CN111117935A - 一种抑制肌肉合成的微生物菌剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种抑制肌肉合成的微生物菌剂及其应用，涉及微生物的应用技术领域；所述微生物菌剂中包括肠道链球菌(Streptococcus)。本发明所述微生物菌剂中的肠道菌群可能引发肌肉萎缩或促进肌肉萎缩的发展，可作为一种治疗肌肉萎缩症状的新的方向。
Description
技术领域
本发明属于微生物的应用技术领域，具体涉及一种抑制肌肉合成的微生物菌剂及其应用。
背景技术
骨骼肌占体重的40％左右，在维持人体健康方面起着至关重要的作用，包括氨基酸和葡萄糖代谢、蛋白质储存和运动。肌肉萎缩是现代社会人们普遍面临的一种慢性代谢性疾病，长期缺乏运动、老年人、癌症患者以及大剂量激素治疗人群都会面临不同程度的肌肉萎缩。研究表明肌肉萎缩已经成为影响死亡的独立因素。因此，如何有效改善肌肉萎缩的已经成为亟待解决的健康问题。
以往研究主要是从细胞信号传导途径的角度对肌肉萎缩的机制进行研究。遗憾的是到目前为止仍然无法筛选出“既能阻断调控肌肉萎缩相关的细胞信号传导通路，又不会产生新的负作用”的药物。因此亟待寻找新的改善途径。由于人类肠道菌群是一个复杂的生态***，它可以通过食物复合物的生物转化影响营养物质的吸收，同时它们的代谢产物可以通过肠道紧密连接进入血液循环，进入肌肉组织。这些研究线索提示肠道菌群可能是调控肌肉萎缩的一个有效靶点。然而目前尚没有相关研究去寻找能够促进肌肉萎缩、抑制肌肉合成的肠道微生物菌株。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种抑制肌肉合成的微生物菌剂，所述微生物菌剂可以促进肌肉萎缩、抑制肌肉合成，并能对于肌肉萎缩的改善起到显著的反向关联，为肌肉萎缩的深层次机理研究提供了新的依据。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种抑制肌肉合成的微生物菌剂，所述微生物菌剂中包括肠道链球菌(Streptococcus)。
本发明还提供了一种抑制肌肉合成的药物，所述药物的活性成分包括所述微生物菌剂。
优选的，所述药物中还包括药学上可接受的辅料。
本发明提供了一种抑制肌肉合成的微生物菌剂，所述微生物菌剂中包括肠道链球菌(Streptococcus)。本发明通过临床队列的方法从长期肌肉萎缩的造血干细胞移植患者的粪便内筛选得到所述肠道菌群；然后将所述肠道菌群的丰度值大小与对应肌肉萎缩改善程度进行关联分析，发现链球菌(Streptococcus)与肌肉抓持力变化的相关系数达-0.895(p＝0.016)，与肌肉面积变化的相关系数达-0.949(p＝0.004)。因此所述肠道菌群可能引发肌肉萎缩或促进肌肉萎缩的发展，可作为一种治疗肌肉萎缩症状的新的方向。
附图说明
图1为肠道微生物的筛选流程图；
图2为链球菌(Streptococcus)与肌肉抓持力变化相关性分析图；
图3为链球菌(Streptococcus)与肌肉面积变化相关性分析图。
具体实施方式
本发明提供了一种抑制肌肉合成的微生物菌剂，所述微生物菌剂中包括肠道链球菌(Streptococcus)。
本发明对所述微生物菌剂的来源并没有特殊限定，可以购自市售的常见菌株(菌系)，也可自肠道或肠道***物中进行筛选。在本发明实施例中，为说明效果，按照如图1所示流程图，从长期肌肉萎缩的造血干细胞移植患者的肠道***物中进行筛选。本发明在所述筛选前优选还包括对所述患者进行为期两个月的优质蛋白质营养干预，所述干预优选包括摄入热量35kcal/kg/d，摄入蛋白质1.5g/kg/d；其中蛋白质包括动物蛋白和植物蛋白，且动物蛋白与植物蛋白的质量比为1:1。本发明所述动物蛋白优选包括大豆蛋白分离物，所述大豆蛋白分离物优选购自禹王集团(货号YP928H，山东，中国)。本发明所述动物蛋白优选包括乳清蛋白，所述乳清蛋白优选购自Livingston(Hilmar9410，Livingston，CA，USA)。本发明优选将经过所述干预后的患者通过肌肉CT扫描判断肌肉萎缩改善效果，并按照肌肉改善效果的好坏分为两组(肌肉萎缩改善人群和没有改善人群)，分别将两组人群蛋白干预前后的肠道微生物标本进行16srDNA测序。本发明在所述测序后，利用UCLUST，在97％的一致性阈值下，将该序列集划分为可操作的分类单元(OTU)，使用GLSEARCH程序通过相似度对每个OTU进行分类分配；然后利用Metastats分析(组间显著性差异分析)，该分析通过对比肌肉萎缩改善人群以及没有改善人群中肠道菌群丰度前1/5的肠道菌株，在通过组间差异分析寻找出具有显著统计学差异的菌株，即肠球菌(Enterococcus)、韦荣氏球菌(Veillonella)、瘤胃球菌(Ruminococcus)、类杆菌(Bacteroides)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、黄酮类杆菌(Flavonifractor)、梭杆菌(Fusobacterium)、副球菌(Parasutterella)、链球菌(Streptococcus)和罗斯氏菌(Roseburia)；最后将这些差异菌按照其丰度值大小与对应肌肉萎缩改善程度进行关联分析，发现链球菌(Streptococcus)与肌肉萎缩的改善呈现显著的反向关联，与抑制肌肉合成呈现显著的正向关联。
本发明还提供了一种抑制肌肉合成的药物，所述药物的活性成分包括所述微生物菌剂。本发明所述药物中优选还包括药学上可接受的辅料。本发明对所述药物的剂型并没有特殊限定。
下面结合实施例对本发明提供的一种抑制肌肉合成的微生物菌剂进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
采用了临床队列(Cohort study)的方法进行本实施例方案。本发明实施例经由中国临床注册中心注册(ChiCTR 1800017765)。
按照如图1所示流程进行筛选：通过招募长期肌肉萎缩的造血干细胞移植患者，并且通过对所有入组人群进行为期两个月的优质蛋白质营养干预(摄入热量35kcal/kg/d，摄入蛋白质1.5g/kg/d；其中蛋白质由动物蛋白和植物蛋白按1:1的质量比组成，其中植物蛋白为大豆蛋白分离物(YP928H，禹王，山东，中国)，动物蛋白为乳清蛋白(Hilmar9410，Livingston，CA，USA))。两个月后通过肌肉CT扫描判断肌肉萎缩改善效果。之后，将入组人群按照肌肉改善效果的好坏分为两组(患者干预后肌肉CT扫描和握力值，通过计算干预前后CT肌肉面积变化和握力变化的差值，将两种指标的差值均为正值的列为肌肉改善组；将两组指标差值均为负的列为肌肉萎缩没有改善组)，分别将两组人群蛋白干预前后的肠道微生物标本进行16srDNA测序。
肠道菌群16srDNA分析方法：
从解冻的粪便样本中提取DNA。用2％琼脂糖凝胶电泳和分光光度法测定DNA质量。用FastPfu DNA聚合酶(TransStartTM，TransGen Biotech)扩增16srDNA基因的V3-V4区。
引物采用336F(SEQ ID NO.1)：5'-GTACTCCTAGGGGGCAGCA-3'；
806R(SEQ ID NO.2)：5'-GTGGACTACHVGGGTWTCTAAT-3'。
PCR循环条件如下：95℃预变性5min；85℃变性45s，55℃退火50s，72℃延伸45s，28个循环；72℃延长10min。
纯化的扩增子以等摩尔量汇集，根据标准方案在Illumina MiSeq平台上进行成对末端测序(2×300)。利用UCLUST，在97％的一致性阈值下，将该序列集划分为可操作的分类单元(otu)。使用GLSEARCH程序通过相似度对每个OTU进行分类分配，共得到1311239个高质量序列，覆盖率在99％以上。采用RDP Classifier算法(默认)或blast、uclust consensustaxonomy assigner等方法对OTU代表序列进行比对分析，并在各个水平(界、门、纲目、科、属、种)注释其群落的物种信息。
链球菌(Streptococcus)与肌肉萎缩改善的研究方法：
利用Metastats分析，即组间显著性差异分析，该分析通过对比肌肉萎缩改善人群以及没有改善人群中肠道菌群丰度前1/5的肠道菌株，在通过组间差异分析寻找出具有显著统计学差异的菌株，即肠球菌(Enterococcus)、韦荣氏球菌(Veillonella)、瘤胃球菌(Ruminococcus)、类杆菌(Bacteroides)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、黄酮类杆菌(Flavonifractor)、梭杆菌(Fusobacterium)、副球菌(Parasutterella)、链球菌(Streptococcus)和罗斯氏菌(Roseburia)；最后将这些差异菌按照其丰度值大小与对应肌肉萎缩改善程度进行关联分析(结果见图2～3)，发现链球菌(Streptococcus)与肌肉萎缩的改善呈现显著的反向关联。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
序列表
<110> 农业农村部食物与营养发展研究所
<120> 一种抑制肌肉合成的微生物菌剂及其应用
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
gtactcctag ggggcagca 19
<210> 2
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
gtggactach vgggtwtcta at 22
Claims (3)
1.一种抑制肌肉合成的微生物菌剂，其特征在于，所述微生物菌剂中包括肠道链球菌(Streptococcus)。
2.一种抑制肌肉合成的药物，其特征在于，所述药物的活性成分包括权利要求1所述微生物菌剂。
3.根据权利要求2所述药物，其特征在于，所述药物中还包括药学上可接受的辅料。
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- 2020-02-10 CN CN202010084590.6A patent/CN111117935A/zh active Pending
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