CN111093670A - 基于特咖宁的补充剂及其与咖啡因协同组合中的使用方法 - Google Patents

Abstract

一种人膳食补充剂包含特咖宁和调节特咖宁效应的任选的其他化合物。含特咖宁的补充剂的用途包括：改善情绪、精力、集中力、注意力或***中的至少一种，或减少焦虑或疲劳中的至少一种。一种协同组合物包含共同施用的特咖宁和咖啡因，其中共同施用的咖啡因降低了特咖宁口服清除率(CL/F)和口服分布体积(Vd/F)。此外，与单独施用特咖宁时对应的药代动力学参数相比，共同施用的咖啡因增加了特咖宁血浆浓度时间曲线下面积(AUC)，而且增加了特咖宁最大血浆浓度(C_max)。

Description

基于特咖宁的补充剂及其与咖啡因协同组合中的使用方法

本申请要求于2017年5月19日提交的美国专利申请序列号15/600,371的权益，通过引用将其结合在此。

技术领域

本发明涉及单独使用特咖宁(theacrine)或组合使用特咖宁来提供生理益处的***和方法。更具体而言，本发明涉及特咖宁和其他天然存在的化合物，不管是合成产生的或是从天然来源收获的，以及这些化合物提供生理益处的用途，所述生理益处可以根据特咖宁浓度以及增效剂和拮抗剂的存在与否而变化。

背景技术

茶是世界上最广泛消费的产品之一。茶和茶的不同品种已经得到深入研究。许多流行病学和临床前研究表明饮茶可以降低癌症和心血管疾病的风险。特咖宁，是类似于咖啡因的一种嘌呤生物碱，其相对罕见且只存在于少量茶变种(苦茶(kucha tea)，山茶属(Camellia))、水果古布阿苏果

以及其他与咖啡和可可豆相关的植物(咖啡属(Coffea)和可可树属(Theobroma))，诸如大粒咖啡(Coffea liberica)、高产咖啡(Coffeadewevrei)、阿比欧库塔种咖啡(Coffea abeokutae)、以及大花可可树(Theobromagrandiflorum)。

1,3,7,9四甲基尿酸，常被称为特咖宁，直到1975年左右才得到研究。然而，它自从约1937年开始就已经为人所知，那时，是在干的、脱咖啡因的野茶树(Camellia sinensis)茶叶中检测出来的。现在，茶变种苦茶(Camellia assamica var.kucha)是天然存在的特咖宁的主要来源，并且产生比其他已知植物所产生的更高浓度的这种化学品。有趣的是，在更传统的茶品系中完全没有检测到特咖宁。据信它是通过咖啡因的甲基化而形成的并且可能是大果咖啡碱(liberine)或其他嘌呤生产中的中间物。其天然功能(如果有的话)仍是未知的。特咖宁只是在近期才受到关注，并且往往只是在分析其他化合物时作为次要考虑。一些研究表明它可能具有有益的特质，诸如充当有效的抗氧化剂、消炎药并且可能具有抗肥胖特性。

在涉及特咖宁的研究中，有益效应可以至少部分归因于各种嘌呤生物碱和酚类化合物。更常见的茶相关嘌呤生物碱包括咖啡因、可可碱、茶碱、以及特咖宁。主要的茶中酚类化合物为没食子酸和八种天然存在的茶儿茶素类，包括(+)-儿茶素(C)、(-)-表儿茶素(EC)、(+)-没食子儿茶素(GC)、(-)-表没食子儿茶素(EGC)、(-)-儿茶素没食子酸酯(CG)、(-)-没食子儿茶素没食子酸酯(GCG)、(-)-表儿茶素没食子酸酯(ECG)、以及(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)。

许多不同的生物活性和生理活性已归因于茶和其各种成分。然而，只有其少数成分得到了深入研究。咖啡因是迄今为止研究最多且使用最普遍的存在于茶中的***。特咖宁似乎具有相反效应，尽管化学结构上非常类似。近来的实验已显示特咖宁表现出各种各样的活性，其中一些活性似乎是不一致的。

在过去若干年中，公共舆论上存在针对各种目的使用天然存在的化合物来代替合成化学品的重大转变。例如，种类繁多的天然化学品现在被普遍用作镇静剂例如缬草根(valerian root)和春黄菊(chamomile)，抗抑郁药例如贯叶连翘(St.John’s wort)，***例如咖啡因，以及浓缩物例如人参(ginseng)。一般而言，天然存在的化合物可以更容易被人体消化和相互作用，并且可包括极小的且不太严重的副作用。

因此，期望鉴别出可以提供益处的天然存在的化合物及其混合物。还期望提供以下化合物及其混合物：它们可以用于提供各种益处，这些益处随浓度而变化，由此需要生产或收获更少材料。

发明内容

因此，本发明的主要目的是提供一种化学组合物，该化学组合物包含天然或合成产生的特咖宁，以及任选的其他化学品，包括特咖宁同源物或类似物，以提供多种所需效应。特咖宁类似物可以包括但不限于咖啡因、甲基咖啡因、可可碱、茶碱、大果咖啡碱和甲基大果咖啡碱、以及它们的变体。其他适合的活性物可以包括一种或多种生力的(ergogenic)或益智的(nootropic)化合物，诸如CDP胆碱、α-GPC、胆碱酒石酸氢盐、贯叶连翘、舒布硫胺(sulbutiamine)等。

特咖宁取决于剂量而表现出多种多样的效应。其他成分的存在也可以调节其效应。其可以用于促进平静或集中力以及放松，而且可用于提高精力和耐力。其还可以充当抗氧化剂和消炎药。

在一个实施例中，特咖宁可以用于调节***，以便提升精力而不提升焦虑或神经质。如本文所述，个体之间可能存在可变性。

在另一个实施例中，特咖宁可以用作温和的镇静剂或松弛剂。

在又一个实施例中，特咖宁可以用于促进体重减轻，充当抗氧化剂和消炎药。特咖宁可以经皮地使用以便增强这些效应中的一种或多种。

在一个实施例中，提供了一种膳食补充剂，所述膳食补充剂包含约5mg至约850mg天然或合成的特咖宁。

在另一个实施例中，提供了一种用于改善个体的体能或精力的治疗方法。所述方法涉及：向该个体提供一种组合物，所述组合物包含约5mg至约850mg天然或合成的特咖宁，其中在施用所述组合物后，该个体经历：情绪、精力、集中力、注意力或***中的至少一种的改善，或焦虑或疲劳中的至少一种的减少。在另一个实施例中，也可以在所述组合物中给予诸如咖啡因的第二化合物。

因此本发明的一个目的是提供能够赋予多种正效应的包含特咖宁的组合物。

本发明的另一个目的是提供特咖宁的同源物、衍生物和更迭物(iteration)、以及特咖宁的合成化学相当物。

本发明的另一个目的是提供聚附的特咖宁、特咖宁盐、微胶囊化的、脂质体的或酯化的特咖宁。

本发明的另一个目的是提供与甘油酯类、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、月桂酰聚乙二醇(lauroyl macrogol)、月桂酰聚乙二醇衍生物、以及特咖宁的共结晶产物组合的特咖宁。

本发明的这些和其他目的及优点将在阅读所附说明书和附加权利要求书之后变得清楚。因此已概述了本发明的更重要的特征，而不是广泛地叙述，以便使得能更好地理解下面对其更详细的描述，以及使得能更好地理解到本发明对现有技术的贡献。存在本发明的特征，其将在下文中进行描述并且其将形成所附权利要求书的主题。

在一个实施例中，特咖宁可以与咖啡因共同施用以产生协同组合物，其中共同施用咖啡因降低了特咖宁口服清除率和口服分布体积。与单独施用特咖宁时对应的药代动力学参数相比，在协同组合物中共同施用的咖啡因增加了特咖宁的生物利用度和最大血浆浓度。

在一个实施例中，协同组合物可以包含具有约1:1.2的重量与重量比的特咖宁和咖啡因。所述协同组合物可以包含约125mg的特咖宁和约150mg的咖啡因。所述协同组合物可以每天施用一次。

在一个实施例中，一种增强特咖宁的神经认知功效的强度和持续时间(超过全身浓度临界值)的方法。所述方法涉及向个体提供协同组合物，包含特咖宁和咖啡因的共同施用。

在一个实施例中，提供了用于改善个体身心表现的治疗方法。所述方法涉及向个体提供协同组合物，所述协同组合物包含约5mg至约850mg特咖宁和约25mg至约650mg咖啡因。在施用所述协同组合物时，该个体经历：情绪、精力、集中力、注意力、认知功能或***中至少一种的改善，或焦虑或疲劳中的至少一种的减少。

附图说明

图1描绘了在一个实施例中，根据本发明原理的特咖宁的分子图。

图2描绘了在一个实施例中试验结果的图，示出了施用特咖宁或安慰剂后1、2和3小时，在VAS量表(0至10cm)上的感知精力。

图3描绘了在一个实施例中试验结果的图，示出了施用特咖宁或安慰剂后0分钟和60分钟，在VAS量表(0至10cm)上的感知疲劳。

图4描绘了在一个实施例中试验结果的图，示出了施用特咖宁或安慰剂后不同时间间隔时的收缩压。

图5描绘了在一个实施例中试验结果的图，示出了施用特咖宁或安慰剂后不同时间间隔时的舒张压。

图6示出了在一个实施例中，各剂量后不同间隔时，相对于疲劳、焦虑以及***基线的200mg特咖宁7天重复剂量研究的结果(0小时、1小时、4小时、6小时；柱从左到右针对每个测量种类)。

图7示出了在一个实施例中，各剂量后不同间隔时，相对于精力、锻炼动机以及注意力基线的200mg特咖宁7天重复剂量研究的结果(0小时、1小时、4小时、6小时；柱从左到右针对每个测量种类)。

图8(A)描绘了在一个实施例中，单次口服特咖宁剂量25mg后，个体特咖宁血浆浓度。

图8(B)描绘了在一个实施例中，单次口服特咖宁剂量125mg后，个体特咖宁血浆浓度。

图8(C)描绘了在一个实施例中，单次口服特咖宁剂量l25 mg加咖啡因150mg后，个体特咖宁血浆浓度。

图9描绘了在一个实施例中，单次给药特咖宁(●-25mg特咖宁和■-125mg特咖宁与150mg咖啡因的组合)后，使用关于观察到的药代动力学参数的几何平均比值90％的置信区间，森林图示出的特咖宁和咖啡因之间相互作用大小的概率。缩写：MRT_0-∞，平均滞留时间零至无穷大；CL/F，口服清除率；Vz/F，口服分布体积；AUC_0-∞，从零时至无限时间的曲线下面积(剂量标准化)；C_max，最大血浆浓度(剂量标准化)；T_max，到最大血浆浓度的时间。

图10(A)描绘了在一个实施例中，单次口服咖啡因剂量150mg后，个体咖啡因血浆浓度。

图10(B)描绘了在一个实施例中，单次口服特咖宁剂量125mg加咖啡因150mg后，个体咖啡因血浆浓度。

图11描绘了在一个实施例中，咖啡因(150mg)单次单独给药或与特咖宁(125mg)组合给药后，使用关于观察到的药代动力学参数的几何均值比值90％的置信区间，森林图示出的咖啡因和特咖宁之间相互作用大小的概率。缩写：MRT_0-∞，平均滞留时间零至无穷大；CL/F，口服清除率；Vz/F，口服分布体积；AUC_0-∞，从零时至无限时间的曲线下面积(剂量标准化)；C_max，最大血浆浓度(剂量标准化)；T_max，到最大血浆浓度的时间。

图12(A)描绘了在一个实施例中，单次给药特咖宁25mg(-●-)、特咖宁125mg(-■-)、咖啡因150mg(-◆-)或特咖宁125mg加咖啡因150mg(-▲-)后心率平均值。

图12(B)描绘了在一个实施例中，单次给药特咖宁25mg(-●-)、特咖宁125mg(-■-)、咖啡因150mg(-◆-)或特咖宁125mg加咖啡因150mg(-▲-)后收缩压平均值。

图12(C)描绘了在一个实施例中，单次给药特咖宁25mg(-●-)、特咖宁125mg(-■-)、咖啡因150mg(-◆-)或特咖宁125mg加咖啡因150mg(-▲-)后舒张压平均值。

图12(D)描绘了在一个实施例中，单次给药特咖宁25mg(-●-)、特咖宁125mg(-■-)、咖啡因150mg(-◆-)或特咖宁125mg加咖啡因150mg(-▲-)后心率血压乘积的平均值。

具体实施方式

在详细解释本发明的至少一个实施例之前，应理解本发明在它的应用方面并不局限于结构的细节以及以下说明中阐述的或者附图中所示的部件的安排。本发明可以有其他的实施例，并且能够以不同的方式被实施。还应理解，在此采用的措辞和术语是出于说明的目的并且不应被视为限制性的。

披露的一项发明涉及特咖宁的用途，特咖宁又被称为1,3,7,9-四甲基尿酸、Temurin、Temorine、四甲基尿酸(Tetramethyluric acid)、四甲基尿酸(Tetramethyl uricacid)、以及1,3,7,9-四甲基嘌呤-2,6,8-三酮。特咖宁可以是合成产生的或可以从天然来源分离。从天然来源分离的特咖宁可以被纯化至95％或更高。任选地，可以使用较低的纯度，以使得特咖宁占材料的50％或甚至更少。在一些实施例中，可优选的是利用从天然来源分离的特咖宁，其可以包括典型地存在于特咖宁分离物中的其他特咖宁同源物。

在一个实施例中，特咖宁可以与其他化合物组合，以便对人或其他动物提供多种正效应。通过改变特咖宁和/或与其组合的化合物的剂量，可以选择实现不同生理效应。组合物可以主要提供单个益处，或者可以同时提供多个益处。

在另一个实施例中，特咖宁可以在较低剂量水平下使用和/或与调节或拮抗其活性的化合物结合使用。这类组合物可以诱导情绪改善、精力提高、疲劳减少、集中力增加、注意力增加、活动力增加、食欲降低、以及耐力增加。

使用本发明的一个优点可以为：个人对根据本发明原理的化学组合物发展耐药性的可能性降低。也就是说，个人可以不针对所诱导的效应而变成减敏的。

在另一个实施例中，特咖宁可以在较高剂量水平下使用和/或与增效化合物一起使用。这些组合物可以增加个人的基础/静息代谢率，增加产热，降低食欲，提高认知表现，增加α脑波活动，和/或诱导欣快感。虽然不受理论约束，但本发明人认为在较高剂量水平下，特咖宁可以是去甲肾上腺素能的且多巴胺能的，并且可以表现出增加的腺苷受体抑制。

在本发明的另一个实施例中，特咖宁可以与麻黄碱、咖啡因、水杨酸等组合。这些成分可以用于调节特咖宁的更具镇静性的效应，或者任选地与特咖宁的更具兴奋性的效应协同地相互作用。例如，特咖宁可以与咖啡因组合，以便调节咖啡因的过度兴奋效应，从而稳定心率和其他代谢活动。也就是说，特咖宁和咖啡因的组合可以产生一种组合物，该组合物赋予增加的由咖啡因诱导的集中力和精力，但由于特咖宁对咖啡因的调节，而不导致较高的心率和血压。因此，该组合可以引起提升的意识和平静，但不引起咖啡因可能造成的颤抖。

组合给药的特咖宁和咖啡因具有意想不到的效应。确实，已出乎意料地发现，给予人类受试者的特咖宁和咖啡因组合引起增加的集中力、注意力以及精力水平(如100mm VAS量表所测量)，同时还降低焦虑、易激惹或过度兴奋感的量度。这种焦虑、易激惹、颤抖和/或过度兴奋感的减少反映为患者与单独施用咖啡因相比在标准化100mm VAS上30分钟、60分钟、120分钟、以及180分钟的持续时间。该组合还表现出与单独咖啡因或特咖宁相比，精力、集中力和/或注意力增加的延长的作用持续时间。

此外，特咖宁还对咖啡因耐药性和成瘾的发展具有意想不到的效应。在特咖宁和咖啡因的十四天重复给药研究中发现，与单独咖啡因相比，在第14天，受试者保持提升的精力、集中力、注意力、锻炼动机、实现和完成任务的动机的心理测量指标、以及改善的情绪，并且精力和动机的绝对水平高于单独给药特咖宁的情况。与第1天相比，单独服用特咖宁的那些人仍保持提升的主观感受的精力、集中力、注意力、锻炼动机、实现和完成任务的动机、***、以及改善的情绪，同时具有减少的焦虑。单独服用咖啡因的受试者到研究的第5天经历了降低的精力、集中力以及注意力水平，并且在整个研究中具有增加的焦虑分数。

在本发明的另一实施例中，特咖宁可以与一种或多种生物利用度增强剂组合，这些生物利用度增强剂包括例如胡椒素(bioperine)、胡椒碱(piperine)、黑胡椒、佛手柑素、二羟基佛手柑素(CYP3A4抑制剂)、黄酮类(包括橙皮苷、柚皮苷、柑橘黄酮、分开或组合的槲皮素和川陈皮素)、蝶芪、非瑟酮、纳米胶囊化、微胶囊化、脂质体、和/或磷脂复合物类。将哪些增强剂与特咖宁组合可以取决于针对特定用途所希望的特咖宁的特质。

在本发明的另一实施例中，特咖宁可以使用一种或多种递送方法引入，这些递送方法包括例如透皮贴剂和/或乳膏、预混粉末、静脉内方法、胶囊剂、片剂、液体(包括用于与其他饮料混合的液体)、软明胶胶囊、注射形式(shot format)、和/或美容应用(包括皂、洗剂、以及洗发剂)。对于多种局部应用而言，特咖宁的消炎特质可以是所希望的。

在本发明的另一实施例中，特咖宁可以用于提供运动表现增强剂，这些运动表现增强剂可以减少疲劳、改善活动力、以及改善警惕性。

在本发明的另一实施例中，特咖宁可以用作局部用剂，该局部用剂用于结合到身体乳膏或洗剂中以便产生用于提亮皮肤、紧致皮肤和/或改善皮肤弹性的乳膏或洗剂。特咖宁局部用剂也可以用于促进局部的经皮肤脂肪减少。特咖宁也可以用在乳膏或洗剂中，以便促进局部的代谢增强和/或产热增强。

在本发明的另一实施例中，特咖宁可以与以下中的一种或多种组合：镇痛剂例如布洛芬或水杨酸，消炎剂，水杨苷，鱼油(ω-3脂肪酸和专门性小脂质促消退衍生物)、酸樱桃、磷虾油、虾青素、蛋白水解酶、硫酸葡糖胺、硫酸软骨素、MSM(甲磺酰甲烷)、SAMe(S-腺苷甲硫氨酸)、ASU(鳄梨-大豆不可皂化部分)、肉豆蔻酸鲸蜡醇酯、镰扁豆(Dolichosfalcate)、和/或三萜类。

特咖宁自身可以减少人体内响应于急性炎症性应激物(例如激烈锻炼)或慢性消耗而产生的炎症生物标志物。已显示特咖宁可减少C-反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、白介素-6(IL-6)、以及TNF-α。

在本发明的另一实施例中，特咖宁可以与来自以下中的一种或多种的提取物组合：儿茶(acacia catechu)、穿心莲(Andrographis paniculata)、黄岑(Scutalleriabaicalensis)、硫酸胍基丁胺、荨麻、沙棘、姜黄素、方茎青紫葛(CissusQuadrilangularis)、印度乳香(Boswellia Serrata)、山葵(Wasabia japonica)(为获得茶树油的山葵提取物)、鸸鹋油、山金车、芒果(Mangifera indica L.)(漆树科(Anacardiaceae))、短花葫芦(Lagenaria breviflora)、和/或生姜(Zingiberofficinale)(姜和姜醇/姜烯酚)。这种组合可以用于例如加强和提高疼痛调节以及控制炎症应答的方法之中。

在本发明的另一实施例中，特咖宁可以与一种或多种代谢增强剂组合，这些代谢增强剂包括：丽杯阁(hoodia gordonii)、咖啡因、育亨宾、辛弗林、可可碱、黄酮类、黄酮苷类诸如柚皮苷和橙皮苷、生育酚类、茶碱、α-育亨宾、共轭亚油酸(CLA)、章鱼胺、吴茱萸胺、西番莲、红椒(red pepper)、辣椒(cayenne)、覆盆子酮、古古(guggul)、绿茶、瓜拿纳(guarana)、可乐果、任何β-苯乙胺类、金合欢(Acacia rigidula)、和/或毛喉素(毛喉鞘蕊花(Coleus forskohlli))。这种组合可以用于例如增强以下过程的方法中：1)产热/脂肪和碳水化合物代谢；2)脂肪减少、体重控制、以及改善身体组成(体脂肪减少，同时保留或不影响瘦体重/无脂肪体重/肌肉)；和/或3)食欲控制/食欲调节。

特咖宁与例如咖啡因、可可碱或黄酮苷类诸如柚皮苷或橙皮苷的组合在施用于受试者后，显示出与单独成分相比，锻炼时所感知的身体劳累的VAS 100mm评定等级降低。可可碱被一些人用于改善呼吸或改善呼吸的主观感受，但是也已知其在一些受试者中增加焦虑感、颤抖、以及心率升高。可可碱和特咖宁的组合保留了有益效应，而同时减少了所不希望的焦虑、颤抖和/或心率升高效应。

在本发明的另一实施例中，特咖宁可以与以下物质组合：抗疲劳、集中力和/或精力增强成分，包括咖啡因、可可碱、茶碱、辛内弗林、育亨宾、红景天、印度人参(ashwagandha)、人参(ginseng)、银杏(ginkgo biloba)、西伯利亚人参、黄芪、甘草、绿茶、灵芝(reishi)、脱氢表雄甾酮(DHEA)、孕烯诺龙、酪氨酸、N-乙酰基-酪氨酸、葡萄糖醛酸内酯、牛磺酸、胆碱、CDP-胆碱、α-GPC、乙酰基-L-肉碱、5-羟色氨酸、色氨酸、任何β-苯乙胺类、松叶菊(Sceletium tortuosum)(和松叶菊碱(Mesembrine)生物碱类)、石斛属种(Dendrobium sp.)、金合欢、PQQ(吡咯喹啉醌(Pyroloquinoline quinone))、泛醌(ol)、烟酰胺核苷(Nicotinamide riboside)、匹卡米隆(picamilon)、石杉碱甲(中国石松子(Chinese clubmoss))或蛇足石杉(Huperzia serrata)、左旋多巴、刺毛藜豆(Mucunapruriens)、毛喉素(毛喉鞘蕊花)。这种组合可以用于例如用于增强认知功能的方法中，该认知功能包括集中力、注意力、持久关注力、工作记忆、选择和非选择反应时间、执行功能、言语和非言语学习、视觉空间记忆、以及言语流畅性。

在又一个实施例中，特咖宁可以与以下物质组合：营养胆碱能成分，诸如2-(二甲氨基)乙醇(DMAE)、DMAE酒石酸氢盐、胆碱酒石酸氢盐、α-GPC(α-甘油磷酰胆碱)、石杉碱甲、CDP胆碱、以及它们的组合。本领域技术人员将认识到，这些仅仅是胆碱能成分的实例并且其他这类未列出的胆碱能成分也可以涵盖在本发明之内。营养胆碱能成分与特咖宁的组合可以产生超过单独特咖宁情况或单独胆碱能成分情况的在关注力、集中力以及注意力的生理测量量度增加上的协同效应。

在另一个实施例中，以上组合中的任一种可以与特咖宁的异构体、同源物、衍生物和/或代谢物(例如诸如大果咖啡碱或甲基大果咖啡碱)一起使用。其他适合的实例包括甲基化的特咖宁、特咖宁的硝酸盐、氧化的特咖宁、还原的特咖宁、和/或特咖宁盐。聚附的特咖宁、微胶囊化的特咖宁、脂质体的特咖宁、酯化的特咖宁、特咖宁甘油酯类、以及特咖宁与丙二醇、月桂酰聚乙二醇、聚乙二醇、特咖宁衍生物、和/或特咖宁共结晶产物的混合物也可以根据本发明的原理进行使用。这类物质、以及共结晶体或其他共轭物(诸如槲皮素或蝶芪类化合物(pterostilbenoid))、特咖宁盐(包括柠檬酸盐、水杨酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)、或聚乙二醇化(Macrogol)制剂的此类使用可以增加特咖宁的功能功效。

在另一实施例中，特咖宁的同源物，例如儿茶素类和其他黄酮类，可以分开、独立地或与基于特咖宁的组合物组合进行使用。

特咖宁剂量可以在从约5mg至约850mg的范围内。在另一个实施例中，可以在从约65mg至约300mg的范围内。就人类受试者的体重而言，在一个实施例中，所述剂量可以表示为约0.75mg/kg体重至约3mg/kg体重。在初始试验中，人ED90看起来为约1mg/kg至约3mg/kg。

在本发明的一个方面中，特咖宁可以与咖啡因一起施用。当与咖啡因一起施用时，咖啡因与特咖宁的重量/重量比可以在从约0.5:1至约50:1的范围内，且在另一个实施例中，在从约1:1至约10:1的范围内，而在又一个实施例中，在从约2:1至约4:1的范围内。在施用过程中，特咖宁可以以约5mg至约800mg的量与从约25mg至约650mg的范围内的量的咖啡因一起施用。在另一个实施例中，特咖宁可以以约5mg至约650mg的量与咖啡因一起施用，并且在另一个实施例中可以按该范围内的任何量进行施用。这类施用提供由100mm VAS量表所测量的集中力、注意力以及精力中的至少一种的增加，而同时还提供焦虑、易激惹以及过度兴奋感中的至少一种的减少。当与咖啡因组合施用时，以数量/体重表示的推荐剂量可以在从约0.75mg/kg至约3mg/kg特咖宁的范围内，尽管特咖宁可以在上述的高达约850mg的范围内施用而不管它是否是与咖啡因组合施用。

本发明可以用于处理各种病情，诸如改善情绪、精力、集中力、或注意力。本发明还可以促进食欲降低、减少从锻炼感知的劳累、减少与激烈锻炼相关的不适，并且还可以改善***。

实例

实例1

为了检测特咖宁补充剂在健康受试者中的有益实验效果和心理测量特性、利用7天亚急性重复给药方案研究在健康人类群组中的最佳给药和潜在累积效应、并且获取关于安全性和耐受性的不同生物标志物的初步数据，执行一项实验。

15名健康受试者(均值±SD年龄、身高、体重、BMI：28.3±6.1y、175.7±11.5cm、89.8±21.7kg、29.1±4.7)摄入200mg的TeaCrine^TM(Compound Solutions公司，加利福尼亚州卡尔斯巴德(Carlsbad,CA))(TC)或安慰剂(PLA)。使用锚定VAS问卷调查表来检查身体和精神上精力和表现的各个方面的变化；还在3小时的给药后周期内收集副作用概况、血液动力学、以及安全性的生化标志物。包括6名受试者的亚组经历了单独的比较100mg、200mg以及400mg的TC的7天开放标签重复剂量研究。

该实验是随机化的、安慰剂对照的、双盲的受试者内交叉临床试验(对于N＝15的研究)。另一个亚组研究是开放标签的、亚急性的(7天)重复给药试验(对于N＝6的亚组)。

六(6)名受试者提供了书面的且注明日期的参与2012年12月15日至2013年2月21日的7天重复给药研究的知情同意书。包括十五(15)名受试者的一个单独群组提供了书面的且注明日期的关于急性剂量的、安慰剂对照的交叉临床试验的知情同意书。通过体检和病史确定，所有受试者都处于良好健康状况，年龄在18岁至45岁之间(包括18岁和45岁)。受试者从食物/饮料中的咖啡因摄入量被限制为每天<300mg。受试者是自愿的并且能够遵照实验和补充剂方案。

被排除的受试者包括：怀孕或哺乳的受试者；具有肝肾、肌骨骼、自身免疫或神经疾病、糖尿病、甲状腺病、肾上腺病、性腺功能减退症、先天性代谢缺陷、个人心脏病史、高血压(收缩压>140mm Hg且舒张压>90mm Hg)、精神障碍、癌症、良性***肥大、咖啡因过敏、胃溃疡、反流病、或其他任何被医务人员视为需要排除的医学症状的受试者；目前服用甲状腺、高脂血、低血糖、抗高血压、抗凝血药物、或含有伪麻黄碱或其他***的OTC产品的受试者；在研究前30天内使用了任何体重减轻补充剂的受试者；在过去30天内增重或减重超过10lb的受试者；每天饮用超过一杯过滤式咖啡或2杯茶的受试者；吸烟或在过去六个月内戒烟的受试者；已知对该补充剂或该安慰剂中的任何成分过敏的受试者；以及未表现出对知情同意书的言语理解的受试者。

该研究未结合膳食干预(除补充剂/安慰剂摄入外)。指导受试者在他们第一次实验室访问之前完成24小时饮食记录，并且在每次随后的实验室访问之前重复该24小时饮食。该研究也未结合任何身体活动干预。受试者在每次实验室访问之前一天勿进行锻炼和/或重度身体活动。

使用标准化的问卷调查表测定身体活动水平和健康史。使用欧姆龙(Omron)HEM-780测量心率和血压。使用挂墙式测距仪测定立高。使用Seca 767^TM医用级别(MedicalScale)测量体重。在每个急性实验室任务处分发针对精力、疲劳、以及注意力的100mm锚定VAS问卷调查表；针对在7天亚组研究期间的6小时周期内的每天评估分发另外的VAS问卷调查表。利用奎斯特诊断公司(Quest Diagnostics)(宾夕法尼亚州匹兹堡(Pittsburgh,PA))运送和分析所有血液样品。对于每个实验室任务，受试者在身体水分充足、餐后10-12小时、以及他们最后锻炼任务之后至少24小时向实验室报告。

统计分析：

使用描述统计(均值、中值、SD、95％CI)来量化受试者的身体特征。使用RM ANOVA以及以基线分数作为协变量(分别)的协方差分析(ANCOVA)来分析试验差异。对于统计显著性，将α(alpha)设定为0.05(P≤0.05)，并且对于趋势，设定为<0.10。还计算了效应值。一旦到达待进行的第一次测试任务，就将受试者随机指定来接受他们相应的补充剂/安慰剂。每位受试者摄入他们相应补充剂的发起人推荐剂量(评估程序之前为1粒胶囊)。补充剂被准备为胶囊形式并且密封在经编号的普通容器中以用于双盲给药。

结果：

200mg剂量的TC引起精力的显著改善(TC：+8.6％相对于PLA：-5.7％，P＝0.049)和疲劳的减少(TC：-6.7％相对于PLA：+5.8％，P＝0.04)。还注意到注意力改善的趋势。(TC：+2.4％相对于PLA：-1.3％，P＝0.07)。未注意到全身血液动力学或副作用概况的变化。在针对以下主观量度的7天评估周期内、使用200mg剂量TC进行的N＝6群组研究展示了中度至较大的效应值(0.50至0.71)：精力、疲劳、注意力、焦虑、锻炼动机以及***。

实验结果还以图形方式在图2至图7中示出。

如图2所示，施用了特咖宁的个体在所测量的每个时间增量处报告了更高的精力水平。图3显示，被给予安慰剂的个体报告了施用后60分钟时更高的疲劳，而被施用了特咖宁的那些个体报告了更低的疲劳水平。图4和图5显示，全身血液动力学未发生实质性变化。

图6和图7显示了N＝6群组研究的结果。在7天评估周期内使用200mg剂量特咖宁时观察到，特咖宁对精力、疲劳、注意力、焦虑、锻炼动机、以及***中的每一种均具有正效应。也就是说，疲劳和焦虑得到实质性减少，而精力、注意力、锻炼动机、以及***得到实质性增加。

因此，实验数据显示，特咖宁补充剂看起来是有利地影响精力和疲劳的几个主观和心理测量指标。这些发现以及对集中力、注意力和***的潜在累积效应值得进一步研究。

尽管先前发表的动物数据表明要发挥其神经生理效应需要大得多剂量的“TC”，但此首次用于人类的数据表明1.5mg至2.5mg/kg体重(例如，100kg的个人为大约200mg)的低得多的剂量提供了最佳益处。随访研究应当确认这些结果，研究身体和认知功能的其他客观量度，并且澄清特咖宁发挥所观察到的有益效应的机制。

实例2

评估特咖宁和咖啡因之间在人类中药物-药物相互作用潜力

特咖宁药代动力学在人类中尚未***地特征化。因此，本研究的一个目的，尤其是在人口服施用后确定特咖宁药代动力学和剂量-线性。本研究的另一个目的是确定当两种成分一起摄入时，咖啡因是否改变了特咖宁药代动力学和/或药效学。

招募八个健康的非吸烟者(包括4位男性和4位女性)进行该实验。测试受试者定期地消耗***(即，咖啡因，50-400mg/天)与饮料或营养补充剂。相同的测试受试者对咖啡因或其他***没有不良反应史。

研究设计和程序

这项研究是一项随机、双盲、4-组交叉设计，每个受试者分别接受4种治疗，该治疗由以下组成：特咖宁(25mg)、特咖宁(125mg)、咖啡因(150mg)和特咖宁(125mg)加咖啡因(150mg)。特咖宁(作为

施用)由Compound Solutions公司(加利福尼亚州卡尔斯巴德)提供。咖啡因(作为无水咖啡因施用)从Nutravative Ingredients公司(德克萨斯州艾伦(Allen,TX))获得。治疗顺序使用4X 4拉丁方阵随机化。所有受试者的治疗之间有大约1周的洗脱期。

测试随访程序

每个研究日，受试者在禁食10小时且戒除饮料、药物或含有酒精或咖啡因的补充剂(72小时)和剧烈体力锻炼(24小时)后，在6:00和7:00am之间向实验室报告。将导管***前臂静脉用于采血。静息心率和血压的重复测量是在给药前和每次定时采血之前进行的。此外，在一分钟内计数呼吸速率，并使用耳式扫描体温计测量体温(每次两次读数)。在大约8:00am，每个受试者用水送服单次口服剂量的特咖宁、咖啡因或组合的特咖宁-咖啡因组合物。在施用后0分钟(口服组合物的施用之前获得的5份样本用作基线)、15分钟、30分钟、60分钟和90分钟，以及2、4、6、8和24小时采血。处理采集的样本和以等分试样储存(约500μL，-70℃)直到使用LC-MS/MS针对特咖宁、咖啡因、和副黄嘌呤进行分析。

在整个研究期间，除实际测试日外，所有受试者被指示消耗他们常规的饮食。在每个测试日前两天期间，受试者记录消耗的所有食物和饮料并尝试在随后的随访前两天的时段期间模拟这一摄入。使用营养分析软件(食品加工机SQL(Food Processor SQL)，版本9.9；ESHA研究公司(ESHA Research)，俄勒冈州塞勒姆(Salem,OR))分析饮食记录。对于实际测试日，在样本采集2小时和6小时后向受试者提供标准餐(代餐棒[Clif“Builder’s 20g蛋白棒”]和即饮奶昔[Orgain Organic NutritionTM])(每次一杯奶昔和半个蛋白棒)。在8小时的样本采集之后，还提供给受试者足够消耗的代餐棒和奶昔。(在实验室之外的时间期间)。每个棒含有280卡路里、10克脂肪、29克碳水化合物、和20克蛋白质。每杯奶昔含有250卡路里、7克脂肪、32克碳水化合物、和16克蛋白质。在每一个研究日期间(包括在实验室和实验室外的时间)，除了提供给受试者的食物之外不允许摄入食物。允许受试者消耗的唯一饮料是水，并且在实验室中的消耗体积与每个测试日的消耗体积相匹配(男性：94±25盎司；女性：78±17盎司)。受试者第二天早上返回，进行24小时采血，再次禁食10小时。在每次访问期间(实验室内和实验室外)，每个受试者消耗相同体积的代餐棒或奶昔。在实验室外的时间段期间，除一名女性外，所有受试者都消耗了3杯奶昔和3个棒。所述女性受试者仅消耗2个棒和2杯奶昔。除了在每个测试日之前的24小时期间和实际测试日避免剧烈的身体活动之外，在整个研究期间，所有受试者的身体活动保持相似。

药代动力学研究

使用Phoenix WinNonlin(版本7.0；法赛特公司(Pharsight Corporation)，加利福尼亚州山景城(Mountain View,CA))的非隔室方法评估血浆浓度-时间数据，对口服施用后滞后时间进行调整。由血浆浓度相对于时间数据确定最大浓度(C_max)、滞后时间(t_lag)和最大浓度的时间(t_max)。从零时至无限时间血浆浓度-时间曲线下的面积(使用梯形公式外推至无限时间进行计算)。使用以下函数计算终末半衰期(t_1/2)：t_1/2＝0.693/k，其中k是从对数血浆浓度相对于时间曲线的线性部分的斜率中估计的终末消除速率常数。口服清除率(CL/F)通过将口服剂量除以AUC_0-∞计算。通过将CL/F除以k计算终末消除期(V_Z/F)期间的表观分布体积。

统计分析

测定了治疗组收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心率血压乘积和心率值之间的差异。通过治疗组之间平均值差异的配对学生t检验对参数数据进行分析。统计显著性被先验地定义为双侧或<0.05。使用观察到的药代动力学参数的几何平均比值的90％置信区间来确定特咖宁和咖啡因之间相互作用大小的概率。

结果

受试者特征。

8名精力旺盛且健康男性(n＝4；年龄34.5±7.0岁；体重94.3±13.1kg)和女性(n＝4；年龄22.5±3.9岁；体重66.4±10.1kg)完成本研究。男性摄入咖啡因每日量等于143.8±168.7mg，而女性摄入144.3±139.7mg。所有受试者对治疗耐受良好且未发现不良事件。整个治疗条件对于卡路里、大量营养元素或微量营养素的饮食摄入没有差异(p>0.05)。

药代动力学

特咖宁、咖啡因和副黄嘌呤的平均血浆浓度时间曲线示于图8、9和10中。单独口服施用特咖宁后大约2小时内达到最大浓度，特咖宁吸收良好。剂量调整的特咖宁药代动力学参数无显著差异(表1)。特咖宁吸收速率(T_max)和半衰期(t_1/2)不受咖啡因共同施用的影响。然而，咖啡因共同施用显著地增加了平均特咖宁暴露参数C_max，(38.6±16.6相对于25.6±5.5ng/mL)和AUC(1.2±1.1相对于0.74±0.31hr*μg/mL/mg)两者以及几何平均值比(1.1±0.06和1.1±0.03)(表2)。此外，咖啡因降低了大约30％的特咖宁口服清除率(CL/F，1.6±0.49相对于1.2±0.56L/hr)和口服分布体积(Vd/F，50.5±0.49相对于35.4±12.4L)两者。值得注意的是，受试者8的特咖宁暴露量(AUC)始终高于所有治疗组的所有其他受试者。然而，受试者8的咖啡因药代动力学与其他7名受试者相似。咖啡因药代动力学在以下的单独摄入咖啡因或共同摄入咖啡因加特咖宁中类似(图10和11以及表2)。同样地，特咖宁共同摄入没有改变副黄嘌呤暴露参数，表明咖啡因代谢不受特咖宁的影响(表3)。

表1.特咖宁药代动力学

表2.咖啡因药代动力学

表3.副黄嘌呤药代动力学

药效学

在咖啡因和麻黄素等其他***的共同施用后，血压和心率等血流动力学参数升高。为了确定特咖宁和咖啡因之间的药效学相互作用的可能性，我们评估了单独施用特咖宁(25mg和125mg)和咖啡因(150mg)以及组合施用(特咖宁125mg加咖啡因150mg)后的收缩压和舒张压、心率和心率血压乘积。在施用后的前两个小时内，对于四种条件中的每一种心率都略微下降，在摄入后24小时后恢复到基线(图12A)。对于四种情况中的每一种(图12B、12C和12D)，在整个24小时的评估期，收缩/舒张压和心率血压乘积保持相对恒定。

实验结果揭示，单独摄入时，两种测试剂量的特咖宁的药代动力学相似。然而，在与咖啡因共摄入后，特咖宁分布显著地改变。特别地，咖啡因降低了特咖宁的口服清除率(CL/F)，这与增强的特咖宁暴露参数、血浆浓度时间曲线下面积(AUC)和最大浓度(C_max)相关。在不存在静脉内数据的情况下，不可能确切地确定增强的特咖宁暴露的确切机制，即CL减少和/或口服生物利用度(F)增加。然而，特咖宁的消除半衰期(t_1/2或Vd/CL)不受咖啡因影响的这一发现表明，咖啡因增强了特咖宁的口服生物利用度(F)，这也与特咖宁的降低的口服分布体积(Vd/F)一致。特咖宁对咖啡因或副黄嘌呤的药代动力学没有影响，副黄嘌呤是通过CYP1A2介导的3-N-去甲基在人体内形成的主要咖啡因代谢物。咖啡因在口服施用后被完全吸收。这类结果表明，特咖宁不会对咖啡因的生物利用度产生交互作用。确定特咖宁是否是CYP1A2底物，进一步提供了对咖啡因对特咖宁分布的影响，即增强吸收的级分和/或首过肝代谢的理解。

在所有治疗组中发现一个研究受试者具有加重的特咖宁暴露。然而，尚不清楚该发现是遗传和/或是环境的。5-甲基取代基和6位尿素的存在将特咖宁和咖啡因区分开。因为特咖宁含有3-甲基取代基(通过CYP1A2介导的去甲基，咖啡因代谢的主要位点)，特咖宁也可能对CYP1A2介导的代谢敏感。咖啡因暴露(AUC_0-∞)受环境因素以及遗传因素控制。特别地，CYP1A2多态性(rs2470893)(位于CYPJA]和CYP1A2之间的共同启动子区)与非吸烟者咖啡因暴露显著相关，但与吸烟者无显著相关。与缺合子的个体相比，非吸烟者CYPJAI/CYP1A2 A等位基因的杂合子或纯合子具有显著更低的咖啡因暴露。包括口服避孕用途的另外的环境因素掩盖了遗传对咖啡因代谢的作用。如果CYP1A2被证明是一条重要的特咖宁消除途径，那么特咖宁药代动力学和药效学的遗传药理学作用就具有潜在的重要性。

接受单独或联合施用的特咖宁或咖啡因的受试者中，在给药测试下，结果揭示对基线血流动力学参数(如心率和血压)没有影响。这类数据与其他研究一致，表明特咖宁补充剂(8周内每天高达400毫克)似乎对人体安全，对血流动力学参数没有不良反应。令人惊讶的是，在重复剂量的特咖宁研究中，既不存在致敏作用，也不存在药效学耐受性。咖啡因是一种混合的A₁/A₂腺苷受体(AR)拮抗剂。据信，咖啡因的急性精神刺激活性与其拮抗A₁ AR的能力有关，该能力可消除A_2A AR的抑制，导致谷氨酸和多巴胺的NMDA依赖性释放。然而，在长期施用咖啡因后，由于A₁ AR脱敏，咖啡因对耐受个体的主要作用从A₁依赖性向A_2A依赖性拮抗作用转变。施用含有A₁和A_2A AR拮抗剂的鸡尾酒可阻断大鼠的特咖宁刺激活性。然而，同时施用A₁和A_2A AR拮抗剂可阻止A₁和A_2A AR对特咖宁药理学作用的单独贡献的测定。这些数据提出了一个假设，即特咖宁具有不同于咖啡因的A₁和A_2A结合特性，这允许在生理学相关浓度下区分A1和A_2A受体。特咖宁对A_2A AR拮抗作用的优先依赖将为缺乏药效学耐受性提供机制基础。总的来说，实验数据表明，特咖宁和腺苷受体之间的相互作用是复杂的。

实例3.主观感觉、认知表现和血流动力学的改善

在一项临床研究中，检查了单独给药的特咖宁、咖啡因或它们的组合对男性和女性主观感觉、认知表现和血流动力学的影响。在所述研究中，在五个不同的场合下，24名男性和26名女性摄入安慰剂，特咖宁25mg，特咖宁125mg，咖啡因150mg或125mg特咖宁和150mg咖啡因的组合，间隔约一周。受试者在摄入后30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时和5小时使用10cm视觉模拟量表对其主观感觉进行评分，并在基线和摄入后2小时和4小时进行认知表现连线测验(TMT)。在所有的积极治疗中，注意力、集中力和精力感的主观感觉都得到了改善。更有利的分数通常与咖啡因和特咖宁/咖啡因组合治疗相关。自我报告的锻炼动机在咖啡因和特咖宁/咖啡因组合治疗中显著地增加。咖啡因和特咖宁/咖啡因组合导致从基线到摄入后2小时的主观集中力显著地增加，而125mg特咖宁治疗在摄入后3小时达到统计学显著性。在咖啡因和特咖宁/咖啡因组合治疗中，锻炼动机和精力感从基线至摄入后2小时显著地增加。尽管特咖宁/咖啡因组合治疗存在趋势(p＝0.069)，与摄入前相比，摄入后4小时的TMT时间有所改善，但TMT对症状没有影响(p>0.05)。这些发现表明，在125mg剂量下单独使用或与咖啡因组合使用时，特咖宁在改善健康男性和女性的与精力相关的主观感觉方面是安全有效的。此外，数据显示，特咖宁和咖啡因的组合可以改善认知表现，如TMT所评估的。

实例4.认知表现的改善

另一项临床研究将证明125mg特咖宁和150mg咖啡因组合治疗比单独施用275mg咖啡因或275mg特咖宁更能协同改善运动性能和运动至力竭时间。这项随机、安慰剂对照、四条件、双盲临床试验的目的是确定和比较特咖宁对咖啡因对高水平男女足球运动员在模拟运动比赛疲劳状态下各种认知表现量度的影响。次要目的是确定特咖宁/咖啡因组合是否具有协同效应，以及在“额外时间”情景下对运动至力竭时间的影响。在给予知情同意书后，20名(男性n＝10，女性n＝10)一级和职业足球运动员将经受基线表现测试，然后随机按安慰剂(P)、咖啡因(C)、特咖宁(T)和特咖宁/咖啡因组合(TC)的补充剂顺序分配。在每种情况下，受试者将经历15分钟的动态热身，然后在高速跑步机上进行模拟足球比赛。“比赛”将分为两个45分钟的半场。简单、选择和认知负荷反应时间将在每45分钟半场后立即评估。在第二次评估后，受试者将立即回到跑步机上，要求以90％VO2max跑步至意志疲劳。实验结果表明，125mg特咖宁/150mg咖啡因组合治疗优于275mg纯咖啡因或275mg纯特咖宁干预。在几乎一半的纯咖啡因或纯特咖宁剂量下，与纯咖啡因、纯特咖宁或安慰剂组相比，组合特咖宁/咖啡因治疗产生了真正的协同作用和优越的性能。更具体地，125mg特咖宁/150mg咖啡因的组合在认知灵活性、关注力和任务切换、复杂选择反应时间和信息加工的量度方面优于所有其他组，包括275mg纯咖啡因、275mg纯特咖宁、和安慰剂。

施用途径

这些化合物可以通过任何途径来施用，包括但不局限于，口服、舌下、口腔、眼睛、肺部、直肠、以及非消化道施用，或作为口腔喷雾或鼻腔喷雾(例如喷雾状的蒸汽、液滴或固体微粒的吸入)。非消化道施用包括，例如，静脉内、肌内、动脉内、腹膜内、鼻内、***内、膀胱内(例如，向膀胱)、真皮内、经皮、局部、或皮下施用。还考虑在本发明的范围内的是将特咖宁以控释的配制品的形式滴注至患者的体内，其中该药物的全身性或局部释放在稍晚的时间发生。例如，药物可以被定位于储库(depot)中，用于缓释至循环中。

本发明的这些药物组合物可以与药学上可接受的载体组合施用。在此类配制品中可以包含从按重量计1％至按重量计99％、或可替代地按重量计0.1％至按重量计99.9％的活性成分。“药学上可接受的载体”是指与该配制品中的其他成分兼容并且对使用者无害的任何载体、稀释剂或赋形剂。有用的赋形剂包括微晶纤维素、硬脂酸镁、硬脂酸钙、任何可接受的糖(例如，甘露醇、木糖醇)，并且针对美容使用，基于油的赋形剂是优选的。

本发明的这些营养组合物可以与营养上可接受的载体组合施用。在此类配制品中可以包含从按重量计1％至按重量计99％、或可替代地按重量计0.1％至按重量计99.9％的活性成分。“营养上可接受的载体”是指与该配制品中的其他成分兼容并且对使用者无害的任何载体、稀释剂或赋形剂。有用的赋形剂包括微晶纤维素、硬脂酸镁、硬脂酸钙、任何可接受的糖(例如，甘露醇、木糖醇)，并且针对美容使用，基于油的赋形剂是优选的。

尽管本发明已经参照其某些实施例加以描述并且许多细节已经为了说明而陈述，但是应该理解，除了在此所示出或教导的这些内容，可在本发明的范围和实质内进行其他的或进一步的修改。除非另有明确说明，否则对附图中所示实施例的说明不应被解释为对权利要求书中术语的通常和普通含义的限制或限定。

这样，本领域的技术人员将了解到，本披露所基于的概念可以易于用作设计用于实现本发明的几个目的的其他结构、方法以及***的基础。因此，重要的是权利要求书被视为包括此类等同构造，只要它们不偏离本发明的精神和范围。

本文所引用的所有参考文献均通过引用以其整体而并入。在不偏离本发明的精神或基本属性的情况下，可以将其以其他具体形式呈现，并且因此应该参考指明本发明的范围的所附权利要求书，而非参考前述说明书。

Claims (17)

1.一种改善人体能的方法，所述方法包括：

向人口服施用协同组合物，所述协同组合物包含特咖宁和咖啡因，

其中与单独施用特咖宁时的药物代谢动力学(PK)参数相比，共同施用咖啡因提供了选自下组的PK参数，该组由以下组成：降低特咖宁口服清除率(CL/F)、降低特咖宁口服分布体积(Vd/F)、增加特咖宁血浆浓度时间曲线下面积(AUC)，和增加特咖宁最大血浆浓度(C_max)。

2.如权利要求1所述的方法，其中在所述协同组合物中，特咖宁与咖啡因的重量与重量比是约1:1.2，并且剂量包含每天施用一次约125mg特咖宁和约150mg咖啡因。

3.如权利要求2所述的方法，其中与单独施用特咖宁相比，共同施用咖啡因降低了约30％的特咖宁口服清除率(CL/F)。

4.如权利要求2所述的方法，其中与单独施用特咖宁相比，共同施用咖啡因降低了约30％的特咖宁口服分布体积(Vd/F)。

5.如权利要求22所述的方法，其中与单独施用特咖宁相比，共同施用咖啡因增加了约50％的特咖宁最大血浆浓度(C_max)。

6.如权利要求2所述的方法，其中与单独施用特咖宁相比，共同施用咖啡因增加了约60％的血浆浓度时间曲线下面积(AUC)。

7.如权利要求1所述的方法，其中所述协同组合物增强特咖宁的神经认知功效强度和持续时间超过全身浓度临界值。

8.如权利要求1所述的方法，其中所述协同组合物增强了运动表现、能力、和延长的耐力。

9.如权利要求1所述的方法，其中在90％VO2max测量所述协同组合物增强意志锻炼的抗疲劳性。

10.一种用于改善人身心表现的治疗方法，所述方法包括：

向人提供协同组合物，所述协同组合物包含约5mg至约850mg的特咖宁和约25mg至约650mg的咖啡因，

其中在施用所述组合物后，人经历：情绪、精力、集中力、注意力、认知功能或***中至少一种的改善，或焦虑或疲劳中至少一种的减少。

11.如权利要求10所述的方法，其中所提供的特咖宁的量为约65mg至约300mg。

12.如权利要求10所述的方法，其中所提供的特咖宁的量为约125mg且所提供的咖啡因的量为约150mg。

13.如权利要求12所述的方法，其中特咖宁与咖啡因的重量与重量比为约1:1.2。

14.如权利要求10所述的方法，其中向人提供的所述协同组合物进一步包含至少一种选自下组的成分，该组由以下组成：可可碱、茶碱、大果咖啡碱、甲基大果咖啡碱、甲基咖啡因、柚皮苷、橙皮苷、2-(二甲氨基)乙醇(DMAE)、DMAE酒石酸氢盐、胆碱酒石酸氢盐、α-GPC、石杉碱甲和CDP胆碱。

15.如权利要求14所述的方法，其中特咖宁与咖啡因的重量与重量比是从约0.5:1至约50:1。

16.如权利要求14所述的方法，其中特咖宁与咖啡因的重量与重量比是从约1:1至约10:1。

17.如权利要求14所述的方法，其中特咖宁与咖啡因的重量与重量比是从约2:1至约4:1。

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