CN111157731A - 基于cmos图像传感的光波导多微流道检测*** - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种基于CMOS图像传感的光波导多微流道检测***，包括：微流体芯片、光谱收集装置和分析装置；微流体芯片包括光波导和微流道，光波导用以将光沿水平方向导入微流道内；光谱收集装置包括CMOS图像传感层：依次由下而上设置的下包层、波导层、上包层和流道盖板；CMOS图像传感层位于下包层下方；微流道暴露出CMOS图像传感层；微流道宽度为10‑100μm。具有有益效果：形成光波导与多微流道一体化矩阵的结构，通过多微流体通道和大规模矩阵化的光波导来实现比传统光学***更高通量的分析性能，快速构建高通量生物样品的芯片级的片上光学检测分析***，实现微纳尺度下的生物检测的高通量芯片；减少实验中对收集光路调整等准备工作，提高检测***的便携性。

Description

基于CMOS图像传感的光波导多微流道检测***
技术领域
本发明涉及一种基于CMOS图像传感的光波导多微流体检测***，尤其涉及一种基于CMOS图像传感的光波导多微流体生物检测***。
背景技术
在现代生化分析流程中，高通量检测设备已经被广泛使用。这些设备大多采用基于微流体技术或者微孔阵列的生物芯片，装载在高性能的光学***中，实现对诸如核酸、蛋白、病毒、细菌、细胞等等不同尺寸的生物样品的分析。这些光学***的设计通常都基于复杂的几何光学，其体积大、成本高、需要光学准直、维护成本较高。
在精准医疗时代，小型化、高性能、低成本和可移动的集成化分析***受到很大关注。尤其是lab on chip的概念，经过几十年的发展，基于微流体技术对生物样品的操控方面取得了长足的进步，但真正的lab on chip***仍然缺少一种微纳尺度下的高通量生物样品的芯片级的片上光学检测和分析集成***。
CMOS图像传感器是利用CMOS半导体的有源像素传感器，其中每个光电传感器附近都有相应的电路直接将光能量转换成电压信号。与感光耦合元件CCD不同的是，它并不涉及信号电荷。同等条件下，CMOS图像传感器元件数相对更少，功耗较低，数据吞吐速度也比CCD高，信号传输距离较CCD短，电容、电感和寄生延迟降低，且资料输出采用X-Y寻址方式，速度更快。CCD的数据输出速率一般不超过每秒70百万像素，而CMOS则可以达到每秒100百万像素。
而在高分子聚合物和CMOS图像传感器上沉积光学氮化硅薄膜等材料，其中高分子聚合物形成的柔性基底可以将以SiN为波导的集成光学器件同硅或者玻璃衬底分开且聚合物具有一定的延展性，这大大增加了以SiN等材料为波导的集成光学器件的其应用范围；其中CMOS图像传感器可以直接形成光谱或图图像，可以替代实验室显微镜等光信号收集装置和光谱监测装置，可减少实验中对收集光路调整等准备工作，提高了实验效率；可提高检测***的便携性，大大增加了***的应用场景。
在高分子聚合物和CMOS图像传感器上沉积薄膜，为了不破坏聚合物的分子结构和CMOS图像传感器需要将沉积温度控制的越低越好，而目前主流的SiN薄膜生长温度在400度左右，仍然太高，容易软化和熔融高分子聚合物和破坏CMOS图像传感器。
发明内容
为解决目前现代生化分析仪器体积庞大、成本高和满足精准医疗时代所需求的仪器小型化、可移动和集成化等一系列新的需求。本发明通过集成电路量产工艺来生产这种芯片级光学检测和分析***，将传统光学***的功能通过集成光学或片上光学器件来实现，采取一种低温光导制造工艺在高分子聚合材料和CMOS图像传感层上形成光波导层，避免软化，硬化和熔融高分子聚合材料和破坏CMOS图像传感器，利用CMOS的替代性，减少了实验中对收集光路调整等准备工作，提高了实验效率；提高了检测***的便携性，大大增加了***的应用场景；不仅可以把传统的台式甚至大型的光学***缩小到芯片尺寸，而且还保证同等甚至更出色的分析性能，实现微纳尺度下的生物样品的高通量芯片级光学检测和分析集成***，大幅度降低***成本。
本发明提供一种基于CMOS图像传感的光波导多微流道检测***，包括：微流体芯片、光谱收集装置和分析装置；其特征在于，
所述微流体芯片包括微流体组，所述微流体组包括第一数量的微流体；
所述微流体包括光波导组和微流道，所述光波导组包括第二数量的光波导，所述光波导用以将光沿水平方向导入所述微流道内；
所述光谱收集装置包括CMOS图像传感层，所述CMOS图像传感层用于收集所述微流道内的光信号，处理所述光信号产生待分析信号并向所述分析装置传输所述待分析信号，所述分析装置分析所述待分析信号形成光谱或图像；
所述微流体芯片还包括：依次由下而上设置的下包层、波导层、上包层和流道盖板，所述波导层是在25-150℃沉积温度下形成的氮化硅材料，所述波导层用以形成所述光波导；所述CMOS图像传感层位于所述下包层下方；
所述微流道由上而下贯穿所述上包层、所述波导层和所述下包层以暴露出所述CMOS图像传感层；
所述流道盖板覆盖所述微流道上开口，所述微流道盖板包括用以向所述微流道注入含待检测生物分子溶液的注液口；
所述下包层是厚度为15～30μm高分子聚合材料，所述上包层是厚度为15～30μm的高分子聚合材料，所述微流道宽度为10-100μm。
优选地，所述光波导组包括第二数量相互平行的所述光波导，以将光导入所述微流道，所述光波导的宽度为300-600nm。
优选地，所述第二数量为1，所述微流体对应的整层或大部分所述波导层形成一个片状的所述光波导。
优选地，所述波导层厚度为150-1000nm。
优选地，所述光波导是耦合光波导；
所述耦合光波导包括入射光栅，将所述上包层上方的光导入所述耦合光波导直至导入所述微流道；所述入射光栅凸出于所述波导层向上延伸进所述上包层。
优选地，所述波导层厚度为150nm-1000nm，所述耦合光波导的宽度为300-600nm。
优选地，还包括导光结构，所述导光结构包括干路导光和导光组，所述导光组从所述干路导光中引出，所述导光组与所述光波导组光连接。
优选地，所述导光组采用分光结构从所述干路导光中引出。
优选地，所述干路导光包括第一导光，所述导光组包括第二导光，所述第一导光与所述第二导光通过交叉跨层结构交叉。
优选地，所述交叉跨层结构包括第一导光重叠区和第二导光重叠区；所述第一导光在交叉处断开，并在断开相对的两端形成第一锐角导光端面和第二锐角导光端面；所述第二导光在交叉处形成分别与所述第一锐角导光端面和所述第二锐角导光端面相匹配的第一锐角导光引面和第二锐角导光引面；所述第一导光重叠区包括所述第一锐角导光端面和所述第一锐角导光引面，所述第二导光重叠区包括所述第二锐角导光端面和所述第二锐角导光引面。。
本发明提供一种基于CMOS图像传感的光波导多微流道检测***，具有有益效果：形成光波导与多微流道一体化矩阵的结构，通过多微流体通道和大规模矩阵化的光波导来实现比传统光学***更高通量的分析性能，快速构建高通量生物样品的芯片级的片上光学检测分析***，实现微纳尺度下的生物检测的高通量芯片；减少实验中对收集光路调整等准备工作，提高检测***的便携性。
附图说明
附图1是本发明一种基于CMOS图像传感的光波导多微流道检测***侧面视图；
附图2是图1中单个微流体的侧视图；
附图3是图2的俯视图；
附图4是图2片状光波导的俯视图；
附图5是导光结构示意图；
附图6是图5中A的放大视图；
附图7是图5中B的放大视图；
附图8是图7的剖面图；
附图9是单个耦合光波导微流体的侧视图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细说明。
在附图中，为了描述方便，层和区域的尺寸比例并非实际比例。当层(或膜)被称为在另一层或衬底“上”时，它可以直接在另一层或衬底上，或者也可以存在中间层。此外，当一层被称为在另一层“下”时，它可以直接在下面，并且也可以存在一个或多个中间层。另外，当层被称为在两个层之间时，它可以是两个层之间的唯一层，或者也可以存在一个或多个中间层。相同的附图标记始终表示相同的元件。另外，当两个部件之间称为“连接”时，包括物理连接，除非说明书明确限定，此种物理连接包括但不限于电连接、接触连接、无线信号连接。
本发明专利提出水平光波导与微流体通道一体化模块方案，同时提出多微流体通道***矩阵化方案，快速构建微纳尺度下的高通量生物样品的芯片级的片上光学检测和分析集成***。其中，水平光波导是指将光沿水平方向导入微流道的光波导
一种基于CMOS图像传感的光波导多微流道检测***，如图1所示，包括：微流体芯片(未示出)、光谱收集装置(未示出)和分析装置5；
所述微流体芯片包括微流体组(未示出)，所述微流体组包括第一数量的微流体(未示出)，如图1所示，第一数量为m；
所述微流体包括光波导组和微流道，如图2所示的一个微流体包括波导组131和微流道201；所述光波导组131包括第二数量的光波导，如图2和图3所示，第二数量为n，光波导组131包括n个光波导1311、1312…131n，以形成n*m矩阵化的检测***。
如图3所示，所述光波导1311、1312…131n用以将光沿水平方向导入所述微流道201内；
如图1～2所示，所述光谱收集装置包括CMOS图像传感层18，所述CMOS图像传感层18位于所述下包层141下方，用于收集所述微流道内201、202…20m的光信号，处理所述光信号产生待分析信号并向所述分析装置5传输所述待分析信号，所述分析装置5分析所述待分析信号形成光谱或图像；
如图1～2所示，所述微流体芯片还包括：依次由下而上设置的下包层141、波导层13、上包层142和流道盖板15，所述波导层13是在25-150℃沉积温度下形成的氮化硅材料，所述波导层13用以形成所述光波导组131、132…13m；所述CMOS图像传感层18位于所述下包层141下方；以低温生长工艺在CMOS图像传感层和高分子聚合材料上形成氮化硅光波导，不破坏CMOS图像传感层，减少了实验中对收集光路调整等准备工作，提高了实验效率；提高了检测***的便携性，大大增加了***的应用场景；
如图1～2所示，所述微流道201、202…20m由上而下贯穿所述上包层142、所述波导层13和所述下包层141以暴露出所述CMOS图像传感层18；
如图1所示，所述流道盖板15覆盖所述微流道201、202…20m上开口，所述微流道盖板15包括用以向所述微流道201、202…20m注入含待检测生物分子溶液的注液口151、152…15m；需要说明的是，还包括出液口(未示出)，以与所述注液口151一一对应形成循环***，该出液口可以是流道盖板15上的开口；该出液口也可以是微流道2两端的开口，本发明在此不做限制。
如图1～2所示，所述下包层141是厚度为15～30μm高分子聚合材料，所述上包层142是厚度为15～30μm的高分子聚合材料，所述微流道201、202…20m宽度为10-100μm；形成光波导与多微流道一体化矩阵的结构，快速构建微纳尺度下的高通量生物样品的芯片级的片上光学检测和分析集成***。
所述CMOS图像传感层18表面有滤波层(未示出)。
需要说明的是，第一数量m的微流体可构成一个微流体组，还可以构建第三数量微流体组的微流体矩阵，该第三数量为k，则可形成光波导总数为n*m*k矩阵化的检测***；形成光波导与多微流道一体化矩阵的结构，快速构建微纳尺度下的高通量生物样品的芯片级的片上光学检测和分析集成***。
需要说明的是，所述光波导组包括第二数量为n相互平行的所述光波导，如图1和图3对应、图5和图6对应所示，光波导组131包括第二数量为n相互平行的所述光波导1311、1312…131n，以将光沿水平方向导入所述微流道201，所述光波导的宽度为300-600nm。
其中根据波导组131的光源方向不同，如：图2是从光波导组131左端的导光结构6引入光源、而图9是从光波导组131上方引入光源，无需导光结构。
下面介绍图1～8，即从光波导组131左端的导光结构6引入光源的光波导多微流道检测***：
如图1和图3所示，光波导组131包括若干个，如n个，相互平行的光波导1311、1312…131n，以将光沿水平方向导入所述微流道201，在实际检测中，针对微流道201中含不同标记的生物分子，光波导1311、1312…131n可将分别将波长为λ1、λ2…λn的光沿水平方向导入微流道201中，利用不同波长的光激发不同标记的标记生物分子21可以同时识别这些生物分子，而不在光波导1311、1312…131n导入的激发光场中的非激生物分子20将不被识别，非激生物分子20是未经标记的正常生物分子或者经标记但位于光场之外而未被激发的生物分子；其中，如图3所示，所述光波导1311、1312…131n的宽度为300-600nm。
如图4所示，一个微流体对应的整层或大部分所述波导层13形成一个片状的所述光波导1311，即光波导组131、132…13m可只包括一个光波导。片状光波导1311导入的激发光场可减少检测标记生物分子中的背景光信号，大大提高小生物分子的检出率。
如图1～2所示，所述波导层13厚度为150-1000nm，亦即图2、图3～4中的所述光波导1311、1312…131n的厚度为150-1000nm。
由于本多流道监测***矩阵化集成光波导，对于图2所示的需要导光组导入光源的方案，该导光组需要特定的设计，如图6～9所示，针对上述光波导n*m矩阵化的检测***，提供如图6所述的导光结构6，包括干路导光60，以及从干路导光60中各导光引出的导光组601、602…60m，其中，所述导光组601与光波导组131光连接，进而与光波导组131中的光波导1311、1312…131n光连接，以分别向微流道201、202…20m传输光源；其中，干路导光60包括n根第一导光61，其传输的光波长分别为λ1、λ2、λ3…λn，以分别传输给光波导组131中的光波导1311、1312…131n。其中，从干路导光60引出的导光组601、602…60m的引出节点，以及从该引出节点引出的第二导光62与干路导光60中的第一导光61的交叉节点需要进行特别设计；如图5～6所示，所述导光组601、602…60m采用分光结构A从所述干路导光60中引出，所示的分光结构A从干路导光60中的第一导光61引出导光组601、602…60m中的第二光波导62即可；如图7～8所示，是上述交叉节点的交叉跨层结构B，所述干路导光60包括第二数量为n的第一导光61，所述导光组601包括第二数量为n的第二导光62，所述第一导光61与所述第二导光62通过交叉跨层结构B交叉；所述交叉跨层结构B包括第一导光重叠区610和第二导光重叠区620；所述第一导光61在交叉处断开，并在断开相对的两端形成第一锐角导光端面611和第二锐角导光端面612；所述第二导光62在交叉处形成与所述锐角导光端面相匹配的第一锐角导光引面621和第二锐角导光引面622；所述第一导光重叠区610包括所述第一锐角导光端面611和与所述第一锐角导光端面611相匹配的第一锐角导光引面621，其中第一锐角导光端面611和第一锐角导光引面621相对的面之间距离小于1μm；所述第二导光重叠区620包括所述第二锐角导光端面612和与第二所述锐角导光端面612相匹配的第二锐角导光引面622，其中第二锐角导光端面612和第二锐角导光引面622相对的面之间距离小于1μm；即第一导光61在交叉处断开，在断开的相对两端各形成第一锐角导光端面611和第二锐角导光端面612，从干路导光60中引出的第二导光62在交叉处形成与上述第一锐角导光端面611和第二锐角导光端面612面相匹配、距离小于1μm的第一锐角导光引面621和第二锐角导光引面622，从而形成第一导光重叠区610和第二导光重叠区620，从第一导光61断开一端传来的光通过第一导光重叠区610进入第二导光62、随即通过第二导光重叠区620进入第一导光61断开的另一端，即从第一导光61断开一端传来的光通过第一锐角导光端面611进入第一锐角导光引面621，依据光传导方向的一致性，光随即通过第二锐角导光引面622进入第二锐角导光端面612，从而完成光的交叉跨层传导。
需要说明的是，针对上述光波导总数为形成n*m*k矩阵化的检测***，可在各导光组601、602…60m采用上述分光结构A依次k-1次引出个各数量为m的导光组向下一个、直至第k个微流道组继续传输光。
下面介绍图9，即从光波导组131上方引入光源的光波导多微流道检测***中的一个耦合光波导微流体芯片：
如图9所示，还包括氮化硅材料的入射光栅(未示出)，以与所述光波导1311、1312…131n形成耦合光波导，将所述上包层142上方的光导入所述光波导直至沿水平方向导入所述微流道201，上包层142和流道盖板15是透光性层；所述入射光栅凸出于所述波导层13向上延伸进所述上包层142。
如图3和图4所示，一个微流体芯片包括的光波导组131包括若干个，如n个，相互平行的耦合光波导，以将光沿水平方向导入所述微流道201，在实际检测中，针对微流道201中含不同标记的生物分子，n个耦合光波导可将分别将波长为λ1、λ2…λn的光沿水平方向导入微流道201中，利用不同波长的光激发不同标记的标记生物分子21可以同时识别这些生物分子，而不在耦合光波导1311、1312…131n导入的激发光场中的非激生物分子20将不被识别，非激生物分子20是未经标记的正常生物分子或者经标记但位于光场之外而未被激发的生物分子；其中，如图3所示，所述耦合光波导的宽度为300-600nm，其中，如图9所示，所述波导层13厚度为150nm-1000nm。
在本发明中，所述CMOS图像传感层18下还包括衬底11，所述衬底11是硅衬底；较佳地，所述衬底11是4、8、12英寸的硅片。
在本发明中，所述高分子聚合材料是SU-8树脂、聚酰亚胺、聚二甲基硅烷、聚乙烯或苯丙环丁烯。
在本发明中，所述流道盖板15是PDMS、石英材料，也可以是上述高分子聚合材料。
在本发明中，氮化硅波导层13是在沉积温度为25-150℃的低温下形成的厚度为150nm-1000nm的氮化硅薄膜层，避免软化，硬化或熔融高分子聚合材料的下包层141和破坏CMOS图像传感层18，减少了实验中对收集光路调整等准备工作，提高了实验效率；提高了检测***的便携性，大大增加了***的应用场景；所述氮化硅薄膜的折射率为1.75-2.2。需要说明的是，氮化硅薄膜可以是折射率均匀的薄膜，也可以是折射率不均匀的薄膜，如折射率分层结构的氮化硅薄膜。
循环肿瘤细胞是脱离肿瘤组织并进入人体血液循环***的各类肿瘤细胞的统称。通过检测外周血中痕量的循环肿瘤细胞，监测其类型和数量变化的趋势，可实时监测肿瘤动态、评估治疗效果，实现实时个体治疗。结合图1，下面说明利用上文光波导多微流体检测***中光波导总数为形成n*m*k矩阵化的检测***检测循环肿瘤细胞的一个实施例，主要步骤如下：
第一步：采用免疫磁珠技术(如免疫磁珠阳性分选)或者微流控技术对采集来的m*k个病患血样中可能存在各类肿瘤细胞进行分选和富集得到含循环肿瘤细胞的溶液，也可直接采用病患血样；
第二步：向上述含循环肿瘤细胞的溶液或血样中加入能与各类肿瘤细胞表面抗原相特异性结合的抗体群，或加入能与各类肿瘤细胞表面结合的适配体群，所述抗体群和适配体群修饰标记，其中与特定肿瘤细胞结合的抗体或适配体上修饰的标记具有唯一性，从而得到含标记循环肿瘤细胞的溶液或血样；所述标记有n种，所述标记可以是荧光分子的靶标探针；
第三步：如图1所示，将第二步中得到m*k份溶液或血样分别从注液口151、152…15m(不完全列示，注液口总数为m*k个)加入微流道201、202…20m中(不完全列示，微流道总数为m*k个)中，导光组601、602…60m(不完全列示，导光组总数为m*k个)将与上述n种标记一一对应的n不同波长的光导入所述光波导组131、132…13m(不完全列示，光波导组总数为m*k个)中的n个光波导(如图1和图3所示，光波导组131中的n个光波导1311、1312…131n，不完全列示，光波导总数为n*m*k个)的进而沿水平方向导入所述微流道201、202…20m中，含不同荧光分子标记的标记生物分子21是循环肿瘤细胞被该不同波长的光激发发出特定波长的荧光，CMOS图像传感层18收集特定波长的荧光(光信号)，处理特定波长的荧光(光信号)并产生待分析信号并向所述分析装置5传输所述待分析信号，所述分析装置5分析所述待分析信号形成特定波长的荧光的光谱，通过读取光谱即可判断溶液或血样中循环肿瘤细胞的种类，可一次性分别检测不同病患的多种肿瘤循环细胞，实现微纳尺度下的多种肿瘤细胞检测的高通量芯片，从而实时监测肿瘤动态、评估治疗效果，实现实时个体治疗。
本发明提供一种基于CMOS图像传感的光波导多微流道检测***，具有有益效果：形成光波导与多微流道一体化矩阵的结构，通过多微流体通道和大规模矩阵化的光波导来实现比传统光学***更高通量的分析性能，快速构建高通量生物样品的芯片级的片上光学检测分析***，实现微纳尺度下的生物检测的高通量芯片；减少实验中对收集光路调整等准备工作，提高检测***的便携性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种基于CMOS图像传感的光波导多微流道检测***，包括：微流体芯片、光谱收集装置和分析装置；其特征在于，
所述微流体芯片包括微流体组，所述微流体组包括第一数量的微流体；
所述微流体包括光波导组和微流道，所述光波导组包括第二数量的光波导，所述光波导用以将光沿水平方向导入所述微流道内；
所述光谱收集装置包括CMOS图像传感层，所述CMOS图像传感层用于收集所述微流道内的光信号，处理所述光信号产生待分析信号并向所述分析装置传输所述待分析信号，所述分析装置分析所述待分析信号形成光谱或图像；
所述微流体芯片还包括：依次由下而上设置的下包层、波导层、上包层和流道盖板，所述波导层是在25-150℃沉积温度下形成的氮化硅材料，所述波导层用以形成所述光波导；所述CMOS图像传感层位于所述下包层下方；
所述微流道由上而下贯穿所述上包层、所述波导层和所述下包层以暴露出所述CMOS图像传感层；
所述流道盖板覆盖所述微流道上开口，所述微流道盖板包括用以向所述微流道注入含待检测生物分子溶液的注液口；
所述下包层是厚度为15～30μm高分子聚合材料，所述上包层是厚度为15～30μm的高分子聚合材料，所述微流道宽度为10-100μm。
2.根据权利要求1所述的***，其特征在于，所述光波导组包括第二数量相互平行的所述光波导，以将光导入所述微流道，所述光波导的宽度为300-600nm。
3.根据权利要求1所述的***，其特征在于，所述第二数量为1，所述微流体对应的整层或大部分所述波导层形成一个片状的所述光波导。
4.根据权利要求2～3所述的***，其特征在于，所述波导层厚度为150-1000nm。
5.根据权利要求1所述的***，其特征在于，所述光波导是耦合光波导；
所述耦合光波导包括入射光栅，将所述上包层上方的光导入所述耦合光波导直至导入所述微流道；所述入射光栅凸出于所述波导层向上延伸进所述上包层。
6.根据权利要求5所述的***，其特征在于，所述波导层厚度为150nm-1000nm，所述耦合光波导的宽度为300-600nm。
7.根据权利要求1所述的***，其特征在于，还包括导光结构，所述导光结构包括干路导光和导光组，所述导光组从所述干路导光中引出，所述导光组与所述光波导组光连接。
8.根据权利要求7所述的***，其特征在于，所述导光组采用分光结构从所述干路导光中引出。
9.根据权利要求7所述的***，其特征在于，所述干路导光包括第一导光，所述导光组包括第二导光，所述第一导光与所述第二导光通过交叉跨层结构交叉。
10.根据权利要求9所述的***，其特征在于，所述交叉跨层结构包括第一导光重叠区和第二导光重叠区；所述第一导光在交叉处断开，并在断开相对的两端形成第一锐角导光端面和第二锐角导光端面；所述第二导光在交叉处形成分别与所述第一锐角导光端面和所述第二锐角导光端面相匹配的第一锐角导光引面和第二锐角导光引面；所述第一导光重叠区包括所述第一锐角导光端面和所述第一锐角导光引面，所述第二导光重叠区包括所述第二锐角导光端面和所述第二锐角导光引面。
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