CN111170930A - 一种5,6-二氢吡啶-2(1h)-酮衍生物的简便制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种5,6‑二氢吡啶‑2(1H)‑酮衍生物的简便制备方法。以对苯二胺为原料，利用对苯二胺和δ‑戊内酯经酰胺化，所得酰胺化产物的羟基和卤代试剂1或磺酰氯作用、缩合得到1,4‑二(哌啶‑2‑酮‑1‑基)苯；然后经羰基邻位卤代、消除得到1‑(哌啶‑2‑酮‑1‑基)‑4‑(5,6‑二氢吡啶‑2(1H)‑酮‑1‑基)苯，再和卤代试剂3经加成、消除或在吗啉存在下经消除取代得到5,6‑二氢吡啶‑2(1H)‑酮衍生物(I)。本发明制备方法所用原料价廉易得，步骤简短，成本低；工艺操作简便，反应条件易于实现，废水产生量少，安全绿色；各步反应选择性高，产品收率和纯度高，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的简便制备方法，具体为1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-R取代基吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
阿哌沙班(Apixaban)，化学名为l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，是由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的一种新型直接Xa因子抑制剂，分别于2011年3月、2012年12月获得欧盟和美国FDA批准上市，商品名为Eliquis，用于预防髋关节或膝关节置换术成年患者出现的静脉血栓栓塞症(VTE)和房颤。其中5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(I)中的1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-氯吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(I1)和1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-(吗啉-4-基)吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(I2)是制备阿哌沙班的关键中间体，相关化合物化学结构式如下所示：
目前，阿哌沙班的主要制备方法如下：
专利文献WO2003049681、WO2004083177提出了两条制备阿哌沙班的路线，见合成路线1和2。
合成路线1以哌啶-2-酮为原料，经五氯化磷氯代得到3,3-二氯哌啶-2-酮，然后在碳酸钾作用下消除一分子氯化氢得到3-氯-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，再与吗啉经取代反应得到3-(吗啉-4-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，然后与(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯环加成、三氟乙酸作用生成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯，再与1-(4-碘苯基)-2-哌啶酮缩合得到1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]-吡啶-3-甲酸，经与氯甲酸异丁酯生成酸酐化合物、氨水氨解得到阿哌沙班，总收率为5.2％，合成路线1的反应方程式描述如下：
合成路线2以1-(4-碘苯基)-3,3-二氯哌啶-2-酮为原料，与吗啉经取代反应得到1-(4-碘苯基)-3-(吗啉-4-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，然后与哌啶-2-酮于溴化亚铜-三苯基膦催化下制备1-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-3-(吗啉-4-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，与(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯环加成、盐酸作用生成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]-吡啶-3-甲酸乙酯，经甲醇钠催化甲酰胺氨解得到阿哌沙班，总收率为31.1-32.0％。
上述两条阿哌沙班的制备路线中所用碘代物原料1-(4-碘苯基)-2-哌啶酮和1-(4-碘苯基)-3,3-二氯哌啶-2-酮价格高，且反应步骤多，操作繁琐，成本较高；合成路线1中的五氯化磷双氯代反应选择性低，含磷废水量大，无实际应用价值；合成路线2利用1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-(吗啉-4-基)吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(I2)作为关键中间体，虽然收率相比合成路线1高，但是其制备方法所用原料价格高，与哌啶-2-酮的反应需要溴化亚铜-三苯基膦催化剂，反应所需温度高，总收率偏低，成本高，废水量大。
以上合成路线涉及到中间体5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(I)，5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(I)中尤其1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-氯吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(I1)和1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-(吗啉-4-基)吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(I2)是制备阿哌沙班的关键中间体，因此优化中间体5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(I)的制备方法对于阿哌沙班的合成具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的简便制备方法，具体为1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-R取代基吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯的制备方法。本发明制备方法所用原料价廉易得，步骤简短，成本低；工艺操作简便，反应条件易于实现，废水产生量少，安全绿色；各步反应选择性高，产品收率和纯度高，利于工业化生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：对苯二胺；
式III化合物：N,N′-二(5-羟基正戊酰基)对苯二胺；
式Ⅳ化合物：N,N′-二(5-L取代基正戊酰基)对苯二胺；
式Ⅴ化合物：1,4-二(哌啶-2-酮-1-基)苯；
式Ⅵ化合物：1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯；
5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物，即式I化合物：1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-R取代基吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯；
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，并以结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和δ-戊内酯经酰胺化反应得到式Ⅲ化合物；
(2)通过使式Ⅲ化合物和卤代试剂1经卤代反应，或使式Ⅲ化合物和磺酰氯经磺酰化反应制备式Ⅳ化合物；然后式Ⅳ化合物经缩合反应得到式Ⅴ化合物；
其中，式Ⅳ化合物结构式中，取代基L为Cl、Br、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或苯磺酰基氧基；
(3)通过使式Ⅴ化合物和卤代试剂2于羰基的一个邻位进行卤代反应，然后经消除一分子卤化氢得到式Ⅵ化合物；
(4)通过使式Ⅵ化合物的碳碳双键和卤代试剂3进行加成反应，然后消除一分子卤化氢或在吗啉存在下经消除取代反应得到5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(I)。
根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和δ-戊内酯的酰胺化反应是于溶剂A中进行的。
优选的，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、氯苯或δ-戊内酯之一或组合；所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(2-15):1；进一步优选的,所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(3-8):1。
优选的，所述δ-戊内酯和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-5.0)：1；进一步优选的，所述δ-戊内酯和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.1-2.5)：1。
优选的，所述酰胺化反应温度为50-150℃；进一步优选的，所述酰胺化反应温度为90-120℃；所述酰胺化反应时间为1-8小时；进一步优选的，所述酰胺化反应时间为3-5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，由式Ⅲ化合物制备式Ⅴ化合物包括步骤：于溶剂B中，式Ⅲ化合物和卤代试剂1经卤代反应，或者,于溶剂C中、缚酸剂1的存在下，式Ⅲ化合物和磺酰氯经磺酰化反应制备式Ⅳ化合物；然后于溶剂D中、碱的作用下，式Ⅳ化合物经缩合反应得到式Ⅴ化合物。
优选的，由式Ⅳ化合物制备式Ⅴ化合物包括步骤；将溶剂D1和碱混合均匀，得反应液；将式Ⅳ化合物溶解于溶剂D2中得混合液；将混合液滴加入反应液，1-3小时滴加完毕后，60-150℃下进行缩合反应；所述溶剂D1、溶剂D2与溶剂D相同，溶剂D1和溶剂D2的总质量和溶剂D的质量相同。
优选的，所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯或甲苯之一或组合；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(3-15):1；进一步优选的，所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述卤代试剂1为氯化亚砜、光气、双光气、三光气或三溴化磷，所述卤代试剂1和式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.5-4.0)：1。
优选的，所述卤代反应温度为20-100℃；进一步优选的，所述卤代反应温度为50-70℃。所述卤代反应时间为1-10小时；进一步优选的，所述卤代反应时间为2-6小时。
优选的，所述溶剂C为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯或甲苯之一或组合；所述溶剂C和式Ⅲ化合物的质量比为(3-15):1；进一步优选的，所述溶剂C和式Ⅲ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述缚酸剂1为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸锂或氢氧化锂；有机碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺或吡啶。
优选的，所述磺酰氯为甲基磺酰氯、苯磺酰氯或对甲基苯磺酰氯。
优选的，所述磺酰氯、缚酸剂1和式Ⅲ化合物的摩尔比为(2.0-3.0)：(2.0-3.0)：1。
优选的，所述磺酰化反应温度为-20-60℃；进一步优选的，所述磺酰化反应温度为0-20℃。所述磺酰化反应时间为1-10小时；进一步优选的，所述磺酰化反应时间为2-4小时。
优选的，所述溶剂D为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述溶剂D与式Ⅲ化合物的质量比为3:1-15:1；进一步优选的，所述溶剂D与式Ⅲ化合物的质量比为5:1-8:1。
优选的，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或氢氧化锂；所述碱和式Ⅲ化合物的摩尔比为(2.0-3.0)：1。
优选的，所述缩合反应温度为60-150℃；进一步优选的，所述缩合反应温度为90-120℃。所述缩合反应时间为2-10小时；进一步优选的，所述缩合反应时间为3-6小时。
根据本发明优选的，步骤(3)中，由式Ⅴ化合物制备式Ⅵ化合物包括步骤：于溶剂E中、催化剂的作用下，式Ⅴ化合物和卤代试剂2于羰基的一个邻位进行卤代反应；然后于溶剂F中、缚酸剂2的作用下，经消除一分子卤化氢得到式Ⅵ化合物。
优选的，所述溶剂E为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂E和式Ⅴ化合物的质量比为2-15:1；进一步优选的，所述溶剂E和式Ⅴ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述催化剂为有机磷亚磷酸酯或有机胺，有机磷亚磷酸酯选自亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三丙酯、亚磷酸三丁酯或亚磷酸三苯酯中的一种或两种以上的组合；有机胺选自三正丁胺、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基哌啶或吡啶中的一种或两种以上的组合；所述催化剂是式Ⅴ化合物质量的0.1-5.0％；进一步优选的，所述催化剂是式Ⅴ化合物质量的0.5-3.0％。
优选的，所述卤代试剂2为氯气、溴素、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、盐酸-次氯酸钠、盐酸-双氧水、氢溴酸-双氧水、盐酸-氯酸钠、三氯化磷、五氯化磷或三氯异氰尿酸；进一步优选的，所述卤代试剂2为氯气、溴素、盐酸-双氧水或氢溴酸-双氧水；所述卤代试剂2中参与卤代反应的化合物和式Ⅴ化合物的摩尔比为(0.9～1.5):1；进一步优选的，所述卤代试剂2中参与卤代反应的化合物和式Ⅴ化合物的摩尔比为(1.0～1.2):1。
优选的，所述卤代反应温度为20～100℃；进一步优选的，所述卤代反应温度为30～60℃。卤代反应时间为2～8小时；进一步优选的，卤代反应时间为3～6小时。
式Ⅴ化合物和卤代试剂2于羰基一个邻位的卤代反应，需要控制卤代试剂2的用量，并加强反应监控，控制原料转化率为95-98％，未转化的原料易于除去，以减少副反应。
优选的，所述溶剂F为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述溶剂F与式Ⅴ化合物的质量比为3:1-15:1；进一步优选的，所述溶剂F与式Ⅴ化合物的质量比为3:1-8:1。
优选的，所述缚酸剂2为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠或醋酸钙之一或组合，有机碱选自三乙胺或三正丁胺之一或组合；所述缚酸剂2和式Ⅴ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。
优选的，所述消除反应温度为50～150℃；进一步优选的，所述消除反应温度为90～130℃。消除反应时间为1～4小时；进一步优选的，消除反应时间为2～3小时。
根据本发明优选的，步骤(4)中，由式Ⅵ化合物制备5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(I)包括步骤：于溶剂G中，式Ⅵ化合物的碳碳双键和卤代试剂3进行加成反应；然后于溶剂H中、缚酸剂3的存在下，消除一分子卤化氢得到5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(I)，或者于溶剂J中、缚酸剂3、吗啉的存在下，经消除取代反应得到5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(I)。
优选的，所述溶剂G、溶剂H、溶剂J均为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂G、溶剂H或溶剂J和式Ⅵ化合物的质量比为(2-15):1；进一步优选的，所述溶剂G、溶剂H或溶剂J和式Ⅵ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述卤代试剂3为氯气、溴素、盐酸-双氧水、盐酸-次氯酸钠、氢溴酸-双氧水或盐酸-氯酸钠；进一步优选的，所述卤代试剂3为氯气、溴素、盐酸-双氧水或氢溴酸-双氧水；所述卤代试剂3中参与卤代反应的化合物和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.0～3.0):1；进一步优选的，所述卤代试剂3中参与卤代反应的化合物和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.1～2.5):1。
优选的，所述加成反应温度为20～100℃；进一步优选的，所述加成反应温度为30～50℃。加成反应时间为1～6小时；进一步优选的，加成反应时间为2～4小时。
优选的，所述缚酸剂3为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙或碳酸锂之一或组合，有机碱选自三乙胺、三正丁胺、哌啶或吗啉之一或组合；所述缚酸剂3和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。
优选的，所述吗啉和式Ⅵ化合物的摩尔比为1.0-1.5:1。
优选的，所述消除反应以及消除取代反应温度均为30～120℃；进一步优选的，所述消除反应以及消除取代反应温度均30～100℃。消除反应以及消除取代反应时间均为1～6小时；进一步优选的，消除反应以及消除取代反应时间均为2～4小时。
根据本发明优选的，所述5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(I)结构式中，取代基R为氯、吗啉-4-基或溴。
根据本发明的方法，各步骤中所得产物的后处理，可以参考本领域现有技术进行。本发明优选各步骤所得产物的后处理方法如下：
步骤(1)反应结束后，反应液冷却至20-25℃，过滤，用溶剂A洗涤滤饼，干燥即得；或者，反应液冷却至50-70℃，减压蒸馏回收溶剂A，剩余物用甲醇重结晶，过滤，水洗涤滤饼，干燥即得。
步骤(2)反应结束后，反应液趁热过滤，用溶剂D洗涤滤饼，合并滤液，滤液减压蒸馏回收溶剂D，剩余物用异丙醇重结晶，过滤，干燥即得。
步骤(3)反应结束后，反应液趁热过滤，用溶剂F洗涤滤饼，合并滤液，滤液减压蒸馏回收溶剂F，剩余物用异丙醇重结晶，过滤，滤饼经干燥即得。
步骤(4)反应结束后，反应液冷却至20-25℃，分层，水层用溶剂H或J萃取3次，合并有机相，蒸馏回收溶剂H或J，剩余物用异丙醇重结晶，过滤，滤饼经干燥即得；或者，反应液冷却至20-25℃，加入水，分层，水层用溶剂H或J萃取3次，合并有机相，蒸馏回收溶剂H或J，剩余物用异丙醇重结晶，过滤，滤饼经干燥即得；或者，反应液趁热过滤，用溶剂H或J洗涤滤饼，合并滤液，滤液减压蒸馏回收溶剂H或J，滤饼冷却至20-25℃，加入水，溶剂H或J，分层，水层用溶剂H或J萃取3次，合并有机相，蒸馏回收溶剂H或J，剩余物用异丙醇重结晶，过滤，然后滤饼经干燥即得。
本发明方法描述为以下合成路线3：
其中，取代基L为氯、溴、甲基磺酰基氧基、苯磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基；R为氯、吗啉-4-基或溴。
利用本发明制备得到的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(I)可按现有技术制备阿哌沙班，制备路线可按下述所示：
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明以对苯二胺为原料，利用对苯二胺和δ-戊内酯经酰胺化制备N,N′-二(5-羟基正戊酰基)对苯二胺，所得酰胺化产物的羟基和卤代试剂1或磺酰氯作用、缩合得到1,4-二(哌啶-2-酮-1-基)苯；然后经羰基邻位卤代、消除得到1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯，再和卤代试剂3经加成、消除或在吗啉存在下经消除取代反应得到1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-R取代基吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(I)。
2、本发明不使用价格高并且稳定性差的碘代物原料，原料廉价易得，成本低；步骤简短，工艺操作简便，反应条件温和易于实现，三废产生量少，绿色环保；不使用温度高副反应多的高温偶联反应，原料及中间产物稳定性好，本发明各步反应官能团反应位点单一，反应选择性高，产品纯度和收率高(总收率可达78.3％)，利于工业化生产。
3、现有技术制备式I化合物中，先引入一个哌啶酮片段，然后经酰胺邻位的同碳双氯代反应，进一步转化为氯代烯或烯胺结构(即本发明的式I化合物)，具有氯代试剂活性要求高，利用碘代物引入第二个哌啶酮片段温度高，副反应多的弊端。本发明方法同时引入两个哌啶酮片段，利用易于进行和控制的单卤代反应于酰胺的羰基邻位进行单卤代，然后消除一分子卤化氢，得到碳碳双键，所得碳碳双键易于和卤代试剂加成得到邻碳二取代化合物，利用羰基邻位碳原子的氢活性较强的特点，方便地脱除卤化氢或者进一步与吗啉发生取代反应得到目标产物。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：N,N′-二(5-羟基正戊酰基)对苯二胺(Ⅲ)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入350克甲苯，30克N,N-二甲基甲酰胺，54.0克(0.5摩尔)对苯二胺(Ⅱ)，120克(1.2摩尔)δ-戊内酯，加热，105-110℃下搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，过滤，30克甲苯洗涤滤饼，干燥，得到141.7克N,N′-二(5-羟基正戊酰基)对苯二胺(Ⅲ)，收率为92.0％，液相纯度为99.6％。
实施例2：N,N′-二(5-羟基正戊酰基)对苯二胺(Ⅲ)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克N,N-二甲基甲酰胺，54.0克(0.5摩尔)对苯二胺(Ⅱ)，120克(1.2摩尔)δ-戊内酯，加热，115-120℃下搅拌反应4小时，冷却至50-70℃，减压蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，剩余物用400克75％甲醇重结晶，过滤，30克水洗涤滤饼，干燥，得到143.6克N,N′-二(5-羟基正戊酰基)对苯二胺(Ⅲ)，收率为93.2％，液相纯度为99.8％。
实施例3：1,4-二(哌啶-2-酮-1-基)苯(Ⅴ)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管和连接有30wt％的氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入150克1,2-二氯乙烷，30.8克(0.1摩尔)实施例2方法所得N,N′-二(5-羟基正戊酰基)对苯二胺(Ⅲ)，加热，并保持內温30-40℃之间，滴加35.7克(0.3摩尔)氯化亚砜和60克1,2-二氯乙烷的溶液，2小时滴加完毕，此后，55-60℃搅拌反应3小时。冷却至30℃，改为减压蒸馏装置，减压蒸馏回收1,2-二氯乙烷和过量的氯化亚砜(经分析含量后用于下批反应)，蒸馏完毕，冷却至20-25℃，所得剩余物N,N′-二(5-氯正戊酰基)对苯二胺用100克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，转移至恒压滴液漏斗中待用。向另一接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入100克DMF，30.0克碳酸钾，加热，保持內温105-110℃之间滴加上述所得N,N′-二(5-氯正戊酰基)对苯二胺溶液，2小时滴加完毕，此后，115-120℃之间搅拌反应3小时，同时蒸出少量低馏分(含水的DMF)，趁热过滤，用20克DMF洗涤滤饼，合并滤液，滤液减压蒸馏回收DMF，剩余物用异丙醇重结晶，过滤，干燥，得到25.5克1,4-二(哌啶-2-酮-1-基)苯(Ⅴ)，收率93.8％，液相纯度为99.7％。
实施例4：1,4-二(哌啶-2-酮-1-基)苯(Ⅴ)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管和连接有30wt％的氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克二氯甲烷，30.8克(0.1摩尔)实施例1方法所得N,N′-二(5-羟基正戊酰基)对苯二胺(Ⅲ)，23.0克三乙胺，冷却，于內温5-10℃之间，滴加39.0克(0.22摩尔)苯磺酰氯和100克二氯甲烷的溶液，约2小时滴加完毕，此后保持內温15-20℃之间搅拌反应4小时。过滤，用50克二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，蒸馏回收二氯甲烷，冷却至20-25℃，所得剩余物N,N′-二(5-苯磺酰基氧基正戊酰基)对苯二胺用100克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，转移至恒压滴液漏斗中待用。向另一接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入100克DMF，30.0克碳酸钾，加热，保持內温90-95℃之间滴加上述所得N,N′-二(5-苯磺酰基氧基正戊酰基)对苯二胺溶液，2小时滴加完毕，此后，95-100℃之间搅拌反应5小时，同时蒸出少量低馏分(含水的DMF)，趁热过滤，用20克DMF洗涤滤饼，合并滤液，滤液减压蒸馏回收DMF，剩余物用异丙醇重结晶，过滤，干燥，得到25.2克1,4-二(哌啶-2-酮-1-基)苯(Ⅴ)，收率92.6％，液相纯度为99.6％。
实施例5：1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管、导气管和30wt％氢氧化钠水溶液吸收装置的1000毫升四口烧瓶中，加入350克1,2-二氯乙烷，54.4克(0.2摩尔)实施例4方法所得1,4-二(哌啶-2-酮-1-基)苯(Ⅴ)，1.0克亚磷酸三乙酯，加热，保持45-50℃之间，慢慢通入14.2克(0.2摩尔)氯气，约3-4小时通入完毕，此后50-55℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，减压蒸馏回收溶剂，剩余物用100克DMF溶解，转移至恒压滴液漏斗中待用。向另一接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入100克DMF，30.5克碳酸钾，加热，保持內温95-100℃之间滴加上述所得中间产物溶液，2小时滴加完毕，此后，100-105℃之间搅拌反应3小时，同时蒸出少量低馏分(含水的DMF)，趁热过滤，用20克DMF洗涤滤饼，合并滤液，滤液减压蒸馏回收DMF，剩余物用异丙醇重结晶，过滤，干燥，得到49.6克1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅵ)，收率91.9％，液相纯度99.7％。
实施例6：1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和30wt％氢氧化钠水溶液吸收装置的1000毫升四口烧瓶中，加入300克二氯甲烷，54.4克(0.2摩尔)实施例3方法所得1,4-二(哌啶-2-酮-1-基)苯(Ⅴ)，1.0克亚磷酸三乙酯，加热，保持30-40℃之间，分批通入35.6克(0.2摩尔)N-溴代丁二酰亚胺，1-2小时加毕，此后40-45℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，减压蒸馏回收溶剂，剩余物用100克DMF溶解，转移至恒压滴液漏斗中待用。向另一接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入100克DMF，30.5克碳酸钾，加热，保持內温95-100℃之间滴加上述所得中间产物溶液，2小时滴加完毕，此后，100-105℃之间搅拌反应3小时，同时蒸出少量低馏分(含水的DMF)，趁热过滤，用20克DMF洗涤滤饼，合并滤液，滤液减压蒸馏回收DMF，剩余物用异丙醇重结晶，过滤，干燥，得到50.8克1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅵ)，收率94.1％，液相纯度99.8％。
实施例7：1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-氯吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(I1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管、导气管和30wt％氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入180克1,2-二氯乙烷，27.0克(0.1摩尔)实施例5方法所得1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅵ)，加热，保持25-30℃之间，慢慢通入7.8克(0.11摩尔)氯气，约1-2小时通入完毕，此后30-35℃搅拌反应4小时，加入100克水(此处加入水的目的是溶解所生成的三乙胺盐酸盐，便于分离目标产物)，12.5克(0.12摩尔)三乙胺，80-85℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收溶剂，异丙醇重结晶，干燥，得到28.2克1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-氯吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(I1)，收率92.6％，液相纯度99.8％。
所得产物的核磁数据如下：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)
7.33(d,2H),7.28(d,2H),7.06(t,1H),3.85(t,2H),3.60(t,2H),2.61(m,2H),2.39(t,2H),1.90-1.78(m,4H)
实施例8：1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-氯吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(I1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和30wt％氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克二氯甲烷，27.0克(0.1摩尔)实施例6方法所得1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢吡啶-2-酮-1-基)苯(Ⅵ)，25.0克35％盐酸，保持25-30℃之间，慢慢滴加12.5克(0.11摩尔)30％双氧水，约1-2小时滴加完毕，此后30-35℃搅拌反应4小时，15.0克碳酸钾，30-35℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收溶剂，异丙醇重结晶，干燥，得到27.2克1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-氯吡啶-2-酮-1-基)苯(I1)，收率89.3％，液相纯度99.2％。
实施例9：1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-[5,6-二氢-3-(吗啉-4-基)吡啶-2(1H)-酮-1-基]苯(I2)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管、导气管和30wt％氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入180克1,2-二氯乙烷，27.0克(0.1摩尔)实施例5方法所得1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅵ)，加热，保持25-30℃之间，慢慢通入7.8克(0.1摩尔)氯气，约1-2小时通入完毕，此后30-35℃搅拌反应4小时，加入15.0克三乙胺，10.5克吗啉，80-85℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入150克水，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收溶剂，异丙醇重结晶，干燥，得到33.2克1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-[5,6-二氢-3-(吗啉-4-基)吡啶-2(1H)-酮-1-基]苯(I2)，收率93.5％，液相纯度99.9％。
所得产物的核磁数据如下：
1HNMR(CDCl3,400MHz)
7.35(d,2H),7.25(d,2H),5.66(t,1H),3.86-3.75(m,6H),3.65-3.59(m,2H),2.91-2.82(m,4H),2.60-2.58(m,2H),2.42-2.22(m,2H),2.05-2.00(m,4H)
实施例10：1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-[5,6-二氢-3-(吗啉-4-基)吡啶-2(1H)-酮-1-基]苯(I2)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和30wt％氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克二氯甲烷，27.0克(0.1摩尔)实施例6方法所得1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅵ)，加热，保持25-30℃之间，慢慢滴加16.5克(0.1摩尔)溴素和50克二氯甲烷的溶液，约1-2小时滴加完毕，此后30-35℃搅拌反应4小时，减压蒸馏回收溶剂，剩余物用100克DMF溶解，转移至恒压滴液漏斗中待用。向另一接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入100克DMF，15.0克三乙胺，10.5克吗啉，加热，保持內温95-100℃之间滴加上述所得中间产物溶液，2小时滴加完毕，此后，95-100℃之间搅拌反应3小时，趁热过滤，用20克DMF洗涤滤饼，合并滤液，滤液减压蒸馏回收DMF，冷却至20-25℃，加入100克水，100克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次30克，合并有机相，蒸馏回收溶剂，异丙醇重结晶，干燥，得到33.8克1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-[5,6-二氢-3-(吗啉-4-基)吡啶-2(1H)-酮-1-基]苯(I2)，收率95.2％，液相纯度99.8％。
对比例：1,4-二(哌啶-2-酮-1-基)苯(Ⅴ)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管和连接有30wt％的氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入150克1,2-二氯乙烷，30.8克(0.1摩尔)实施例2方法所得N,N′-二(5-羟基正戊酰基)对苯二胺(Ⅲ)，加热，并保持內温30-40℃之间，滴加35.7克(0.3摩尔)氯化亚砜和60克1,2-二氯乙烷的溶液，2小时滴加完毕，此后，55-60℃搅拌反应3小时。冷却至30℃，改为减压蒸馏装置，减压蒸馏回收1,2-二氯乙烷和过量的氯化亚砜(经分析含量后用于下批反应)，蒸馏完毕，冷却至20-25℃，所得剩余物N,N′-二(5-氯正戊酰基)对苯二胺用200克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，转移至另一接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入30.0克碳酸钾，加热，115-120℃之间搅拌反应3小时，同时蒸出少量低馏分(含水的DMF)，趁热过滤，用20克DMF洗涤滤饼，合并滤液，滤液减压蒸馏回收DMF，向剩余物中加入350克异丙醇，加热回流，趁热过滤，滤液重结晶，干燥，得到12.7克1,4-二(哌啶-2-酮-1-基)苯(Ⅴ)，收率46.6％，液相纯度为97.7％。
对比例表明滴加中间体N,N′-二(5-氯正戊酰基)对苯二胺，有利于降低其在体系中的浓度，对于减少分子间的副反应有利。不进行中间体的浓度控制，生成较多的不溶于热的异丙醇的副产物，反应收率低。
Claims (10)
1.一种5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和δ-戊内酯经酰胺化反应得到式Ⅲ化合物；
(2)通过使式Ⅲ化合物和卤代试剂1经卤代反应，或使式Ⅲ化合物和磺酰氯经磺酰化反应制备式Ⅳ化合物；然后式Ⅳ化合物经缩合反应得到式Ⅴ化合物；
其中，式Ⅳ化合物结构式中，取代基L为Cl、Br、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或苯磺酰基氧基；
(3)通过使式Ⅴ化合物和卤代试剂2于羰基的一个邻位进行卤代反应，然后经消除一分子卤化氢得到式Ⅵ化合物；
(4)通过使式Ⅵ化合物的碳碳双键和卤代试剂3进行加成反应，然后消除一分子卤化氢或在吗啉存在下经消除取代反应得到5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(I)。
2.根据权利要求1所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和δ-戊内酯的酰胺化反应是于溶剂A中进行的。
3.根据权利要求2所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、氯苯或δ-戊内酯之一或组合；所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(2-15):1；
b、所述δ-戊内酯和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-5.0)：1；
c、所述酰胺化反应温度为50-150℃；优选的，所述酰胺化反应温度为90-120℃。
4.根据权利要求1所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，由式Ⅲ化合物制备式Ⅴ化合物包括步骤：于溶剂B中，式Ⅲ化合物和卤代试剂1经卤代反应，或者,于溶剂C中、缚酸剂1的存在下，式Ⅲ化合物和磺酰氯经磺酰化反应制备式Ⅳ化合物；于溶剂D中、碱的作用下，式Ⅳ化合物经缩合反应得到式Ⅴ化合物。
5.根据权利要求4所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、由式Ⅳ化合物制备式Ⅴ化合物包括步骤；将溶剂D1和碱混合均匀，得反应液；将式Ⅳ化合物溶解于溶剂D2中得混合液；将混合液滴加入反应液中，1-3小时滴加完毕后，60-150℃下进行缩合反应；所述溶剂D1、溶剂D2与溶剂D相同，溶剂D1和溶剂D2的总质量和溶剂D的质量相同；
b、所述溶剂B、溶剂C均为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯或甲苯之一或组合；所述溶剂B或溶剂C和式Ⅲ化合物的质量比为(3-15):1；
c、所述卤代试剂1为氯化亚砜、光气、双光气、三光气或三溴化磷，所述卤代试剂1和式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.5-4.0)：1；
d、所述卤代反应温度为20-100℃；优选的，所述卤代反应温度为50-70℃；
e、所述缚酸剂1为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸锂或氢氧化锂；有机碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺或吡啶；
f、所述磺酰氯为甲基磺酰氯、苯磺酰氯或对甲基苯磺酰氯；
g、所述磺酰氯、缚酸剂1和式Ⅲ化合物的摩尔比为(2.0-3.0)：(2.0-3.0)：1；
h、所述磺酰化反应温度为-20-60℃；优选的，所述磺酰化反应温度为0-20℃；
i、所述溶剂D为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述溶剂D与式Ⅲ化合物的质量比为3:1-15:1；
j、所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或氢氧化锂；所述碱和式Ⅲ化合物的摩尔比为(2.0-3.0)：1；
k、所述缩合反应温度为60-150℃；优选的，所述缩合反应温度为90-120℃。
6.根据权利要求1所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，由式Ⅴ化合物制备式Ⅵ化合物包括步骤：于溶剂E中、催化剂的作用下，式Ⅴ化合物和卤代试剂2于羰基的一个邻位进行卤代反应；然后于溶剂F中、缚酸剂2的作用下，经消除一分子卤化氢得到式Ⅵ化合物。
7.根据权利要求6所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂E为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂E和式Ⅴ化合物的质量比为2-15:1；
b、所述催化剂为有机磷亚磷酸酯或有机胺，有机磷亚磷酸酯选自亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三丙酯、亚磷酸三丁酯或亚磷酸三苯酯中的一种或两种以上的组合；有机胺选自三正丁胺、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基哌啶或吡啶中的一种或两种以上的组合；所述催化剂是式Ⅴ化合物质量的0.1-5.0％；
c、所述卤代试剂2为氯气、溴素、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、盐酸-次氯酸钠、盐酸-双氧水、氢溴酸-双氧水、盐酸-氯酸钠、三氯化磷、五氯化磷或三氯异氰尿酸；进一步优选的，所述卤代试剂2为氯气、溴素、盐酸-双氧水或氢溴酸-双氧水；所述卤代试剂2中参与卤代反应的化合物和式Ⅴ化合物的摩尔比为(0.9～1.5):1；
d、所述卤代反应温度为20～100℃；优选的，所述卤代反应温度为30～60℃；
e、所述溶剂F为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述溶剂F与式Ⅴ化合物的质量比为3:1-15:1；
f、所述缚酸剂2为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠或醋酸钙之一或组合，有机碱选自三乙胺或三正丁胺之一或组合；所述缚酸剂2和式Ⅴ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；
g、所述消除反应温度为50～150℃；优选的，所述消除反应温度为90～130℃。
8.根据权利要求1所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，由式Ⅵ化合物制备5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(I)包括步骤：于溶剂G中，式Ⅵ化合物的碳碳双键和卤代试剂3进行加成反应；然后于溶剂H中、缚酸剂3的存在下，消除一分子卤化氢得到5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(I)，或者于溶剂J中、缚酸剂3、吗啉的存在下，经消除取代反应得到5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(I)。
9.根据权利要求8所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂G、溶剂H、溶剂J均为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂G、溶剂H或溶剂J和式Ⅵ化合物的质量比为(2-15):1；
b、所述卤代试剂3为氯气、溴素、盐酸-双氧水、盐酸-次氯酸钠、氢溴酸-双氧水或盐酸-氯酸钠；进一步优选的，所述卤代试剂3为氯气、溴素、盐酸-双氧水或氢溴酸-双氧水；所述卤代试剂3中参与卤代反应的化合物和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.0～3.0):1；
c、所述加成反应温度为20～100℃；优选的，所述加成反应温度为30～50℃；
d、所述缚酸剂3为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙或碳酸锂之一或组合，有机碱选自三乙胺、三正丁胺、哌啶或吗啉之一或组合；所述缚酸剂3和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；
e、所述吗啉和式Ⅵ化合物的摩尔比为1.0-1.5:1；
f、所述消除反应以及消除取代反应温度均为30～120℃；优选的，所述消除反应以及消除取代反应温度均30～100℃。
10.根据权利要求1所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(I)结构式中，取代基R为氯、吗啉-4-基或溴。
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| CN112409289A (zh) * | 2020-09-17 | 2021-02-26 | 江西邦浦医药化工有限公司 | 一种2-氯-5-氯甲基噻唑的合成方法 |
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| CN111170930B (zh) | 2021-09-07 |
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Denomination of invention: A simple preparation method of 5,6-dihydropyridine-2 (1H) - one derivatives Effective date of registration: 20211229 Granted publication date: 20210907 Pledgee: Shandong Tonghong import and Export Co.,Ltd. Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2021980016873 |
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Date of cancellation: 20220518 Granted publication date: 20210907 Pledgee: Shandong Tonghong import and Export Co.,Ltd. Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2021980016873 |