CN111170943A - 苯并[f]环戊烷并[c]喹啉衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了苯并[f]环戊烷并[c]喹啉衍生物及其在制备治疗***癌药物中的应用，属于医药领域。本发明提供的结构式如式(Ⅰ)的苯并[f]环戊烷并[c]喹啉类化合物对雄激素受体具有明显的拮抗活性，可将其作为雄激素受体拮抗剂应用到与雄激素受体相关的疾病治疗当中，为目前治疗***癌的药物开发提供新的选择。

Description

苯并[f]环戊烷并[c]喹啉衍生物及其应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及苯并[f]环戊烷并[c]喹啉衍生物及其医药用途，尤其涉及苯并[f]环戊烷并[c]喹啉衍生物在制备雄激素受体拮抗剂治疗***癌中的应用。
背景技术
***癌是全球男性高发且高致死率的肿瘤之一。在我国，随着人民生活水平的日益提高和饮食结构的变化，***癌的发病率呈现逐年升高的趋势。由于***癌早期临床症状不明显、发病隐匿，难以普及性筛查，多数患者确证时已处于肿瘤中晚期，并伴有组织浸润和转移，错过了***癌根治术的最佳治疗时机。
靶向药物治疗是晚期***癌患者或伴有转移性***癌患者重要选择。其中，雄激素受体是其中的关键治疗靶标之一。雄激素受体的结构包含920个氨基酸残基，由4个关键的结构域组成，包括N端结构域，DNA结合域，铰链区和C端结构域。其中C端结构域又被称为配体结合域，配体结合域内包含配体结合口袋，即激素结合口袋。目前的雄激素受体靶向拮抗剂正是靶向该配体结合口袋，竞争天然配体，阻碍雄激素受体的构象变化，从而阻断雄激素受体依赖的信号通路，而达到靶向治疗***癌的目的。
雄激素受体靶向拮抗剂从化学结构上可分为甾体类和非甾体类。由于甾体类拮抗剂存在肝、心血管等毒副作用，并会干扰***，其临床效益严重受限。非甾体类拮抗剂自问世以来，特别是第二代拮抗剂为代表的恩杂鲁胺、阿帕鲁胺，在临床应用中取得了巨大的效益与口碑。然而，固有或获得性耐药的产生，且上市药物化学结构的过度类似性，使得多种拮抗剂面临同时耐药。此外，替代药物少之又少，严重制约了这类拮抗剂的临床应用与选择。
因此，设计新型结构的雄激素受体拮抗剂，将有助于增加临床患者的药物使用选择，对于延长患者生存期具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供具有雄激素受体拮抗活性的化合物，将其应用到抗***肿瘤药物的制备当中。
为实现上述目的，本申请采用如下技术方案：
本发明通过计算机辅助虚拟筛选发现靶向雄激素受体的先导化合物，经分子结构改造获得一系列新型苯并[f]环戊烷并[c]喹啉衍生物，再经生物学手段筛选得到了具有雄激素受体拮抗活性的化合物。
所述苯并[f]环戊烷并[c]喹啉衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，
Figure BDA0002378345210000021
其中R1为以下取代基中任意一种：
Figure BDA0002378345210000022
Figure BDA0002378345210000031
具体结构式见表1。研究表明，上述化合物具有特异性靶向雄激素受体并表现明显抑制***癌细胞增殖的作用，且没有明显的细胞毒副作用。
本发明还提供了所述的苯并[f]环戊烷并[c]喹啉衍生物或其可药用盐在制备雄激素受体拮抗剂中的应用。
本发明还提供了所述的苯并[f]环戊烷并[c]喹啉衍生物或其可药用盐在制备抗***癌药物中的应用。
本发明还提供了所述的苯并[f]环戊烷并[c]喹啉衍生物或其可药用盐在制备抗转移性***癌药物中的应用。所述转移性***癌为***癌骨转移或脑转移，研究表明，上述化合物还具有抑制转移性***癌细胞PC3(骨转移)和DU145(脑转移)增殖活性的作用。
本发明还一种治疗***癌的药物组合物，包含作为有效成分的所述的苯并[f]环戊烷并[c]喹啉衍生物或其可药用盐。
所述可药用盐为盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、富马酸盐或酒石酸盐。
所述药物组合物还包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。具体如糖浆、***胶和淀粉等。该药物组合物可以通过静脉、口服、舌下、经肌肉或皮下、皮肤黏膜途径给药。
所述药物组合物的制剂形式为液体制剂或固体制剂。具体如片剂、胶囊剂和注射剂等。各剂型均可以以药学常规方法制备而成。
本发明具备的有益效果：
本发明基于虚拟筛选和结构类似物设计的方法以及生物学活性测定首次发现苯并[f]环戊烷并[c]喹啉类化合物对雄激素受体具有明显的拮抗活性，可将其作为雄激素受体拮抗剂应用到与雄激素受体相关的疾病治疗当中，为目前治疗***癌的药物开发提供新的选择。
附图说明
图1为对雄激素受体有明显拮抗活性化合物1-9在10μM条件下受体的结合能力实验结果。
图2为化合物3在一系列浓度梯度下对雄激素受体结合能力实验结果。
图3为化合物3在一系列浓度梯度下在mRNA水平对***特异抗原(PSA)的抑制结果。
图4为化合物3在一系列浓度梯度下在mRNA水平对氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)的抑制结果。
图5为化合物3在一系列浓度梯度下对小鼠胚胎成纤维细胞(NIH-3T3)的细胞增殖抑制实验结果。
图6为化合物3在10μM条件下LNCaP细胞中抑制雄激素受体核转录的实验结果。
图7为化合物3与化合物1在一系列浓度梯度下对LNCaP细胞增殖抑制的实验结果。
图8为化合物3与化合物1在一系列浓度梯度下对C4-2细胞增殖抑制的实验结果。
图9为化合物3与化合物1在一系列浓度梯度下对PC3细胞增殖抑制的实验结果。
图10为化合物3与化合物1在一系列浓度梯度下对DU-145细胞增殖抑制的实验结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
(1)基于结构的虚拟筛选
实验原理：利用基于结构的虚拟筛选，对化合物数据库中的化合物与雄激素受体之间的结合模式和结合自由能进行预测，筛选能够和雄激素受体结合的拮抗小分子化合物。
实验方法：基于雄激素受体的晶体结构(PDB编号：2PNU)，采用Schrodinger分子模拟软件包的Glide分子对接模块对Specs小分子数据库进行了基于结构的虚拟筛选，打分最佳的200个化合物进行构象分析，最终购买32个化合物，用于活性筛选。
实验结果：筛选得到32个潜在雄激素受体拮抗剂，并拥有不同的化学骨架。对这些分子进行基于分子水平结合实验的活性测试，以通过实验手段确证化合物的活性。
(2)雄激素受体拮抗能力评价实验
实验原理：雄激素受体作为转录因子，需要与特定的序列，即雄激素应答元件，结合才能发挥转录活性。因此向雄激素受体依赖的***癌细胞LNCaP导入ARR2PB启动子控制的报告基因增强型绿色荧光蛋白EGFP，经不同浓度梯度测试化合物给药处理后，测量细胞中EGPF的表达量的高低，即可得到化合物对雄激素受体拮抗能力的强弱。
实验步骤：采用含雄激素受体具有强响应的ARR2PB启动子控制的EGFP报告基因质粒，慢病毒稳定转染至LNCaP细胞，使得LNCaP细胞表达雄激素受体调控的EGFP***癌细胞系(LN-ARR2PB-EGFP)。
具体筛选流程为：先将LN-ARR2PB-EGFP细胞在不含雄激素的完全培养基中培养几天，使背景荧光值降至较低水平，然后将其以3.5×104个/孔的密度接种至黑色底透的96孔板中，待细胞稳定贴壁后，同时给予雄激素和不同浓度梯度测试化合物，孵育24-48h后，用多功能酶标仪在波长485nm激发光下检测530nm波长附近荧光强度值，定量计算出测试化合物拮抗雄激素受体的抑制率。
实验结果：通过虚拟筛选发现先导化合物1(见表1)后，通过商业化合物购买和化学合成得到一系列化合物，从而发现拮抗活性IC50均小于50μM的化合物2-60(表1和表2)。特别是化合物3表现最强的拮抗活性为0.06μM，与阳性药物恩杂鲁胺(Enzalutamide，Enz)在同一IC50浓度。基于良好的雄激素受体拮抗活性，这些活性化合物被进一步用于靶标验证。
表1
Figure BDA0002378345210000061
Figure BDA0002378345210000071
Figure BDA0002378345210000081
Figure BDA0002378345210000091
Figure BDA0002378345210000101
Figure BDA0002378345210000111
Figure BDA0002378345210000121
Figure BDA0002378345210000131
Figure BDA0002378345210000141
表2
Figure BDA0002378345210000151
(3)雄激素受体竞争性结合实验验证结合靶标
实验原理：化合物对雄激素受体靶向能力的测定采用了Invitrogen公司的荧光偏正实验。雄激素受体{AR-LBD(His-GST)}与一种具有荧光的雄激素配体(FluormoneTMALGreen)结合能够形成二元复合物，该复合物具有较高的荧光偏正值。将此复合物加入到含有测试化合物的微孔板中，被测试化合物作为一种竞争性配体会替换掉二元复合物中的荧光配体(FluormoneTMAL Green)，使荧光偏正值下降。如果待测化合物并不靶向该位点，则偏正值仍会维持在原水平。因此，采用荧光偏正值的改变能够测定化合物对雄激素受体的靶向性。
实验方法：将雄激素受体配体结构域蛋白和高亲和力荧光配体在缓冲液中混合后，加入不同浓度的待测化合物，并以雄激素二氢睾酮(DHT)作为阳性对照。使用多功能酶标仪测量体系的荧光偏振值的变化，定量测量具有拮抗活性的化合物是否靶向雄激素受体。
实验结果：如图1所示，具有拮抗活性的化合物包括先导化合物1，以及结构类似物2、3、5-8在10μM浓度下均能正确靶向雄激素受体配体结构域，并表现不同的结合强弱。
综合雄激素受体拮抗强弱与结合强弱，我们选择化合物3对结合能力做进一步的浓度梯度检测。图2所示，化合物3与阳性药物恩杂鲁胺对靶标的亲和力均为浓度依赖型，说明化合物3正确地靶向雄激素受体配体结构域并发挥拮抗作用。
(4)定量PCR检测雄激素受体靶基因的表达
实验原理：***特异抗原(PSA)是临床上检测***癌的关键指标之一，其表达和雄激素受体的转录水平是正相关的，为了进一步验证化合物在抑制雄激素转录活性的作用，本发明接下来在mRNA水平检测了最佳拮抗化合物3对雄激素受体内源性靶基因的mRNA水平，包括***特异抗原和跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)的mRNA。
实验步骤：将LNCap细胞培养在含有5％活性炭/葡聚糖处理胎牛血清(CSS)培养基的6孔板中。处理48h后，使用EZ-10DNAaway RNA Mini-Preps试剂盒提取mRNA，并逆转录为cDNA。使用
Figure BDA0002378345210000161
Ⅲ1st cDNA cDNA SuperMix进行qPCR，最后通过qPCR SYBR GreenMaster Mix通过q-PCR进行扩增。
实验结果：化合物3对内源***特异抗原(图3)和跨膜丝氨酸蛋白酶2(图4)在mRNA水平能够明显地抑制两者的转录，进一步说明了本发明的化合物具有雄激素受体拮抗作用。
(5)3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)法检测化合物对小鼠成纤维细胞的毒性
实验原理：为了验证上述的拮抗活性的来源并非来自细胞毒性，而是特异性针对雄激素受体依赖的***癌细胞，本发明采用MTT法检测化合物对小鼠胚胎成纤维细胞(NIH-3T3)的增殖是否具有抑制作用，以检测毒性。该实验的基本原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞则无此功能，加入缓冲液溶解细胞中形成的的甲瓒，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，可定量反映活细胞数量。
实验步骤：用完全培养基以5×103个/孔密度的NIH-3T3细胞接种在96孔板中，待细胞稳定贴壁后，37℃孵育24h后，采用不同浓度的化合物处理细胞，并接着孵育72h。随后，每孔加入10μL 5mg/ml MTT，培养箱中继续孵育4h，然后每孔加入100μL SDS-HCl-PBS三联缓冲液，37℃过夜孵育后，在酶标仪下检测570nm处各孔吸光度值，换算为存活率。
实验结果：如图5所示，化合物3，先导化合物1以及阳性化合物恩杂鲁胺在各个浓度下均无明显细胞毒性，说明本发明的化合物良好的拮抗活性并非来源于毒性，具有较高的安全性。
(6)免疫荧光检测阻断雄激素受体入核状况
实验原理：目前上市的非甾体雄激素受体药物主要为第一代和第二代拮抗剂。特别是第二代拮抗剂，不仅在拮抗活性上明显优于第一代，而且第二代拮抗剂更能够阻断雄激素受体入核。本发明采用免疫荧光技术检测化合物对雄激素受体入核的影响。
实验步骤：LNCaP细胞在12孔板的盖玻片上生长，并孵育24h。用5nM DHT处理1.5h，然后分组分别处理LNCaP细胞包括DMSO,5nM DHT,10μM恩杂鲁胺和5nM DHT,10μM待测化合物实施例3和5nM DHT。12h后，将LNCaP细胞用4℃预冷的4％(体积/体积)多聚甲醛固定，然后用PBS洗涤三次。接着将细胞用Triton X-100透化，然后加入雄激素受体抗体孵育过夜。将4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)对细胞进行染色，使用Nikon AR荧光显微镜在60放大倍率下拍摄显微照片，然后使用NIS-Elements Viewer软件进行分析。
实验结果：如图6所示，化合物3能够明显阻止雄激素受体入核，和阳性药物恩杂鲁胺类似，可判别化合物3为第二代雄激素受体拮抗剂。
(7)MTT法检测化合物多种***癌细胞的增殖抑制活性
实验原理：本发明除了明确了化合物分子机制和靶向性，对于实际抗***癌细胞增殖也进行了检测。采用的实验为上述提到的MTT实验，检测表达不同程度雄激素受体的LNCaP和C4-2细胞，和雄激素受体非依赖的PC3和DU145细胞。
实验步骤：用不含雄激素完全培养基以5×103、1.5×103、1.5×103和1.5×103个/孔密度的LNCaP、PC3、C4-2和DU145细胞接种在96孔板中，待细胞稳定贴壁后，同时给予1nMDHT和不同浓度测试化合物，孵育72h后每孔加入10μL 5mg/ml MTT，培养箱中继续孵育4h，然后每孔加入100μL SDS-HCl-PBS三联缓冲液，37℃过夜孵育后，在酶标仪下检测570nm处各孔吸光度值，换算为存活率。
实验结果：如图7所示，化合物3和阳性药物恩杂鲁胺能够明显抑制雄激素受体依赖的LNCap细胞，并在高浓度表现类似的抑制活性。而化合物3在表达雄激素受体剪切体(恩杂鲁胺耐药细胞株)的C4-2细胞与阳性一样，均表现为耐药(图8)。在雄激素受体非依赖的PC3(图9)和DU145(图10)细胞中，化合物3和先导化合物1均表现出比阳性药恩杂鲁胺更优异的抑制增殖活性。说明本发明的化合物除了直接通过靶向雄激素受体发挥抑制细胞增殖作用外，还有其它靶标，抑制转移性***癌细胞PC3(骨转移)和DU145(脑转移)。

Claims (8)

1.一种苯并[f]环戊烷并[c]喹啉衍生物，其特征在于，其结构式如式(Ⅰ)所示，
Figure FDA0002378345200000011
其中R1为以下取代基中任意一种：
Figure FDA0002378345200000012
Figure FDA0002378345200000021
2.如权利要求1所述的苯并[f]环戊烷并[c]喹啉衍生物或其可药用盐在制备雄激素受体拮抗剂中的应用。
3.如权利要求1所述的苯并[f]环戊烷并[c]喹啉衍生物或其可药用盐在制备抗***癌药物中的应用。
4.如权利要求1所述的苯并[f]环戊烷并[c]喹啉衍生物或其可药用盐在制备抗转移性***癌药物中的应用。
5.一种治疗***癌的药物组合物，其特征在于，包含作为有效成分的如权利要求1所述的苯并[f]环戊烷并[c]喹啉衍生物或其可药用盐。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、富马酸盐或酒石酸盐。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，还包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
8.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，药物组合物的制剂形式为液体制剂或固体制剂。
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