CN111093654B - 一种盐酸苯达莫司汀的晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸苯达莫司汀的晶体及其制备方法。本发明的晶体具备优异的流动性，可更好地用于生产和临床治疗。
Description
本申请要求申请日为2017年11月07日的中国专利申请CN201711084907.0的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种盐酸苯达莫司汀的晶体及其制备方法，其在制备用于治疗癌症等疾病的药物中的用途。
背景技术
盐酸苯达莫司汀(bendamustine hydrochloride)是一种烷化抗肿瘤药物，在美国由Cephalon公司开发并上市，商品名为
剂型有冻干粉制剂以及浓缩液制剂，临床用于乳腺癌、慢性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、浆细胞瘤的单独治疗或联合用药。临床应用表明，其单独治疗或联合用药治疗乳腺癌，疗效确切，能明显降低复发率与死亡率，且不良反应小，安全性好。
盐酸苯达莫司汀具有多种晶体形式。CN101980698A公开了盐酸苯达莫司汀的1、2、3和4晶型。其中1、3和4晶型是无水物形式，2晶型是一水合物形式。CN102351799A公开了盐酸苯达莫司汀的晶体I晶型。通过对专利报道的这些盐酸苯达莫司汀晶型进行研究，发现这些晶型大多为条状或粉末状晶体，普遍存在流动性差、稳定性不高的问题，这些缺点增加了制剂产品的制备难度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸苯达莫司汀的新的晶体形式，该晶体具备良好的流动性，可更好地应用于药物的制备和临床使用。
本发明一方面提供了一种盐酸苯达莫司汀晶体，其休止角θ不大于45°，例如其休止角可以不大于44°、43°、42°、41°、40°、39°、38°、37°、36°、35°、34°、33°、32°、31°、30°、29°、28°、27°、26°或25°。
在某些实施方式中，所述晶体的形状因子为0.4-1，优选0.6-1。
在某些实施方式中，所述晶体为球形或椭球形。
在某些实施方式中，所述的盐酸苯达莫司汀为无水物。
在某些实施方式中，所述的盐酸苯达莫司汀为水合物，例如一水合物。
在某些实施方式中，所述的盐酸苯达莫司汀晶体特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为10.010、10.503、11.273、12.372、13.543、14.983、19.990、20.102、20.655和22.831处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为10.010、10.503、11.273、12.372、13.543、14.983、19.990、20.102、20.655、22.831、24.911、26.116、27.311、28.632、30.214、30.556、31.472、34.540和40.825处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
在某些实施方式中，所述的盐酸苯达莫司汀可以是盐酸苯达莫司汀1晶型、2晶型、3晶型、4晶型、I晶型等，优选2晶型。
在某些实施方式中，所述的盐酸苯达莫司汀晶体中盐酸苯达莫司汀的含量(以重量百分比计)可以大于90％，或大于92％，或大于93％，或大于94％，或大于95％，或大于96％，或大于97％，或大于98％，或大于99％。
在某些优选的实施方式中，本发明提供一种盐酸苯达莫司汀晶体，其休止角θ为不大于45°，优选不大于35°，更优选不大于30°，形状因子为0.4-1，优选0.6-1，所述盐酸苯达莫司汀为2晶型，其中盐酸苯达莫司汀的含量(以重量百分比计)大于95％，优选大于97％。
本发明另一方面提供一种制备盐酸苯达莫司汀晶体的方法，所述方法包括：在搅拌条件下将盐酸苯达莫司汀与溶剂混合，析出盐酸苯达莫司汀晶体。
其中，所述溶剂可以是C1-C6烷基醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、水和醋酸异丙酯中的一种或多种。
在某些实施方式中，先将盐酸苯达莫司汀溶于A溶剂中，所述A溶剂可以是C1-C6烷基醇和水中的一种或多种，再与B溶剂混合，所述B溶剂可以是醋酸异丙酯，析出盐酸苯达莫司汀晶体。
在某些实施方式中，先将盐酸苯达莫司汀溶于A溶剂中，所述A溶剂可以是C1-C6烷基醇和水中的一种或多种，再将B溶剂加入体系中，所述B溶剂可以是醋酸异丙酯，析出盐酸苯达莫司汀晶体。
所述加入的盐酸苯达莫司汀的浓度可以为1-500mg/ml，优选50-150mg/ml。
所述的搅拌速度可以是100r/min-1000r/min。
所述方法的反应温度可以为0℃-60℃，优选0℃-40℃。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的盐酸苯达莫司汀晶体，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其由本发明所述的盐酸苯达莫司汀晶体，与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制得。
本发明进一步涉及一种包含本发明所述的盐酸苯达莫司汀晶体的药物组合物的制备方法，其包括将本发明所述的盐酸苯达莫司汀晶体与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
本发明所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，本发明的晶体或药物制剂可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、晶体剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
本发明进一步涉及一种盐酸苯达莫司汀的原料药，其包含本发明所述的盐酸苯达莫司汀晶体。基于原料药的总重量，所述盐酸苯达莫司汀晶体的含量可以大于50％，优选大于70％，更优选大于80％，最优选大于90％。
本发明另一方面提供了一种粉-液多室输液袋产品，其包括至少一个粉体腔室和至少一个液体腔室，其中粉体腔室包含本发明所述的盐酸苯达莫司汀晶体，液体腔室包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
其中，所述粉体腔室和所述液体腔室可以通过若干条弱焊分隔条隔离。
本发明进一步涉及本发明所述的盐酸苯达莫司汀晶体、药物组合物或原料药在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述癌症例如慢性淋巴细胞白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤或乳腺癌。
通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对本发明所得到晶体进行结构测定、晶型研究。
本发明晶体制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的盐酸苯达莫司汀，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、任意水合物或溶剂合物等。
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，
衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本发明所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.3或±0.2或±0.1。
本发明所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为
或埃。
本发明所述的“休止角”是指在重力场中，粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时所受重力和粒子之间摩擦力达到平衡而处于静止状态下测得的最大角。采用漏斗法测定粒子的休止角，微粒物料由漏斗流出落于平面上形成圆锥体，锥底角即为休止角。计算公式为：
其中，h和r分别为圆锥的高和半径。
本发明所述的“形状因子”(Form factor)是反映粒子形状的参数，即反映粒子截面形状与圆相差的程度及不规则程度，计算公式为：
其中，Area表示粒子截面积，Perimeter表示粒子截面周长。当粒子呈圆形时，形状因子为1.0，当粒子形状偏离圆形时，其值小于1.0。粒子的形状越不规则，形状因子数值就越小，即表示粒子偏离圆形越远。
发明的有益效果
本发明制备的盐酸苯达莫司汀晶体具有流动性好，溶解性好，复溶迅速，晶型纯度高，在光照、高温、高湿的条件下晶型稳定性好，在制备、存储和干燥过程中很稳定，生物相容性优异，能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定、可重复可控，能够适应于工业化生产。当用于粉液双室袋制剂时，盐酸苯达莫司汀晶体可快速溶于液体稀释剂，避免了注射剂配置过程中的耗时和容易污染药品等缺点，能够更好的应用于临床。
附图说明
图1为实施例1所得的盐酸苯达莫司汀晶体晶型的XRPD图谱；
图2为实施例1所得的盐酸苯达莫司汀晶体晶型的DSC图谱；
图3为实施例1所得的盐酸苯达莫司汀晶体晶型的TGA图谱；
图4为实施例1所得盐酸苯达莫司汀晶体的显微照片；
图5为根据CN101980698A方法制备的盐酸苯达莫司汀2晶型的显微照片。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
试验所用仪器的测试条件：
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter，DSC)
仪器型号：Mettler Toledo DSC 3+STARe System
吹扫气：氮气
升温速率：10.0℃/min
温度范围：40-300℃
2、X-射线衍射谱(X-ray Powder Diffraction，XRPD)
仪器型号：BRUKER D8 Discover A25 X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：2-40°
电压：40KV，电流：40mA
3、热重分析仪(Thermal Gravimetric Analyzer)
仪器型号：Mettler Toledo TGA
升温速率：10℃/min
氮气吹扫速度：60mL/min
4、光学显微镜(Optical Microscope)
仪器型号：Nikon高通量显微成像平台Ti-E
实施例1
将盐酸苯达莫司汀20mg加入到200μl的甲醇和水的混合溶剂中溶解，其中甲醇和水的体积比为1∶1，将上述溶液在搅拌下滴加3ml的醋酸异丙酯，保持室温，析出盐酸苯达莫司汀晶体。该晶体样品的X-射线衍射图谱见图1，其DSC谱图见图2，其TGA谱图见图3，显微照片见图4。经测定确认为盐酸苯达莫司汀2晶型，其特征峰位置如下表所示：
表1、盐酸苯达莫司汀晶体晶型特征峰
实施例2
将盐酸苯达莫司汀2.5mg加入到100μl的乙醇和水的混合溶剂中溶解，其中乙醇和水的体积比为1∶1，将上述溶液在搅拌下滴加3ml的醋酸异丙酯，保持室温，析出盐酸苯达莫司汀晶体。该晶体经XRPD检测确定产物为2晶型。
实施例3
根据CN101980698A的方法，采用快速蒸发进行苯达莫司汀的晶体，溶剂为乙酸，得到盐酸苯达莫司汀2晶型，其显微照片如图5所示。
实施例4
根据国家标准GB11986-89关于《表面活性剂粉体和颗粒休止角的测量》的规定(粉体和颗粒的休止角均可参照此规定测量)，搭建休止角测试装置。三次平行测试，测得实施例1所得盐酸苯达莫司汀晶体的休止角分别为：29.84°，27.05°和25.55°；而实施例3所得盐酸苯达莫司汀晶体的休止角分别为：48.21°，49.22°和49.64°。
Claims (18)
1.一种盐酸苯达莫司汀晶体，其休止角θ不大于45°，其中使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为10.010、10.503、11.273、12.372、13.543、14.983、19.990、20.102、20.655和22.831处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀晶体，其特征在于，所述晶体的形状因子为0.4-1。
3.根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀晶体，其特征在于，所述晶体的形状因子为0.6-1。
4.根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀晶体，其特征在于，所述的晶体为球形或椭球形。
5.根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为10.010、10.503、11.273、12.372、13.543、14.983、19.990、20.102、20.655、22.831、24.911、26.116、27.311、28.632、30.214、30.556、31.472、34.540和40.825处有特征峰。
6.根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
7.根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀晶体，其特征在于，所述的盐酸苯达莫司汀晶体中盐酸苯达莫司汀的含量(以重量百分比计)大于90％。
8.根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀晶体，其特征在于，所述的盐酸苯达莫司汀晶体中盐酸苯达莫司汀的含量(以重量百分比计)大于97％。
9.一种制备如权利要求1-8中任意一项所述的盐酸苯达莫司汀晶体的方法，其包括：在搅拌条件下先将盐酸苯达莫司汀溶于A溶剂中，所述A溶剂为C1-C6烷基醇和水的混合溶剂，再与B溶剂混合，所述B溶剂为醋酸异丙酯，析出盐酸苯达莫司汀晶体。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的盐酸苯达莫司汀的浓度为1-500mg/ml。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述方法的反应温度为0℃-60℃。
12.一种药物组合物，其包含如权利要求1-8中任意一项所述的盐酸苯达莫司汀晶体，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
13.一种药物组合物，其由权利要求1-8中任意一项所述的盐酸苯达莫司汀晶体，与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制得。
14.一种包含盐酸苯达莫司汀的药物组合物的制备方法，其包括将如权利要求1-8中任意一项所述的盐酸苯达莫司汀晶体，与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
15.一种如权利要求1-8中任意一项所述的盐酸苯达莫司汀晶体、如权利要求12和13中任意一项所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其特征在于，所述癌症选自慢性淋巴细胞白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤或乳腺癌。
17.一种粉-液多室输液袋产品，其包括至少一个粉体腔室和至少一个液体腔室，其中粉体腔室包含如权利要求1-8中任意一项所述的盐酸苯达莫司汀晶体，液体腔室包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
18.根据权利要求17所述的粉-液多室输液袋产品，其特征在于，所述粉体腔室和所述液体腔室通过若干条弱焊分隔条隔离。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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