CN111166868A - 一种用于治疗神经疾病和障碍的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种组合物，其包含(组合有)酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质和（大豆或卵）磷脂和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯或其混合物，优选酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和至少一种中链甘油三酯(MCT)。该组合物对于患有、易患，或怀疑会患有神经障碍的患者促成有效的治疗。

Description

一种用于治疗神经疾病和障碍的组合物
【技术领域】
本发明涉及治疗神经疾病和障碍的新的组合和方法。更具体地，本发明涉及神经障碍的新的组合疗法，其基于酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯的组合。
【背景技术】
阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)，是一种慢性渐进性的神经退行性疾病，临床主要表现为认知功能不断下降，同时伴有多种行为异常，最终导致死亡，阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)又叫老年性痴呆，是一种中枢神经***变性病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型，主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能。AD的病因及发病机制尚未阐明，特征性病理改变为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。因此，通过早期预防老年痴呆综合症以阻止记忆功能进一步减退非常重要。
阿尔茨海默病的经典描述具有足够的特性，从而允许鉴定约80％的病例。然而，确实存在着临床异质性，这对于临床管理来说是重要的，而且为功能不同形式的特异性药物治疗提供了进一步的暗示。
AD的一主要功能特点为能量代谢显著普遍的下降，特征为线粒体功能障碍和胰岛素抗性状态的发展，导致降低的葡萄糖摄取，和最终，突触瓦解。受损的脑代谢通常被认为是在年龄相关的痴呆中认知减退的主要病因，且在AD的情况下，其可以先于、伴随或甚至刺激Aβ斑块沉积，其在恶性循环机理中可进一步抑制葡萄糖摄取。
WO2009/133128、WO2009/133141、WO2009/133142、WO2011/054759和WO2012/117076公开了适合用于治疗AD的药物组合。WO2012/117076具体公开了一些药物在AD中的治疗功效，包括防止谷氨酸毒性和/或Aβ毒性。
尽管在这个领域存在积极研究，但是仍然需要用于神经性障碍并且，特别是，与神经元细胞中谷氨酸和/或Aβ毒性和/或葡萄糖代谢受损相关的神经性障碍的替代或改进的有效疗法。
目前，针对防治老年痴呆的药物品种很多，但也存在各种问题，如给病人的身体带来各种副作用等。因此，开发防治老年痴呆的新产品意义重大。
因此，本领域迫切需要开发一种副作用小、成本低的治疗神经退行性疾病的药物。
【发明内容】
本发明提供新的治疗方法和组合物，其适合治疗神经障碍，特别是与神经元细胞死亡和认知减退相关的神经障碍。
本发明尤其源于发明人出人意料的发现，即酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯的组合对患有阿尔茨海默病(AD)的患者提供显著和出人意料的益处。特别是，本发明人出人意料的发现该组合在体内AD模型中提供认知功能显著和出人意料的改善，这是因为对神经元细胞的强的保护作用。
因此，酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯的组合，对于患有、易患，或怀疑会患有神经障碍的患者促成有效的治疗。
因此本发明的一个目的涉及组合物，其包含(组合有)酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质和（大豆或卵）磷脂和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯或其混合物，优选酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和至少一种中链甘油三酯(MCT)。
在一个具体实施方案中，该中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯具有下式:
其中R1、R2和R3各自独立地为中链脂肪酸(C6-C12)或羟基，R1、R2和R3中至少一个为中链脂肪酸(C6-C12)。
在更具体的实施方案中，R1、R2和R3为中链脂肪酸(甘油三酯)，甚至更优选R1、R2和R3为相同的中链脂肪酸。
该中链脂肪酸可选自任何具有6至12个碳原子的脂肪酸，例如，更优选地，己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)和/或月桂酸(C12)。在这点上，用于本发明的优选MCT为己酸甘油三酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯和月桂酸甘油三酯。
如本申请进一步所公开的，本发明的组合物或组合中的化合物可分开或一起配制。而且，它们可同时、分开、相继和/或重复给药于受试者。
本发明的组合物通常还包含一种或几种药用赋形剂或载体。它们还可以为缓释制剂形式。也可以使用所述化合物的前药或衍生物。
在另一优选实施方案中，使用前药或衍生物。
本发明的另一目的为制备药物组合物的方法，该方法包括在可药用的赋形剂或载体中混合酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
优选地，该方法包括在可药用的赋形剂或载体中混合酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和至少一种MCT。
本发明另一目的涉及如上限定的组合物或组合，其用于治疗神经障碍，特别是阿尔茨海默病(AD)、AD相关的疾病、额颞痴呆(FTD)、帕金森病(PD)、路易体痴呆、亨廷顿病(HD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、脊髓损伤(SCI)、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件。
本发明的另一个目的涉及一种用于治疗有需要的哺乳动物受试者，优选有需要的人受试者的神经障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的组合物或组合。
本发明另一目的涉及在有需要的哺乳动物受试者，优选有需要的人受试者中治疗AD或AD相关的疾病的方法，该方法包括向所述受试者给药有效量的如上限定的组合物或组合。
本发明的一个优选目的涉及在有需要的哺乳动物受试者，优选有需要的人受试者中治疗神经障碍的方法，该方法包括同时、分开或相继向所述受试者给药有效量的酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
更优选地，该方法包括同时、分开或相继向所述受试者给药有效量的酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和至少一种MCT。
本发明的更优选目的涉及在有需要的哺乳动物受试者，优选有需要的人受试者中治疗AD或AD相关的疾病的方法，该方法包括同时、分开或相继向所述受试者给药有效量的酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
优选地,该方法包括同时、分开或相继向所述受试者给药有效量的酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和至少一种MCT。
更优选地，该方法包括同时、分开或相继向所述受试者给药有效量的酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和至少一种MCT化合物，该MCT化合物选自辛酸甘油三酯、己酸甘油三酯、癸酸甘油三酯和月桂酸甘油三酯，或其混合物。
本发明可以用于在该疾病的任何阶段治疗哺乳动物受试者，优选任何人受试者中的神经障碍的方法。如将在实施例中公开的，本发明的组合物能够减轻所述受试者的病理状况。
发明详述
本发明提供用于治疗神经障碍的新的方法和组合物。本发明公开了新的活性化合物组合，其使这些疾病得到有效矫正且可用于任何哺乳动物受试者。
更具体地，本发明提供包含酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和至少一种中链甘油酯的新的组合物。如实施例所阐述，中链甘油酯的存在出人意料地改进了酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质-（大豆或卵）磷脂组合的体内性能。本发明因此适用于治疗任何神经障碍，特别是涉及神经和/或神经元损伤、β淀粉样蛋白、谷氨酸兴奋性毒性和/或葡萄糖代谢受损的疾病，如神经退行性疾病。
因此本发明一个目的在于一种组合物，其包含:
-酪蛋白二甲乙醇胺盐；
-乳清蛋白质；
-（大豆或卵）磷脂；和
-中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
术语“中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯”旨在包括任何式I化合物:
其中R1、R2和R3各自独立地为中链脂肪酸(C6至C12)或羟基，R1、R2和R3中至少一个为中链脂肪酸(C6-C12)。
在一个具体实施方案中，R1、R2和R3中的两个为中链脂肪酸，其可为相同或不同的(甘油二酯)。
在一个优选实施方案中，R1、R2和R3都代表中链脂肪酸(甘油三酯)，其可为相同或不同的，更优选相同的中链脂肪酸。
中链脂肪酸可为任何具有包括6至12个碳原子碳链长度的脂肪酸。该脂肪酸的优选实例包括己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)和月桂酸(C12)。
在一个优选实施方案中，对应于同一中链脂肪酸的R1、R2和R3选自己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)和月桂酸(C12)。
在更优选实施方案，R1、R2和R3为辛酸(C8)。
中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯可包括一种分子物质或多种上述中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯的混合物。特别是，本发明的组合物可包含一种上述MCT或多种MCT的混合物。
中链甘油酯可为合成的、半合成的和/或包含在天然源中或从天然源纯化。
MCT可通过本领域(如化学合成领域)本身已知的方法制备。而且，中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯天然存在于椰子油和棕榈仁油中。这些油可使用常规方法水解以从甘油释放其脂肪酸，且脂肪酸然后通过分馏纯化。纯的MCT制剂然后可通过纯化的中链脂肪酸(MCFA)在甘油上的再酯化而制备。在酯化之前，不同的MCFA也可以多种比例混合。
MCT也存在于多种其它植物中，尽管它们相比椰子油和棕榈仁油开发得较少。例如，已显示萼距花属的种子制备的油由多种MCFA构成。而且，由一些种属制备的油几乎全部由一种MCT构成。在C.pulcherrima中，全部种子油组合物中的94％为辛酸甘油三酯，而在C.schumannii中，94％为癸酸。
因此，在一个优选实施方案中，本发明的组合物和方法使用纯化或半合成的MCT。或者，本发明还包括使用不纯的甘油三酯组合物，尤其是植物产物如椰子、棕榈仁，或萼距花属，更具体为C.pulcherrima提取的油，或其提取物，或其混合物。
本发明的优选的组合物包含以下药物组合之一，以组合、分开或相继给药:
-酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质和（大豆或卵）磷脂和辛酸甘油三酯(C8),
-酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质和（大豆或卵）磷脂和己酸甘油三酯(C6),
-酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质和（大豆或卵）磷脂和癸酸甘油三酯(C10),
-酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质和（大豆或卵）磷脂和月桂酸甘油三酯(C12)。
中链脂肪酸甘油酯在本发明涉及的组合物中的含量为：5%-90%，较佳地20%-80%，佳地30%-70%，上述含量上整个组合物的总体积（或重量）为基础。
酪蛋白二甲乙醇胺盐或乳清蛋白质在本发明涉及的组合物中的含量为：1%-40%，较佳地2%-30%，佳地3%-25%，上述含量上整个组合物的总体积（或重量）为基础。
（大豆或卵）磷脂在本发明涉及的组合物中的含量为：1%-25%，较佳地2%-15%，最佳地3%-10%，上述含量上整个组合物的总体积（或重量）为基础。
本发明中，各组分协定作用，它们的功效如下所述。
1）、中链脂肪酸甘油酯可降解成酮体，可为大脑提供能量。
2）、酪蛋白二甲乙醇胺（DMAE）盐，可激励大脑，可以很容易地从血液进入脑组织中，加速大脑合成乙酰胆碱，具有下列功效：
①.改善老年病痴呆，注意力缺陷障碍，提高大脑神经元细胞工作效率；
②.可改善记忆力、注意力，减轻焦虑，提高学习能力促进中风病人恢复；
③.酪蛋白提高新陈代谢率，酪蛋白向血液持续释放氨基酸，帮助人体保持氮，可作营养强化剂,同时兼为增稠及乳化稳定剂,也能作为黏结剂、填充剂和载体使用。
3）、乳清蛋白是从牛奶分离提取出来的珍贵蛋白质，吸收率高、氨基酸组成最合理等诸多优势。乳清蛋白不但容易消化，而且还具有高生物价、高消化率、高蛋白质功效比和高利用率，是蛋白质中的精品等特点，是公认的人体优质蛋白质补充剂之一。乳清蛋白属于优质的完全蛋白质，也是动物性蛋白。它含有人体必需的8种氨基酸，且配比合理，接近人体的需求比例，是人体生长、发育、抗衰老等生命活动不可缺少的精华物质。乳清蛋白中脂肪、乳糖含量低，但它含有β-乳球蛋白、α-乳白蛋白、免疫球蛋白，还有其他多种活性成分。乳清蛋白还具有缓解疲劳功能。中枢疲劳理论认为：在耐力运动过程中，当肌糖原、肝糖原大量消耗时，血中的支链氨基酸也降低，游离色氨酸水平升高，大量色氨酸进入脑屏障转变为5一羟色氨，后者可抑制中枢兴奋性，产生嗜睡和疲劳的感觉。乳清蛋白含有丰富的支链氨基酸，可以阻断色氨酸的转运，延缓疲劳的产生。
4）、磷脂，是含有磷脂根的类脂化合物，是生命基础物质。而细胞膜就由4 0%左右蛋白质和50%左右的脂质（磷脂为主）构成。它是由卵磷脂，肌醇磷脂，脑磷脂等组成。这些磷脂分别对人体的各部位和各器官起着相应的功能。磷脂对活化细胞，维持新陈代谢，基础代谢及荷尔蒙的均衡分泌，增强人体的免疫力和再生力，都能发挥重大的作用。特别是下列的功能：
1）、增殖作用
人体神经细胞和大脑细胞是由磷脂所构成的细胞薄膜包覆，磷脂不足会导致薄膜受损，造成智力减退，精神紧张。而磷脂中所含的乙酰基团进入细胞间隙与胆碱结合，形成乙酰胆碱。乙酰胆碱则是各种神经细胞和大脑细胞间传递信息的信号分子，可以加快神经细胞和大脑细胞间信息传递的速度，增强记忆力，预防老年痴呆。
2）、活化细胞
磷脂是细胞膜的重要组成部分，肩负着细胞内外物质交换的重任。如果人每天所消耗的磷脂得不到补充，细胞就会处于营养缺乏状态，失去活力。
此外，磷脂有本发明兼作乳化稳定剂。
上述酪蛋白二甲乙醇胺盐制备方法：
取新鲜牛奶脱脂，加酸(乳酸、乙酸、盐酸或硫酸)，将pH调至4.8，使干酪素微胶粒失去电荷而凝固沉淀，得酸酪蛋白，加酸的种类不同得到的酸酪蛋白却几乎毫无区别。酸酪蛋白是白色至淡黄色粉末或颗粒，稍有奶臭和酸味。取酸酪蛋白使其在水中溶胀，加二甲乙醇胺，使其分散溶解于水中，喷雾冷冻干燥溶液即得。
如上所述，本发明的药物组合对神经障碍涉及的多种生物过程具有较强的出人意料的作用。特别是，本申请在实验部分显示，本发明的组合疗法可显著改善患有神经障碍的患者的病症。特别是，本发明人已出人意料的发现在β-淀粉样蛋白中毒的动物中观察到酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和MCT组合对改善认知缺损具有强的出人意料的作用，且该组合代表AD新的治疗方法。而且，实施例显示在本发明的组合疗法中，酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和MCT有效矫正由于Aβ中毒导致的认知缺损，即使以低量和/或低剂量使用，因此避免可能的副作用。
这些药物组合因此代表用来治疗神经障碍的新方法，如AD和AD相关疾病、额颞痴呆、MS、ALS、PD、路易体痴呆、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件。
本发明因此提出了神经障碍的新疗法，其基于酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯组合物。更具体地，本发明提出了AD和AD相关疾病、额颞痴呆、MS、ALS、PD、路易体痴呆、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件的新的治疗，其基于酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯组合。
在这点上，在一个具体实施方案中，本发明涉及包含酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质和（大豆或卵）磷脂和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯的组合，其用于治疗AD、AD相关疾病、额颞痴呆、MS、PD、路易体痴呆、ALS、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件。
在另一实施方案中，本发明涉及酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和至少一种MCT在制备用于治疗AD、AD相关疾病、额颞痴呆、MS、PD、路易体痴呆、ALS、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件的药物中的用途。
在一个具体实施方案中，本发明涉及这些组合在有需要的受试者中治疗AD或AD相关的疾病的用途。
在一个具体实施方案中，本发明涉及这些组合在有需要的受试者中治疗额颞痴呆、MS、PD、ALS、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件的用途。
本发明一个目的因此还在于一种如上定义的组合物，其用于治疗神经障碍如AD、AD相关疾病、额颞痴呆、MS、PD、路易体痴呆、ALS、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件。
更具体地，实施例显示本发明的组合物特别有效用于在体内保护短期记忆以及长期记忆。
因此，本发明一个目的为在受试者中使用酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯以改善短期记忆和/或长期记忆的用途，该受试者患有AD、AD相关疾病、额颞痴呆、PD、路易体痴呆、HD、ALS、MS、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件。
如之前所述，在本发明的组合疗法中，所述化合物或药物可一起或分开配制，并一起、分开或相继给药。
本发明的另一目的在于如上定义的组合物在制备用于治疗神经障碍的药物中的用途，所述神经障碍如AD、AD相关疾病、额颞痴呆、MS、PD、路易体痴呆、ALS、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件。
本发明进一步提供治疗神经障碍如AD、AD相关疾病、额颞痴呆、MS、PD、路易体痴呆、ALS、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件的方法，包括向有需要的受试者给药有效量的如上公开的组合物。
本发明另一目的为治疗神经障碍如AD、AD相关疾病、额颞痴呆、MS、PD、路易体痴呆、ALS、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件的方法，该方法包括同时、分开或相继向有需要的受试者给药有效量的如上公开的组合物。
在一个优选实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗神经障碍如AD、AD相关疾病、额颞痴呆、MS、PD、路易体痴呆、ALS、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件的方法，包括向受试者同时、分开或相继给药有效量的酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
在更优选实施方案，本发明涉及在有需要的受试者中治疗神经障碍如AD、AD相关疾病、额颞痴呆、MS、PD、路易体痴呆、ALS、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件的方法，包括向受试者同时、分开或相继给药有效量的酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和至少一种MCT。
神经退行性疾病是指以下疾病，如阿尔茨海默病(AD)和AD相关疾病、额颞痴呆(FTD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、帕金森病(PD)、路易体痴呆、亨廷顿病(HD)、脊髓损伤(SCI)、脑缺血事件、或癫痫，包括功能的逐渐丧失和神经元死亡。
本发明特别适合用于治疗AD和AD相关疾病。在本发明的上下文中，术语“AD相关的疾病”包括AD型老年痴呆(SDAT)、血管性痴呆、轻度认知缺损(MCI)和年龄相关的记忆缺陷(AAMI)。
如本文所述，“治疗”包括治疗、防止、预防、延迟或减少由上述疾病或障碍引发的症状或作为上述疾病或障碍的病因的症状。术语治疗特别包括控制疾病进展和相关症状。术语治疗特别包括在所治疗的受试者中i)针对由β淀粉样蛋白(Aβ)引起的毒性的保护，或所述毒性的减少或延迟，和/或ii)针对谷氨酸兴奋性毒性的保护，或所述毒性的减少或延迟，和/或iii)改善神经元的能量代谢。术语治疗还指认知症状的改善或神经元细胞的保护。
术语“组合或组合治疗/疗法”是指一种治疗，其中至少酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯共同给药于受试者以引起生物作用。在根据本发明的组合疗法中，该至少三种化合物可一起或分开、同时或相继给药。而且，该至少酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯可通过不同途径和方案给药。
本发明的组合物通常包含一种或多种可药用的载体或赋形剂。而且，为了用于本发明，该药物或化合物通常与可药用的赋形剂或载体混合。
在这点上，本发明的另一目的为制备药物组合物的方法，该方法包括在合适的赋形剂或载体中混合上述化合物。
在一个具体实施方案中，该方法包括在合适的赋形剂或载体中混合酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、（大豆或卵）磷脂和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。优选地，该至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯为至少一种MCT。
根据本发明的优选实施方案，如上面所指出，所述化合物以原样使用或以其可药用的盐、前药、衍生物或持续/控制释放的制剂形式使用。
尽管在体内非常有效，但根据受试者或具体病症，本发明的组合疗法可进一步与其它有利于治疗受试者神经疾病的药物或治疗结合或联合或组合。
与根据本发明的药物或药物组合结合使用的其它疗法可包括一种或多种改善AD、AD相关疾病、额颞痴呆、MS、PD、路易体痴呆、ALS、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件的症状的药物，或可用于姑息治疗这些疾病的药物。因此，可与本发明的组合一起使用的示例性疗法为用于AD和AD相关疾病的他克林(CAS：321-64-2)、多奈哌齐(CAS：120014-06-4)、加兰他敏(CAS：357-70-0；1953-04-4)、利伐斯的明(CAS：123441-03-2)或美金刚(CAS：19982-08-2)；或用于PD的麦角乙脲(CAS：140387-89-9、1189731-50-7、14611-52-0、14611-51-9)、雷沙吉兰(CAS：136236-51-6)、托卡朋(CAS：134308-13-7)、恩他卡朋(CAS：130929-57-6)、氯氮平(CAS：5786-21-0)、地昔帕明(CAS：50-47-5)、西酞普兰(CAS：59729-33-8)、去甲替林(CAS：72-69-5)、帕罗西汀(CAS：61869-08-7)、阿托西汀(CAS：82248-59-7)、文拉法辛(CAS：93413-69-5)、金刚烷胺(CAS：768-94-5)、多奈哌齐(CAS：120014-06-4)、利伐斯的明(CAS：123441-03-2)、美金刚(CAS：19982-08-2)、左旋多巴(CAS：59-92-7)、溴麦角环肽(CAS：25614-03-3)、卡麦角林(CAS：81409-90-7)、培高利特(CAS：66104-22-1)、普拉克索(CAS：104632-26-0)、罗匹尼罗(CAS：91374-21-9)、罗替戈汀(CAS：99755-59-6、92206-54-7)、阿扑***(CAS：58-00-4)、卡比多巴(CAS：28860-95-9)、苄丝肼(CAS：322-35-0)、司来吉兰(CAS：14611-51-9)、奥米加匹(omigapil)(CAS：181296-84-4)、CEP-1347(CAS：156177-65-0)、伊拉地平(CAS：75695-93-1)或DOPA(CAS：59-92-7)；或用于ALS的锂或利鲁唑(CAS：1744-22-5)；或用于癫痫的左乙拉西坦(CAS：102767-28-2)、依佐加滨(CAS：150812-12-7)、普加巴林(CAS：148553-50-8)、卢非酰胺(CAS：106308-44-5)、非氨酯(CAS：25451-15-4)、卡马西平(CAS：298-46-4)、丙戊酸盐(CAS：99-66-1)、丙戊酸钠(CAS：1069-66-5)、拉莫三嗪(CAS：84057-84-1)、苯妥英(CAS：57-41-0)、奥卡西平(CAS：28721-07-5)、乙琥胺(CAS：77-67-8、39122-19-5、39122-20-8)、加巴喷丁(CAS：60142-96-3)、噻加宾(CAS：115103-54-3)、托吡酯(CAS：97240-79-4)、氨己烯酸(CAS：60643-86-9)、***(CAS：50-06-6)、扑米酮(CAS：125-33-7)和氯硝西泮(CAS：1622-61-3)；或用于MS的干扰素β-1a(CAS：145258-61-3)、干扰素β-1b(CAS：145155-23-3)、米托蒽醌(CAS：65271-80-9)、那他珠单抗(CAS：189261-10-7)、芬戈莫德(CAS：162359-55-9)、那他珠单抗(CAS：189261-10-7)、特立氟胺(CAS：108605-62-5)、富马酸二甲酯(CAS：624-49-7、23057-98-9)或格拉默(CAS：28704-27-0；147245-92-9)。
本发明的疗法可以在家里、医生办公室、诊所、医院的门诊部或医院提供，以便医生可以密切观察疗法的效果并做出任何需要的调整。
治疗的持续时间取决于被治疗的疾病的阶段、患者的年龄和状况以及患者对治疗如何反应。组合的每种组分的给药剂量、频率和方式可以独立地控制。例如，一种化合物可以口服给药，而第二种化合物可以肌肉内给药。组合疗法可通过包含恢复期的断续循环方式提供，以便患者的身体有机会从任何尚无法预料的副作用恢复。化合物也可以配制在一起以便一次给药递送所有药物。
组合中的每种化合物的给药可以通过任何适合的方式进行，产生的化合物浓度在与其他组分组合时能够改善患者状况和/或有效治疗疾病或障碍。
尽管组合的化合物可以作为纯的化学物质给药，但优选将它们作为药物组合物、在本文中也称为药物制剂提供。可能的组合物包括适合于经口、直肠、局部(包括透皮、经颊和舌下)或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内和真皮内)给药的组合物。
更通常情况下，这些药物制剂以“患者包”的形式开给患者，所述患者包在单一包装、通常为泡罩包装中含有多个定量投配单元或其他在不同治疗期间使用的用于给药计量单位药剂的方式。患者包与传统处方(药剂师从散料供应中分出患者的药物供应)相比的优势在于，患者总是能够得到患者包中包含的包装说明书，而这在传统处方中一般是缺失的。已经显示，包含包装说明书增加了患者对医生指导的顺从性。因此，本发明还包括本文前述的药物组合物，其与适合于所述制剂的包装材料组合。在这样的患者包中，用于组合疗法的制剂的预期使用方法，可以从说明书、器具、附文、适应症和/或用于帮助制剂最适合地用于治疗的其他手段推断出来。这样的措施使患者包特别适合于和适用于使用本发明的组合进行治疗。
化合物可以以任何适合的量被包含在任何适合的载体物质中。化合物可以以组合物总重量的至多99重量％的量存在。组合物可以提供在适合于经口、肠胃外(例如静脉内、肌肉内)、直肠、皮肤、鼻、***、吸入、皮肤(贴片)或眼给药途径的剂型中。因此，组合物可以采用例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒、混悬剂、乳液、溶液、包括水凝胶在内的凝胶剂、糊剂、软膏、霜剂、膏药、浸液、渗透递送装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入物、喷剂或气雾剂的形式。
药物组合物可以按照常规药物实践进行配制(参见，例如，Remington：TheScience and Practice of Pharmacy[52]和the Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology[53])。
本发明的药物组合物可以配制成在给药后基本上立即释放或在给药后任何预定的时间或时期内释放活性化合物。
持续/受控释放制剂包括(i)在较长时期内在体内产生基本上恒定的化合物浓度的制剂；(ii)在预定延迟期后在较长时期内在体内产生基本上恒定的化合物浓度的制剂；(iii)通过在体内维持相对恒定、有效的药物水平在预定时期内维持化合物作用，同时使得与活性药物的血浆水平波动相关的不期望的副作用最小化的制剂；(iv)通过例如将受控释放组合物在空间上放置在患病组织或器官附近或其中，使化合物作用局部化的制剂；以及(v)通过使用将药物递送到特定靶细胞类型的载体或化学衍生物而靶向化合物作用的制剂。
采用持续/受控释放制剂形式的药物的给药，在药物具有下述特征的情况下是特别优选的：(i)狭窄的治疗指数(即产生有害副作用或毒性反应的血浆浓度与产生疗效的血浆浓度之间的差值小；一般来说，治疗指数TI被定义为中值致死剂量(LD50)与中值有效剂量(ED50)的比)；(ii)在胃肠道中狭窄的吸收窗口；或(iii)非常短的生物半衰期，使得为了将血浆水平维持在治疗水平需要在一天中频繁用药。
可以采取许多策略中的任一种以便获得持续/受控释放，其中所研究的化合物的释放速率超过其代谢速率。受控释放可以通过适当选择各种配制参数和成分、包括例如各种类型的受控释放组合物和涂层来获得。因此，使用适合的赋形剂将化合物配制成药物组合物，其在给药后以受控的方式释放药物(单一或多个单位片剂或胶囊组合物、油溶液、混悬剂、乳液、微胶囊、微球、纳米颗粒、贴片和脂质体)。
用于经口使用的固体剂型
用于经口使用的剂型包括在与无毒性的可药用赋形剂的混合物中包含本发明的组合物的片剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂或填充剂(例如蔗糖、微晶纤维素、包括马铃薯淀粉在内的淀粉、碳酸钙、氯化钠、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；造粒剂和崩解剂(例如包括微晶纤维素在内的纤维素衍生物、包括马铃薯淀粉在内的淀粉、交联羧甲基纤维素钠、藻酸盐或藻酸)；粘合剂(例如***树胶、藻酸、藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；和润滑剂、助流剂和抗粘附剂(例如硬脂酸、二氧化硅或滑石粉)。其它可药用的赋形剂可为着色剂，增味剂，增塑剂，润湿剂，缓冲剂，等。
片剂可以是未包衣的，或它们可以通过已知技术包衣，从而任选地延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时期内提供持续作用。包衣可以适合于以预定方式释放活性化合物物质(例如以便获得受控释放制剂)，或者它可以适用于直到通过胃之后才释放活性化合物物质(肠溶包衣)。包衣可以是糖包衣、薄膜包衣(例如基于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯类共聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)或肠溶包衣(例如基于甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、虫胶和/或乙基纤维素)。可以使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
固体片剂组合物可以包括包衣，其适用于保护组合物免于经受不想要的化学变化(例如在活性药物释放前的化学降解)。包衣可以以与Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology中描述的相似的方式被施用于固体剂型上[53]。
在片剂中，药物/化合物可以混合在一起，也可以分区。例如，第一种化合物被包含在片剂内部，第二种化合物位于外部，使得第二种化合物的主要部分在第一种化合物释放之前释放。
用于经口使用的制剂也可被提供成可咀嚼片剂，或作为其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如马铃薯淀粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合的硬明胶胶囊，或作为其中活性成分与水或油介质(例如液体石蜡或橄榄油)混合的软明胶胶囊。粉剂和颗粒可以使用在上面关于片剂和胶囊下所提到的成分以常规方式制备。
用于经口使用的受控释放组合物可以被构建成例如通过控制活性药物的溶出和/或扩散来释放活性药物。
溶解或扩散的受控释放可以通过药物的片剂、胶囊、丸剂或颗粒制剂的适合包衣，或通过将药物掺入到适合的基质中来实现。受控释放包衣可以包括一种或多种上面提到的包衣物质，和/或例如虫胶、蜂蜡、glycowax、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸2-羟基甲酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1,3-丁二醇、甲基丙烯酸乙二醇酯和/或聚乙二醇。在受控释放基质制剂中，基质材料也可以包括例如水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡和硬脂醇、卡波普(carbopol)934、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤代氟烃。
含有一种或多种要求保护的药物组合的受控释放组合物，也可以采用漂浮片剂或胶囊的形式(即在口服给药后，在胃内容物顶部漂浮一段时间的片剂或胶囊)。药物的漂浮片剂(buoyant tablet)制剂可以通过将药物与赋形剂和20-75％w/w的水凝胶剂(例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)的混合物成粒来制备。然后可以将获得的颗粒压制成片剂。在与胃液接触后，片剂在其表面周围形成基本上不透水的凝胶剂阻挡层。这种凝胶剂阻挡层参与将密度维持在小于1，从而允许片剂保持漂浮在胃液中。
用于经口给药的液体
适合于通过添加水制备水性混悬剂的粉剂、可分散粉剂或颗粒，是用于经口给药的方便剂型。作为混悬剂的制剂提供了活性成分与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。适合的助悬剂是例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、藻酸钠等。
肠胃外组合物
药物组合物也可以通过注射、输注或植入(静脉内、肌肉内、皮下等)，以剂型、制剂或通过适合的递送装置或含有常规的无毒可药用载体和佐剂的植入物的形式肠胃外给药。这样的组合物的配制和制备对于药物制剂领域的专业人员来说是众所周知的。
用于肠胃外使用的组合物可以提供成单位剂型(例如在单剂量安瓿中)或提供成含有几份剂量的小管，并且其中可以添加适合的防腐剂(参见下文)。组合物可以采取溶液、混悬剂、乳液、输注装置或用于植入的递送装置的形式，或者它可以作为干粉存在，在使用前用水或其他适合的介质重构。除了活性化合物之外，组合物可以包含适合的肠胃外可接受的载体和/或赋形剂。活性化合物可被掺入到微球、微胶囊、纳米颗粒、脂质体等中，以用于受控释放。组合物可以包含助悬剂、增溶剂、稳定剂、pH调节剂和/或分散剂。
本发明的药物组合物可以采取适合于无菌注射的形式。为了制备这样的组合物，将适合的活性化合物溶解或悬浮在肠胃外可接受的液体介质中。在可以使用的可接受介质和溶剂中包括水、通过加入适量的盐酸、氢氧化钠或适合的缓冲液调整到适合pH的水、1,3-丁二醇、林格氏液和等渗氯化钠溶液。水性制剂也可以包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸的甲酯、乙酯或正丙酯)。在其中一种化合物仅仅少量或微溶于水的情况下，可以加入溶解增强剂或增溶剂，或溶剂可以包含10-60％w/w的丙二醇等。
受控释放肠胃外组合物可以采取水性混悬剂、微球、微胶囊、磁性微球、油溶液、油混悬剂或乳液的形式。可替选地，活性化合物可被掺入到可生物相容的载体、脂质体、纳米颗粒、植入物或输注装置中。用于制备微球和/或微胶囊的材料是例如可生物降解/可生物蚀刻的聚合物，例如聚乙醇乳酸(polygalactin)、聚(氰基丙烯酸异丁酯)、聚(2-羟基乙基-L-谷氨酰胺)。在配制受控释放肠胃外制剂时可以使用的生物相容载体是糖类(例如葡聚糖)、蛋白(例如白蛋白)、脂蛋白或抗体。用于植入物的材料可以是不可生物降解的(例如聚二甲基硅氧烷)或可生物降解的(例如聚己内酯、聚乙醇酸或聚原酸酯)。
可替代途径
尽管不太优选和不太方便，但也可考虑其它给药途径，以及因此可考虑其它制剂。在这点上，对于直肠使用来说，适用于组合物的剂型包括栓剂(乳液或混悬剂类型)和直肠明胶胶囊(溶液或混悬剂)。在典型的栓剂制剂中，活性化合物与适合的可药用栓剂基质组合，所述基质为例如可可脂、酯化的脂肪酸、甘油化的明胶以及各种水溶性的或水可分散的基质例如聚乙二醇。可以掺入各种添加剂、增强剂或表面活性剂。
药物组合物也可以在含有常规的无毒可药用载体和赋形剂(包括微球和脂质体)的剂型或制剂中，局部给药于皮肤上，以用于经皮吸收。制剂包括霜剂、软膏、洗剂、搽剂、凝胶剂、水凝胶剂、溶液、混悬剂、棒剂、喷剂、糊剂、膏药和其他类型的经皮药物递送***。可药用的载体或赋形剂可以包括乳化剂、抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、保湿剂、渗透增强剂、螯合剂、成凝胶剂、软膏基质、香料和皮肤保护剂。
防腐剂、保湿剂、渗透增强剂可以是对羟苯甲酸酯例如对羟基苯甲酸的甲酯或丙酯，以及苯扎氯铵、甘油、丙二醇、脲等。
上面描述的用于局部给药于皮肤上的药物组合物，也可以用于局部给药到身体待治疗部分上或其附近的情况中。组合物可以适用于直接施用或利用特制的药物递送装置施用，例如敷料或可替选的膏药、衬垫、海绵、条板或其他适合的柔性材料形式。
缓释制剂
本发明组合疗法的任一种化合物可在缓释制剂中使用，和/或与修饰组织分布或生物利用度的试剂一起配制。更具体地，当可适用时，本发明疗法的一种或多种化合物与用于口服或肠胃外或鞘内给药的药物洗脱聚合物或生物分子或胶束或形成脂质体的脂质或水包油乳剂，或聚乙二醇化的或固体的纳米颗粒或微米颗粒一起配制以修饰组织分布或生物利用度。这些配制试剂的具体实例包括PGA、PLGA、环糊精、白蛋白或蛋白质载体、纳米和微米颗粒、脂质体、乳剂和PEG。
缀合物(Conjugates)
在本发明的组合疗法中，所述化合物可以不同方式在药物组合物中联合。它们可作为单独实体混合在一起。它们可单独配制。它们也可使用或不使用连接基而共价或非共价连接。在一个具体实施方案中，至少两个化合物被连接，优选通过可裂解或或不可裂解的连接基连接。
治疗的剂量和持续时间
应该理解，组合的药物/化合物可以同时在相同或不同的药物制剂中给药或顺序给药。如果进行顺序给药，在给药第二种(或附加)活性成分时的延迟不应该导致活性成分组合的有效效果的丧失益处。对本发明的组合的最低要求是，该组合应该旨在与活性成分的组合的有效效果的益处组合使用。组合的预期使用，可以通过器具、附文、适应症和/或用于帮助使用本发明的组合的其他手段推断出来。
本发明组合中化合物的治疗有效量包括，例如，有效减少AD症状、停止或减缓疾病进展(一旦其具有临床显性)或防止或减少疾病发展的风险的量。
尽管本发明的活性药物可以以分剂量给药，例如每日2到3次，但组合中的每种化合物的单次日剂量是优选的，在单一药物组合物中所有药物的单次日剂量(单位剂型)是最优选的。
给药可每天一次至多次，持续几天至几年，且可甚至持续患者的终身。在大多数情况下需要慢性或至少周期重复的长期给药。
术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者的单一剂量的物理离散的单位(例如胶囊、片剂、装药的注射器筒、摇杯、安瓿)，每个单位包含根据计算能够产生所需疗效的预定量的活性物质或多种活性物质，以及所需的药物载体。
优选的单位剂量组合物中各药物的量取决于多种因素，包括给药方法、患者体重和年龄、疾病阶段、潜在副作用的风险(考虑到待治疗个体的一般健康状况)。此外，关于特定患者的药物基因组学(基因型对药代动力学、药效学或治疗效能情况的影响)信息可以影响使用的剂量。
除了当对应于特别受损的病例时可能需要较高剂量之外，组合中每种药物的优选剂量通常将在不高于长期维持性治疗所通常开出的剂量或在3期临床研究中被证明是安全的剂量范围内。
本发明一个显著优点为在组合疗法中各化合物可以低剂量使用，但对患者组合产生显著的临床益处。在所述化合物单独具有低效果或无效果的剂量下，该组合疗法可实际上是有效的。因此，本发明的一个具体优点在于能够使用低于最佳剂量的各化合物的能力，即，比通常的处方治疗剂量低的剂量，优选治疗剂量的1/2，更优选治疗剂量的1/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/8、1/9或甚至更优选1/10。在具体实例中，可使用低至治疗剂量的1/20、1/30、1/50、1/100或甚至更低的剂量。
在这些亚治疗剂量，所述化合物将显示无副作用，而根据本发明的组合在治疗AD方面完全有效。
优选剂量对应于通常针对长期维持治疗开出的处方量的1％至最高50％。
最优选的剂量可对应于用于长期维持性治疗所开出的剂量的1％到最高10％的量。
用于本发明的化合物剂量的具体实例在以下提供:
-（大豆或卵）磷脂，介于0.1至50g/天，优选1至30g/天，更优选5至15g/天，这些剂量特别适合口服给药。
-酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质，分别介于0.1至16g/天，优选分别介于1至8g/天，更优选3至5g/天，这些剂量特别适合口服给药。
-中链脂肪酸甘油酯，介于0.1至100g/天，优选介于1至50g/天，更优选10至30g/天，口服给药。
在本发明的组合物中，酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质和（大豆或卵）磷脂可以不同比例使用，例如，（大豆或卵）磷脂/酪蛋白二甲乙醇胺盐或乳清蛋白质或中链脂肪酸甘油酯的重量比包括0.05至1000(w/w)，优选0.05至100(w/w)，更优选0.05至50(w/w)。
应该理解，实际给药的化合物的量将由医生根据相关的情况确定，所述情况包括待治疗的病症或多种病症、所给药的具体组合物、患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重性以及所选的给药途径。因此，上述剂量范围只是旨在为本文中的教导提供一般性指导和支持，而不是打算限制本发明的方法。
以下实施例以解释目的给出，不作为限制。
【具体实施方式】
实施例1
配方（1个单剂量）:
中链脂肪酸（辛酸）甘油（三）酯20g，酪蛋白二甲乙醇胺盐7g，乳清蛋白质5g，大豆磷脂8g，上述组分混匀即得。
对照例1-1
配方（1个单剂量）:
实施例1配方中的酪蛋白二甲乙醇胺盐由等量的酪蛋白乙醇胺盐替换，其他均不变。
对照例1-2
配方（1个单剂量）:
实施例1配方中的酪蛋白二甲乙醇胺盐由等量的二甲乙醇胺天门东氨酸盐替换，其他均不变。
实施例2
配方（1个单剂量）:
中链脂肪酸（己酸）甘油酯5g，酪蛋白二甲乙醇胺盐2g，乳清蛋白质1g，大豆磷脂1g，上述组分混匀即得。
实施例3
配方（1个单剂量）:
中链脂肪酸（癸酸）甘油酯80g，酪蛋白二甲乙醇胺盐25g，乳清蛋白质25g，大豆磷脂20g，上述组分混匀即得。
实施例4
配方（1个单剂量）:
中链脂肪酸（月桂酸）甘油酯30g，酪蛋白二甲乙醇胺盐2g，乳清蛋白质25g，卵磷脂5g，上述组分混匀即得。
实施例5
配方（1个单剂量）:
辛酸甘油三酯20g，酪蛋白二甲乙醇胺盐20g，乳清蛋白质5g，大豆磷脂8g，上述组分混匀即得。
实施例6
配方（1个单剂量）:
辛酸甘油三酯20g，酪蛋白二甲乙醇胺盐7g，乳清蛋白质5g，大豆磷脂8g，上述组分混匀即得。
实施例7
配方（1个单剂量）:
辛酸甘油三酯20g，酪蛋白二甲乙醇胺盐3g，乳清蛋白质5g，大豆磷脂8g，上述组分混匀即得。
测试例
资料与方法
１一般资料
选取315例ＡＤ(阿尔茨海默病) 精神行为症状患者为研究对象。纳入标准：（１）均符合ＡＤ诊断标准，且伴有精神行为症状；（２）１个月内未服用其他药物治疗；（３）患者及其家属签署知情同意书。排除标准：（１）伴有重度意识障碍；（２）伴有其他脑部疾病者；（３）伴有严重肝肾功能障碍者；（４）对本研究药物存在禁忌证者。将315例患者随机分为研究组1组与对照组2组，各105例。研究组患者中男性52例，女性53例，年龄５３～７８岁，平均年龄（７５．６５±５．７８）岁，病程１～８年，平均病程（４．５１±１．０２）年；对照组患者中男性53例，女性52例，年龄５５～７９岁，平均年龄（７６．９７±６．１２）岁，病程１～７年，平均病程（４．１２±０．９７）年。
2方法
研究组患者给予实施例1样品治疗，对照组1患者给予对照例1-1样品治疗，对照组2患者给予对照例1-2样品治疗，初始剂量均为0.5个单剂量／次，1周后均增加到1个单剂量／次，均一天两次，均连续治疗１２周。
说明：实施例2、3、4，实施例5、6、7依上述方法进行，即对照组用实施例（3、4或6、7）的样品。
３疗效标准
临床疗效根据病理行为量表减分率进行评价：显效：减分率＞６０％；有效：３０％＜减分率≤６０％；无效：减分率≤３０％。总有效率＝（显效＋有效）／总例数×１００％。
４观察指标
（１）治疗结束后对3组患者的临床疗效进行评价；
（２）在治疗前后记录3组患者ＡＤ病理行为评分（ＢＥＨＡＶＥ ＡＤ）、简易智力状态检查（ＭＭＳＥ）评分、简明精神病评定量表（ＢＰＲＳ）评分；
（３）在治疗前及治疗后抽取患者清晨空腹静脉血１０ｍＬ，应用酶联免疫吸附法检测一氧化氮（ＮＯ）、血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）水平，应用双抗体夹心ＡＢＣ ＥＬＩＳＡ检测白介素１（ＩＬ-１）、肿瘤坏死因子α（ＴＮＦ-α）水平；
（４）对3组患者在治疗期间不良反应发生情况进行统计。
５统计学处理
应用ＳＰＳＳ１９．０统计学软件，计数资料的比较采用χ２检验，计量资料结果以（x±s）表示,其中x表示均数，s表示标准差，２组之间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验，P＜０.０５表示差异有统计学意义。
结果
１ 疗效对比 与2组对照组相比，研究组患者的总有效率明显升高（P＜０．０５），见表1 。
表1-13组患者疗效对比
组别例数显效有效无效总有效率
实施例1 105 52 34 19 81.9%
对照组1 105 37 21 47 55.2%
对照组2 105 28 26 51 51.4%
χ2 6.70
P ＜0.05
表1-2 3组患者疗效对比
组别例数显效有效无效总有效率
实施例2 105 13 24 68 35.2%
实施例3 105 56 35 14 86.7%
实施例4 105 37 33 35 66.7%
χ2 6.80
P ＜0.05
表1-3 3组患者疗效对比
组别例数显效有效无效无效率 不良反应发生率
实施例5 105 54 36 15 14.3% 25.6%
实施例6 105 52 37 16 15.2% 9.2%
实施例7 105 42 32 31 29.5% 4.7%
χ2 6.60
P ＜0.05
2 ＢＥＨＡＶＥ-ＡＤ、ＭＭＳＥ、ＢＰＲＳ评分对比
较治疗前，3组患者的ＢＥＨＡＶＥ-ＡＤ、ＭＭＳＥ、ＢＰＲＳ评分对比差异无统计学意义（P＞０．０５）；治疗后，3组患者的ＢＥＨＡＶＥ-ＡＤ、ＢＰＲＳ评分均低于治疗前，ＭＭＳＥ评分高于治疗前（P＜０．０５）；研究组患者的ＢＥＨＡＶＥ-ＡＤ、ＢＰＲＳ、ＭＭＳＥ评分改善情况优于对照组（P＜０．０５），结果见表2。
表2 治疗前后ＢＥＨＡＶＥ-ＡＤ、ＭＭＳＥ、ＢＰＲＳ评分对比
组别ＢＥＨＡＶＥ-ＡＤ评分 ＭＭＳＥ评分 ＢＰＲＳ评分
研究组/实施例1
治疗前 20.32±5.63 10.53±3.42 58.58±10.25
治疗后 6.73±1.52 26.67±7.64 20.56±6.46
对照组1
治疗前 21.34±5.87 10.67±3.62 58.26±10.84
治疗后 13.56±4.66 15.65±6.47 40.53±8.46
对照组2
治疗前 20.65±6.43 10.37±3.35 58.83±11.23
治疗后 14.53±5.03 16.74±6.53 42.38±8.95
３ 3组患者治疗前后炎症因子及血管内皮指标水平比较
治疗前，3组患者的炎症因子及血管内皮指标水平差异均无统计学意义（P＞０．０５）；治疗后，3 组患者的ＮＯ、ＶＥＧＦ水平均较治疗前升高，ＩＬ-１、ＴＮＦ-α水平低于治疗前；研究组患者的ＮＯ、ＶＥＧＦ、ＩＬ-１、ＴＮＦ-α水平改善情况优于2对照组（P＜０．０５），见表3。
表3 3组患者治疗前后炎症因子及血管内皮指标水平比较
组别ＮＯ(μmol/l) ＶＥＧＦ(pg/ml) ＩＬ-１(μg/l) ＴＮＦ-α(pg/ml)
研究组/实施例1
治疗前 32.52±3.43 411.6±42.6 0.72±0.14 75.6±8.68
治疗后 51.67±6.21 787.±65.7 0.32±0.11 40.7±5.73
对照组1
治疗前 32.78±3.75 408.7±39.9 0.73±0.18 76.6±8.13
治疗后 39.63±4.02 513.7±53.6 0.51±0.12 59.±6.24
对照组2
治疗前 32.25±3.13 413.7±43.8 0.71±0.21 76.2±8.94
治疗后 42.34±4.53 523.7±56.8 0.56±0.15 62.5±7.86
４ 3组不良反应发生率比较
研究组/实施例1有8例患者（7．62％）不良反应，对照组1发生17 例患者（１6．2％）发生不良反应，对照组2发生15 例患者（１4．3％）发生不良反应，研究组优于对照组。

Claims (24)

1.一种组合物，其包含：酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质和（大豆或卵）磷脂；
和至少一种下式的中链甘油酯:
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中R1、R2和R3各自独立地为中链脂肪酸(C6-C12)或羟基，R1、R2和R3中至少一个为中链脂肪酸(C6-C12)。
2.权利要求1所述的组合物，其中R1、R2和R3为相同的中链脂肪酸。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述中链脂肪酸选自己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)和/或月桂酸(C12)。
4.根据权利要求1的组合物，其中所述至少一种中链甘油酯选自己酸甘油三酯(C6)、辛酸甘油三酯(C8)、癸酸甘油三酯(C10)和月桂酸甘油三酯(C12)。
5.根据权利要求1的组合物，其中所述至少一种中链甘油酯源自椰子油、棕榈仁油、和/或萼距花属籽油，或它们的提取物。
6.权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种中链甘油酯源自Cuphea pulcherrima籽油，或其提取物。
7.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含以下化合物的组合的至少一种:-酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质和大豆或卵磷脂和辛酸甘油三酯,-酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质和大豆或卵磷脂和己酸甘油三酯,-酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质和大豆或卵磷脂和癸酸甘油三酯，或-酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质和大豆或卵磷脂和月桂酸甘油三酯。
8.权利要求1所述的组合物，其包含以下成分作为仅有的活性剂：酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质、大豆或卵磷脂和辛酸甘油三酯。
9.权利要求1所述的组合物，其中中链脂肪酸甘油酯在该组合物中的含量为5%-90%，酪蛋白二甲乙醇胺盐或乳清蛋白质在该组合物中的含量为1%-40%，（大豆或卵）磷脂在该组合物中的含量为1%-25%，上述含量上整个组合物的总体积（或重量）为基础。
10.前述权利要求任一项的组合物，其进一步包含可药用的载体或赋形剂。
11.前述权利要求任一项的组合物，其用于制备在有需要的受试者中治疗神经障碍的营养剂。
12.根据权利要求11的用于所述用途的组合物，其中所述神经障碍选自阿尔茨海默病、阿尔茨海默病相关的疾病、额颞痴呆、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、癫痫、脊髓损伤、周围神经病、脑缺血事件、帕金森病、路易体痴呆、亨廷顿病、药物滥用的神经学表现和药物滥用戒断。
13.根据权利要求11的用于所述用途的组合物，其中所述神经障碍为阿尔茨海默病相关的疾病，其选自AD型老年痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺损和年龄相关的记忆缺陷。
14.根据权利要求11的用于所述用途的组合物，其中所述神经障碍为阿尔茨海默病。
15.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物中的化合物在混合物中一起配制。
16.权利要求1至14任一项的组合物，其中所述组合物中的化合物分别配制。
17.根据权利要求11至14任一项的用于所述用途的组合物，其中所述组合物中的化合物一起给药、分开给药或相继给药。
18.根据权利要求11至14任一项的用于所述用途的组合物，其中所述组合物重复给药于受试者。
19.前述权利要求任一项的组合物，其中大豆或卵磷脂/酪蛋白二甲乙醇胺盐或乳清蛋白质的比例(w/w)为0.05至1000。
20.前述权利要求任一项的组合物，其中所述酪蛋白二甲乙醇胺盐、乳清蛋白质的剂量小于100g/天。
21.前述权利要求任一项的组合物，其中所述（大豆或卵）磷脂的剂量小于100g/天。
22.在有需要的受试者中治疗神经障碍的方法，该方法包括向所述受试者给药有效量的权利要求1至10、15、16或19至22任一项的组合物。
23.权利要求22所述的方法，其中所述神经障碍选自阿尔茨海默病、阿尔茨海默病相关的疾病、额颞痴呆、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、癫痫、脊髓损伤、周围神经病、酗酒或酒精戒断、创伤性脑损伤或脑缺血事件、帕金森病、路易体痴呆、亨廷顿病、药物滥用的神经学表现和药物滥用戒断。
24.权利要求1至10、15、16或19至22任一项的组合物在制备用于治疗神经障碍的药物中的用途，所述神经障碍选自阿尔茨海默病、阿尔茨海默病相关的疾病、额颞痴呆、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、癫痫、脊髓损伤、周围神经病、酗酒或酒精戒断、创伤性脑损伤或脑缺血事件、帕金森病、路易体痴呆、亨廷顿病、药物滥用的神经学表现和药物滥用戒断。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080009467A1 (en) * 2000-05-01 2008-01-10 Accera, Inc. Combinations of medium chain triglycerides and therapeutic agents for the treatment and prevention of alzheimers disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism
WO2014027023A1 (en) * 2012-08-14 2014-02-20 Nestec S.A. Dietetic compositions for the treatment of malnutrition, neurological diseases and metabolic diseases
CN106456583A (zh) * 2014-02-11 2017-02-22 法奈克斯公司 用于治疗神经障碍的巴氯芬、阿坎酸和中链甘油三酯的组合

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