CN111132684A - 作为生物治疗药物的血孪生球菌 - Google Patents
作为生物治疗药物的血孪生球菌 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111132684A CN111132684A CN201880062732.XA CN201880062732A CN111132684A CN 111132684 A CN111132684 A CN 111132684A CN 201880062732 A CN201880062732 A CN 201880062732A CN 111132684 A CN111132684 A CN 111132684A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- blood
- subject
- composition
- months
- twin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims description 106
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims description 106
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 140
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 66
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 71
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 70
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 claims description 31
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 30
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 28
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 27
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 claims description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 241001478240 Coccus Species 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 241000720941 Globicatella sanguinis Species 0.000 claims description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 54
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 27
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 abstract description 24
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 abstract description 24
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 11
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 72
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 65
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 62
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 33
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 29
- 241000894007 species Species 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 27
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 23
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 15
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 15
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 15
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 15
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 15
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 14
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 11
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 11
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 11
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 11
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 10
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 9
- 241000702462 Akkermansia muciniphila Species 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 230000036541 health Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 102100021834 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Human genes 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 6
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 6
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 6
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 6
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 6
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 238000013224 high-fat diet-induced obese mouse Methods 0.000 description 5
- 210000005026 intestinal epithelial barrier Anatomy 0.000 description 5
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 5
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 4
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical class OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 4
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 3
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 3
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 241000425347 Phyla <beetle> Species 0.000 description 3
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 3
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 3
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 3
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 2
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 230000010034 metabolic health Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 2
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 2
- 230000008560 physiological behavior Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- -1 stick pack Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- ZFTFOHBYVDOAMH-XNOIKFDKSA-N (2r,3s,4s,5r)-5-[[(2r,3s,4s,5r)-5-[[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxymethyl]-2-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 ZFTFOHBYVDOAMH-XNOIKFDKSA-N 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000209763 Avena sativa Species 0.000 description 1
- 235000007558 Avena sp Nutrition 0.000 description 1
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 1
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 1
- 244000278792 Calathea allouia Species 0.000 description 1
- 235000007487 Calathea allouia Nutrition 0.000 description 1
- 102100027943 Carnitine O-palmitoyltransferase 1, liver isoform Human genes 0.000 description 1
- 101710120614 Carnitine O-palmitoyltransferase 1, liver isoform Proteins 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 244000068649 Ceanothus sanguineus Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 101150073133 Cpt1a gene Proteins 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-OEXCPVAWSA-N D-tagatose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-OEXCPVAWSA-N 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 238000007900 DNA-DNA hybridization Methods 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000003790 Foot Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920002670 Fructan Polymers 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010017969 Gastrointestinal inflammatory conditions Diseases 0.000 description 1
- 241000287099 Geminicoccus Species 0.000 description 1
- 241000626621 Geobacillus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000013218 HFD mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010070070 Hypoinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 101150014691 PPARA gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000012141 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 208000002389 Pouchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920000294 Resistant starch Polymers 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 244000124765 Salsola kali Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010074436 Sterol Regulatory Element Binding Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026839 Sterol regulatory element-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 235000010716 Vigna mungo Nutrition 0.000 description 1
- 240000001417 Vigna umbellata Species 0.000 description 1
- 235000011453 Vigna umbellata Nutrition 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000004666 bacterial spore Anatomy 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000015155 buttermilk Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 235000020140 chocolate milk drink Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 235000020186 condensed milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 235000011850 desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- 238000011697 diabetes animal model Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 235000021001 fermented dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 235000019541 flavored milk drink Nutrition 0.000 description 1
- 201000000117 functional diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 235000021255 galacto-oligosaccharides Nutrition 0.000 description 1
- 150000003271 galactooligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000020251 goat milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007366 host health Effects 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035860 hypoinsulinemia Effects 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 235000021577 malt beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 238000001531 micro-dissection Methods 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 235000020124 milk-based beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N n6-cyclopentyladenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCCC3)=C2N=C1 SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000011623 obesity animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000021254 resistant starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000020254 sheep milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004215 spore Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K10/00—Animal feeding-stuffs
- A23K10/10—Animal feeding-stuffs obtained by microbiological or biochemical processes
- A23K10/16—Addition of microorganisms or extracts thereof, e.g. single-cell proteins, to feeding-stuff compositions
- A23K10/18—Addition of microorganisms or extracts thereof, e.g. single-cell proteins, to feeding-stuff compositions of live microorganisms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K40/00—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs
- A23K40/10—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs by agglomeration; by granulation, e.g. making powders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本公开涉及活性生物治疗产品(live biotherapeutic products)、益生菌、包括所述益生菌的药物组合物，以及使用所述活性生物治疗产品、益生菌、包括所述益生菌的药物组合物治疗各种人类疾病的方法。在一些方面，本公开提供了包括血孪生球菌菌株的此类组合物，以及所述组合物在治疗代谢相关的疾病或病症中的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年9月26日提交的美国临时申请第62/563,124号的优先权的权益，所述申请通过引用以其全文并入本文。
对以电子方式提交的文本文件的描述
与本申请一起以电子方式提交的文本文件的内容通过引用以其全文并入本文：序列表的计算机可读格式副本，文件名：SEGE_020_01WO_SeqList_ST25.txt，创建日期，2018年8月2日，文件大小约2.3千字节。
技术领域
本公开涉及包括活细菌的治疗性治疗的新型并且治疗有效的组合物和方法。微生物组合物尤其可应用于恢复受试者的健康葡萄糖稳态。设想了所述组合物在治疗、改善和/或预防高血糖症、糖尿病以及与异常代谢调节和/或胃肠道病症相关的病状和疾病状态中的用途。
背景技术
胃肠道的微生物组包括各种不同的微生物，主要是原核生物，所述微生物对宿主生物的健康起着重要作用。就微生物组群体组成和复合功能两者而言，微生物组的复杂性最近已经成为密集的研究领域，因为研究越来越多地表明，操纵微生物组可以提供健康益处，并且可能有效治疗许多疾病和病症。当前，市场上销售的许多益生菌含有活细菌和酵母，并且被认为可以增加这些天然存在于人体的微生物的益处。活性生物治疗产品(LBP)正在越来越多地被开发用于疾病治疗的受控临床研究和监管批准。这些疾病是多方面的，并且在诊断上以多种方式表现。
本领域非常需要开发一种不仅可以在个体中恢复葡萄糖稳态，而且可以治疗其相关并发症的治疗药。研究表明，血糖控制和调节功能不适当会导致各种不同的代谢综合征、病状和/或病症。如本文所教导的活性生物治疗产品、益生菌及其组合物将许多人类健康方面恢复到可以恢复和建立稳态的水平以预防或治疗疾病、病状或代谢的任何轻微失衡或炎性因子。
发明内容
在一些实施例中，提供了一种用于治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括治疗有效量的活细菌的组合物，其中所述活细菌是血孪生球菌(G.sanguinis)，其中所述血孪生球菌细菌包括与SEQ ID NO:1至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％相同的16S rRNA基因。
在一些实施例中，提供了一种治疗经历或诊断患有高血糖症的受试者的方法。
在一些实施例中，提供了一种改善受试者的葡萄糖稳态的方法。
在一些实施例中，所述受试者已经被诊断患有代谢病症或患有代谢病症。
在一些实施例中，所述代谢病症选自由以下组成的组：高血糖症、高胰岛素血症、糖尿病前期、1型糖尿病、肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征、心血管代谢风险、高血压、血脂异常、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、肝性脂肪变性、肾脏疾病、心血管疾病、脑血管疾病和周围血管疾病。在其它实施例中，所述代谢病症选自由以下组成的组：高血糖症、胰岛素抵抗和2型糖尿病。在又其它实施例中，所述代谢病症是高血糖症。
在一些实施例中，所述受试者未被诊断患有2型糖尿病。在其它实施例中，所述受试者未被诊断患有1型糖尿病。
在一些实施例中，所述受试者表现出大于约125mg/dL或130mg/dL的空腹血糖水平。
在一些实施例中，所述受试者表现出大于约140mg/dL的75克口服葡萄糖耐量试验的2小时值。
在一些实施例中，所述施用导致所述受试者的空腹血糖水平相对于第一次施用所述组合物之前所述受试者的所述空腹血糖水平降低至少约1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％或40％。
在一些实施例中，所述受试者的空腹血糖水平的所述降低在所述第一次施用所述组合物后1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月时进行测量。
在一些实施例中，所述受试者已经被诊断患有胃肠道病症。在其它实施例中，所述胃肠道病症与肠上皮屏障功能降低相关。在又其它实施例中，胃肠道病症选自由以下组成的组：溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(Crohn's disease)(CD)、肠易激综合征(IBS)、GI粘膜炎、化疗诱导的粘膜炎、辐射诱导的粘膜炎、坏死性小肠结肠炎、结肠袋炎、功能性腹泻、功能性消化不良、功能性便秘、功能性腹痛、功能性腹胀、上腹痛综合征(Epigastric PainSyndrome)、餐后窘迫综合征(Postprandial Distress Syndrome)、胃肠道反流疾病(GERD)以及其任何组合。
在一些实施例中，所述方法包括在约1周到52周的时间段内向所述受试者施用所述组合物每天一次、两次或三次。在其它实施例中，所述方法包括在大于1年的时间段内向所述受试者施用所述组合物每天一次、两次或三次。
在一些实施例中，血孪生球菌包括与血孪生球菌基因库基因座编号JNJO00000000至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、或99.9％、99.99％、99.999％、或100％相同的基因组。在其它实施例中，百分比同一性是通过以整个参考基因组序列的80％、85％、90％、95％、98％、99％、99.5％、99.9％、99.99％、99.999％或100％进行计算的。在又其它实施例中，使用BLAST程序计算序列同一性。
在一些实施例中，血孪生球菌是作为ATCC 700632保藏的菌株。
在一些例中，所述组合物中的血孪生球菌是活的。
在一些实施例中，所述治疗有效量的血孪生球菌包括约1×107到1×1012菌落形成单位(CFU)。
在一些实施例中，包括所述血孪生球菌的所述组合物选自由以下组成的组：片剂、胶囊、液体和液体悬浮液。
在一些实施例中，包括所述血孪生球菌的所述组合物是选自由以下组成的组的食品类产品：酸奶、奶酪、牛奶、肉、奶油或巧克力。
在一些实施例中，包括所述血孪生球菌的所述组合物是宠物食品。在其它实施例中，所述宠物是狗、猫或奶牛。
附图说明
图1示出了通过在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中表现归一化的葡萄糖耐量试验(GTT)结果，用血孪生球菌治疗对葡萄糖稳态的影响，如实例1中所描述的。
图2示出了通过在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中从归一化的GTT中表现曲线下面积(AUC)(图1)，用血孪生球菌治疗对葡萄糖稳态的影响，如实例1中所描述的。
图3A和图3B示出了用血孪生球菌治疗对高脂饮食诱导的肥胖小鼠的附睾(图3A)和皮下(图3B)脂肪重量的影响，如实例2中所描述的。
图4A和图4B示出了用血孪生球菌治疗对高脂饮食诱导的肥胖小鼠的体重的影响，如实例2中所描述的。
图5A到5C示出了在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中用血孪生球菌治疗对与脂质氧化；过氧化物酶体增殖物激活受体α(pparα；图5A)、肉碱棕榈酰转移酶1A(cpt-1α；图5B)和固醇调节元素结合转录因子1(srebf1；图5C)相关的基因表达的影响，如实例3中所描述的。
具体实施方式
定义
除非本文另外定义，否则本申请使用的科学和技术术语应该具有本领域的普通技术人员通常理解的含义。通常，与本文所描述的化学、分子生物学、细胞和癌症生物学、免疫学、微生物学、药理学以及蛋白质和核酸化学结合使用的术语表以及其技术是本领域熟知和常用的术语表和技术。因此，虽然认为以下术语可以很好地为本领域的普通技术人员所理解，但是阐述以下定义是为了便于解释当前公开的主题。
贯穿本说明书，“包括(comprise)”一词或变化形式(如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”)应被理解为意指包括所陈述的组分或组分的组，但不排除任何其它组分或组分的组。
术语“一个(a)”或“一种(an)”是指一个或多个这种实体，即可以指复数指示物。如此，术语“一个(a)”或“一种(an)”、“一个或多个(one or more)”以及“至少一个(at leastone)”在本文可以互换地使用。另外，通过不定冠词“一个(a)”或“一种(an)”提及“一个元素”并不排除存在多于一个元素的可能性，除非上下文明确地要求存在一个且仅有一个元素。
如本文所使用的，术语“微生物”(microorganism)或“微生物”(microbe)应被广义地理解。这些术语可互换使用，并且包含但不限于两原核生物域(细菌域和古菌域)，以及真核真菌和原生生物。在一些实施例中，本公开是指“微生物”。此表征不仅可以指经鉴定的微生物的分类细菌属，而且可以指经鉴定的分类种(taxonomic species)，以及各种新型的且新鉴定的细菌菌株。
如本文所使用的，“分离(isolate)”、“分离的(isolated)”、“分离的微生物(isolated microbe)”和相似术语旨在意指一种或多种微生物已经从特定环境中与其相关的至少一种物质(例如，胃肠液、胃肠组织、人体消化液、人体消化组织等)中分离出来。因此，“分离的微生物”并不存在于其天然存在的环境中；相反，通过本文所描述的各种技术，所述微生物已经从其天然环境中被移除，并且置于非天然存在的状态。因此，分离的菌株可以作为例如生物纯培养物存在，或作为孢子(或所述菌株的其它形式)与适合于人类施用的药学上可接受的载剂结合存在。
在本公开的某些方面，分离的微生物作为分离的和生物纯培养物存在。如本文所使用的，术语“生物纯”是指基本上不含其它生物物种的实验室培养物。优选地，细菌物种呈单一生物物种的培养物的形式。本领域的技术人员将了解到，特定微生物的分离的和生物纯培养物表示所述培养物基本上(在科学原因内)不含其它活生物并且仅含有所讨论的单个微生物。培养物可以含有不同浓度的所述微生物。本公开指出，分离的和生物纯微生物通常“必然不同于纯度较低或不纯的物质”。参见，例如In re Bergstrom,427F.2d 1394(CCPA1970)(讨论经过纯化的***素)；还参见In re Bergy,596F.2d 952(CCPA 1979)(讨论经过纯化的微生物)；还参见，帕克-戴维斯公司诉香港马尔福德公司案(Parke-Davis&Co.v.H.K.Mulford&Co.),189F.95(S.D.N.Y.1911)(勒恩德·汉德(Learned Hand)讨论经过纯化的肾上腺素),aff'd in part,rev'd in part,196F.496(美国联邦第二巡回上诉法院，1912)，所述文献中的每一个均通过引用并入本文。此外，在一些方面，本公开提供了必须在分离的和生物纯微生物培养物中发现的浓度或纯度限制的某些定量测量。在某些实施例中，这些纯度值的存在是将当前公开的微生物与以天然状态存在的那些微生物区分开的另一属性。参见，例如，默克公司诉奥林马西森化学公司案(Merck&Co.v.Olin MathiesonChemical Corp.),253F.2d 156(美国联邦第四巡回上诉法院，1958)(讨论微生物所产生的维生素B12的纯度限制)，所述文献通过引用并入本文。
在本公开的某些方面，分离的微生物还涵盖使用本文所描述的细菌物种或菌株的突变体或变体。如本文所使用的，术语“突变体(mutant)”和“变体(variant)”包含与参考菌株的基因组序列具有至少80％同一性、至少85％同一性、至少90％同一性、至少95％同一性、至少98％同一性或至少99％同一性的衍生的细菌菌株。突变体和变体可以通过自然过程、诱变活动、随机培养和基因工程技术等获得。术语“突变体(mutant)”在本文中与术语“变体(variant)”可互换。
如本文所使用的，“单个分离物”应当被视为意指包括在与一种或多种其它微生物分离之后微生物的单属、物种或菌株的优势的一种组合物或培养物。短语不应当被视为表示微生物被分离或纯化的程度。然而，“单个分离物(individual isolates)”可以基本上仅包括微生物的一个属、物种或菌株。
如本文所使用的，“益生菌”是指基本上纯的微生物(即，单一分离物)或所需微生物的混合物，并且还可以包含可以施用于受试者(例如，人类)以用于恢复或改变微生物群的任何另外的组分。本公开的益生菌或微生物接种剂组合物可以与一种试剂一起施用，以允许微生物在胃肠道环境中存活，即抵抗低pH并且在胃肠道环境中生长。在一些实施例中，本发明组合物(例如，微生物组合物)在一些方面是益生菌。
如本文所使用的，“益生菌”是指增加一种或多种所需微生物的数量和/或活性的试剂。可以用于本公开的方法的益生菌的非限制性实例包含低聚果糖(例如，低聚果糖、菊粉、菊粉型果聚糖)、低聚半乳糖、氨基酸、醇以及其混合物。参见，Ramirez-Farias等人,(2008,《英国营养学杂志(Br.J.Nutr.)》,4:1-10)以及Pool-Zobel和Sauer(2007,《营养学杂志(J.Nutr.)》,137:2580-2584和补充内容)。
如本文所使用的，“活性生物治疗产品”或“LBP”是指具有以下特征的生物产品：(1)含有活生物，如细菌，以及(2)适用于预防、治疗或治愈对有需要的受试者的疾病或病状。在一些实施例中，LBP是将经历或已经经历临床监管批准的治疗组合物。
两种或多种细菌的“组合”包含细菌在相同物质或产品中或在物理连接的产品中的物理共存，以及不同细菌的暂时共同施用或共同定位。
如本文所使用的，“序列同一性(sequence identity)”、“百分比同一性(percentidentity)”、“百分比同源性(percent homology)”或例如包括“与……50％相同的序列”是指在比较窗口内，序列在逐核苷酸的基础上相同的程度。因此，“序列同一性百分比”可以通过以下来计算：在比较窗口内比较两个经过最佳比对的序列，确定相同核酸碱基出现在这两个序列中(例如，A、T、C、G、I)的位置的数量以产生匹配位置的数量，用匹配位置的数量除以比较窗口中的位置的总数(即，窗口大小)，以及将结果乘以100以产生序列同一性百分比。
如本文所使用的，序列“同一性”可以使用本领域技术人员已知的标准技术来确定。例如，可以使用在线算法“BLAST”程序来确定同一性，所述程序在blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi上是公开可获得的。可替代地或另外，为了确定两个核酸序列的％同一性，出于最佳比较目的，可以比对序列(例如，出于最佳比对，可以在第一和第二序列之一或两者中引入空位，并且出于比较目的，可以适当地忽略不相同序列的部分)。在某些实施例中，出于比较目的，所比对的参考序列的长度是参考序列长度的至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。然后比较在相应核苷酸位置处的核苷酸。两个序列之间的百分比同一性是所述序列共享的相同位置的数量的函数，考虑了空位数量以及每个空位的长度，出于两个序列的最佳比对而需要引入所述空位。
在至少两个核酸的上下文中，短语“基本上类似”和“基本上相同”通常意指与参照多核苷酸相比，多核苷酸包括具有至少约70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％序列同一性的序列。
宿主生物的“定殖(colonization)”包含细菌或其它微观生物的非暂时性居住。
术语“患者”、“受试者”和“个体”可以互换地使用，并且是指人类或非人类动物。这些术语包含哺乳动物，如人类、非人灵长类动物、家畜(例如，牛、猪、绵羊、山羊、家禽)、伴侣动物(例如，犬、猫、马、家兔)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。在某些实施例中，所述术语是指人类患者。在示例性实施例中，所述术语是指患有例如2型糖尿病、高血糖症、高胰岛素血症、肥胖症、胃肠道炎性病状(例如，IBD)或其任何组合的人类患者。
如本文所使用的，“抑制(inhibiting)和抑制(suppressing)”和相似术语不应当被解释为要求完全抑制，但是在一些实施例中这可能是期望的。因此，“抑制免疫应答(inhibited immune response)”或“抑制炎性细胞因子(inhibition of inflammatorycytokines)”不需要绝对抑制。
如本文所使用的，术语“高血糖症(hyperglycemia)”是指血流中存在过量葡萄糖的病状。例如，大于约125mg/dL或130mg/dL(大于约7mmol/L)的空腹血糖水平可以用于诊断受试者的高血糖症。
如本文所使用的，术语“肥胖症(obesity)”是指以身体脂肪过多为特征的病状。例如，BMI(身体质量指数，kg/m2)为30或更高被认为是肥胖。
如本文所使用的，术语“肠道(gut)”意指整个胃肠道或消化道(也称为消化道(alimentary canal))，并且所述肠道是指多细胞动物体内的器官***，所述器官***摄入食物、消化食物以提取能量和营养，并且排出剩余的废物。如本文所使用的，术语“胃肠道(gastrointestinal tract)”是指从口腔到直肠的整个消化道。术语“胃肠道”包含但不限于口腔，并且延伸到食道、胃、小肠、大肠、直肠，以及最终到***。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指以适用于任何医学治疗的合理的利益/风险比赋予经治疗受试者治疗效果的治疗剂(例如，本公开的微生物、活性生物治疗产品(LBP)和/或益生菌)的量。这种治疗效果可以是客观的(即，通过一些测试或标志物测量)或主观的(即，受试者给出效果的指示或感受到效果)。在一些实施例中，“治疗有效量(therapeutically effective amount)”是指有效治疗、改善或预防(例如，延迟相关疾病或病状发作)相关疾病或病状，和/或表现出可检测的治疗或预防作用的治疗剂或组合物的量，如通过改善与疾病相关的症状、预防或延迟疾病发作，和/或还减轻疾病症状的严重性或频率。
如本文所使用的，术语“治疗(treatment)”(也称为“治疗”(treat)或“治疗”(treating))是指根据实现了期望效果的治疗方案的治疗剂(例如，本公开的微生物、活性生物治疗产品和/或益生菌)的任何施用，原因在于其部分或完全缓解、改善、减轻、抑制、延迟特定疾病、病症和/或病状的一种或多种症状或特征发作、降低其严重性和/或降低其发生率(例如，慢性或复发性免疫应答和胃肠道(GI)炎症、慢性或复发性高血糖症)；在一些实施例中，根据治疗方案的治疗剂的施用与期望效果的实现相关。此治疗可以是针对未出现相关疾病、病症和/或病状的病征的受试者和/或针对出现疾病、病症和/或病状的早期病征的受试者。可替代地或另外，此治疗可以是针对出现相关疾病、病症和/或病状的一种或多种确定病征的受试者。在一些实施例中，治疗可以是针对已经被诊断为患有相关疾病、病症和/或病状的受试者。在一些实施例中，治疗可以是针对已知具有与产生相关疾病、病症和/或病状的风险的增加在统计学上相关的一种或多种易感因素的受试者。
如本文所使用的，术语“药物(medicament)”涵盖在人类和兽医学中用于人类和动物两者的药物。另外，本文所使用的术语“药物”意指提供治疗和/或有益效果的任何物质。本文所使用的术语“药物”不一定限于需要市场批准的物质，而是可以包含可以用于化妆品、营养品、食品(例如，包含饲料和饮料)、益生菌培养物、营养补充剂和天然药物的物质。另外，本文所使用的术语“药物”涵盖设计用于掺入动物饲料中的产品，例如家畜饲料和/或宠物食品。
“药物(Pharmaceutical)”意味着组合物、微生物、试剂、方法等能够产生药物效果，并且所述组合物能够安全地施用于受试者。“药学上可接受的”意味着由联邦或州政府的管理机构批准，或在美国药典或其它公认的药典中列出的可安全用于动物，并且更具体地可安全用于人类。“药学上可接受的媒剂”或“药学上可接受的赋形剂”是指与本文所描述的微生物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂。根据本公开内容，本领域技术人员已知药物组合物或另外的活性成分的制备，如《雷明登氏药学全书(Remington'sPharmaceutical Sciences)》,第18版,麦克印刷公司(Mack Printing Company),1990所例示的，所述文献通过引用并入本文。此外，对于动物(例如，人类)施用，应当理解的是，制剂应符合无菌性、致热原性、一般安全性和纯度标准，如FDA生物标准办公室(FDAOffice ofBiological Standards)所要求的标准。
本文所教导的治疗药物组合物可以包括一种或多种天然产品，然而，在某些实施例中，所述治疗药物组合物本身并不存在于自然界中。进一步地，在某些实施例中，与自然界中可能存在的任何单独的天然存在的对应物或组合物组分相比，治疗药物组合物具有明显不同的特性。也就是说，在某些实施例中，与可能天然存在的组合物的任何单一单独组分相比，本文所教导的药物组合物(所述药物组合物包括治疗有效量的分离的微生物)具有赋予组合物作为整体明显不同的特性的至少一种结构和/或功能性质。法院已判定，包括天然产品的组合物是法定主题，所述组合物与可能天然存在的任何单独组分相比具有明显不同的特性。因此，所教导的治疗药物组合物总体上具有明显不同的特性。在本文所教导的数据和实例中展示了这些特性。
本文阐述了本公开的细节。尽管类似于或等同于本文中所描述的方法和材料可以用于对本公开的实践或测试，但是现在将对说明性方法和材料进行描述。本公开的其它特征、目的和优点将从本说明书和权利要求书显而易见。
有益于代谢健康的胃肠道细菌
肠道微生物组的组合物已被证明与各种疾病和病症密切相关，包含代谢疾病和病症(Eid等人,2017,《药理学前沿(Front Pharmacol)》,8:387)、心血管疾病(Tang等人,2017,《循环研究(Circ Res)》,120:1183-1196)和肝脏疾病(Henao-Mejia等人,2013,《自身免疫性杂志(J Autoimmun)》,46:66-73)，以及与人类和动物(包含动物模型)两者的血糖控制的改变相关(Palau-Rodriguez,2015,《微生物学前沿(Front Microbiol)》,6:1151)。
葡萄糖稳态是将葡萄糖耐量维持于在一定程度上狭窄的生理范围内。无法维持葡萄糖耐量可能导致许多不利的下游效应，包含但不限于胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是指肌肉、脂肪或肝细胞适当地利用胰腺细胞分泌到血液中的胰岛素的能力下降。因此，更多的胰岛素可能被产生以处理相同量的葡萄糖，从而导致高胰岛素血症。葡萄糖稳态不良与胰岛素抵抗组合可能导致高血糖症和高胰岛素血症两者，从而导致2型糖尿病(T2DM)的风险。血糖水平非常高的短期并发症包含酮症酸中毒(血液中有害的酮积聚)和高渗性非酮症综合征。T2DM的长期并发症包含糖尿病视网膜病变、肾脏疾病、糖尿病性神经病和大血管问题。
已经进行了许多研究来分析患有代谢病症的人的肠道微生物组，包含将这些人的肠道微生物组与健康对应的人的肠道微生物组进行比较。为了进行此类研究，收集并分析来自受关注受试者的粪便物，以确定粪便中细菌的类型，并且有时是相对数量。所得数据表明了每个受试者的肠道微生物组。样品中存在的特定细菌和单个细菌可以通过许多方法来确定，所述方法涉及分子和计算元素的组合。具体地，可以通过鉴定独特的微生物16S核糖体RNA(rRNA)序列(通过核苷酸微阵列或通过测序)或通过可以采用全基因组鸟枪法测序和拼接的宏基因组学分析来鉴定细菌。每种方法的结果取决于从样品制备和PCR扩增到用于分析实验室数据的软件程序和为每个程序所选择的参数的许多变量。
为了鉴定在受试者的代谢健康中具有功能重要性的细菌菌株，分析了包含从患有代谢病症的受试者中收集和表征肠道微生物组的研究。此类研究包含诊断为2型糖尿病的受试者与健康患者的肠道菌群的比较(Qin等人,2015,2012,《自然(Nature)》,490:55-60；Forslund等人,2015,《自然(Nature)》,528:262-266)，受试者接受Roux-en-Y胃旁路术前后的肠道菌群的比较(Sweeney和Morton,2013,《JAMA外科学(JAMA Surg)》,148:563-569；Tremaroli等人,2015,《细胞代谢(Cell Metab)》,22:228-238)，以及被确定为健康或患有与各种代谢疾病标志物(如BMI、HbA1c、胆固醇水平、葡萄糖耐量)相关的亚临床疾病的受试者的肠道菌群的比较(Karlsson等人,2013,《自然(Nature)》,498:99-103；Zeevi等人,2015,《细胞(Cell)》,163:1079-1094；Yassour等人,2016,《基因组医学(Genome Med)》,8:17)。微生物的存在可以以多样性和丰度两者来表征。对来自所选研究的16s rRNA和宏基因组序列数据进行独立分析，以鉴定与患病受试者的肠道中更可能发现的细菌物种相比，在健康受试者的肠道中更可能发现的细菌物种。
获得、培养和分析被鉴定为与健康个体潜在显著相关的细菌菌株，以测试其改善代谢病症的生理参数特性的能力。如实例1中所描述的，使用高脂饮食(HFD)诱导的小鼠模型，其中C57BL/6J小鼠被饲喂约60％脂肪和20％碳水化合物的饮食。HFD饲喂的C57BL/6J小鼠在维持这种高脂饮食的情况下，易患肥胖症、2型糖尿病和动脉粥样硬化(Collins等人,2004,《生理行为期刊(Physiol Behav)》,81:243-248)。根据这些实验室研究(实例1)，确定了当向动物施用时，血孪生球菌的施用导致血糖水平降低。此外，在葡萄糖耐量试验(GTT)中，葡萄糖水平相对于未处理的对照而降低。进行另外的分析，以测量与脂质氧化相关的基因的mRNA表达变化，具体地，pparα(过氧化物酶体增殖物激活受体α)、cpt-1α(肉碱棕榈酰转移酶1A)和srebf1(固醇调节元素结合转录因子1)，所述pparα、cpt-1α和srebf1均是脂质氧化的标志物。在每种情况下，用血孪生球菌处理HFD小鼠导致每种基因的每种表达显著降低，这与脂肪分解代谢增加的作用一致。
可以用于模拟相关的代谢病症的另一种小鼠模型是缺乏瘦素并过度进食的ob/ob小鼠。因此，小鼠变得肥胖，并表现出其它症状，如摄食过量、糖尿病样高血糖症综合征、葡萄糖耐受不良、血浆胰岛素升高、生育能力低下、伤口愈合受损以及垂体和肾上腺两者的激素分泌增加。
因此，数据表明，包括血孪生球菌的组合物对改善葡萄糖稳态并降低经治疗的受试者血液中的葡萄糖是有效的。
治疗有效的活细菌
可用于治疗患有代谢病症的受试者的细菌组合物可以包括活的血孪生球菌，下文进一步描述了活的血孪生球菌。
在一些实施例中，利用16S rRNA基因序列鉴定本文所教导的微生物。主要rRNA亚基16S的一级结构包括保守区、可变区和高变区的特定组合，所述保守区、可变区和高变区以不同的速率进化，并且能够分辨非常古老的谱系(如结构域)和更现代的谱系(如属)两者。16S亚基的二级结构包含导致约67％残基的碱基配对的约50个螺旋。高变区可以提供用于细菌鉴定的物种/菌株特异性信号序列。在过去的几十年中，16S rRNA基因已经成为最测序的分类标志物，并且是当前细菌和古细菌***分类的基石(Yarza等人,2014,《自然综述：微生物学(Nature Rev.Micro.)》,12:635-645)。
根据多相分类法,微生物可以被分为属，所述多相分类法将所有可用的表型和基因型数据合并到一致分类中(Vandamme等人,1996，《微生物学评论(Microbiol Rev)》,60:407-438)。在一些实施例中，两个16S rRNA基因的94.5％或更低的序列同一性是不同属的有力证据，86.5％或更低是不同科的有力证据，82％或更低是不同目的有力证据，78.5％是不同类的有力证据，以及75％或更低是不同门的有力证据。此外，大于90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.9％同一性的群体可以被认为是相同物种的变体。用于定义物种的另一种公认的基因型方法是从多个分离物或变体中分离本公开的标志物基因、对这些基因进行测序，并且对这些经过测序的基因进行比对。
用于定义物种的另一种公认的基因型方法是基于整体基因组相关性，使得在标准条件下，使用具有5℃或更低ΔTm(同源与异源杂种的解链温度差)的DNA-DNA杂交，共享约70％或更多相关性的菌株被认为是同一物种的成员。
本文所公开的细菌菌株(血孪生球菌)以及其变体可以通过将至少一个16S rRNA序列与参考菌株基因组序列的相应16S rRNA序列进行比较来部分地或全部地表征。通常，细菌菌株基因组序列将含有16S rRNA序列的多个拷贝。已经确定了大量菌株的16S rRNA基因序列。基因库(www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/)具有超过2000万个已保藏序列，其中超过90,000个是16S rRNA基因。细菌16S rRNA基因序列的比较已经成为优选的基因技术，并且允许通过使用例如BLAST(blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)将序列与已知的细菌DNA序列进行比较来鉴定新菌株。简而言之，16S rRNA序列的比较允许在跨所有主要的细菌门的属水平上对生物进行区分，此外还可以在多个水平上(包含物种和亚物种水平)对菌株进行分类。
血孪生球菌(G.sanguinis)
在从一名41岁男性的血液培养物中分离之后，对血孪生球菌进行鉴定，并且由Collins等人在1998年进行描述(《临床微生物学杂志(J Clin Microbiol)》,36:3090-3093)。Collins等人将所述菌株描述为单独、成对或以短链形式出现的革兰氏阳性、非孢子形成的球菌。血孪生球菌是兼性厌氧菌，并且是过氧化氢酶和氧化酶阴性。血孪生球菌作为保藏号700632被存入ATCC中。Collins等人还对来自血孪生球菌的16s rRNA进行测序，并且将所述序列以登录号Y13364(SEQ ID NO:1)保藏在基因库中。已经进行了全基因组鸟枪法测序来确定血孪生球菌的基因组序列。产生的基因组序列被公布为基因库基因座JNJO00000000(31个重叠群作为基因库登录号JNJO01000001到JNJO01000031存入)。还已经对血孪生球菌菌株M325(基因库基因座ACRY02000000；基因库登录号ACRY0200000到ACRY02000005)以及1094_BTHU(基因库登录号JWDE01000000；基因库登录号JWDE01000001到JWDE01000118)进行了全基因组鸟枪法测序。因此，本公开涉及与血孪生球菌或其变体相关的组合物和方法，其中在本发明的组合物和方法中使用的血孪生球菌菌株与ATCC保藏号700632相同，或其基因组与ATCC保藏号700632基因组至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％相同。还考虑了包括合成细菌的组合物，所述合成细菌具有与本文所描述的血孪生球菌相同治疗功效的工程基因组。在一些实施例中，此微生物的基因组与ATCC保藏号700632的基因组至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％相同。
本文所公开的细菌菌株(血孪生球菌)的变体可以通过将至少一个16S rRNA序列与参考菌株基因组序列的相应16S rRNA序列进行比较来表征。细菌16S rRNA基因序列的比较已经成为可靠的基因技术，并且允许通过使用例如BLAST(blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)将序列与已知的细菌DNA序列进行比较来鉴定新菌株。16S rRNA基因序列在细菌中是通用的，并且因此可以跨许多不同的细菌测量它们之间的关系。通常，16S rRNA序列的比较允许在跨所有主要的细菌门的属水平上对生物进行区分，此外还可以在多个水平上(包含物种和亚物种水平)对菌株进行分类。已经确定了大量菌株的16S rRNA基因序列。基因库(最大的核苷酸序列数据库)具有超过2000万个已保藏序列，其中超过90,000个是16SrRNA基因。
通常，细菌菌株基因组序列将含有16S rRNA序列的多个拷贝。16S rRNA序列通常用于区分物种和菌株，因为如果前述序列中的一个或多个与参考序列共享低于指定％序列同一性，则从中获得序列的两种生物被称为不同的物种或菌株。
ATCC保藏号700641的16S rRNA序列可以在基因库登录号Y13364(SEQ ID NO:1)处找到。在一些实施例中，根据本公开的组合物包括血孪生球菌细菌，其中其基因组包括与基因库登录号Y13364(SEQ ID NO:1)的16S rRNA序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％相同的一个或多个16S rRNA编码序列。
本公开内容还包括使用本文所描述的细菌物种或菌株的变体，包含通过基因工程技术获得的变体，以改变本公开的菌株的遗传物质或将本公开的菌株的遗传物质与其它多核苷酸重组。为了获得这种变体菌株，本领域的技术人员可以使用标准诱变技术，如UV辐射或暴露于诱变化学产品。本公开进一步包括具有与基因库登录号JNJO00000000的序列共享前述序列同一性的合成衍生的基因组的任何微生物。因此，本公开包含天然分离的、重组产生的和合成衍生的微生物。
在一些实施例中，变体包含突变体或衍生的细菌菌株，所述突变体或衍生的细菌菌株的基因组序列与参考菌株的多核苷酸序列(例如，血孪生球菌基因库登录号JNJO00000000)至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、99.99％或99.999％相同。可以执行序列比较的软件的实例包含但不限于BLAST软件包(参见Ausubel等人,1999,《精编分子生物学实验指南(Short Protocols inMolecular Biology)》,第4版,第18章)、BLAST 2(参见《FEMS微生物学信函(FEMSMicrobial Lett)》,1999 174(2):247-50；《FEMS微生物学信函(FEMS Microbial Lett)》,1999 177(1):187-8)、FASTA(Altschul等人,1990,《分子生物学杂志(J Mol Biol)》,403-410)和AlignX例如。
因此，本公开的微生物包括与基因库登录号JNJO00000000中所描述的序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、99.99％或99.999％相同的基因组序列，并且还具有改善有需要的受试者健康的功能能力，如下文更详细地描述的。
在一些实施例中，本公开的微生物包括与基因库登录号JNJO00000000中所描述的序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、99.99％或99.999％相同的基因组序列，并且还具有降低血糖水平、降低肠上皮屏障通透性(即，增加受试者的胃肠道上皮细胞屏障功能(或在体外细胞测定中))，和/或当向受试者施用时减少促炎性细胞因子的功能能力。
在一些实施例中，本公开的微生物包括与基因库登录号JNJO00000000中所描述的序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、99.99％或99.999％相同的基因组序列，并且当向有需要的患者施用时，还具有改善至少一种副作用、或减轻至少一种症状、或改善和/或调节葡萄糖稳态和/或血糖控制的功能能力。
血孪生球菌的治疗用途
越来越多的研究表明，受试者的微生物组可能影响或与代谢病症的易感性或发病率相关(关于综述，参见例如，Eid等人,2017,《药理学前沿(Front Pharmacol)》,8:第387条；Johnson等人,2017,《分子医学杂志(J Mol Med)》,95:1-8；Yang和Kweon,2016,《BMB报告(BMB Rep)》,49:536-541)。本文提供了用于通过向患有代谢病症的受试者施用含有血孪生球菌作为活细菌的组合物来治疗代谢病症的方法。下文所提供的实例表明，施用这些细菌可以降低动物的血糖水平以及增加葡萄糖耐量。葡萄糖稳态的这种改善表明，所述组合物可用于治疗许多代谢疾病或病症，因为此类疾病和病症与功能失调的葡萄糖稳态相关。可以用如本文所公开的包括血孪生球菌的组合物治疗的此类代谢疾病和病症在下文进行更详细地描述。由此得出，本文所公开的包括血孪生球菌的组合物进一步能够减轻、改善或逆转这些疾病和病症的一种或多种症状。
因此，提供了用于治疗、预防或改善疾病或病状的至少一种症状的方法，所述方法包含：将治疗或预防有效量的如本文所描述的一种或多种微生物施用于有需要的受试者，即患有疾病或病状、或有发展疾病或病状的风险、或疾病或病状的至少一种症状的受试者。
代谢综合征是用于指包含以下的一系列病状的术语：血压升高、高血糖(高血糖症)、肥胖症(包含腰部周围过多身体脂肪)以及胆固醇或甘油三酸酯水平异常。这些病状倾向于同时发生，并且可能增加患心脏病、中风和糖尿病的风险。任何一种病状都可能表明易患严重疾病，如2型糖尿病或动脉粥样硬化。
高血糖症(高血糖水平的病状)是新陈代谢改变的标志。高血糖症的影响在多个水平上都是灾难性的，因为高血糖症破坏了细胞水平上的许多关键过程，以及以组织特异性方式(例如，眼睛失明)对整个器官产生不利影响(例如，肾脏疾病)，并且甚至包含全身性宿主效应(例如，酮症酸中毒、昏迷、死亡等)方式。
患有或易患T2DM和/或肥胖症的受试者可以表现出高于正常的空腹葡萄糖水平，例如高于约125mg/dL或130mg/dL(参见，例如，Pippitt等人,2016,《美国家庭医生(AmerFam Physic)》,93:103-109)。空腹葡萄糖水平是对至少8小时未进食的受试者的血糖测量。可以受益于血孪生球菌治疗的受试者包含已经被确定空腹血糖水平大于约125mg/dL、130mg/dL、140mg/dL、150mg/dL、160mg/dL、170mg/dL、180mg/dL、190mg/dL或200mg/dL的受试者。因此，本文设想了降低有需要的受试者的高血糖症或血糖水平的方法，其中施用包括血孪生球菌的组合物将受试者的空腹葡萄糖水平降低至低于125mg/dL、低于130mg/dL、低于140mg/dL或低于150mg/dL的水平。
这些受试者的葡萄糖耐量也可能已经受损，例如，在75g口服葡萄糖耐量试验中，两小时血浆葡萄糖约为140mg/dL到199mg/dL(7.8毫摩尔/升到11.0毫摩尔/升)。空腹血糖水平的确定可以在向受试者首次施用包括血孪生球菌的组合物之前1天到7天或1周到4周进行。可以受益于血孪生球菌治疗的受试者包含已经被确定75克口服葡萄糖耐量试验(OGTT)的2小时值大于约140mg/dL、150mg/dL、160mg/dL、170mg/dL、180mg/dL、190mg/dL或200mg/dL的受试者。
可替代地，患有高血糖症的受试者可能具有进食后出现的餐后或反应性高血糖。餐后或反应性高血糖是指进食后1到2小时内血糖水平高于约180mg/dL。因此，本文设想了降低有需要的受试者的高血糖症或血糖水平的方法，其中当在进食后1到2小时测量时，施用包括血孪生球菌的组合物将餐后血糖降低至低于180mg/dL、低于190mg/dL、低于200mg/dL或低于210mg/dL的水平。
高血糖症的症状可能是头痛、排尿增加、口渴、恶心、视力模糊、体重减轻、疲劳和昏迷。高血糖症可以由低胰岛素症引起，在这种病状中，胰腺中产生胰岛素的β细胞不能制造胰岛素或制造并向血流中分泌减少量的胰岛素。在这种情况下，血液中的糖水平急剧增加，从而导致高血糖症。高血糖症还可能是由血液中一些或全部可用胰岛素不能结合到身体的细胞受体和/或细胞内胰岛素的内化减少而引起的。因此，本文提供了减轻、改善或逆转高血糖症的一种或多种症状的方法。
糖尿病是人体的一种代谢性化学病症，主要涉及身体不能适当地利用糖(即葡萄糖)和参与身体代谢的其它化学化合物。它的特征在于血液中糖浓度升高并且尿液中出现糖。据估计，世界人口的1.5％到2％患有某种类型的糖尿病。一般而言，糖尿病分为三种主要类型，即1型糖尿病、糖耐量受损(IGT)和2型糖尿病(T2DM)。在大多数1型糖尿病病例中，胰腺中的β细胞可能通过自身免疫反应，停止向人的血流中产生胰岛素。胰岛素至关重要，因为胰岛素能够使血液中的糖作为新陈代谢过程的一部分得到适当地利用和消耗。
在葡萄糖耐量受损和T2DM中，胰腺继续产生胰岛素，但是胰岛素可能不能结合到适当的细胞受体和/或细胞中胰岛素的内化减少。在这种情况下，血液中可能存在足够水平的胰岛素，但是由于内化胰岛素减少，因此细胞摄取葡萄糖的能力降低或不存在。
T2DM是高血糖症最常见的原因之一。大规模DCCT研究(参见，糖尿病控制及并发症试验组(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group)(1993),《新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)》,329,977-986)得出的结论是，血糖水平的长期升高是许多糖尿病病状中并发症发展的主要原因。美国的DCCT研究可以清楚地表明，血糖水平的长期升高是糖尿病并发症发展的主要原因，从而导致预期寿命缩短。作为一个实例，在此人群中，具有冠心病风险的心血管死亡增加了2到4倍。糖尿病并发症的实例包含但不限于可能表现为视网膜病变的微血管和大血管损伤、可能导致或不导致失明、肾衰竭和四肢丧失的肾病，并且所述肾病伴有心血管疾病风险增加。
一个人是否存在1型糖尿病、IGT或2型糖尿病通常通过口服葡萄糖耐量试验(OGTT)来确定。OGTT是一项试验，在这项试验中，禁食的个体通过口服给予已知量的葡萄糖(糖)，并且然后每隔一定时间对血液进行测试，以记录血液中糖含量。然后构造一条曲线，从中可以得出关于个体的重要信息。葡萄糖耐量试验曲线将典型地显示个体是否是高血糖(糖尿病)或个体的血液中糖是否过少并且因此是低血糖。下文的实例1显示，如通过葡萄糖AUC的减少(曲线下面积)(图2)可以看出，向HFD小鼠施用血孪生球菌增加了葡萄糖耐量。应当进一步指出的是，用血孪生球菌治疗导致皮下脂肪减少(图3B)，而对体重没有类似影响(图4A和4B)，这表明观察到的皮下脂肪减少很可能伴随有相应的肌肉质量和/或骨密度的体重增加。
鉴于施用血孪生球菌以降低受试者血液中的葡萄糖水平并增加葡萄糖耐量(和稳态)的这些有益效果，本文提供了包括血孪生球菌的组合物以及这些组合物在治疗患有以下的受试者的用途：高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、胰岛素抵抗、胰岛素不敏感性、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量受损、2型糖尿病、肥胖症、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、足溃疡、代谢性酸中毒、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化、糖尿病性神经病、***功能病症、经前综合征、血管再狭窄、冠心病、高血压、心绞痛、心肌梗塞、中风、皮肤和***病症、关节炎、骨质疏松症及其组合。还提供了减轻、改善和/或逆转上述病症中的任一种的一种或多种症状的方法。此类症状包含例如头痛、视力模糊、排尿增加、口渴、恶心、体重减轻、疲劳和昏迷。
应当理解，受试者可以是人类、非人灵长类动物或其它动物，包含但不限于宠物(如狗和猫)、家畜(如奶牛、马、猪、山羊、兔子)和其它动物(如啮齿动物(小鼠和大鼠))或对其有需要的任何其它动物。
众所周知，生物失调还会对如炎症和免疫等其它生理机能产生不利影响。因此，使用益生菌或活性生物治疗产品进行治疗的有益效果极有可能超越单一病症。例如，施用包括血孪生球菌的组合物来治疗与代谢病症相关的症状也可能对其它病症，如包含炎性肠病(如克罗恩病(Crohn's disease)或溃疡性结肠炎)的炎症病症产生有益效果。
一种用于测试根据本公开的组合物在治疗IBD时有效的功效的方法是肠上皮屏障疾病的体外测定。胃肠道上皮屏障的完整性可以使用跨上皮/跨内皮电阻(TEER)测定法在体外实验***中进行测量，所述测定法测量跨整个细胞单层的电阻。这种非常灵敏且可靠的方法确定了单层的完整性和渗透性。关于TEER测定法的背景信息是可获得的，例如，在Dewi等人,(2004),《病毒学方法杂志(J.Virol.Methods.)》,121:171-180，以及在Mandic等人,(2004),《临床与实验转移(Clin.Exp.Metast.)》,21:699-704中可获得。关于跨内皮细胞白蛋白渗透性测定法的指南是可获得的，例如，在Dewi等人,(2008),《普通病毒学杂志(J.Gen.Virol.)》,89:642-652中可获得。星形孢菌素是可以用作TEER测定法的对照的试剂。因此，在一些实施例中，提供了一种用包括血孪生球菌的组合物增加肠上皮屏障功能完整性的方法，其中与不存在血孪生球菌的TEER测定法相比，所述方法在TEER测定法中使电阻增加了至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
本文所公开的组合物和方法的治疗功效可以包括减轻与正在治疗的适应症相关的症状。例如，被诊断患有2型糖尿病并正在接受治疗的受试者，可以出现选自由以下组成的组的一种或多种症状的减轻：口干和皮肤瘙痒、视力模糊、酵母菌感染发作以及脚或腿疼痛或麻木。症状的减轻可以是受试者在24小时内经历一种或多种症状的次数的减少。可以在例如开始治疗后约1到2个月、1到5个月或6到12个月的时间内观察到一种或多种症状的减轻。
包括血孪生球菌的组合物
本公开的微生物组合物可以施用于有需要的受试者，以增强总体健康和福祉和/或治疗或预防疾病或病症，如本文所描述的代谢病症或与肠上皮屏障功能降低相关的病症。在一些实施例中，微生物组合物是活性生物治疗产品(LBP)，而在其它实施例中，微生物组合物是益生菌。在一些实施例中，血孪生球菌被分离并且已经在受试者体外培养，以增加微生物的数量或浓度，从而增强包括微生物群体的组合物的治疗功效。
在一些实施例中，微生物组合物呈活细菌群体的形式。活的群体可以是例如经冷冻的、经冷冻保护的或经冻干的。在其它实施例中，微生物组合物包括非活细菌制剂或其细胞组分。在一些实施例中，在微生物组合物呈非活细菌制剂的形式的情况下，其选自例如热灭活细菌、辐照细菌和溶解细菌。
在一些实施例中，细菌物种呈生物纯形式，基本上不含其它生物物种。在一些实施例中，细菌物种呈单一生物物种的培养物的形式。
根据本公开的包括血孪生球菌的组合物可以是适合于施用于受试者的许多公认的益生菌或活性生物治疗产品(LBP)递送***中的任何一种。重要的是，必须调配用于递送血孪生球菌的活群体的组合物以维持微生物的活力。在一些实施例中，组合物包括保护细菌免受胃的酸性环境影响的元素。在一些实施例中，组合物包含肠溶包衣。
在一些实施例中，组合物是食品类产品。食品类产品可以是例如酸奶、奶酪、牛奶、肉、奶油或巧克力。此类食品类产品可以被认为是可食用的，这意味着其已被批准供人类或动物食用。
本公开的一个方面涉及包括上文所定义的细菌物种的食品。术语“食品”旨在涵盖所有固体、胶状或液体的可食用产品。合适的食品可以包含例如功能性食品、食品组合物、宠物食品、家畜饲料、保健食品、饲料等。在一些实施例中，食品是指定的保健食品。
如本文所使用的，术语“功能性食品”意指不仅能够提供营养效果，而且能够向消费者递送进一步有益效果的食物。因此，功能性食物是具有掺入其中赋予食物特定功能性的组分或成分(如本文所描述组分或成分)的普通食物-例如，医疗或生理益处--除了纯粹的营养效果之外。
适用于本公开的特定食品的实例包含基于牛奶的产品、即食甜品、用例如牛奶或水重构的粉末、巧克力牛奶饮料、麦芽饮料、即食菜肴、用于人类的速溶菜肴或饮料、或表示旨在用于人类、宠物或家畜的完全或部分饮食的食物组合物。
在一个实施例中，根据本公开的组合物是旨在用于人类、宠物或家畜的食品。组合物可以旨在用于选自由以下组成的组的动物：非人灵长类动物、狗、猫、猪、牛、马、山羊、绵羊或家禽。在另一个实施例中，组合物是旨在用于成年物种，具体地成人的食品。
本公开的另一方面涉及含有上文所定义的细菌物种的食品、膳食补充剂、营养品、营养配方、饮料和药物以及其用途。
在本公开中，“基于牛奶的产品”是指具有不同脂肪含量的任何液体或半固体基于乳或乳清的产品。基于牛奶的产品可以是，例如，牛奶、山羊奶、绵羊奶、脱脂牛奶、全脂牛奶、由奶粉和乳清未经加工而重组的牛奶、或经加工的产品，如酸奶、凝乳(curdled milk)、凝乳(curd)、酸牛奶、酸全脂牛奶、黄油牛奶和其它酸牛奶产品。另一重要组包含乳饮料，如乳清饮料、发酵乳、炼乳、幼儿或婴儿乳；调味乳、冰淇淋；含牛奶的食物，如糖果。
微生物组合物可以是片剂、咀嚼片剂、胶囊剂、棒包(stick pack)、粉末或泡腾粉。组合物可以包括含有细菌的包衣珠粒。可以将粉末悬浮或溶解在可饮用的液体如水中以进行施用。
在一些实施例中，微生物组合物包括被分离的微生物。分离的微生物可以包含在具有一种或多种另外的物质的组合物中。例如，分离的微生物可以包含在具有一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物中。
在一些实施例中，微生物组合物可以用于促进或改善人类健康。在一些方面，微生物组合物可以用于改善肠道健康。在一些方面，微生物组合物可以用于调节食欲。在一些方面，微生物组合物可以用于调节血糖水平。在一些方面，微生物组合物可以用于调节胰岛素敏感性。在一些实施例中，所公开的微生物组合物用于调节受试者的食欲。
本文所描述的微生物也可以用于预防性应用。在预防性应用中，将根据本公开的细菌物种或组合物以足以至少部分地降低疾病发展风险的量施用于易患特定疾病或以其它方式处于特定疾病风险中的患者。精确的量取决于许多患者特定因素，如患者的健康状况和体重。
在一些实施例中，本公开提供了包括所教导的微生物以及其组合的各种速释和控释制剂。控释制剂有时涉及置于细菌上的控释包衣。在特定实施例中，控释包衣可以是肠溶包衣、半肠溶包衣、延迟释放包衣或可能需要脉冲释放包衣。具体地，如果包衣在活性释放(即治疗性微生物及其组合的释放)中提供适当的滞后，则其将是合适的。可以理解的是，在一些实施例中，不希望将治疗性微生物及其组合在到达肠内的期望靶标之前被释放到胃的酸性环境中，这可能潜在地降解和/或破坏所教导的微生物。
在一些实施例中，本公开的微生物组合物包括如上文所描述的血孪生球菌及其任何变体。
在一些实施例中，相对于总重量组合物，本公开的微生物组合物进一步包括量为约1重量％到约30重量％，优选地约5重量％到约20重量％的益生菌。优选的碳水化合物选自以下：低聚果糖(或FOS)、短链低聚果糖、菊粉、异麦芽酮糖寡糖、果胶、低聚木糖(或XOS)、壳寡糖(或COS)、β-葡聚糖、可耕胶改性和抗性淀粉、聚右旋糖、D-塔格糖、***树胶纤维、稻子豆、燕麦和柑橘纤维。特别优选的益生菌是短链低聚果糖(为简单起见，在下文中表示为FOSs-c.c)；所述的FOSs-c.c.是不可消化的碳水化合物，通常通过甜菜糖的转化获得，并且包含与三个葡萄糖分子结合的蔗糖分子。
在一个实施例中，组合物进一步包括至少一种其它种类的其它食品级细菌，其中所述食品级细菌优选地选自由以下组成的组：乳酸菌、双歧杆菌、丙酸杆菌或其混合物。
在一些实施例中，微生物组合物包括106-1012CFU(菌落形成单位)、108-1012CFU、1010-1012CFU、108-1010CFU或108-1011CFU的血孪生球菌。在一些实施例中，微生物组合物包括约106、约107、约108、约109、约1010、约1011或约1012CFU的血孪生球菌。
根据本公开的包括血孪生球菌的组合物可以被调配成用于递送到其被施用的个体体内的所需作用部位。例如，所述组合物可以被调配成用于口服和/或直肠施用。另外，所述组合物可以是用于胃肠道腔施用或用于在肠、回肠末端或结肠中延迟释放的制剂。
当用作药物时，即用于治疗或预防疾病、病症或病状时，本文所描述的组合物通常以药物组合物的形式施用。此类组合物可以以制药领域熟知的方式制备，并且包含至少一种活性化合物，即，如本文所描述的活菌株。通常，组合物以药学有效量施用，即治疗或预防有效量。活性剂(即本文所描述的微生物)的施用量通常将由医师根据相关情况来确定，包含有待治疗的病状、所选施用途径、经施用的一种或多种微生物的活性、个体患者的年龄、体重和应答、患者症状的严重程度等。
组合物可以通过各种途径施用，包含口服施用、直肠施用和鼻内施用。根据预期的递送途径，组合物被调配为可注射的或口服的组合物，或调配为药膏、洗剂或贴剂。
用于口服施用的组合物可以采取散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而，更常见地，组合物以单位剂型存在，以便于精确给药。典型的单位剂型包含液体组合物的预填充的、预先测量的安瓿或注射器，或在固体组合物的情况下丸剂、片剂、胶囊等。上述用于口服施用或注射施用的组合物的组分仅是代表性的。其它物质以及加工技术等阐述于《雷明登氏：药学科学与实践(Remington's The Science and Practice of Pharmacy)》,第21版,2005,出版公司：利平科特威廉姆斯(Lippincott Williams)&威尔金斯(Wilkins)的第8部分，所述文献通过引用并入本文。
对于口服施用，特别使用的是压缩片剂、丸剂、片剂、凝胶剂、滴剂和胶囊。
所述组合物可以被调配成以单位剂型，即以含有单位剂量或单位剂量的倍数或亚单位的离散部分的形式。
在另一个实施例中，本公开的组合物与一种或多种其它活性剂组合施用。在这种情况下，本公开的组合物可以与一种或多种其它活性剂连续、同时或顺序地施用。
剂量和施用安排表
本文所公开的剂量是一般情况的示例。当然，在个别情况下，可能需要更高或更低的剂量范围，并且此类都处于本公开的范围内。术语“单位剂型”是指适合作为单一剂量用于向个体施用的物理上离散单位，每个单位含有经计算产生所需治疗或预防效果的预定量的活性物质，并且可以与合适的药物赋形剂结合。
在一些实施例中，受试者的有效日剂量为约1×106到约1×1012菌落形成单位(CFU)、1×107到1×1012CFU、1×108到1×1012CFU、1×108到1×1011CFU、1×108到1×1010CFU、1×108到1×109CFU、1×109到1×1012CFU、1×1010到1×1012CFU或1×1010到1×1011CFU。受试者可以是人或非人灵长类动物。可替代地，受试者可以是另一种哺乳动物，如大鼠、小鼠、兔子等。
在一些实施例中，每天向受试者施用日剂量持续约1到2周、1到4周、1到2个月、1到6个月、1到12个月。
可替代地，每隔一天、每周一次、每周3次、每周5次、每月一次、每月两次、每月3次、每2个月一次、或每年3次、4次或6次，向受试者施用的剂量范围为约1×106到约1×1012菌落形成单位(CFU)、1×107到1×1012CFU、1×108到1×1012CFU、1×108到1×1011CFU、1×108到1×1010CFU、1×108到1×109CFU、1×109到1×1012CFU、1×1010到1×1012CFU或1×1010到1×1011CFU。在这些实施例中，可以向受试者施用所述剂量持续约1到2周、1到4周、1到2个月、1到6个月、1到12个月的延长时间。
向受试者施用的剂量应足以治疗疾病和/或病状，部分逆转疾病和/或病状，完全逆转疾病和/或病状或建立健康状态的微生物组。在一些方面，向受试者施用的剂量应足以预防与代谢病症相关的症状的发作，如高血糖症、2型糖尿病或肥胖症。在其它实施例中，所述剂量对治疗或改善炎性病症的症状是有效的。在一些实施例中，炎症是炎性肠病，如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
根据临床医生或执业医生的判断，考虑到如年龄、体重、疾病严重程度和每次施用的剂量等因素，给药可以是一次施用或两次或更多次施用的组合，例如每日、每日两次、每周、每月或以其它方式。
在另一个实施例中，有效量可以以每毫升或每克具有107到1011个细菌的1ml到500ml或1克到500克的细菌组合物，或以具有1mg到1000mg的具有107到1011个细菌的冻干粉的胶囊、片剂或栓剂的形式提供。接受急性治疗的患者比接受长期施用的患者(如医院工作人员或入住长期护理机构的患者)可以接受更高的剂量。
如上文所描述的有效剂量可以通过例如口服施用、经直肠施用、静脉内施用、经皮下注射施用或经皮施用。有效剂量可以作为固体或液体提供，并且可以以一种或多种剂量形式单位(例如，片剂或胶囊)存在。
组合疗法
本文所教导的包括治疗性微生物的组合物可以与其它治疗疗法和/或药物组合物结合。例如，患有代谢综合征或病症(如高血糖症、肥胖症或2型糖尿病)的患者可能已经在服用由其医生指定的药物来治疗所述病状。在实施例中，本文所教导的组合物能够与患者现有的药物结合施用。
可以将具有或不具有一种或多种益生菌的组合物与其它药剂(包含抗微生物剂)以组合疗法模式一起施用。施用可以是顺序的、数小时或数天时间段内或同时的。
在一个实施例中，具有或不具有一种或多种益生菌的微生物组合物与一种或多种抗微生物剂包含在组合疗法中，所述抗微生物剂包含抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂和抗寄生虫剂。在一些实施例中，一种或多种抗微生物剂不杀死或抑制血孪生球菌的功能或生长。
基于微生物组的患者选择
在一些实施例中，受试者是人。在其它实施例中，受试者是其它动物，包含但不限于非人灵长类动物、猪、山羊、狗、奶牛、马、鸡、小鼠、大鼠和猫。
除了通过确定例如血糖水平、葡萄糖耐量和/或BMI来鉴定可以受益于包括施用血孪生球菌的治疗的受试者之外，还可根据受试者的肠道微生物组的概况来鉴定受试者。可以为个体受试者或具有特定特征的受试者选择特定的细菌组合物。例如，可以对给定受试者进行16S rRNA测序，以鉴定其微生物群中存在的细菌。16S rRNA测序可以与其它方法(例如，微剖析)一起使用，以便确定受试者的微生物组图谱。测序可以使用16S测序(到科、属或种水平)来描绘受试者的整个微生物组、使用16S测序来描绘受试者的微生物组的一部分，或所述测序可以用于检测是否存在作为健康或特定疾病状态生物标志物的特定候选细菌，如耐多药生物或关注的特定属的标志物。基于生物标志物数据，可以选择特定组合物施用于受试者，以增补或补充受试者的微生物群，从而恢复健康或治疗或预防疾病。在另一个实施例中，可以筛选受试者以确定其微生物群的组合物，从而确定成功治疗的可能性。
试剂盒
在某些方面，本公开涉及用于治疗代谢或炎性病症或疾病的试剂盒。所述试剂盒包括根据本公开的微生物组合物。在一些实施例中，所述试剂盒进一步包括益生菌、如本文所描述的第二种治疗剂或其组合。
所提供的试剂盒可以包括一种或多种容器。所述容器可以包括包含一种或多种微生物的单独分离的微生物组合物和/或包含一种或多种碳水化合物的单独分离的益生菌组合物。不同容器中的具有或不具有一种或多种益生菌的微生物组合物可以同时或在不同时间施用，并且可以以特定顺序施用。
具有或不具有一种或多种益生菌的微生物组合物可以包括活微生物、被冻干的、冷冻干燥和/或基本上脱水的微生物，或所述组合物可以包括细菌孢子。
以下实例旨在说明而非限制本公开。
实例
以下实验利用体内实验的稳健混合物，所述体内实验利用肥胖症/糖尿病动物模型来证明所教导的微生物单独和组合的治疗能力及其方法。模仿人类肥胖症、高血糖症、2型糖尿病以及相关病症和疾病的常用动物模型是使用ob/ob小鼠模型(综述参见，例如，
P.,(2007),《科学世界杂志(Scientific World Journal)》,7:666-685)。另外，可以使用高脂饮食诱导的小鼠模型，如饲喂约60％脂肪和20％碳水化合物的饮食的C57BL/6J小鼠(Collins等人,2004,《生理行为期刊(Physiol Behav)》,81:243-248)。
以下实验利用体内实验的稳健混合物，所述体内实验利用肥胖症/糖尿病模型来证明所教导的微生物单独和组合的治疗能力及其方法。
实例1
血孪生球菌(G.sanguinis)对葡萄糖稳态的影响
此实例研究了向高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型施用活血孪生球菌细菌的影响。将一组C57BL/6J背景小鼠(杰克逊实验室(The Jackson Laboratory))以每笼5只一组的形式圈养，其中自由获取食物和水。向小鼠饲喂对照饮食(18％蛋白质和6％脂肪，特克拉德全球饮食(Teklad global)T2018)或高脂饮食(60％脂肪和20％碳水化合物，特殊饲料(Research Diets)D12492)。
总共向10只小鼠饲喂正常(对照)饮食。将被饲喂高脂饮食的40只小鼠分为4组，用于进行以下治疗：仅媒剂、包括南方链球菌(S.australis)的组合物、包括血孪生球菌(G.sanguinis)或嗜黏蛋白阿克曼菌(A.muciniphila)的组合物。所使用菌株的ATCC保藏号为：南方链球菌(ATCC 700641)、血孪生球菌(ATCC 700632)和嗜黏蛋白阿克曼菌(ATCCBAA-835)。在治疗之前，向所有小鼠通过口服灌胃施用100μL的10％碳酸氢钠。仅媒剂的治疗是通过口服灌胃进行的，其中施用100μL无菌PBS。为了用微生物组合物进行治疗，每天一次通过口服灌胃施用含有2×108菌落形成单位(CFU)的南方链球菌、血孪生球菌或嗜黏蛋白阿克曼菌的100μL无菌PBS，持续4周(28天)。
此实例通过对高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型进行葡萄糖耐量试验(GTT)，研究了施用活细菌对葡萄糖稳态的影响。实例1制备和使用的小鼠与此研究中使用的小鼠相同。
在第27天，在处死小鼠之前，将小鼠禁食4小时，然后i.p.注射右旋糖(1g/Kg，赫士睿公司(Hospira,Inc))。监测注射后的葡萄糖漂移。右旋糖注射后0分钟、10分钟、30分钟、60分钟和120分钟抽取血液样品。使用一触式葡萄糖监测***(Lifescan)测量葡萄糖，并且归一化血糖水平如图1中所示。使用蛋白质质谱与序列分析软件(GraphPad Prism)来确定归一化GTT的曲线下面积(AUC)(图2)(*p<0.05；***p<0.001通过单向ANOVA)。AUC通过测量一段时间内低于葡萄糖水平的面积来确定葡萄糖漂移。AUC是任意单位，但是具有浓度乘以时间的单位。例如，mg·hr/L或mg·hr.L-1。AUC广泛用于计算药物产品性能，剂型生物利用度。
用血孪生球菌、南方链球菌和嗜黏蛋白阿克曼菌处理导致了如通过降低血糖水平来测量的葡萄糖耐量的增加。图1示出了与单独用媒剂处理相比，用血孪生球菌、南方链球菌和嗜黏蛋白阿克曼菌处理导致在葡萄糖施用后血糖水平更快速地降低。此外，在30分钟和60分钟后，与媒剂组相比，经微生物处理的小鼠的循环葡萄糖水平显著较低。因此，与经媒剂处理的小鼠相比，AUC显著降低(参见图2)。
实例2
血孪生球菌对体重的影响
还对小鼠的体重和脂肪组成进行了分析。在整个实验过程中监测总体重。此外，在第28天处死小鼠后，称重每只小鼠以确定最终的总体重。如图4A和图4B中所示，虽然与仅用媒剂处理的HFD诱导的肥胖小鼠相比，用南方链球菌或用嗜黏蛋白阿克曼菌处理的小鼠的总体重经历了适度降低，但是用血孪生球菌处理的小鼠的总体重显示并没有显著变化。
另外，分别收集附睾和皮下脂肪并且对每只小鼠进行称重。如图3A中所示，与仅用媒剂处理的小鼠相比，用嗜黏蛋白阿克曼菌处理的小鼠的附睾脂肪重量有适度降低，然而，用血孪生球菌处理的小鼠的附睾脂肪重量没有降低。关于皮下脂肪，除了用血孪生球菌处理的动物的皮下脂肪急剧减少之外，用嗜黏蛋白阿克曼菌处理的动物的皮下脂肪也显著减少(图4B，**p<0.01通过单向ANOVA)。
用血孪生球菌处理致皮下脂肪减少(图3B)，而对体重没有类似影响(图4A和4B)，¤这表明观察到的皮下脂肪减少很可能伴随有肌肉质量和/或骨密度的体重增加。因此，数据与用于解决代谢病症(如肥胖症)以及可能相关的病症(如2型糖尿病)的活血孪生球菌的治疗效果一致。
实例3
血孪生球菌对基因表达的影响
从小鼠身上获得的样品还被处理以分析与葡萄糖和脂肪代谢相关的基因表达。从小鼠收集肝脏和棕色脂肪组织，并且通过浸入液氮中进行速冻，然后在-80℃下储存。从组织中制备总RNA，通过逆转录制备cDNA，并且使用对作为脂质氧化的标志物的基因pparα(过氧化物酶体增殖物激活受体α)、cpt-1α(肉碱棕榈酰转移酶1A)和srebf1(固醇调节元素结合转录因子1)具有特异性的正向和反向引物进行实时PCR。这些基因产物的激活表明脂肪产量增加。此分析的结果在图5A、图5B和图5C示出，并且表明了在用血孪生球菌处理的动物的肝脏中所有3种基因的表达减少。
实例4
用包括血孪生球菌的组合物处理2型糖尿病
进行临床试验以研究含有血孪生球菌的活性生物治疗产品的效果，从而研究此组合物用于治疗2型糖尿病的效果。所述研究包含治疗前后对粪便中的血孪生球菌细菌、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的测量。
研究是一项随机的、安慰剂对照的、双盲的试验。将诊断患有2型糖尿病的二十四名成年人随机分配到试验组(n＝12)和对照组(n＝12)。向试验组中的每个受试者口服施用含有等量血孪生球菌(约108到1012CFU)的胶囊，而对照组中的受试者则接受安慰剂胶囊。向试验组中的每个受试者口服施用含有胶囊。向试验组中的每个受试者口服施用安慰剂片剂。每天早晨向每个受试者q.d.施用胶囊，持续4周。在治疗的几周期间，受试者被通知戒除发酵乳制品。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)前48小时应避免剧烈物理运动。口服抗糖尿病药和他汀类药物停用1周，并且所有其它药物停用24小时。
第一次施用胶囊之前24小时内和施用的最后一天收集粪便样品。样品在5℃下保存不超过24小时，并在-80℃下储存直到在实验室进行分析。从粪便样品中提取总细菌DNA和基因组DNA。
为了确定粪便样品中的血孪生球菌的水平，对血孪生球菌的特异性基因序列进行PCR扩增，通过DNA测序进行确认，然后通过实时PCR进行分析以确定每个受试者的粪便样品中的血孪生球菌的水平。
在研究的开始和结束时施用OGTT，以确定葡萄糖耐量治疗的效果。在第一次口服施用胶囊的前一天和施用的最后一天，对每个受试者进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。受试者在5分钟内饮用稀释在500ml水中的75g葡萄糖。在基线以及施用葡萄糖后1和2小时测量血浆葡萄糖。
使用高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术测量治疗对胰岛素抵抗的影响。一般而言，在禁食一夜后，受试者向实验室报告，并且将用于施用胰岛素、葡萄糖和电解质的静脉导管放置于肘前静脉。将逆行导管***对侧手的背静脉中。
钳夹的持续时间为180分钟。以每平方米0.120国际单位/分钟的速率连续输注胰岛素(100IU/ml)。在第1小时期间以5分钟为间隔测量血糖，在第2和3小时期间以10分钟为间隔测量血糖。通过在计算机控制的输液泵上调节葡萄糖的输注速率(200g/l)，将血浆葡萄糖水平定为5.0±0.2mmol/l。M(全身的葡萄糖代谢率)是根据DeFronzo等人的方程式(1979,《美国生理学杂志(Am J Physiol)》,237:E214-E223)从120分钟到180分钟之间的时间间隔内的葡萄糖输注率计算得出的。持续输注含K的等渗盐水，以避免低钾血症。每30分钟将用于胰岛素分析的血液抽入含有EDTA的试管中，并且立即进行离心。将血浆在-80℃下储存直到分析。
尽管已经出于清楚理解的目的通过说明和举例的方式对上述发明进行了一些详细描述，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，可以在不偏离所附权利要求书中描述的本发明的精神和范围的情况下对其进行某些改变和修改。因此，以上说明不应该被解释为限制本发明的范围。
序列表
<110> 第二基因组股份有限公司（Second Genome, Inc.）
<120> 作为生物治疗药物的血孪生球菌
<130> SEGE-020/01WO 321077-2040
<150> US 62/563,124
<151> 2017-09-26
<160> 1
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 1510
<212> DNA
<213> 血孪生球菌
<400> 1
gacgaacgct ggcggcgtgc ctaatacatg caagtcgagc gaagtttttc tggtgcttgc 60
actagaaaaa cttagcggcg aacgggtgag taacacgtaa agaacctgcc tcatagacgg 120
ggacaactat tggaaacgat agctaatacc ggataacagc ataaatcgca tgatatatgt 180
ttaaaagttg gtttcggcta acactatgag atggctttgc ggtgcattag ctagttggtg 240
gggtaaaggc ctaccaaggc gacgatgcat agccgacctg agagggtgat cggccacact 300
gggactgaga cacggcccag actcctacgg gaggcagcag tagggaatct tccgcaatgg 360
gcgaaagcct gacggagcaa cgccgcgtga gtgaagaagg atttcggttc gtaaagctct 420
gttgttaggg aagaatgatt gtatagtaac tatatacagt agagacggta cctaaccaga 480
aagccacggc taactacgtg ccagcagccg cggtaatacg taggtggcaa gcgttgtccg 540
gaattattgg gcgtaaagcg cgcgcaggtg gtttaataag tctgatgtga aagcccacgg 600
ctcaaccgtg gagggtcatt ggaaactgtt aaacttgagt gcaggagaga aaagtggaat 660
tcctagtgta gcggtgaaat gcgtagagat taggaggaac accagtggcg aaggcggctt 720
tttggcctgt aactgacact gaggcgcgaa agcgtgggga gcaaacagga ttagataccc 780
tggtagtcca cgccgtaaac gatgagtgct aagtgttggt ctcataagag atcagtgctg 840
cagctaacgc attaagcact ccgcctgggg agtacgaccg caaggttgaa actcaaagga 900
attgacgggg acccgcacaa gcggtggagc atgtggttta attcgaagca acgcgaagaa 960
ccttaccaag tcttgacata ctgtgaggac acaagagatt gtgttgttct gacctttggt 1020
tagacacaga tacaggtggt gcatggttgt cgtcagctcg tgtcgtgaga tgttgggtta 1080
agtcccgcaa cgagcgcaac ccctatgtct agttgccagc agtaagatgg ggactctaga 1140
cagactgcca gtgataaact ggaggaaggc ggggatgacg tcaaatcatc atgcccctta 1200
tgacttgggc tacacacgtg ctacaatgga taggaacaaa gagaagcaaa ctcgcgagag 1260
caagcaaacc tcataaaact attctcagtt cggattgtag tctgcaactc gactacatga 1320
agctggaatc gctagtaatc gcgaatcaga atgtcgcggt gaatacgttc ccgggtcttg 1380
tacacaccgc ccgtcacacc acgagagttt gtaacacccg aagacggtgg cctaaccttt 1440
aaggagggag ccggtcacgg tgggacagat gattggggtg aagtcgtaac aaggtagccg 1500
tatcggaagg 1510
Claims (19)
1.一种用于治疗有需要的受试者的代谢病症的方法，所述方法包括：
a.向所述受试者施用包括以下的组合物：
i.治疗有效量的分离的血孪生球菌(G.sanguinis)菌株；以及
ii.药学上可接受的载剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述血孪生球菌是活的。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述代谢病症选自由以下组成的组：高血糖症、2型糖尿病以及其组合。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述代谢病症不是1型糖尿病。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者已经表现出大于约125mg/dL或大于约130mg/dL的空腹血糖水平。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者已经表现出大于约140mg/dL的75克口服葡萄糖耐量试验的2小时值。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量的血孪生球菌包括约1×107到1×1012菌落形成单位(CFU)的血孪生球菌。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括在至少约1周到52周的时间段内每天向所述受试者施用所述组合物一次、两次或三次。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法导致所述受试者的空腹血糖水平相对于第一次施用所述组合物之前所述受试者的所述空腹血糖水平降低至少约5％、10％、20％、30％或40％。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述受试者的空腹血糖水平的所述降低在所述第一次施用所述组合物后1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月时进行测量。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述血孪生球菌菌株的16S rRNA序列与SEQ IDNO:1至少97％相同。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述血孪生球菌菌株的16S rRNA序列与SEQ IDNO:1至少98％相同。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述血孪生球菌菌株的16S rRNA序列与SEQ IDNO:1至少99％相同。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述血孪生球菌菌株的16S rRNA序列与SEQ IDNO:1 100％相同。
15.一种用于降低有需要的受试者的血液中的葡萄糖水平的方法，所述方法包括：向所述受试者施用包括以下的组合物：
i.治疗有效量的分离的血孪生球菌菌株；以及
ii.药学上可接受的载剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中在施用所述组合物之前，所述受试者的血液的葡萄糖水平大于125mg/dL。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述组合物被调配成用于口服摄入。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述组合物是可食用产品。
19.根据权利要求15所述的方法，其中所述组合物被调配为片剂、胶囊、液体或液体悬浮液。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762563124P | 2017-09-26 | 2017-09-26 | |
| US62/563,124 | 2017-09-26 | ||
| PCT/US2018/045329 WO2019067087A1 (en) | 2017-09-26 | 2018-08-06 | GEMELLA SANGUINIS AS BIOTHERAPEUTIC AGENTS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111132684A true CN111132684A (zh) | 2020-05-08 |
Family
ID=65902266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880062732.XA Pending CN111132684A (zh) | 2017-09-26 | 2018-08-06 | 作为生物治疗药物的血孪生球菌 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11344584B2 (zh) |
| EP (1) | EP3688196A4 (zh) |
| CN (1) | CN111132684A (zh) |
| WO (1) | WO2019067087A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11884958B2 (en) * | 2019-04-30 | 2024-01-30 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Assessing and treating functional gastrointestinal disorders |
| EP4188399A2 (en) * | 2020-08-03 | 2023-06-07 | Universiteit Gent | Bacterial compositions with anti-inflammatory activity |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102458415A (zh) * | 2009-06-19 | 2012-05-16 | 丹尼斯科公司 | 治疗糖尿病及相关病症的双歧杆菌 |
| CN105451561A (zh) * | 2013-02-04 | 2016-03-30 | 赛里斯治疗公司 | 组合物和方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4580542B2 (ja) * | 2000-05-17 | 2010-11-17 | 株式會社バイオニア | 肥満又は糖尿病治療用微生物及びその微生物を含む医薬組成物 |
| BR112013016021A2 (pt) * | 2010-12-21 | 2018-12-11 | Nestec Sa | métodos e composições adequadas para gerenciar glicemia em animais |
| US8906668B2 (en) | 2012-11-23 | 2014-12-09 | Seres Health, Inc. | Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof |
| EP3294308A4 (en) | 2015-05-14 | 2019-03-06 | University of Puerto Rico | PROCESS FOR RECOVERING THE BIOZOOSE OF NEWBORN |
| EA201792547A1 (ru) * | 2015-05-21 | 2018-04-30 | Иеда Рисеч Энд Девелопмент Ко. Лтд. | Популяции бактерий для стимуляции состояния здоровья |
-
2018
- 2018-08-06 US US16/651,041 patent/US11344584B2/en active Active
- 2018-08-06 EP EP18861799.7A patent/EP3688196A4/en not_active Withdrawn
- 2018-08-06 WO PCT/US2018/045329 patent/WO2019067087A1/en unknown
- 2018-08-06 CN CN201880062732.XA patent/CN111132684A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102458415A (zh) * | 2009-06-19 | 2012-05-16 | 丹尼斯科公司 | 治疗糖尿病及相关病症的双歧杆菌 |
| CN105451561A (zh) * | 2013-02-04 | 2016-03-30 | 赛里斯治疗公司 | 组合物和方法 |
| US20160158294A1 (en) * | 2013-02-04 | 2016-06-09 | Seres Therapeutics, Inc. | Methods of Populating a Gastrointestinal Tract |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MAFFEIS CLAUDIO ET AL: "Association between intestinal permeability and faecal microbiota composition in Italian children with beta cell autoimmunity at risk for type 1 diabetes:Gut Permeability and Microbiota in T1D" * |
| 袁宵潇;罗飞宏;: "肠道菌群与肥胖、糖尿病关系的研究进展" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019067087A1 (en) | 2019-04-04 |
| EP3688196A1 (en) | 2020-08-05 |
| EP3688196A4 (en) | 2021-07-14 |
| US20200237830A1 (en) | 2020-07-30 |
| US11344584B2 (en) | 2022-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017226831B2 (en) | Compositions comprising bacterial Blautia strains for treating visceral hypersensitivity | |
| US11273188B2 (en) | Strain having ability to inhibit obesity and pharmaceutical composition containing same | |
| TWI572354B (zh) | 抑制發炎之組成物 | |
| TWI744479B (zh) | 包含雙歧桿菌的組合物及其製備方法 | |
| TWI594758B (zh) | 包含雙歧桿菌的組合物、其製備方法及其用途 | |
| US20240115625A1 (en) | Roseburia hominis, eubacterium eligens, and combinations thereof as biotherapeutics | |
| WO2018011593A1 (en) | Compositions comprising bacterial strains | |
| JP2009511469A (ja) | 脂肪代謝及び肥満に影響を及ぼすプロバイオティクス | |
| CN105142654B (zh) | 肠小型生物群中的毛螺菌科和与体重的关联 | |
| CA2895963A1 (en) | Use of bifidobacterium animalis for treating or preventing body weight gain and insulin resistance | |
| US20100278795A1 (en) | Lactic acid bacterium-containing preparation | |
| US11344584B2 (en) | Gemella sanguinis as a biotherapeutic | |
| US11723936B2 (en) | Therapeutic uses of Lactobacillus plantarum | |
| EP3662087B1 (en) | Streptococcus australis as a biotherapeutics | |
| CN116004481A (zh) | 一种肠道菌株及其应用 | |
| US20230310519A1 (en) | Use of adlercreutzia bacteria for the treatment of inflammatory diseases | |
| CN118203603A (zh) | 一种后生元及其在调节脂代谢方向的应用 | |
| CN117838737A (zh) | 一种短双歧杆菌207-1及其在调节脂代谢方向的应用 | |
| KR20220006517A (ko) | 세균 균주를 포함하는 조성물 | |
| TW202317162A (zh) | 發酵乳酸桿菌菌株與自然殺手細胞用於組合療法以抑制體重增加以及預防或治療代謝疾病的用途 | |
| Class et al. | Patent application title: Use of Bifidobacterium Animalis for Treating or Preventing Body Weight Gain and Insulin Resistance Inventors: Jian Shen (Shanghai, CN) Jingjing Wang (Shanghai, CN) Liping Zhao (Shanghai, CN) Martin Saul Obin (West Newton, MA, US) Muriel Derrien (Bures Sur Yvette, FR) Emilie Rocher (Massy, FR) Johan Van Hylckama Vlieg (Marly Le Roi, FR) Assignees: TUFTS UNIVERSITY COMPAGNIE GERVAIS DANONE |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200508 |