CN111135141A - 一种鼻腔用复合水凝胶制备方法 - Google Patents
一种鼻腔用复合水凝胶制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111135141A CN111135141A CN202010066577.8A CN202010066577A CN111135141A CN 111135141 A CN111135141 A CN 111135141A CN 202010066577 A CN202010066577 A CN 202010066577A CN 111135141 A CN111135141 A CN 111135141A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nasal cavity
- nasal
- hydrogel
- composite hydrogel
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 89
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 title claims abstract description 88
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 42
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- -1 silver ions Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims abstract description 13
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 claims abstract description 13
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 claims abstract description 13
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims abstract description 6
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 14
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 14
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940085237 carbomer-980 Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 2
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 claims 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 abstract description 32
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 11
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 11
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 abstract description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 abstract description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 19
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 11
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 10
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 8
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 7
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 7
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 7
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 6
- 241000270934 Rana catesbeiana Species 0.000 description 6
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 206010028748 Nasal obstruction Diseases 0.000 description 4
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 4
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 3
- 229940100652 nasal gel Drugs 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 2
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000009858 dingxin Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000010832 independent-sample T-test Methods 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 2
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 238000011112 process operation Methods 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010052137 Ear discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- MXRIRQGCELJRSN-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Al] Chemical compound O.O.O.[Al] MXRIRQGCELJRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000669298 Pseudaulacaspis pentagona Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002390 cell membrane structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 230000002607 hemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000016366 nasal cavity polyp Diseases 0.000 description 1
- 210000000492 nasalseptum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L26/008—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0095—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Botany (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明属于医疗器械领域,具体涉及一种鼻腔用复合水凝胶,由凝胶基质、聚乙二醇、甘露醇、薄荷脑、冰片、丙二醇、吐温‑80、卵黄分离物、银离子、纯化水组成。本发明还提供该水凝胶的制备方法以及其用于制备缓解急慢性鼻炎、变应性鼻炎、鼻窦炎和/或鼻窦术后或放疗后的冷敷护理的医疗用品的用途。本发明所制备的鼻腔用水凝胶安全性好,对鼻纤毛的毒性小,对纤毛的影响具有可逆性,可以用于鼻腔局部,通过降低血LTE4、IgE浓度,抑制炎性介质的释放,从而有效减轻鼻腔的***反应,同时可以与粉尘螨滴剂联合使用治疗儿童变应性鼻炎,提高患者生活质量,具有良好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医疗器械领域,具体涉及一种鼻腔用复合水凝胶,还涉及其制备方法及其用于制备缓解急慢性鼻炎、变应性鼻炎、鼻窦炎和/或鼻窦术后或放疗后的冷敷护理的医疗用品的用途。
背景技术
变应性鼻炎(AR)或称过敏性鼻炎,是由IgE介导通过释放组织胺、激肽类和白三烯等诱发的鼻粘膜I型***反应。变应原经呼吸道进入人体后,一部分被吞噬细胞所吞噬,刺激B淋巴细胞变为浆细胞,后者产生臭氧层性Ig E抗体,经血液到达鼻黏膜,使鼻黏膜处于致敏状态,当变应原物质再次进入鼻黏膜时,结果造成肥大细胞和嗜碱性粒细胞细胞膜结构发生脱颗粒,释放出多种化学介质,使小血管扩张,血管通透性增设,渗出增加,炎性细胞浸润,组织肿胀,神经末梢兴奋性增强等。临床以突然和反复发作鼻痒、喷嚏、流清涕和鼻塞为主要症状,继而会造成耳部不适、干扰听觉、影响发音,甚至严重影响睡眠,该病约占鼻病的40%,其全球发病率为10%~25%,且患病人数在逐年增加,已成为全球性健康问题。
儿童变应性鼻炎是临床中常见的一种耳鼻喉科疾病,患儿主要临床表现为鼻塞、喷嚏、流清涕、鼻痒等,部分患儿可能出现睡眠呼吸障碍和情绪波动,甚至可能诱发特应性湿疹或支气管哮喘等过敏性疾病。近年来,随着人们生活方式以及空气污染等因素导致儿童变应性鼻炎发病率逐年上升,对儿童身心健康及生活质量造成严重影响。
目前尚无根治AR的特效方法,临床上,过敏性鼻炎多采用激素或抗过敏药物进行治疗,疗效往往不是很理想,易造成病情的反复,导致患者服药期延长,副作用增大,严重影响了患者的生活质量,特别是处于生长期的儿童,长期应用激素治疗,可能会造成其生长迟缓。
配合药物治疗,缓解局部症状的鼻腔用敷料成为临床需求之一。而利用一些药用辅料制成的鼻腔用敷料在鼻腔形成一层保护膜,通过物理的方法阻止过敏原与鼻腔直接接触而引起过敏反应,从而预防变应性鼻炎,是有效解决上述问题的一种方式。
近年来,杨小琴等应用“鼻腔阻原凝胶”滴鼻防治变应性鼻炎,取得了良好的疗效(杨小琴等,鼻腔阻原凝胶治疗变应性鼻炎临床研究,湖南中医药大学学报,33(10),51-52)。其主要药用辅料是蒙脱石,通过利用其强力吸附功能和阻止已经接触病原微生物的机体细胞释放炎性介质的特性,防止变应性鼻炎。
CN101590074A(公开日:2009.12.02)公开了水溶性高分子药用辅料卡波姆制备的凝胶用于预防过敏性鼻炎。
市售医疗器械鼻舒朗冷敷凝露(陕西伊赛路药业有限公司,陕渭械备20170019号)用于缓解急性、慢性、过敏性鼻炎、及鼻腔喷剂术后引起的临床症状,其凝露由卡波姆、水、银离子水溶液、植物油成分组成。
目前,还没有此类鼻腔用敷料在儿童变应性鼻炎中应用的临床研究报道,其安全性和有效性还有待证实。
发明内容
本发明的目的在于提供一种鼻腔用复合水凝胶,还涉及其制备方法及其用于制备缓解急慢性鼻炎、变应性鼻炎、鼻窦炎和/或鼻窦术后或放疗后的冷敷护理的医疗用品的用途。
本发明提供的鼻腔用复合水凝胶,由下述组分组成:凝胶基质、聚乙二醇、甘露醇、薄荷脑、冰片、丙二醇、吐温-80、卵黄分离物、银离子、纯化水。
本发明水凝胶,是指水状凝胶,具有较强流动性,可以制成喷剂,喷于鼻腔。
本发明所述鼻腔用复合水凝胶,每100ml中,含有凝胶基质0.3~0.9g、聚乙二醇3~7g、甘露醇1~3g、薄荷脑0.05~0.1g、冰片0.005~0.015g、丙二醇2~3g、吐温-80 1~3g、卵黄分离物0.5~1.5g,银离子为1-100ppm,其余为纯化水。
进一步地,所述凝胶基质为卡波姆和组分A,所述组分A选自三乙醇胺、透明质酸钠、卡拉胶、海藻酸钠、壳聚糖、聚丙烯酸钠,优选为三乙醇胺。
进一步地,所述水凝胶每100ml中,含有卡波姆0.2~0.4g、三乙醇胺0.1~0.5g、聚乙二醇3~7g、甘露醇1~3g、薄荷脑0.05~0.1g、冰片0.005~0.015g、丙二醇2~3g、吐温-80 1~3g、卵黄分离物0.5~1.5g,银离子为1-100ppm,其余为纯化水。
更优选地,所述水凝胶每100ml中,含有卡波姆0.25g、三乙醇胺0.25g、聚乙二醇5g、甘露醇2g、薄荷脑0.075g、冰片0.01g、丙二醇2.5g、吐温-80 1.5g、卵黄分离物0.85g,银离子为1-100ppm,其余为纯化水。
进一步地,所述卡波姆的型号为:卡波姆-980,所述聚乙二醇的型号为聚乙二醇-400。
本发明提供的鼻腔用复合水凝胶,由所述组分混合而成。
进一步由下列步骤制备:
(1)向配料罐内加入纯化水,取卡波姆加入其中,充分溶胀;取卵黄分离物、甘露醇、银离子加入到配料罐内,搅拌至完全溶解,得溶液1;
(2)向另一配料桶中加聚乙二醇、吐温-80、丙二醇搅拌均匀;再加入薄荷脑脑、冰片,搅拌至完全溶解,得溶液2;
(3)然后将“溶液2”加入到“溶液1”内,搅拌至完全溶解得溶液3;
(4)再向“溶液3”中加入三乙醇胺和剩余量的纯化水,继续搅拌10min,使溶液搅拌至均一状态,即得鼻腔用复合水凝胶。
本发明的鼻腔用复合水凝胶,用于制备缓解急慢性鼻炎、变应性鼻炎、鼻窦炎和/或鼻窦术后或放疗后的冷敷护理的医疗用品的用途。
本发明还提供一种联合用药物,其特征在于:它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的本发明的鼻腔用复合水凝胶和粉尘螨滴剂,以及药学上可接受的载体。
本发明所制备的鼻腔用水凝胶安全性好,对鼻纤毛的毒性小,对纤毛的影响具有可逆性,可以用于鼻腔局部,通过降低血LTE4、IgE浓度,抑制炎性介质的释放,从而有效减轻鼻腔的***反应,同时可以与粉尘螨滴剂联合使用治疗儿童变应性鼻炎,提高患者生活质量,具有良好的临床应用前景。
除非有相反的描述,在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述“医疗用品”是指针对处理伤口或者处理疾病所用的物品的总称。包括但不限于药品、医疗器械、医用敷料、医疗辅助用品。
本发明所述“药学上可接受的”指在在合理的医学判断范围,能适于用来与人类和其他哺乳动物的组织接触,而没有不当毒性、刺激、过敏反应等。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
附图说明
图1一日最大给药量各组小鼠体重变化(n=10)
图2一日最大耐受量各组小鼠体重变化(n=10)
图3牛蛙上颚黏膜纤毛显微观察结果(40×10)
(A.生理盐水对照组B.鼻腔复合水凝胶组C.阳性对照组、
具体实施方式
以下将通过具体实施例和测试效果来进一步说明本发明的发明内容。这些实施例仅是范例性的,并不对本发明的范围构成任何限制。
实施例1鼻腔复合水凝胶Ⅰ的制备
表1鼻腔用复合水凝胶Ⅰ物料投料表
鼻腔复合水凝胶Ⅰ的制备工艺如下:
1、向配料罐内加入纯化水,再称量2.5g卡波姆加入其中,充分溶胀;再称取8.5g卵黄分离物、20g甘露醇、银离子加入到配料罐内,搅拌至完全溶解得溶液1;
2、向另一配料桶中加入50g聚乙二醇-400、1.5g吐温-80、25g丙二醇搅拌均匀;,再加入0.75g薄荷脑、0.1g冰片,搅拌至完全溶解,得溶液2;
3、然后将“溶液2”加入到“溶液1”中,搅拌至完全溶解得溶液3;
4、向溶液3中再加入2.5g三乙醇胺,用纯化水定容至1000ml,继续搅拌10min,使溶液搅拌至均一状态,即得鼻腔用复合水凝胶Ⅰ。
实施例2鼻腔复合水凝胶Ⅱ的制备
表2鼻腔用复合水凝胶Ⅱ物料投料表
鼻腔复合水凝胶Ⅱ按照实施例1工艺步骤,按照表2投料量制备。
实施例3鼻腔复合水凝胶Ⅲ的制备
表3鼻腔用复合水凝胶Ⅲ物料投料表
鼻腔复合水凝胶Ⅲ按照实施例1工艺步骤,按照表3投料量制备。
所制备的鼻腔复合水凝I胶通过下列试验来测试其安全性和有效性。
测试例1鼻腔复合水凝胶Ⅰ急性毒性试验
1材料
1.1动物ICR小鼠,清洁级,雌性,体重24-33g,由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供,实验动物许可证号:SCXK(沪)2016-0002。1.2本发明试剂鼻腔复合水凝胶Ⅰ(按照实施例1的方法制备),批号:L01332101);脱氧胆酸钠(美仑生物有限公司,批号:S0802A)。
1.3仪器Nikon YS100型生物显微镜(日本Nikon公司)。
2方法
2.1急性毒性评价
2.1.1小鼠LD50测定取20只ICR小鼠,雌雄各半。给药前禁食不禁水12h后进行称重。体重相近的4只为一组,共5组。再随机从各组中取2只作为给药组,剩余10只作为生理盐水对照组。按小鼠灌胃最大给药剂量为0.3mL/10g,最多不超过1.0mL/只,灌胃鼻腔复合水凝胶,其给药浓度为临床制剂浓度的100倍。给药后记录小鼠体重、外观、行为、饮食、分泌物、***物的变化。
2.1.2小鼠一日最大耐受量(MTD)的测定因鼻腔复合水凝胶用最大允许浓度和最大允许容量给予动物时仍未能测出LD50,为进一步研究该鼻腔复合水凝胶的毒性情况,做一日最大耐受量(MTD)测定。取ICR小鼠10只,按0.3mL/10g剂量进行灌胃给药,间隔6h给药1次。给药3次后连续观察7d,记录小鼠给药后外观(体重、皮肤毛发、眼和粘膜的变化)、行为、饮食、分泌物、***物及其中毒和死亡情况,生盐水组按上述同法操作。
2.2鼻纤毛毒性
2.2.1鼻纤毛毒性考察方法
为考察鼻腔复合水凝胶对纤毛运动的影响,选择牛蛙上颚粘膜作为动物模型。将牛蛙脊髓捣毁后,仰卧固定于自制蛙板上,使口腔张开,用止血钳牵拉,用胶头滴管往上颚粘膜滴加3滴鼻腔复合水凝胶,使粘膜完全被药物淹没。接触10min后用手术剪小心分离上颚黏膜,分割成3mm×3mm的黏膜。用生理盐水洗去血块及杂物,纤毛面向上平铺于载玻片上,盖上盖玻片,置于40×10倍的光学显微镜下观察纤毛摆动及脱落情况。观察后立即将载玻片搁置于含有饱和蒸馏水的层析缸中,密闭(环境温度20℃~25℃,水蒸气近饱和状态)。粘膜表面间隔30min给药0.2mL,每隔20min从展开缸取出观察,直至纤毛停止运动。将从给鼻腔复合水凝胶开始到纤毛停止摆动的时间(PVD)记录下来。纤毛停止摆动后,用生理盐水冲洗黏膜上的鼻腔复合水凝胶,继续观察纤毛摆动可否恢复。另取阳性对照组(1%去氧胆酸钠)、空白对照组(生理盐水)处理方法同上,观察其纤毛摆动情况。
2.2.2纤毛毒性评价方法
纤毛持续运动时间的百分率(PPV)=鼻腔复合水凝胶组(或阳性对照组)的纤毛持续运动时间/生理盐水对照组的纤毛持续运动时间。PPV越高,表示鼻腔复合水凝胶组(或阳性对照组)对纤毛运动影响越小,即对纤毛毒性越小。
3结果
3.1急毒性试验评价
3.1.1小鼠LD50测定结果小鼠给予鼻腔复合水凝胶或生理盐水后,均出现短暂静卧,大约1h后恢复正常,均无小鼠死亡情况。鼻腔复合水凝胶组与生理盐水组小鼠,大、小便颜色正常,毛色光泽。连续观察7d,分别于给予鼻腔复合水凝胶或生理盐水后每天同一时间称量各组小鼠的体重。结果(图1)数据表明各剂量组小鼠体重与空白对照组比较无统计学差异(P>0.05)。给药后14d各组小鼠无死亡、无异常反应。处死小鼠,解剖后,检测各组小鼠的心、肝、脾、肺、肾、胃、胰腺、大肠、小肠等主要脏器体积、颜色、质地均无明显改变,故无法测得LD50。
3.1.2小鼠最大耐受量(MTD)测定结果
给予鼻腔复合水凝胶或生理盐水后动物表现均无异常,除第1天小鼠灌胃后出现短暂不适,活动减少以外,均未见小鼠中毒与死亡。结果(图2)表明鼻腔复合水凝胶组小鼠体重与生理盐水组比较无统计学差异(P>0.05)。给予鼻腔复合水凝胶或生理盐水后7d各组小鼠均无死亡及任何异常反应。处死小鼠后观察其心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏、胃、胰腺、大肠及小肠等主要脏器体积、颜色、质地均无明显改变。本实验给予小鼠的鼻腔复合水凝胶浓度为成品浓度的100倍,日累积剂量为临床成人拟推荐日用剂量的160倍。表明鼻腔复合水凝胶型临床应用的安全性较高。
3.2鼻纤毛毒性试验结果
显微镜下观察结果显示,生理盐水组和鼻腔复合水凝胶组纤毛清晰完整(如图3A),排列整齐,有规律的向同一方向摆动,纤毛运动活跃,呈“风吹麦浪”式摆动,且摆动频率极快;鼻腔复合水凝胶组纤毛较清晰,纤毛运动较活跃(见图3B)。给予脱氧胆酸钠后,纤毛停止摆动、纤毛边缘基本脱离,粘膜受损较严重,部分基部裸露(见图3C),表明脱氧胆酸钠对黏膜组织有严重的破坏作用,对纤毛运动有严重的不可逆的抑制作用。
本实验采用多次给药牛蛙上颚粘膜,每隔30min对牛蛙上颚粘膜滴加2mL鼻腔复合水凝胶,纤毛持续运动时间的百分率为69%,结果见表4。纤毛停止运动后,用生理盐水冲洗黏膜上的鼻腔复合水凝胶,纤毛恢复摆动。说明该鼻腔复合水凝胶对鼻纤毛的毒性较小,可以应用于鼻腔局部。
4结论
通过急性毒性实验证明该鼻腔复合水凝胶安全性良好,并且牛蛙黏膜纤毛实验显示单次使用后其对纤毛运动无影响。本实验考虑鼻腔复合水凝胶连续使用的问题,采用多次给药方式,测得纤毛持续运动时间的百分率为69%,纤毛停止运动后,用生理盐水冲洗后纤毛可以恢复摆动,说明对黏膜纤毛的损伤并不严重,但仍要注意合理的给药间隔和给药次数。
鼻腔复合水凝胶为鼻腔用敷料,主要用于缓解鼻腔黏膜由于炎症及感冒等引起的充血等不适,配合临床药物治疗使用,减少患者的痛苦。
经测试,本发明鼻腔复合水凝胶安全性良好,对鼻纤毛的毒性小,对纤毛的影响具有可逆性,可以用于鼻腔局部,在临床应用上有较好的应用前景。
测试例2治疗豚鼠变应性鼻炎的疗效观察
1.实验材料
1.1实验动物:健康普通级豚鼠60只,Hartley品系,♂♀各半,一级,体重350~400g,上海市松江区松联实验动物场供应。
1.2实验药物:鼻腔复合水凝胶I(按照实施例1的方法制备)。
1.3其他药品及试剂:卵清蛋白(ovalbumin,OVA),白色鳞片状,1g装,V级,Sigma原装进口,福州百欧生物技术有限公司代购,批号:076K7045。氢氧化铝,粉末状,500g/瓶,天津福晨化学试剂厂生产,批号:20060112。雷诺考特(布***鼻喷雾剂),1.28g/ml,阿司利康制药有限公司分包装,批号:HB527。鼻舒朗冷敷凝露,陕西伊赛路药业有限公司,批号:170801-015。LTE4试剂盒(豚鼠),美国ADL公司生产,福州鼎新恒信科技有限公司代购。IgE试剂盒(豚鼠),美国ADL公司生产,福州鼎新恒信科技有限公司代购。
1.4主要仪器:酶标仪(MicroplateAuTo Reader)EL311,美国BIO_TEK公司生产。梅特勒AL204电子分析天平。HO1-3恒温磁力搅拌器。TDZ5-WS台式低速离心机。
2.实验方法
豚鼠适应性喂养1周后,按简单随机化原则,根据体重分为正常对照组(A组)13只和模型组62只。
2.1模型制备:
2.1.1致敏:模型组每只豚鼠以卵清蛋白(OVA)0.5mg作抗原,氢氧化铝粉末30mg作佐剂,加生理盐水1ml形成混悬液,腹腔注射(无菌操作),隔日一次,共7次。A组以同等量生理盐水替代OVA,方法不变。造模注射7次后,模型组豚鼠按性别、体重进行分层随机分成B、C、D、E、F五组,10只/组。
2.1.2激发:腹腔注射致敏完成后的第4天,豚鼠取头低位,用微量加样器每侧鼻腔滴以2%卵清蛋白溶液50μl激发,隔日一次,共5次。激发时间为当日第1次滴鼻给药1小时后。A组豚鼠以同等量生理盐水替代OVA,方法和步骤相同。
2.2给药方法:于第7次致敏注射后的第二天开始给药,豚鼠取头低位,用微量加样器将药液50μl滴入豚鼠鼻孔/每侧,双侧均滴,每日三次,连续11日。A和B组滴生理盐水对照,C组滴鼻腔复合水凝胶临床用药浓度,D组滴鼻腔复合水凝胶临床用药2倍浓度,E组滴雷诺考特鼻喷雾剂,F组滴鼻舒朗冷敷凝露。
2.3观察指标及检测项目:
2.3.1AR病模行为学指标评分:参照全国变应性鼻炎诊断及疗效评定标准,每次卵清蛋白双侧鼻腔滴鼻激发后,观察记录30min内豚鼠喷嚏、搔鼻次数、流涕量,采用叠加法计算总分,总分≧5分表示造模成功。
(1)喷嚏:一次连续3~9个=1分,10~14=2分,≧15个=3分。
(2)鼻痒:搔鼻2~3次1分,3~5次=2分,5次以上为3分。
(3)流涕:流至鼻孔=1分,超过前鼻孔=2分,流涕满面为3分。
2.3.2血液检测指标:在第11天治疗结束后,禁食过夜,次日断头采集血液标本,按试剂盒说明书的要求进行测定。
2.3.2.1血清LTE4测定:取血清标本,用ELISA法于波长450nm的酶标仪上检测。根据LTE4试剂盒内附的标准品血清测定的OD值结果,得出标准曲线,再通过测定各豚鼠血清LTE4的OD值,算出各豚鼠的血清LTE4抗体浓度。
2.3.2.2血清IgE测定:方法同上,用ELISA法于波长450nm的酶标仪上检测。血清IgE抗体浓度计算方法同上。
2.4统计方法:测定的数据均以均数±标准差表示,以SPSS13.0统计软件包分析,采用Compare Means的One-WayANOVA和Independent-Sample T Test过程操作。
3.结果
3.1观察各组行为学指标变化:
注:上述数据采用组间比较用F检验,采用SPSS 13.0统计软件包分析(进行Compare Means的One-Way ANOVA过程操作)。A组与B组比较,①P<0.01;C、D、E、F组与B组比较,②P<0.01;治疗组C、D、E组间两两比较无显著差异,P﹥0.05;治疗组C、D、E、F组间两两比较,③P<0.05。
表5结果表明,AR病模组(B组)动物在第1次给卵清蛋白溶液滴鼻激发后,就出现喷嚏、搔鼻和流涕的症状,随着激发次数的增加,症状逐渐加剧,第4次激发时,出现了典型的变应性鼻炎症状,8/10豚鼠的行为学评分叠加记分>5分。滴鼻腔复合水凝胶低、高二个浓度组(C、D组)豚鼠的喷嚏、搔鼻、流涕等变应性鼻炎行为学症状均有明显的抑制作用。在实验期间B组1只、D组2只、E组2只、F组2只豚鼠死亡。病模组与正常对照组比较,行为学评分显著升高,出现明显的AR症状,示造模成功;与病模组比较,治疗组干预治疗后可明显降低行为学指标分数,改善AR症状。
实验证明,本发明鼻腔复合水凝胶临床用药浓度和2倍临床用药浓度组均优于鼻舒朗冷敷凝露组,有显著性差异。使用本发明鼻腔用复合水凝胶可以有效改善豚鼠变应性鼻炎行为学症状。
3.2观察各组血清LTE4、IgE的变化
注:上述数据采用组间比较用F检验,采用SPSS 13.0统计软件包分析(进行Compare Means的One-Way ANOVA过程操作)。A组与B组比较,①P<0.01;C、D、E、F组与B组比较,②P<0.01;各治疗组间两两比较无显著差异,P﹥0.05;以下两组之间采用Compare Means的Independent-Sample T Test过程操作:C组与D组比较,③P<0.01;C组与E组比较,④P<0.01;D组与E组比较,⑤0.01<P<0.05,⑥P<0.01。C与F组比较,⑦P<0.05;D与F比较,⑧P<0.01.
表6结果表明,AR病模对照组鼠血清中LTE4、IgE含量显著升高,进一步提示造模成功;与B组比较,治疗组干预治疗后血清LTE4、IgE含量显著低于病模对照组,D组疗效优于C组,E组疗效优于D、C组,C组和D组优于F组。
实验证明,本发明鼻腔用水凝胶在变应性鼻炎豚鼠上使用后其血清LTE4、IgE含量显著降低,且低于鼻舒朗冷敷凝露组。
4结论
测试结果表明,本发明制备的鼻腔复合水凝胶治疗变应性鼻炎豚鼠疗效显著,优于鼻舒朗冷敷凝露组,其通过降低血LTE4、IgE浓度,抑制炎性介质的释放,从而减轻鼻腔的***反应。
测试例3辅助治疗儿童变应性鼻炎的效果
儿童变应性鼻炎是临床中常见的一种耳鼻喉科疾病,患儿主要临床表现为鼻塞、喷嚏、流清涕、鼻痒等,部分患儿可能出现睡眠呼吸障碍和情绪波动,甚至可能诱发特应性湿疹或支气管哮喘等过敏性疾病。近年来,随着人们生活方式以及空气污染等因素导致儿童变应性鼻炎发病率逐年上升,对儿童身心健康及生活质量造成严重影响。目前常规西医治疗主要以免疫治疗和对症治疗为主,可改善患儿临床症状,但可能存在不良反应。基于此,本研究给予患儿加以鼻用凝胶辅助西医治疗,以探寻治疗儿童变应性鼻炎的可能性。
1资料与方法
1.1一般资料
选取2018年1月-2019年2月福建中医药大学附属人民医院收治的64例变应性鼻炎患儿。纳入标准:符合《儿童变应性鼻炎诊断和治疗指南》诊断标准;6个月内未接受过抗炎及激素治疗。排除标准:近2周内患有肺炎、呼吸道感染等感染性疾病;合并鼻息肉、化脓性鼻窦炎及重度鼻中隔偏曲;合并心、肝、肾***及造血***等严重原发性疾病;合并过敏性哮喘;治疗依从性较差。按照随机数字表法将其分为研究组和对照组,各32例。
1.2方法(1)对照组予以粉尘螨滴剂(浙江武生物科技股份有限公司,国药准字S20060012)滴于舌下治疗,含1~3min后咽下。第1周服用1μg/mL浓度,第2周服用10μg/mL浓度,第3周服用100μg/mL浓度,从第1~7天用量分别为1、2、3、4、6、8、10滴,第4周服用333μg/mL浓度,均为3滴/次。1次/d。(2)研究组在对照组基础上加本制法鼻用凝胶(按照实施例1的方法制备)辅助治疗。两组均治疗4周。
1.3观察指标及疗效判断标准(1)两组临床症状评分依据中华医学会耳鼻喉科分会的标准评定,见表7。患儿临床症状消失,症状积分改善≥66%为显效;患儿临床症状显著改善,症状积分改善26%~65%为有效;未达以上标准为无效。总有效=显效+有效。(2)两组干预前后特异性免疫球蛋白E(IgE)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)及干扰素γ(IFN-γ)水平使用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测,外周嗜酸性粒细胞(EOS)采用苏木精-伊红染色法检测。(3)两组干预前后生活质量采用儿童鼻-结膜炎相关生活质量问卷评估,包括鼻部症状、非鼻眼症状、眼部症状、日常活动、睡眠、情感问题、实际问题7个方面,分值与生活质量呈负相关。
表7变应性鼻炎症状分级标准
1.4统计学处理
使用SPSS19.0软件对所得数据进行统计分析,计量资料用(x-±s)表示,组间比较采用t检验,组内比较采用配对t检验;计数资料以率(%)表示,比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组基线资料比较
对照组男20例,女12例;年龄4~11岁,平均(8.42±0.69)岁;病程8~33个月,平均(16.62±1.56)个月。研究组男18例,女14例;年龄5~10岁,平均(8.17±0.64)岁;病程7~30个月,平均(16.61±1.35)个月。两组一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
2.2两组症状积分比较
干预前两组症状积分比较,差异无统计学意义(P>0.05),干预后,两组鼻塞、打喷嚏、鼻流清涕、鼻痒评分均低于干预前,且研究组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表8。
2.3两组临床疗效比较
研究组总有效率为93.75%,高于对照组的75.00%(P<0.05)。
表8两组症状积分比较[分,(x-±s)]
*与干预前比较,P<0.05;#与对照组比较,P<0.05。
2.4两组IgE和EOS水平
比较干预前,两组IgE和EOS水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);干预后,两组IgE和EOS水平均低于干预前,且研究组均低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表9。
2.5两组生活质量评分比较
干预前,两组生活质量评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);干预后,两组生活质量各项评分均低于干预前,且研究组均低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表10。
表9两组IgE和EOS水平比较(x±s)
*与干预前比较,P<0.05;#与对照组比较,P<0.05
表10两组生活质量评分比较[分,(x±s)]
*与干预前比较,P<0.05;#与对照组比较,P<0.05
3结论
临床试验测试例表明鼻腔用水凝胶辅助治疗儿童变应性鼻炎可提高临床疗效,改善血清IgE、EOS和Th1/Th2细胞因子水平,进一步提高生活质量。
综上所述,本发明所制备的鼻腔用水凝胶安全性好,对鼻纤毛的毒性小,对纤毛的影响具有可逆性,可以用于鼻腔局部,通过降低血LTE4、IgE浓度,抑制炎性介质的释放,从而有效减轻鼻腔的***反应,同时可以与粉尘螨滴剂联合使用治疗儿童变应性鼻炎,提高患者生活质量,具有良好的临床应用前景。
Claims (10)
1.一种鼻腔用复合水凝胶,其特征在于:由下述组分组成:凝胶基质、聚乙二醇、甘露醇、薄荷脑、冰片、丙二醇、吐温-80、卵黄分离物、银离子、纯化水。
2.根据权利要求1所述鼻腔用复合水凝胶,其特征在于:所述水凝胶每100ml中,含有凝胶基质0.3~0.9g、聚乙二醇3~7g、甘露醇1~3g、薄荷脑0.05~0.1g、冰片0.005~0.015g、丙二醇2~3g、吐温-80 1~3g、卵黄分离物0.5~1.5g,银离子为1-100ppm,其余为纯化水。
3.根据权利要求1或2所述鼻腔用复合水凝胶,其特征在于:所述凝胶基质为卡波姆和组分A;所述组分A选自三乙醇胺、或透明质酸钠、或卡拉胶、或海藻酸钠、或壳聚糖、或聚丙烯酸钠中的一种或几种,优选为三乙醇胺。
4.根据权利要求1~3任意一项所述鼻腔用复合水凝胶,其特征在于:所述水凝胶每100ml中,含有卡波姆0.2~0.4g、三乙醇胺0.1~0.5g、聚乙二醇3~7g、甘露醇1~3g、薄荷脑0.05~0.1g、冰片0.005~0.015g、丙二醇2~3g、吐温-80 1~3g、卵黄分离物0.5~1.5g,银离子为1-100ppm,其余为纯化水。
5.根据权利要求4所述鼻腔用复合水凝胶,其特征在于:所述水凝胶每100ml中,含有卡波姆0.25g、三乙醇胺0.25g、聚乙二醇5g、甘露醇2g、薄荷脑0.075g、冰片0.01g、丙二醇2.5g、吐温-80 1.5g、卵黄分离物0.85g,银离子为1-100ppm,其余为纯化水。
6.根据权利要求1~5任意一项所述鼻腔用复合水凝胶,其特征在于:所述卡波姆型号为:卡波姆-980;所述聚乙二醇型号为:聚乙二醇-400。
7.一种权利要求1~6中任意一项所述的鼻腔用复合水凝胶的制备方法,其特征在于,由所述组分混合而制成。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:由下列步骤制备:
(1)向配料罐内加入纯化水,取卡波姆加入其中,充分溶胀;取卵黄分离物、甘露醇、银离子加入到配料罐内,搅拌至完全溶解,得溶液1;
(2)向另一配料桶中加聚乙二醇、吐温-80、丙二醇搅拌均匀;再加入薄荷脑脑、冰片,搅拌至完全溶解,得溶液2;
(3)然后将“溶液2”加入到“溶液1”内,搅拌至完全溶解得溶液3;
(4)再向“溶液3”中加入三乙醇胺和剩余量的纯化水,继续搅拌10min,使溶液搅拌至均一状态,即得鼻腔用复合水凝胶。
9.根据权利要求1~6任意一项所述的鼻腔用复合水凝胶用于制备缓解急慢性鼻炎、变应性鼻炎、鼻窦炎和/或鼻窦术后或放疗后的冷敷护理的医疗用品的用途。
10.一种联合用药物,其特征在于:它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的权利要求1~6任意一项所述的鼻腔用复合水凝胶和粉尘螨滴剂,以及药学上可接受的载体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010066577.8A CN111135141A (zh) | 2020-01-20 | 2020-01-20 | 一种鼻腔用复合水凝胶制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010066577.8A CN111135141A (zh) | 2020-01-20 | 2020-01-20 | 一种鼻腔用复合水凝胶制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111135141A true CN111135141A (zh) | 2020-05-12 |
Family
ID=70526443
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010066577.8A Pending CN111135141A (zh) | 2020-01-20 | 2020-01-20 | 一种鼻腔用复合水凝胶制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN111135141A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN117771381A (zh) * | 2023-12-28 | 2024-03-29 | 广东汉基天承基因科技有限公司 | 一种用于鼻腔活性液及制备方法和使用方法 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101904885A (zh) * | 2010-07-28 | 2010-12-08 | 福建中医药大学 | 一种治疗变应性鼻炎的药物组合物及其制备方法和用途 |
CN103735496A (zh) * | 2014-02-14 | 2014-04-23 | 孙迎东 | 治疗过敏性鼻炎病的复方滴鼻用凝胶及其制备方法 |
CN105079034A (zh) * | 2015-09-17 | 2015-11-25 | 蓝佳堂生物医药(福建)有限公司 | 一种鼻腔护理液的制备方法 |
CN105168119A (zh) * | 2015-10-28 | 2015-12-23 | 周胜光 | 一种治疗鼻炎的复方滴鼻用凝胶制剂 |
CN106727277A (zh) * | 2015-11-22 | 2017-05-31 | 中国人民解放军第三军医大学 | 一种含薄荷脑的鼻腔原位凝胶喷雾剂及其制备方法 |
CN107149611A (zh) * | 2017-03-24 | 2017-09-12 | 王青虎 | 一种蒙药鼻炎喷雾剂及其制备方法 |
CN108042387A (zh) * | 2017-12-11 | 2018-05-18 | 陕西瑞凯生物科技有限公司 | 一种生物蛋白抑菌漱口水及其制备方法 |
CN109010825A (zh) * | 2018-08-27 | 2018-12-18 | 广州汇高生物科技有限公司 | 一种***原位凝胶制剂及其制备方法和应用 |
CN110237251A (zh) * | 2019-06-24 | 2019-09-17 | 桂林三金药业股份有限公司 | 一种复合特异性卵黄抗体口腔喷雾剂及其制备方法 |
-
2020
- 2020-01-20 CN CN202010066577.8A patent/CN111135141A/zh active Pending
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101904885A (zh) * | 2010-07-28 | 2010-12-08 | 福建中医药大学 | 一种治疗变应性鼻炎的药物组合物及其制备方法和用途 |
CN103735496A (zh) * | 2014-02-14 | 2014-04-23 | 孙迎东 | 治疗过敏性鼻炎病的复方滴鼻用凝胶及其制备方法 |
CN105079034A (zh) * | 2015-09-17 | 2015-11-25 | 蓝佳堂生物医药(福建)有限公司 | 一种鼻腔护理液的制备方法 |
CN105168119A (zh) * | 2015-10-28 | 2015-12-23 | 周胜光 | 一种治疗鼻炎的复方滴鼻用凝胶制剂 |
CN106727277A (zh) * | 2015-11-22 | 2017-05-31 | 中国人民解放军第三军医大学 | 一种含薄荷脑的鼻腔原位凝胶喷雾剂及其制备方法 |
CN107149611A (zh) * | 2017-03-24 | 2017-09-12 | 王青虎 | 一种蒙药鼻炎喷雾剂及其制备方法 |
CN108042387A (zh) * | 2017-12-11 | 2018-05-18 | 陕西瑞凯生物科技有限公司 | 一种生物蛋白抑菌漱口水及其制备方法 |
CN109010825A (zh) * | 2018-08-27 | 2018-12-18 | 广州汇高生物科技有限公司 | 一种***原位凝胶制剂及其制备方法和应用 |
CN110237251A (zh) * | 2019-06-24 | 2019-09-17 | 桂林三金药业股份有限公司 | 一种复合特异性卵黄抗体口腔喷雾剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
纪晓栋等: "冰片与增溶剂对鼻黏膜刺激性的实验研究", 《中医药导报》 * |
褚克丹等: "中药醒鼻凝胶滴剂治疗豚鼠变应性鼻炎的疗效观察", 《福建中医药》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN117771381A (zh) * | 2023-12-28 | 2024-03-29 | 广东汉基天承基因科技有限公司 | 一种用于鼻腔活性液及制备方法和使用方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100354608B1 (ko) | 알레르기 질환 예방 및 치료용 의약조성물 및 그 제조방법 | |
CN102079794B (zh) | 用于医药装置和药物制剂中的含有木葡聚糖的粘膜粘附性制剂 | |
JP6290531B2 (ja) | 抗関節炎活性を有するプレクトランサス・アンボイニクス画分 | |
CN1251763A (zh) | 中药复方制剂妇科千金片的配制方法 | |
Liu et al. | Pingchuan formula improves asthma via restoration of the Th17/Treg balance in a mouse model | |
WO2007132900A1 (ja) | 皮膚保湿剤および皮膚炎治療剤 | |
CN111135141A (zh) | 一种鼻腔用复合水凝胶制备方法 | |
WO2020244507A1 (zh) | 一种烟酰胺单核苷酸和/或烟酰胺单核苷酸盐的应用 | |
CN114668788A (zh) | 艾叶油包合物在制备治疗哮喘医用喷雾剂中的应用 | |
WO2021104034A1 (zh) | 对羟基苯甲醛于治疗发炎性肠道疾病的用途 | |
CN117815261B (zh) | 一种锯叶棕果实提取物及其软胶囊的医药新用途 | |
TWI740342B (zh) | 胜肽CPPecp二聚體用於治療皮膚炎之用途 | |
CN104606177B (zh) | 左旋(r)沙丁胺醇制剂在治疗皮肤及粘膜创伤溃疡的药物应用 | |
CN115068492B (zh) | 蒙花苷在制备预防或治疗肺纤维化的药物中的应用 | |
TWI631946B (zh) | 一種組合物用於製備預防或治療免疫過敏性呼吸道疾病的藥物的用途 | |
WO2008095429A1 (fr) | Glycoprotéine destinée au traitement de maladies pulmonaires obstructives chroniques | |
CN110917138B (zh) | 一种含盐酸羟甲唑啉的治疗鼻炎的两腔型鼻喷雾剂 | |
WO2023227087A1 (en) | Plectranthus amboinicus extract for use in inhibiting immune responses | |
CN115708840B (zh) | 神香草提取物在制备抗肺癌药物中的应用 | |
CN109394776B (zh) | 一种治疗弥漫性肺间质纤维化的中药组分方及其应用 | |
WO2021213504A1 (zh) | Vegf抑制剂在制备治疗缺氧相关疾病药物中的应用 | |
CN115998788A (zh) | 一种用于治疗变应性鼻炎的丝瓜醇沉提取物的应用 | |
RU2163130C1 (ru) | Способ лечения хронического тонзиллита | |
RU2175557C1 (ru) | Способ предупреждения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей | |
Keskin et al. | Pyoderma Gangrenosum Presenting with Inflammatory Bowel Disease Involving Different Sites and Treatment of Infliximab |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200512 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |