CN111153853A - 一种2-氯烟酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，公开了一种2‑氯烟酸的制备方法，该方法以2‑氯‑3‑甲基吡啶为起始原料，以醋酸、氯仿、乙腈、乙酸乙酯中的任意一种为溶剂，以N‑羟基邻苯二甲酰亚胺为引发剂，选取金属盐为催化剂，经氧气直接氧化制备2‑氯烟酸；所述的金属盐为醋酸钴、乙酰丙酮钴(Ⅲ)、醋酸锰、乙酰丙酮锰(Ⅲ)的任意一种。本发明所用的原料成本低廉，工艺简单，反应条件温和，产品质量与收率达到了较高水平，2‑氯烟酸产品的纯度可达98.5％以上，收率可达75％以上，最高可达94％左右。
Description
技术领域
本发明属于医药化工和农药领域，特别涉及一种2-氯烟酸的制备方法。
背景技术
2-氯烟酸是一种重要的医药和农药的中间体，主要用于新型高效除草剂烟嘧磺隆和吡氟草胺、新型内吸性杀菌剂啶酰菌胺、抗癌药物中间体2-氯吡啶-3-碳酰-含氮杂环化合物以及HIV逆转录酶抑制剂奈韦拉平的合成。
目前，2-氯烟酸的制备方法主要有以下四种：
(1)US4504665A介绍了以2-氯-3-三氯甲基吡啶为原料，与大量的磷酸、盐酸、硝酸等无机酸水解合成2-氯烟酸。该方法所用的原料2-氯-3-三氯甲基吡啶价格昂贵，不适用于工业化生产。
(2)目前工业上均采用烟酸(或烟腈)作为原料，先与双氧水氧化制得N-氧化烟酸(或N-氧化烟腈)，然后经POCl3和PCl5氯化，最后水解精制合成2-氯烟酸。该方法反应步骤较长，产品纯度不高(主要是6-氯烟酸杂质含量较高)，且在氯化反应时产生大量的酸性含氯和含磷废水致使三废治理的环保压力大幅增加。
(3)也有报道以氰基乙酸乙酯为原料通过成环反应制备2-氯烟酸，该工艺简单，产品选择性很高，但原料不易得到。
(4)2-氯-3-甲基吡啶氧化路线：采用高锰酸钾将甲基氧化为羧基制备2-氯烟酸，该路线工艺简单，但是高锰酸钾成本高，产生大量的固废二氧化锰，不适合工业化生产。
CN103848783报道了臭氧一步直接氧化2-氯-3-甲基吡啶制备2-氯烟酸的方法，该工艺绿色环保，条件温和，但臭氧发生器的成本较高，不适合工业化生产。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供了一种2-氯烟酸的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种2-氯烟酸的制备方法，该方法以2-氯-3-甲基吡啶为起始原料，选取有机溶剂进行稀释，以N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)为引发剂，以金属盐为催化剂，经氧气直接氧化制备2-氯烟酸。
本发明反应式如下：
所述的有机溶剂为醋酸、乙腈、氯仿、乙酸乙酯中的任意一种。NHPI在有机溶剂中的溶解度大小顺序为：乙腈＞乙酸乙酯＞乙酸＞氯仿，因此，氯仿溶剂的收率最低；而以乙酸作为有机溶剂，不仅对反应容器高压釜腐蚀较严重，且抑制2-氯烟酸的生成；分别以乙腈、乙酸乙酯作为反应溶剂，两者反应收率相差不大，但乙腈中传质效果更好，反应时间较短。综合考虑，所述的有机溶剂优选为乙腈。
所述的溶剂和2-氯-3-甲基吡啶的质量比为2～20:1，优选为5～10:1。在本发明溶剂用量范围内，既能避免溶剂用量过大影响产能，增加成本，又能避免溶剂用量过小析出2-氯烟酸，导致反应液黏稠，影响传质。
所述的NHPI和2-氯-3-甲基吡啶的摩尔比为0.1～20:100，优选为3～20:100，收率可达75％以上，进一步优选为10～20:100，收率可达90％以上。
所述的金属盐为醋酸钴、乙酰丙酮钴(Ⅲ)、醋酸锰、乙酰丙酮锰(Ⅲ)的任意一种，优选为乙酰丙酮钴(Ⅲ)、乙酰丙酮锰(Ⅲ)。
所述的金属盐和2-氯-3-甲基吡啶的质量比为0.1～20:100，优选为1～10:100。
所述的反应温度为20～150℃，优选为50～120℃。
本发明以氧气为氧化剂，反应过程是一个耗氧再充氧的循环过程，所述的反应压力为0～4MPa、优选为0～3MPa，进一步优选为0.2～2MPa，直至反应压力变化大明显，说明反应完全停止反应，所述的反应时间为0.5～30h，优选为3～24h。
作为本发明所述的2-氯烟酸的制备方法的进一步优选技术方案，反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼用水淋洗，用碱液溶解滤饼，过滤，所得滤液用盐酸酸化至pH值为1～2，得到白色固体，抽滤，水洗，干燥，得到2-氯烟酸纯品。
所述的碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中的任意一种，优选为氨水。
本发明的有益效果：
(1)、本方法采用2-氯-3-甲基吡啶一步纯氧氧化制备2-氯烟酸，避免了大量使用对环境污染较大的无机酸、三氯氧磷/五氯化磷、高锰酸钾等。
(2)、本发明所用的原料成本低廉，工艺简单，反应条件温和，产品质量与收率达到了较高水平，2-氯烟酸产品的纯度可达98.5％以上，收率可达75％以上，最高可达94％左右。
(3)本发明优选乙腈作为溶剂，反应液通过简单蒸馏就能回收溶剂；避免使用高腐蚀性的醋酸溶剂。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
在500mL高压釜中加入25g 2-氯-3-甲基吡啶、250g乙腈、3.2g NHPI、1.25g乙酰丙酮钴(Ⅲ)，通入氧气至釜内压力为1.0MPa，开启搅拌、加热，控制反应温度在80℃，反应18h。反应结束后冷却至室温，过滤，滤饼用150mL水洗涤。用氨水(28％)溶解滤饼，滤去不溶物，所得滤液用盐酸酸化至pH值为1，得到白色固体，抽滤，水洗，干燥，得到白色晶型固体29.2g，收率94.1％(HPLC含量99.5％、水分0.26％，熔点177-178.5℃)。
实施例2
在500mL高压釜中加入25g 2-氯-3-甲基吡啶、250g乙腈、3.2g NHPI、1.25g无水醋酸钴，通入氧气至釜内压力为1.0MPa，开启搅拌、加热，控制反应温度在80℃，反应18h。反应结束后冷却至室温，过滤，滤饼用150mL水洗涤。用氨水(28％)溶解滤饼，滤去不溶物，所得滤液用盐酸酸化至pH值为1，得到白色固体，抽滤，水洗，干燥，得到白色晶型固体26.6g，收率85.8％(HPLC含量99.6％、水分0.22％，熔点176.2-178℃)。
实施例3
在500mL高压釜中加入25g 2-氯-3-甲基吡啶、250g乙腈、3.2g NHPI、1.25g乙酰丙酮锰(Ⅲ)，通入氧气至釜内压力为1.0MPa，开启搅拌、加热，控制反应温度在80℃，反应18h。反应结束后冷却至室温，过滤，滤饼用150mL水洗涤。用氨水(28％)溶解滤饼，滤去不溶物，所得滤液用盐酸酸化至pH值为1，得到白色固体，抽滤，水洗，干燥，得到白色晶型固体28.8g，收率92.3％(HPLC含量99.0％、水分0.32％，熔点175.4-177.8℃)。
实施例4
在500mL高压釜中加入25g 2-氯-3-甲基吡啶、250g乙腈、3.2g NHPI、1.25g无水醋酸锰，通入氧气至釜内压力为1.0MPa，开启搅拌、加热，控制反应温度在80℃，反应18h。反应结束后冷却至室温，过滤，滤饼用150mL水洗涤。用氨水(28％)溶解滤饼，滤去不溶物，所得滤液用盐酸酸化至pH值为1，得到白色固体，抽滤，水洗，干燥，得到白色晶型固体25.7g，收率82.2％(HPLC含量98.8％、水分0.39％，熔点177.2-179.6℃)。
实施例5
在500mL高压釜中加入25g 2-氯-3-甲基吡啶、250g乙腈、3.2g NHPI、1.25g乙酰丙酮钴(Ⅲ)，通入氧气至釜内压力为1.0MPa，开启搅拌、加热，控制反应温度在110℃，反应18h。反应结束后冷却至室温，过滤，滤饼用150mL水洗涤。用氨水(28％)溶解滤饼，滤去不溶物，所得滤液用盐酸酸化至pH值为1，得到白色固体，抽滤，水洗，干燥，得到白色晶型固体26.4g，收率84.3％(HPLC含量98.7％、水分0.12％，熔点174-177.2℃)。
实施例6
在500mL高压釜中加入25g 2-氯-3-甲基吡啶、250g乙腈、1.6g NHPI、1.25g乙酰丙酮钴(Ⅲ)，通入氧气至釜内压力为1.0MPa，开启搅拌、加热，控制反应温度在80℃，反应18h。反应结束后冷却至室温，过滤，滤饼用150mL水洗涤。用氨水(28％)溶解滤饼，滤去不溶物，所得滤液用盐酸酸化至pH值为1，得到白色固体，抽滤，水洗，干燥，得到白色晶型固体23.7g，收率75.3％(HPLC含量98.1％、水分0.46％，熔点173.4-176.6℃)。
实施例7
在500mL高压釜中加入25g 2-氯-3-甲基吡啶、250g乙酸乙酯、3.2g NHPI、1.25g乙酰丙酮钴(Ⅲ)，通入氧气至釜内压力为1.0MPa，开启搅拌、加热，控制反应温度在80℃，反应18h。反应结束后冷却至室温，过滤，滤饼用150mL水洗涤。用氨水(28％)溶解滤饼，滤去不溶物，所得滤液用盐酸酸化至pH值为1，得到白色固体，抽滤，水洗，干燥，得到白色晶型固体27.5g，收率88.2％(HPLC含量99.1％、水分0.22％，熔点177.1-179.5℃)。
对比例1
在500mL高压釜中加入25g 2-氯-3-甲基吡啶、250g乙腈、3.2g NHPI，通入氧气至釜内压力为1.0MPa，开启搅拌、加热，控制反应温度在80℃，反应18h。反应结束后冷却至室温，过滤，滤饼用150mL水洗涤。用氨水(28％)溶解滤饼，滤去不溶物，所得滤液用盐酸酸化至pH值为1，得到白色固体，抽滤，水洗，干燥，得到白色晶型固体6.82g，收率21.8％(HPLC含量98.5％、水分0.23％，熔点173-175.4℃)。
对比例2
在500mL高压釜中加入25g 2-氯-3-甲基吡啶、250g乙腈、1.25g乙酰丙酮钴(Ⅲ)，通入氧气至釜内压力为1.0MPa，开启搅拌、加热，控制反应温度在80℃，反应18h。反应结束后冷却至室温，过滤，滤饼用150mL水洗涤。用氨水(28％)溶解滤饼，滤去不溶物，所得滤液用盐酸酸化至pH值为1，得到白色固体，抽滤，水洗，干燥，得到白色晶型固体15.7g，收率50.3％(HPLC含量98.9％、水分0.16％，熔点176.1-178.4℃)。
Claims (10)
1.一种2-氯烟酸的制备方法，其特征在于该方法以2-氯-3-甲基吡啶为起始原料，以醋酸、氯仿、乙腈、乙酸乙酯中的任意一种为溶剂，以N-羟基邻苯二甲酰亚胺为引发剂，以金属盐为催化剂，经氧气直接氧化制备2-氯烟酸。
2.根据权利要求1所述的2-氯烟酸的制备方法，其特征在于所述的溶剂和2-氯-3-甲基吡啶的质量比为2～20:1，优选为5～10:1。
3.根据权利要求1所述的2-氯烟酸的制备方法，其特征在于所述的溶剂为乙腈。
4.根据权利要求1所述的2-氯烟酸的制备方法，其特征在于所述的N-羟基邻苯二甲酰亚胺和2-氯-3-甲基吡啶的摩尔比为0.1～20:100，优选为3～20:100，进一步优选为10～20:100。
5.根据权利要求1所述的2-氯烟酸的制备方法，其特征在于所述的金属盐为醋酸钴、乙酰丙酮钴(Ⅲ)、醋酸锰、乙酰丙酮锰(Ⅲ)的任意一种，优选为乙酰丙酮钴(Ⅲ)、乙酰丙酮锰(Ⅲ)；所述的金属盐和2-氯-3-甲基吡啶的质量比为0.1～20:100，优选为1～10:100。
6.根据权利要求1所述的2-氯烟酸的制备方法，其特征在于反应温度为20～150℃，优选为50～120℃。
7.根据权利要求1所述的2-氯烟酸的制备方法，其特征在于反应压力为0～4MPa，优选为0～3MPa，进一步优选为0.2～2MPa。
8.根据权利要求1所述的2-氯烟酸的制备方法，其特征在于反应时间为0.5～30h，优选为3～24h。
9.根据权利要求1所述的2-氯烟酸的制备方法，其特征在于反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼用水淋洗，用碱液溶解滤饼，过滤，所得滤液用盐酸酸化至pH值为1～2，得到白色固体，抽滤，水洗，干燥，得到2-氯烟酸纯品。
10.根据权利要求9所述的2-氯烟酸的制备方法，其特征在所述的碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中的任意一种，优选为氨水。
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|---|---|---|---|---|
| ES8203346A1 (es) * | 1981-05-07 | 1982-04-01 | Lisac S A | Procedimiento de obtencion del acido 2-cloro-3-piridin-car- boxilico |
| CN103848783A (zh) * | 2014-01-14 | 2014-06-11 | 红太阳集团有限公司 | 一种一步氧化合成2-氯烟酸的方法 |
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