CN111110854A - 由促组胺释放物与抑制性化合物构成的组合物 - Google Patents
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Abstract
为了实现上述目的，本发明提供了一种由促组胺释放物与抑制性成分构成的组合物，其特征在于，所述促组胺释放物是选自水溶性无机盐、多元醇、聚维酮类聚合物、聚山梨酯类聚合物、泊洛沙姆类聚合物、聚乙二醇类聚合物、淀粉及其衍生物中与纤维素类衍生物的一种，各类促组胺释放物的具体定义见说明书；所述抑制性成分是选自根据说明书所定义的化合物中的一种或其药学上可接受的盐。本发明所提供的组合物能显著降低各促组胺释放物促进组胺释放的作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种由促组胺释放物与抑制性化合物所构成的组合物。
背景技术
以甘露醇为代表的多元醇类化合物是固体制剂中常用的一类稀释剂，具有良好的安全性。然而，Peachell PT等人的研究(Br J Radiol.1998Jan；71(841):24-30.)证实高渗状态下的甘露醇可促进人肺肥大细胞(HLMC)与嗜碱性粒细胞内组胺的释放，因此在某些特殊情况下，HMLC或嗜碱性粒细胞内甘露醇等多元醇类化合物的过度蓄积形成高渗状态则可增长用药者因组胺释放而发生过敏反应的风险。
Peachell PT等人的研究(Br J Radiol.1998Jan；71(841):24-30.)同时指出，高渗的本质是导致甘露醇在受试浓度下促进HLMC与嗜碱性粒细胞释放组胺的根本原因，而且有试验证实高渗盐水也能促进组胺的释放，比如Friedman M,Vidyasagar R,JosephN.Laryngoscope.2006Jun；116(6):878-82。
聚维酮是固体制剂中常用的一种辅料，整体上具有良好的安全性，然而其偶发的免疫原性仍然是影响聚维酮安全性的一个因素，由聚维酮所致的过敏反应病例屡次见诸报道。比如，Yoshida K等人(Int Arch Allergy Immunol.2008；146(2):169-73.)在报道了一例由聚维酮碘中聚维酮所致过敏反应的同时还证实，当有自体血清存在时，聚维酮会刺激组胺的释放。更早的，Nicholls PJ的研究(Br J Ind Med.1976May；33(2):127-9.)证实，聚维酮能促进离体肺组织内组胺的释放。Morgan SJ等人的研究(Toxicol Pathol.2017Jan；45(1):84-89)实证，交联聚维酮皮下注射也会产生类似的不良反应。
聚山梨酯类聚合物是固体与液体制剂中常用的一类辅料，然而该类辅料的促组胺释放作用却对其安全性构成了负面的影响。早些年的Masini E等人(AgentsActions.1985Sep；16(6):470-7.)用体外与体内试验证实了聚山梨酯80的这一作用，而杨慧萍等人(药物评价研究,2019(03):472-478.)与郭玉等人(中国医院药学杂志,2008(19):1676-1679.)的研究则均证实聚山梨酯80通过导致肥大细胞脱颗粒而促进后者的组胺释放。
羧甲基淀粉钠是固体制剂中常用的一类辅料，也是常用的血浆替代品。Celik I等人的研究(Inflamm Res.2003Oct；52(10):408-16.)证实羟乙基淀粉具有促组胺释放的作用。鉴于羧甲基淀粉钠以及常用的其他淀粉类辅料的聚合物本质，本发明人考察了常用淀粉类辅料的促组胺释放作用，均得到了阳性的结果。
泊洛沙姆也是常用的一类聚合物类辅料，Carbonell A等人(Anaphylaxis Due toPoloxamer 238.)报道了一例泊洛沙姆238所致的过敏反应，而且采用所述病例的嗜碱性粒细胞进行的试验结果证实了促组胺释放作用的存在。
不同分子量的聚乙二醇是片剂与胶囊剂中常用的润滑剂之一。Wenande EC等人(JAllergy Clin Immunol.2013May；131(5):1425-7.)在报道聚乙二醇所致的过敏反应病例的同时也证实了促组胺释放作用的存在。
以羧甲基纤维素钠(CMC-Na)为代表的纤维素衍生物是常用辅料之一，Mori S等人的研究证实，CMC-Na有促组胺释放的活性，本发明人考察了常用纤维素类辅料的促组胺释放作用，均得到了阳性的结果。
Columbo M等人(J Pharmacol Exp Ther.1992Dec；263(3):979-86)的研究证实具有苯基氢化吡啶结构的硝苯地平能对刺尾鱼毒素所诱导的组胺释放产生微弱的抑制作用。
Krauth MT等人(Allergy.2006Mar；61(3):281-8)的研究证实，具有二羟基庚酸结构的cerivastatin与阿托伐他汀能抑制IgE诱导的人肥大细胞组胺释放。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由促组胺释放物与抑制性化合物构成的组合物，该组合物能显著降低促组胺释放物促进组胺释放的作用。
为了实现上述目的，本发明提供了一种由促组胺释放物与抑制性化合物构成的组合物，其特征在于，所述促组胺释放物是选自水溶性无机盐、多元醇、聚维酮类聚合物、聚山梨酯类聚合物、泊洛沙姆类聚合物、聚乙二醇类聚合物、淀粉及其衍生物与纤维素衍生物中的一种；所述抑制性化合物是选自如下所示化合物中的一种或其药学上可接受的盐：
3-乙基5-甲基(4RS)-4-(2-氯苯基)-2-[[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙氧基]甲基]-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A1)，
3-乙基5-甲基(4RS)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-[[2-[[2-(甲基氨基甲酰基)苄氧基]氨基]乙氧基]甲基]-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A2)，
3-乙基5-甲基2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A3)，
二乙基(4RS)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A4)，
二甲基(4RS)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A5)，
二甲基4-(2-氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A6)，
2-[[2-[[(4RS)-4-(2-氯苯基)-3-(乙氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-2-基]甲氧基]乙基]氨基甲酰基]苯甲酸(化合物A7)，
乙基甲基4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A8)，
二甲基4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A9)，
二乙基4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A10)，
2-[苄基(甲基)氨基]乙基甲基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A11)，
双[2-[苄基(甲基)氨基]乙基]2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A12)，
二甲基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A13)，
二甲基2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A14)，
二甲基2,6-二甲基-4-(2-亚硝基苯基)吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A15)，
2-甲氧基乙基1-甲基乙基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A16)，
双(1-甲基乙基)2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A17)，
双(2-甲氧基乙基)2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A18)，
乙基甲基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A19)，
二甲基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A20)，
二乙基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A21)，
乙基甲基(4RS)-4-(2,1,3-苯并呋咱-4-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A22)，
双(1-甲基乙基)(4RS)-4-(2,1,3-苯并呋咱-4-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A23)，
甲基1-甲基乙基4-(2,1,3-苯并呋咱-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A24)，
甲基2-(2-氯苯基)-2-(4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)乙酸酯(化合物B1)，
(S)-乙基2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸酯(化合物B2)，
(R)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(化合物B3)，
5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓氯化物(化合物B4)，
5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B5)，
5-(2-氯苄基)噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓氯化物(化合物B6)，
5-(2-氯苄基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B7)，
甲基(2R)-(2-氯苯基)[(2S)-(2-氯苯基)[6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]乙酰基氧基]乙酸酯(化合物B8)，
(S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酸(化合物B9)，
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酰胺(化合物B10)，
甲基(2R)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧代-2,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸酯(化合物B11)，
(R)-5-((R)-1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶5-氧化物(化合物B12)，
甲基(S)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-苯基乙酸酯(化合物B13)，
(S)-5-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B14)，
(S)-5-(羧基(2-氯苯基)甲基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B15)，
(S)-5-(羧基(2-氯苯基)甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B16)，
5-(羧基(2-氯苯基)甲基)-4-羟基噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B17)，
5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-羟基噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B18)，
(R)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酰胺(化合物B19)，
4-氯-3-(1-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)苯磺酸(化合物B20)，
(S)-5-((S)-1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶5-氧化物(化合物B21)，
甲基(S)-2-(2-氯苯基)-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸酯(化合物B22)，
乙基(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸酯(化合物B23)，
5-((5-(羧基(2-氯苯基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)(2-氯苯基)甲基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B24)，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[5-(1-甲基乙基)-2,3-二苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基]庚酸(化合物C1)，
(3RS,5SR)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物C2)，
(3R,5R)-7-[2,3-双(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物C3)，
(3S,5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物C4)，
(3R,5R)-7-[[(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酰基]氨基]-3,5-二羟基庚酸(化合物C5)，
(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-2,6-二甲基-8-[[(2S)-2-甲基丁酰基]氧基]-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物C6)，
(3RS,5RS,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物C7)，
1,1-二甲基乙基(3R,5S,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯(化合物C8)，
(3R,5S,6E)-7-[1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物C9)，
(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-[[(2-羟基-2-甲基丙基)磺酰基](甲基)氨基]-6-(1-甲基乙基)嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物C10)，
(3RS,5RS,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物C11)，
(3S,5R,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物C12)，
(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-[[[(E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶基-5-基]乙烯基]磺酰基](甲基)氨基]-6-(1-甲基乙基)嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物C13)，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-6-羟基-2-甲基-8-[[(2S)-2-甲基丁酰基]氧基]-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]庚酸(化合物C14)，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-羟基-8-[[(2S,3R)3-羟基-2-甲基丁酰基]氧基]-2-甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]庚酸(化合物C15)，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-羟基2-甲基-8-[[(2S)-2-甲基戊酰基]氧基]-1,2,6,7,8,8a六氢萘-1-基]庚酸(化合物C16)，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-羟基-8-[[(2S,3S)3-羟基-2-甲基丁酰基]氧基]-2-甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]庚酸(化合物C17)，
(3R,5R)-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6,8-二羟基-2-甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物C18)，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S)-6-羟基-2-甲基-1,2-二氢萘-1-基]庚酸(化合物C19)，
(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-二甲基丁酰基)氧基]-2,6-二甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物C20)，
(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-二甲基丁酰基)氧基]-2,6-二甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]-3,5-二羟基庚酸乙酯(化合物C21)，
(βR,δR)-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸(化合物C22)，
(3R,5S,6E)-rel-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸(化合物C23)，
(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸(化合物C24)，
2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸(化合物D1)，
叔苯基(3R,5R)-7-(2-(4-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物D2)，
乙基(3R,5R)-7-(2-(4-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物D3)，
(R)-7-(2-(4-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基-3-氧代庚酸(化合物D4)
(R)-7-(2-(4-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3-羟基-5-氧代庚酸(化合物D5)，
(3R,5R)-7-(2-(2-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物D6)，
(3R,5R)-7-(2-(3-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物D7)，
(3R,5R)-7-(2-(4-氯苯基)-4-((4-氯苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物D8)，
叔苯基(R,E)-7-(4-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3-羟基-5-氧代庚-6-烯酸酯(化合物D9)，
(S,E)-7-(4-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基-3-氧代庚-6-烯酸(化合物D10)
(3S,5S,E)-7-(4-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物D11)
乙基(3R,5S,E)-7-(4-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯(化合物D12)，
(3R,5S,E)-3,5-二羟基-7-(4-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)-6-苯基嘧啶-5-基)庚-6-烯酸(化合物D13)
(3R,5S)-5-((S)-8-氯-4-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基)-3,5-二羟基戊酸(化合物D14)，
(3R,5S,E)-7-(4-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物D15)，
甲基(3R,5S,E)-7-(4-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯(化合物D16)，
甲基(3S,5R,E)-7-(3-(4-氯苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯(化合物D17)，
(3R,5S,E)-7-(3-(4-氯苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物D18)
2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-3-(乙氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶1-氧化物(化合物D19)，
3-乙基5-甲基4-(2-氯苯基)-2-((2-甲酰氨基乙氧基)甲基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物D20)，
乙基4-(2-氯苯基)-2-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)-6-甲基-5-丙酰基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸酯(化合物D21)，
(2-((4-(2-氯苯基)-3-(乙氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-L-天门冬氨酸(化合物D22)，
3-(2-氰基乙基)5-甲基4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物D23)，
3-乙基5-甲基4-(2-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物D24)，
6-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物E1)，
2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-5-(甲氧基羰基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物E2)，
2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸(化合物E3)，
二乙基4-(2-氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物E4)，
3-(1-苄基哌啶-3-基)5-甲基2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物E5)，
二甲基2,6-二甲基-4-(4-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物E6)，
2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸(化合物E7)，
3-(1-苄基哌啶-3-基)5-甲基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物E8)，
5-(((1-苄基哌啶-3-基)氧基)羰基)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物E9)，
3-(1-苄基哌啶-3-基)5-甲基2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物E10)，
甲基5-氨基甲酰基-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸酯(化合物E11)，
乙基2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酯(化合物E12)，
乙基2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酯(化合物E13)，
乙基2-(3-((羟基亚氨基)甲基)-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酯(化合物E14)，
乙基2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酯(化合物E15)，
乙基2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酯(化合物E16)，
2-(3-((羟基亚氨基)甲基)-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(化合物E17)，
2-(3-甲酰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(化合物E18)，
2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(化合物E19)，
2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸1-氧化物(化合物E20)，
2-异丁基氧基-5-(4-甲基噻唑-2-基)苯甲腈(化合物E21)，
2-(3-氰基-4-异丙基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(化合物E22)，
2-(4-(叔丁基氧基)-3-氰基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(化合物E23)，
2-(4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(化合物E24)，
5-氯-2-甲氧基-N-[2-(4-氨基磺酰基苯基)乙基]苯甲酰胺(化合物F1)，
甲基[[4-[2-[(5-氯-2-甲氧基苯基甲酰基)氨基]乙基]苯基]磺酰基]氨基甲酸酯(化合物F2)，
1-环己基-3-[[4-[2-[(环己基氨基甲酰基)氨基]乙基]苯基]磺酰基]脲(化合物F3)，
氮杂环庚烷-1-基-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]脲(化合物F4)，
5-甲基-N-[2-(4-氨基磺酰基苯基)乙基]吡嗪-2-羧酰胺(化合物F5)，
乙基[2-[4-[(环己基氨基甲酰基)氨基磺酰基]苯基]乙基]氨基甲酸酯(化合物F6)，
1-(六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-[(2-甲基苯基)磺酰基]脲(化合物F7)，
1-[[4-[2-[[(3-乙基-4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯-1-基)羰基]氨基]乙基]苯基]磺酰基]-3-(cis-4-甲基环己基)脲(化合物F8)，
3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-[2-(4-氨基磺酰基苯基)乙基]-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酰胺(化合物F9)，
甲基[[4-[2-[[(3-乙基-4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯-1-基)羰基]氨基]乙基]苯基]磺酰基]氨基甲酸酯(化合物F10)，
1-[[3-[2-[[(3-乙基-4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯-1-基)羰基]氨基]乙基]苯基]磺酰基]-3-(trans-4-甲基环己基)脲(化合物F11)，
(2R)-1-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-3-[[4-(吗啉-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-基]氧基]丙-2-醇(化合物F12)，
(2RS)-3-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-[[4-(吗啉-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-基]氧基]丙-1-醇(化合物F13)，
(2RS)-N-(1,1-二甲基乙基)-2,3-双[[4-(吗啉-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-基]氧基]丙烷-1-胺(化合物F14)，
(2Z)-4-[(1S)-1-[[(1,1-二甲基乙基)氨基]甲基]-2-[[4-(吗啉-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-基]氧基]乙氧基]-4-氧代丁-2-烯酸(化合物F15)，
5-[(2RS)-3-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙氧基]喹啉-2(1H)-酮(化合物F16)，
7-溴-5-[(2RS)-3-[(1,1-(二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙氧基]-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物F17)，
5-[3-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙氧基]-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物F18)，
[4-[(2RS)-2-羟基-3-[(丙-2-基)氨基]丙氧基]苯基]乙酸(化合物F19)，
(2RS)-1-(4-乙基苯氧基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙-2-醇(化合物F20)，
(2RS)-1-[4-(2-羟基乙基)苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙-2-醇(化合物F21)，
(2RS)-1-[4-(2-丁氧基乙基)苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙-2-醇.(化合物F22)，
(2RS)-1-(4-羟基甲基-苯氧基)-3-异丙基氨基丙-2-醇(化合物F23)，
(2RS)-1-异丙基氨基-3-[4-(2-丙氧基-乙氧基甲基)苯氧基]丙-2-醇(化合物F24)，
1-[4-[4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)苄基]苯氧基]-3-异丙基氨基丙-2-醇(化合物G1)，
1-[4-[4-(2-羟基-3-异丙基氨基丙氧基)苄基氧基l甲基]苯氧基]-3-异丙基氨基丙-2-醇(化合物G2)，
(2RS)-2-[4-(2-异丙氧基-乙氧基甲基)苯氧基]-3-异丙基氨基丙-2-醇(化合物G3)，
(2RS)-1-[4-[[(2-异丙氧基乙氧基)甲氧基]甲基]苯氧基]-3-异丙基氨基丙-2-醇(化合物G4)，
2-异丙氧基乙基4-[[(2RS)-2-羟基-3-(异丙基氨基)丙基]氧基]苯甲酸酯(化合物G5)，
(2RS)-1-[4-[(2-乙氧基乙氧基)甲基]苯氧基]-3-异丙基氨基丙-2-醇(化合物G6)，
(2RS)-1-(异丙基氨基)-3-[4-(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯氧基丙-2-醇(化合物G7)，
(2RS)-1-(异丙基氨基)-3-(4-甲基苯氧基)丙-2-醇(化合物G8)，
1-[[9-[2-羟基-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-9H-咔唑-4-基]氧基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]丙-2-醇(化合物G9)，
(2RS)-1-[苄基[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-3-(9H-咔唑-4-基氧基)丙-2-醇(化合物G10)，
1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[4-[2-羟基-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]丙氧基]-9H-咔唑-9-基]丙-2-醇(化合物G11)，
(1RS)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-(4-羟基-3-甲基苯基)乙醇(化合物G12)，
5-[(1RS)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯甲醛(化合物G13)，
1-[4-[2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙氧基]-3-(羟基甲基)苯基]-2-[[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]乙醇(化合物G14)，
1-[4-羟基-3-[[[2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基][6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]甲基]苯基]-2-[[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]乙醇.(化合物G15)，
1-(3-氨基-4-羟基苯基)-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙醇(化合物G16)，
N-[2-羟基-5-[(1RS)-1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺(化合物G17)，
N-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]乙酰胺(化合物G18)，
N-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[甲基[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺(化合物G19)，
N-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺(化合物G20)，
N-[2-羟基-5-[1-[[2-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]氨基]-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺(化合物G21)，
(3R,5R)-5-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(化合物G22)，
乙基(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸酯(化合物G23)，
(3S,5S)-5-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(化合物G24)，
(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(3-羧基丙酰氨基)-2-甲基戊酸(化合物H1)，
乙基(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯盐酸盐(化合物H2)，
(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸盐酸盐(化合物H3)，
N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁醇酯(化合物H4)，
1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺(化合物H5)，
1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-甲基-6-氧代哌啶-1-基)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺(化合物H6)，
甲基1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酯(化合物H7)，
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(化合物H8)，
1-(4-羟基苯基)-7-氧代-6-(4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺(化合物H9)，
甲基6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酯(化合物H10)，
6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺(化合物H11)，
乙基6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酯(化合物H12)，
乙基6-(4-(5-氯代戊酰氨基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酯(化合物H13)，
6-(4-(5-氯代戊酰氨基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺(化合物H14)，
3-((3S,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(化合物H15)，
3-((3S,4S)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(化合物H16)，
3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酰胺(化合物H17)，
N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-哌啶基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物H18)，
N-甲基-N-[(3S,4S)-4-甲基-3-哌啶基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物H19)，
N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物H20)，
N-((3R,4S)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物H21)，
(3R,4R)-N,1,4-三甲基-N-{7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}哌啶-3-胺(化合物H22)，
1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-2-酮(化合物H23)，
3-{(3R,4R)-3-[6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基(甲基)氨基]-4-甲基-1-哌啶基}-3-氧代丙腈(化合物H24)。
一方面优选的，本发明所述的组合物中的促组胺释放物是选自聚维酮、甘露醇、山梨醇、甘油、三乙醇胺、木糖醇、果糖、乳糖、乳糖一水合物、葡萄糖、三氯蔗糖、蔗糖、氯化钙、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、氯化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、氯化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、聚山梨酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、淀粉、改性淀粉、氢化淀粉水解物、玉米淀粉、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、乙羟纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙甲纤维素、羟乙纤维素与羧甲基纤维素钠中的一种。
进一步优选的，本发明所述的组合物中的促组胺释放物是选自聚维酮K30(PVP-K30)、聚维酮K90(PVP-K90)、交联聚维酮(cPVP)、甘露醇、山梨醇、甘油、三乙醇胺、木糖醇、果糖、乳糖、乳糖一水合物、葡萄糖、三氯蔗糖、蔗糖、氯化钙、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、氯化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、氯化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85中、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1450、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇3350、聚乙二醇3500、聚乙二醇4000、聚乙二醇4500、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、聚乙二醇8000、聚乙二醇20000、淀粉、改性淀粉、氢化淀粉水解物、玉米淀粉、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠A型、羧甲淀粉钠B型、羧甲淀粉钠C型、低取代羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、乙羟纤维素、羟丙甲纤维素1828型、羟丙甲纤维素2208型、羟丙甲纤维素2906型、羟丙甲纤维素2910型、羟丙纤维素、羟乙甲纤维素、羟乙纤维素与羧甲基纤维素钠中的一种。
另一方面优选的，本发明所述的组合物中促组胺释放物与抑制性化合物的质量比不高于100000:1；进一步优选的，所述质量比在10:1～100000:1之间。
另一方面，本发明提供了一种含有如前所述组合物的口服固体制剂。
优选的，本发明所述的口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种。
优选的，本发明所述的固体制剂的进一步含有选自二氢吡啶类钙通道阻断剂、血小板凝集抑制剂、HMG-CoA抑制剂、尿酸生成抑制剂β-肾上腺素受体激动剂、β-肾上腺素受体拮抗剂、苯磺酰脲类降糖药、吡唑并[3,4-c]吡啶类Xa因子抑制剂与吡咯并[2,3-d]嘧啶类JAK激酶抑制剂中的一种化合物。
进一步优选的，本发明所述口服固体制剂进一步含有选自如下所示化合物Ⅰ～Ⅸ与化合物Ⅰa～Ⅸa中的一种化合物或其药学上可接受的盐：
2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸3-乙酯5-甲酯(化合物Ⅰ)，
1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯(化合物Ⅱ)，
1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-甲氧基乙酯1-甲基乙酯(化合物Ⅲ)，
1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯乙酯(化合物Ⅳ)，
(αS)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯(化合物Ⅴ)，
(βR,δR)-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸(化合物Ⅵ)，
(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸(化合物Ⅶ)，
(3R,5S,6E)-rel-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-yl]-3,5-二羟基-6-庚烯酸(化合物Ⅷ)，
2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸(化合物Ⅸ)，
体外试验结果显示，本发明所述的组合物能显著降低促组胺释放物组促进组胺释放的作用。
具体实施方式
下面结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所述的质量比均为促组胺释放物与抑制性化合物的质量比。
本发明以“—”连接促组胺释放物与抑制性化合物表示两者的组合物。
实施例1组合物的制备
取本发明所述的促组胺释放物与抑制性化合物以对应的质量比充分混合，既得。
试验例1组合物促进组胺释放的效果的评价
本发明采用杨慧萍等人所披露的方法(.聚山梨酯80对多源肥大细胞脱颗粒的影响研究[J].药物评价研究,2019,42(03):472-478.)考察了以下受试物促进RBL-2H3细胞组胺释放的效果(以“P组胺×100”计)：
①促组胺释放物(空白)；
②促组胺释放物与抑制性化合物以10、1000与100000的质量比混合而得的组合物。
就浓度而言，水溶性无机盐-抑制性化合物与多元醇-抑制性化合物两类组合物中的促组胺释放物的受试浓度均为各自的饱和浓度，其余组合物中促组胺释放物的受试浓度是均为200mg/mL，且每种组合物的质量比均包括10、1000、100000，此外，针对每种促组胺释放物-抑制性化合物的组合均设置一个对应的促组胺释放物空白对照。
每种受试物均重复测定4次。
对于无法完全溶解的受试物，可采用超声等方法助其形成均匀的分散体系。
记录每个受试质量比下各组合物“P组胺×100”的最低值与对应的抑制性化合物编号，如表1～表8所示。表1各种促组胺释放(HRS)物与化合物A1～A24的组合物在各受试质量比(R)下的“P组胺×100”最低值(MIN))与对应的化合物编号(NO.)
表2各种促组胺释放物(HRS)与化合物B1～B24的组合物在各受试质量比(R)下的“P组胺×100”最低值(MIN(NO))与对应的化合物编号
表3各种促组胺释放物(HRS)与化合物A1～A24的组合物在各受试质量比(R)下的“P组胺×100”最低值(MIN(NO.))与对应的化合物编号
表4各种促组胺释放物(HRS)与化合物D1～D24的组合物在各受试质量比(R)下的“P组胺×100”最低值(MIN(NO.))与对应的化合物编号
表5各种促组胺释放物(HRS)与化合物E1～E24的组合物在各受试质量比(R)下的“P组胺×100”最低值(MIN(NO.))与对应的化合物编号
表6各种促组胺释放物(HRS)与化合物F1～F24的组合物在各受试质量比(R)下的“P组胺×100”最低值(MIN(NO.))与对应的化合物编号
表7各种促组胺释放物(HRS)与化合物G1～G24的组合物在各受试质量比(R)下的“P组胺×100”最低值(MIN(NO.))与对应的化合物编号
表8各种促组胺释放物(HRS)与化合物H1～H24的组合物在各受试质量比(R)下的“P组胺×100”最低值(MIN(NO.))与对应的化合物编号
实施例2：含有由促组胺释放物与抑制性化合物构成的组合物的固体制剂的制备
处方(1000单位剂量)
制法
取处方量的其他成分、组合物与其他辅料，均过100目筛。取处方量的其他成分、组合物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，灌装胶囊，即得胶囊；
取处方量的其他成分、组合物与其他辅料，均过100目筛。取处方量的其他成分、组合物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，分装，即得颗粒剂；
取处方量的其他成分、组合物与其他辅料，均过100目筛。取处方量的其他成分、组合物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，压片，既得片剂。
Claims (9)
1.一种由促组胺释放物与抑制性化合物构成的组合物，其特征在于，所述促组胺释放物是选自水溶性无机盐、多元醇、聚维酮类聚合物、聚山梨酯类聚合物、泊洛沙姆类聚合物、聚乙二醇类聚合物、淀粉及其衍生物与纤维素衍生物中的一种；所述抑制性化合物是选自如下所示化合物中的一种或其药学上可接受的盐：
3-乙基5-甲基(4RS)-4-(2-氯苯基)-2-[[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙氧基]甲基]-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A1)，
3-乙基5-甲基(4RS)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-[[2-[[2-(甲基氨基甲酰基)苄氧基]氨基]乙氧基]甲基]-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A2)，
3-乙基5-甲基2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A3)，
二乙基(4RS)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A4)，
二甲基(4RS)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A5)，
二甲基4-(2-氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A6)，
2-[[2-[[(4RS)-4-(2-氯苯基)-3-(乙氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-2-基]甲氧基]乙基]氨基甲酰基]苯甲酸(化合物A7)，
乙基甲基4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A8)，
二甲基4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A9)，
二乙基4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A10)，
2-[苄基(甲基)氨基]乙基甲基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A11)，
双[2-[苄基(甲基)氨基]乙基]2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A12)，
二甲基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A13)，
二甲基2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A14)，
二甲基2,6-二甲基-4-(2-亚硝基苯基)吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A15)，
2-甲氧基乙基1-甲基乙基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A16)，
双(1-甲基乙基)2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A17)，
双(2-甲氧基乙基)2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A18)，
乙基甲基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A19)，
二甲基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A20)，
二乙基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A21)，
乙基甲基(4RS)-4-(2,1,3-苯并呋咱-4-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A22)，
双(1-甲基乙基)(4RS)-4-(2,1,3-苯并呋咱-4-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A23)，
甲基1-甲基乙基4-(2,1,3-苯并呋咱-4-基)-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物A24)，
甲基2-(2-氯苯基)-2-(4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)乙酸酯(化合物B1)，
(S)-乙基2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸酯(化合物B2)，
(R)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(化合物B3)，
5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓氯化物(化合物B4)，
5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B5)，
5-(2-氯苄基)噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓氯化物(化合物B6)，
5-(2-氯苄基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B7)，
甲基(2R)-(2-氯苯基)[(2S)-(2-氯苯基)[6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]乙酰基氧基]乙酸酯(化合物B8)，
(S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酸(化合物B9)，
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酰胺(化合物B10)，
甲基(2R)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧代-2,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸酯(化合物B11)，
(R)-5-((R)-1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶5-氧化物(化合物B12)，
甲基(S)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-苯基乙酸酯(化合物B13)，
(S)-5-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B14)，
(S)-5-(羧基(2-氯苯基)甲基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B15)，
(S)-5-(羧基(2-氯苯基)甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B16)，
5-(羧基(2-氯苯基)甲基)-4-羟基噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B17)，
5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-羟基噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B18)，
(R)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酰胺(化合物B19)，
4-氯-3-(1-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)苯磺酸(化合物B20)，
(S)-5-((S)-1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶5-氧化物(化合物B21)，
甲基(S)-2-(2-氯苯基)-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸酯(化合物B22)，
乙基(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸酯(化合物B23)，
5-((5-(羧基(2-氯苯基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)(2-氯苯基)甲基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-鎓溴化物(化合物B24)，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[5-(1-甲基乙基)-2,3-二苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基]庚酸(化合物C1)，
(3RS,5SR)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物C2)，
(3R,5R)-7-[2,3-双(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物C3)，
(3S,5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物C4)，
(3R,5R)-7-[[(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酰基]氨基]-3,5-二羟基庚酸(化合物C5)，
(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-2,6-二甲基-8-[[(2S)-2-甲基丁酰基]氧基]-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物C6)，
(3RS,5RS,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物C7)，
1,1-二甲基乙基(3R,5S,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯(化合物C8)，
(3R,5S,6E)-7-[1-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物C9)，
(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-[[(2-羟基-2-甲基丙基)磺酰基](甲基)氨基]-6-(1-甲基乙基)嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物C10)，
(3RS,5RS,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物C11)，
(3S,5R,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物C12)，
(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-[[[(E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶基-5-基]乙烯基]磺酰基](甲基)氨基]-6-(1-甲基乙基)嘧啶基-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物C13)，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-6-羟基-2-甲基-8-[[(2S)-2-甲基丁酰基]氧基]-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]庚酸(化合物C14)，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-羟基-8-[[(2S,3R)3-羟基-2-甲基丁酰基]氧基]-2-甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]庚酸(化合物C15)，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-羟基2-甲基-8-[[(2S)-2-甲基戊酰基]氧基]-1,2,6,7,8,8a六氢萘-1-基]庚酸(化合物C16)，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-羟基-8-[[(2S,3S)3-羟基-2-甲基丁酰基]氧基]-2-甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]庚酸(化合物C17)，
(3R,5R)-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6,8-二羟基-2-甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物C18)，
(3R,5R)-3,5-二羟基-7-[(1S,2S)-6-羟基-2-甲基-1,2-二氢萘-1-基]庚酸(化合物C19)，
(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-二甲基丁酰基)氧基]-2,6-二甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]-3,5-二羟基庚酸(化合物C20)，
(3R,5R)-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-8-[(2,2-二甲基丁酰基)氧基]-2,6-二甲基-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基]-3,5-二羟基庚酸乙酯(化合物C21)，
(βR,δR)-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸(化合物C22)，
(3R,5S,6E)-rel-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸(化合物C23)，
(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸(化合物C24)，
2-((4R,6R)-6-(2-(2-(4-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸(化合物D1)，
叔苯基(3R,5R)-7-(2-(4-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物D2)，
乙基(3R,5R)-7-(2-(4-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸酯(化合物D3)，
(R)-7-(2-(4-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-5-羟基-3-氧代庚酸(化合物D4)
(R)-7-(2-(4-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3-羟基-5-氧代庚酸(化合物D5)，
(3R,5R)-7-(2-(2-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物D6)，
(3R,5R)-7-(2-(3-氯苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物D7)，
(3R,5R)-7-(2-(4-氯苯基)-4-((4-氯苯基)氨基甲酰基)-5-异丙基-3-苯基-1H-吡咯-1-基)-3,5-二羟基庚酸(化合物D8)，
叔苯基(R,E)-7-(4-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3-羟基-5-氧代庚-6-烯酸酯(化合物D9)，
(S,E)-7-(4-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基-3-氧代庚-6-烯酸(化合物D10)
(3S,5S,E)-7-(4-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物D11)
乙基(3R,5S,E)-7-(4-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯(化合物D12)，
(3R,5S,E)-3,5-二羟基-7-(4-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)-6-苯基嘧啶-5-基)庚-6-烯酸(化合物D13)
(3R,5S)-5-((S)-8-氯-4-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基)-3,5-二羟基戊酸(化合物D14)，
(3R,5S,E)-7-(4-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物D15)，
甲基(3R,5S,E)-7-(4-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯(化合物D16)，
甲基(3S,5R,E)-7-(3-(4-氯苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯(化合物D17)，
(3R,5S,E)-7-(3-(4-氯苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(化合物D18)
2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-3-(乙氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶1-氧化物(化合物D19)，
3-乙基5-甲基4-(2-氯苯基)-2-((2-甲酰氨基乙氧基)甲基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物D20)，
乙基4-(2-氯苯基)-2-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)-6-甲基-5-丙酰基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸酯(化合物D21)，
(2-((4-(2-氯苯基)-3-(乙氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-L-天门冬氨酸(化合物D22)，
3-(2-氰基乙基)5-甲基4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物D23)，
3-乙基5-甲基4-(2-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物D24)，
6-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物E1)，
2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-5-(甲氧基羰基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物E2)，
2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸(化合物E3)，
二乙基4-(2-氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物E4)，
3-(1-苄基哌啶-3-基)5-甲基2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物E5)，
二甲基2,6-二甲基-4-(4-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物E6)，
2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸(化合物E7)，
3-(1-苄基哌啶-3-基)5-甲基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物E8)，
5-(((1-苄基哌啶-3-基)氧基)羰基)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(化合物E9)，
3-(1-苄基哌啶-3-基)5-甲基2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(化合物E10)，
甲基5-氨基甲酰基-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸酯(化合物E11)，
乙基2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酯(化合物E12)，
乙基2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酯(化合物E13)，
乙基2-(3-((羟基亚氨基)甲基)-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酯(化合物E14)，
乙基2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酯(化合物E15)，
乙基2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酯(化合物E16)，
2-(3-((羟基亚氨基)甲基)-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(化合物E17)，
2-(3-甲酰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(化合物E18)，
2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(化合物E19)，
2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸1-氧化物(化合物E20)，
2-异丁基氧基-5-(4-甲基噻唑-2-基)苯甲腈(化合物E21)，
2-(3-氰基-4-异丙基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(化合物E22)，
2-(4-(叔丁基氧基)-3-氰基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(化合物E23)，
2-(4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(化合物E24)，
5-氯-2-甲氧基-N-[2-(4-氨基磺酰基苯基)乙基]苯甲酰胺(化合物F1)，
甲基[[4-[2-[(5-氯-2-甲氧基苯基甲酰基)氨基]乙基]苯基]磺酰基]氨基甲酸酯(化合物F2)，
1-环己基-3-[[4-[2-[(环己基氨基甲酰基)氨基]乙基]苯基]磺酰基]脲(化合物F3)，
氮杂环庚烷-1-基-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]脲(化合物F4)，
5-甲基-N-[2-(4-氨基磺酰基苯基)乙基]吡嗪-2-羧酰胺(化合物F5)，
乙基[2-[4-[(环己基氨基甲酰基)氨基磺酰基]苯基]乙基]氨基甲酸酯(化合物F6)，
1-(六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)-3-[(2-甲基苯基)磺酰基]脲(化合物F7)，
1-[[4-[2-[[(3-乙基-4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯-1-基)羰基]氨基]乙基]苯基]磺酰基]-3-(cis-4-甲基环己基)脲(化合物F8)，
3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-[2-(4-氨基磺酰基苯基)乙基]-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酰胺(化合物F9)，
甲基[[4-[2-[[(3-乙基-4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯-1-基)羰基]氨基]乙基]苯基]磺酰基]氨基甲酸酯(化合物F10)，
1-[[3-[2-[[(3-乙基-4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯-1-基)羰基]氨基]乙基]苯基]磺酰基]-3-(trans-4-甲基环己基)脲(化合物F11)，
(2R)-1-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-3-[[4-(吗啉-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-基]氧基]丙-2-醇(化合物F12)，
(2RS)-3-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-[[4-(吗啉-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-基]氧基]丙-1-醇(化合物F13)，
(2RS)-N-(1,1-二甲基乙基)-2,3-双[[4-(吗啉-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-基]氧基]丙烷-1-胺(化合物F14)，
(2Z)-4-[(1S)-1-[[(1,1-二甲基乙基)氨基]甲基]-2-[[4-(吗啉-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-基]氧基]乙氧基]-4-氧代丁-2-烯酸(化合物F15)，
5-[(2RS)-3-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙氧基]喹啉-2(1H)-酮(化合物F16)，
7-溴-5-[(2RS)-3-[(1,1-(二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙氧基]-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物F17)，
5-[3-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙氧基]-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物F18)，
[4-[(2RS)-2-羟基-3-[(丙-2-基)氨基]丙氧基]苯基]乙酸(化合物F19)，
(2RS)-1-(4-乙基苯氧基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙-2-醇(化合物F20)，
(2RS)-1-[4-(2-羟基乙基)苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙-2-醇(化合物F21)，
(2RS)-1-[4-(2-丁氧基乙基)苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙-2-醇.(化合物F22)，
(2RS)-1-(4-羟基甲基-苯氧基)-3-异丙基氨基丙-2-醇(化合物F23)，
(2RS)-1-异丙基氨基-3-[4-(2-丙氧基-乙氧基甲基)苯氧基]丙-2-醇(化合物F24)，
1-[4-[4-(2-羟基-3-异丙基氨基-丙氧基)苄基]苯氧基]-3-异丙基氨基丙-2-醇(化合物G1)，
1-[4-[4-(2-羟基-3-异丙基氨基丙氧基)苄基氧基l甲基]苯氧基]-3-异丙基氨基丙-2-醇(化合物G2)，
(2RS)-2-[4-(2-异丙氧基-乙氧基甲基)苯氧基]-3-异丙基氨基丙-2-醇(化合物G3)，
(2RS)-1-[4-[[(2-异丙氧基乙氧基)甲氧基]甲基]苯氧基]-3-异丙基氨基丙-2-醇(化合物G4)，
2-异丙氧基乙基4-[[(2RS)-2-羟基-3-(异丙基氨基)丙基]氧基]苯甲酸酯(化合物G5)，
(2RS)-1-[4-[(2-乙氧基乙氧基)甲基]苯氧基]-3-异丙基氨基丙-2-醇(化合物G6)，
(2RS)-1-(异丙基氨基)-3-[4-(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯氧基丙-2-醇(化合物G7)，
(2RS)-1-(异丙基氨基)-3-(4-甲基苯氧基)丙-2-醇(化合物G8)，
1-[[9-[2-羟基-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-9H-咔唑-4-基]氧基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]丙-2-醇(化合物G9)，
(2RS)-1-[苄基[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-3-(9H-咔唑-4-基氧基)丙-2-醇(化合物G10)，
1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[4-[2-羟基-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]丙氧基]-9H-咔唑-9-基]丙-2-醇(化合物G11)，
(1RS)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-(4-羟基-3-甲基苯基)乙醇(化合物G12)，
5-[(1RS)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯甲醛(化合物G13)，
1-[4-[2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙氧基]-3-(羟基甲基)苯基]-2-[[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]乙醇(化合物G14)，
1-[4-羟基-3-[[[2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基][6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]甲基]苯基]-2-[[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]乙醇.(化合物G15)，
1-(3-氨基-4-羟基苯基)-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙醇(化合物G16)，
N-[2-羟基-5-[(1RS)-1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺(化合物G17)，
N-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]乙酰胺(化合物G18)，
N-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[甲基[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺(化合物G19)，
N-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺(化合物G20)，
N-[2-羟基-5-[1-[[2-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]氨基]-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺(化合物G21)，
(3R,5R)-5-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(化合物G22)，
乙基(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸酯(化合物G23)，
(3S,5S)-5-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(化合物G24)，
(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(3-羧基丙酰氨基)-2-甲基戊酸(化合物H1)，
乙基(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯盐酸盐(化合物H2)，
(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸盐酸盐(化合物H3)，
N-[(1R)-2-[1,1'-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁醇酯(化合物H4)，
1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺(化合物H5)，
1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(2-甲基-6-氧代哌啶-1-基)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺(化合物H6)，
甲基1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酯(化合物H7)，
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(化合物H8)，
1-(4-羟基苯基)-7-氧代-6-(4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺(化合物H9)，
甲基6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酯(化合物H10)，
6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺(化合物H11)，
乙基6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酯(化合物H12)，
乙基6-(4-(5-氯代戊酰氨基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酯(化合物H13)，
6-(4-(5-氯代戊酰氨基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺(化合物H14)，
3-((3S,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(化合物H15)，
3-((3S,4S)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(化合物H16)，
3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酰胺(化合物H17)，
N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-哌啶基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物H18)，
N-甲基-N-[(3S,4S)-4-甲基-3-哌啶基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物H19)，
N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物H20)，
N-((3R,4S)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物H21)，
(3R,4R)-N,1,4-三甲基-N-{7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}哌啶-3-胺(化合物H22)，
1-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-2-酮(化合物H23)，
3-{(3R,4R)-3-[6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基(甲基)氨基]-4-甲基-1-哌啶基}-3-氧代丙腈(化合物H24)。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的组合物中的促组胺释放物是选自聚维酮、甘露醇、山梨醇、甘油、三乙醇胺、木糖醇、果糖、乳糖、乳糖一水合物、葡萄糖、三氯蔗糖、蔗糖、氯化钙、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、氯化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、氯化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、聚山梨酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、淀粉、改性淀粉、氢化淀粉水解物、玉米淀粉、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、乙羟纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙甲纤维素、羟乙纤维素与羧甲基纤维素钠中的一种。
3.根据权利要求2的组合物，其特征在于，所述的促组胺释放物是选自聚维酮K30、聚维酮K90、交联聚维酮、甘露醇、山梨醇、甘油、三乙醇胺、木糖醇、果糖、乳糖、乳糖一水合物、葡萄糖、三氯蔗糖、蔗糖、氯化钙、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、氯化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、氯化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1450、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇3350、聚乙二醇3500、聚乙二醇4000、聚乙二醇4500、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、聚乙二醇8000、聚乙二醇20000、淀粉、改性淀粉、氢化淀粉水解物、玉米淀粉、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠A型、羧甲淀粉钠B型、羧甲淀粉钠C型、低取代羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、乙羟纤维素、羟丙甲纤维素1828型、羟丙甲纤维素2208型、羟丙甲纤维素2906型、羟丙甲纤维素2910型、羟丙纤维素、羟乙甲纤维素、羟乙纤维素与羧甲基纤维素钠中的一种。
4.根据权利要求1～3中任意一项的组合物，其特征在于，所述的促组胺释放物与抑制性化合物的质量比不高于100000:1。
5.根据权利要求4的组合物，其特征在于，所述的质量比在10:1～100000:1之间。
6.含有根据权利要求1的组合物的口服固体制剂。
7.根据权利要求7的口服固体制剂，其特征在于，所述的口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种。
8.根据权利要求6或7的口服固体制剂，其特征在于，所述的口服固体制剂进一步含有选自二氢吡啶类钙通道阻断剂、血小板凝集抑制剂、HMG-CoA抑制剂、尿酸生成抑制剂β-肾上腺素受体激动剂、β-肾上腺素受体拮抗剂、苯磺酰脲类降糖药、吡唑并[3,4-c]吡啶类Xa因子抑制剂与吡咯并[2,3-d]嘧啶类JAK激酶抑制剂中的一种化合物。
9.根据权利要求8的口服固体制剂，其特征在于，所述口服固体制剂进一步含有选自如下所示化合物Ⅰ～Ⅸ与化合物Ⅰa～Ⅸa中的一种化合物或其药学上可接受的盐：
2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸3-乙酯5-甲酯(化合物Ⅰ)，
1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯(化合物Ⅱ)，
1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-甲氧基乙酯1-甲基乙酯(化合物Ⅲ)，
1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯乙酯(化合物Ⅳ)，
(αS)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯(化合物Ⅴ)，
(βR,δR)-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸(化合物Ⅵ)，
(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸(化合物Ⅶ)，
(3R,5S,6E)-rel-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-yl]-3,5-二羟基-6-庚烯酸(化合物Ⅷ)，
2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸(化合物Ⅸ)，
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|---|---|---|---|---|
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