CN111093473A - 用于使用nmr波谱学鉴定目标组织区域中组分纹理元素的化学物种来测量组织纹理的方法 - Google Patents
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Abstract
披露了一种用于鉴定目标组织区域中各种纹理元素的化学物种的方法，其中选择性地激发感兴趣的体积(VOI)并且施加k编码梯度脉冲以诱导相位卷绕来产生针对特定k值和取向的空间编码。该特定k值基于该VOI内的预期纹理选择。将用该特定k值编码的NMR RF信号的多个序列样本记录为信号数据。然后对所采集的信号数据进行傅里叶变换，其中对于每个k编码，所记录的信号指示k空间中该点处的空间频率功率密度。然后评价该NMR频谱中的每个峰，由此确定每种化学物种对该VOI中k值下的组织纹理的相对贡献。
Description
相关申请的引用
本申请依赖于在2017年7月6日提交的临时申请序列号62/529,104和在2018年2月26日提交的临时申请序列号62/635,349的优先权。所援引的申请全部均具有与本申请共同的受让人，并且其披露内容通过援引并入本文。
背景
技术领域
本申请涉及核磁共振(NMR)波谱学并且更具体地涉及一种被扩展成能够化学表征目标组织纹理，从而提供对该纹理的化学和空间两者的鉴定以便提高诊断敏感性的纹理测量方法。
背景技术
因为伴随着疾病发作和进展的精细尺度生物组织纹理变化超出了当前临床成像技术的分辨能力，并且只能通过有限的一组器官中的活检才能获得，所以许多新生的病理学未被发现。尽管磁共振成像(MRI)由于其非侵入性地并且在无需使用电离辐射的情况下提供可调的组织对比度的能力而在各种各样的病理中是首选的诊断法，但是分辨率受到以下的限制：在整个图像数据采集中始终需要空间相干性以实现图像重建。空间相干性受患者运动的限制，在对精细组织纹理成像所需要的分辨率下，这个问题加剧—所需的扩展数据矩阵增加采集时间，因此增加了图像模糊。此外，由于单独测量的信号较低，因此在高k值下不可能使用重新配准技术来校正运动。
早期且准确的诊断是成功管理疾病的关键。尽管生物组织中的精细纹理变化长期以来被认为是各种各样的疾病中的最早的标志物，但是精细纹理的稳健的临床评估由于由在图像数据采集所需的时间内的受试者运动引起的模糊而仍然难以捉摸。因此，尽管临床成像提供了关于疾病状态的许多信息，但对将允许早期监测疾病的生物组织纹理的精细变化的评估在当前临床成像技术的能力之外(参见例如Weller C.Cancer detection withMRI as effective as PET-CT scan but with zero radiation risks[与PET-CT扫描一样有效但具有零辐射风险的使用MRI的癌症检测].Medical Daily[医学日报]，2014年2月18日；Regev A，Berho M，Jeffers LJ等人Sampling error and intraobserver variationin liver biopsy in patients with chronic HCV infection[在患有慢性HCV感染的患者中肝活检的采样误差和观察者内差异].Am J Gastroenterol.[美国胃肠病学杂志]2002年10月；97(10):2614-8.DOI:10.1111/j.1572-0241.2002.06038；Bedossa P，Dargère D，Paradis V.Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C[慢性丙型肝炎中肝纤维化的采样变异性].Hepatology[肝脏病学].2003年12月；38(6):1449-57.DOI:10.1016/j.hep.2003.09.022；Van Thiel DH，Gavaler JS，Wright H，TzakisA.Liver biopsy:Its safety and complications as seen at a liver transplantcenter[肝活检：其在肝移植中心处所见的安全性和并发症].Transplantation[移植]，1993年5月；55(5):1087-90；Havsteen I，Ohlhues A，Madsen KH，Nybing JD，ChristensenH，Christensen A.Are Movement Artifacts in Magnetic Resonance Imaging a RealProblem？—A Narrative Review[磁共振成像中的移动伪影是真正的问题？—叙述性综述].Front Neurol.[神经学前沿]2017；8:232.doi:10.3389/fneur.2017.00232；Kim BS，Lee KR，Goh MJ.New Imaging Strategies Using a Motion-Resistant Liver Sequencein Uncooperative Patients[在不合作患者中使用抗运动肝序列的新成像策略].BioMedResearch International[国际生物医学研究]，2014卷(2014)，文献标识码142658,http://dx.doi.org/10.1155/2014/142658)。
这是一个严重的诊断缺陷，因为大量的组织学研究表明了特定组织纹理变化与疾病进展之间的明显的相关性(参见例如Nicholson AG，Fulford LG，Colby TV，du BoisRM.The Relationship between Individual Histologic Features and DiseaseProgression in Idiopathic Pulmonary Fibrosis[在特发性肺纤维化中个体组织学特征与疾病进展的关系]；American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine[美国呼吸和重症监护医学杂志]166(2)2002年7月15日，https://doi.org/10.1164/rccm.2109039；Ghany MG，Kleiner DE，Alter H，Doo E.Progression of fibrosis inchronic hepatitis C[慢性丙型肝炎中纤维化的进展].Gastroenterology[胃肠病学]，124(1)2003，97-104；Ruscitti F，Ravanetti F，Essers J，Ridwan Y等人Longitudinalassessment of bleomycin-induced lung fibrosis by Micro-CT correlates withhistological evaluation in mice[在小鼠中通过微CT进行的对博莱霉素诱导的肺纤维化的纵向评估与组织学评价相关联]；Multidisciplinary Respiratory Medicine[多学科呼吸医学]12(8)2017，https://doi.org/10.1186/s40248-017-0089-0；Adams LA，Sanderson S，Lindor KD，Angulo P，The histological course of nonalcoholic fattyliver disease:a longitudinal study of 103patients with sequential liverbiopsies[非酒精性脂肪性肝病的组织学进程：使用序列肝活检对103名患者的纵向研究]，Journal of Hepatology[肝脏病学杂志]，42(1)2005，132-138)。
可以通过检测组织纹理的早期变化来诊断和监测的疾病和病症的列表是广泛的。它包括骨和关节疾病、由癌症疗法引起的骨退化、以纤维化发展和纤维变化为特征的疾病(如肝脏、肺、肾脏和心脏疾病)、神经***疾病和病症(包括各种形式的痴呆、多发性硬化症、脑血管疾病和自闭症)、以血管生成性脉管***的发展为特征的肿瘤形成、以及乳腺癌和其他癌症的组织变化(Chundru S，Kalb B，Arif-Tawari H，Sharma P，Costello J，Martin D.MRI of diffuse liver disease:characteristics of acute and chronicdiseases[弥漫性肝病的MRI：急性和慢性疾病的特征].Diagnostic and InterventionalRadiology[诊断和介入放射学]2014；20:200-208；Berry DB，You S，Warner J，Frank LR，Chen S和Ward SR，A 3D Tissue-Printing Approach for Validation of DiffusionTensor Imaging in Skeletal Muscle[用于验证骨骼肌中的弥散张量成像的3D组织打印方法]，Tissue Engineering:Part A[组织工程：A部分]，第00卷，第00期，2017，DOI:10.1089/ten.tea.2016.0438)。
磁共振成像(MRI)由于其非侵入性地并且在无需使用电离辐射的情况下提供可调的组织对比度的能力而在各种各样的疾病中是首选的诊断法。然而，MR成像中的空间分辨率受患者运动的限制，所得的跨测量的空间相干性劣化限制了成像响应于疾病发作和进展而大多数器官中常见的精细组织结构的能力。即使使用呼吸和心脏门控技术，在单独采集之间存在足以在用于组织纹理测量的感兴趣的高k值(短波长)下引起空间相位相干性的损失的变化。纹理越精细，所需的数据矩阵越大，从而需要较长的采集时间，这导致运动诱导的图像模糊增加。此外，因为信号强度与k成反比地变化，所以所需的分辨率越高，信号越低，这使得重新配准困难或不可能。
MR成像器作为摄像机的历史性使用最近发生了范式转变。现在，图像被视为用于挖掘的定量数据，而不仅仅被视为用于定性诊断解释的图片。定量化学和物理组织特性可以使医生从绝对意义上区分健康组织和病理组织，从而更容易客观地比较不同检查—患者间和单一患者随访研究—的结果，以便监测疾病进展。与标准成像相比，这种定量信息更能代表细胞水平上的基础病理学驱动变化。Gulani等人MAGNETOM Flash[磁共振成像快速小角度激发]|(65)2/2016www.siemens.com/magnetom-world；Carlo Pierpaoli，Quantitative Brain MRI，Topics in Magnetic Resonance Imaging[定量脑MRI，磁共振成像主题].21(2):63，2010年4月；Shah等人Radiographics[放射影像学]2011年5月-6月，第31卷，第3期。
这些定量技术之一将标准的数字医学图像转换为可挖掘的高维数据。被称为“放射组学”的这项技术是基于以下概念：生物医学图像包含反映基础病理生理的信息，并且可以经由定量图像分析来揭示这种关系，从而能够提取图像中太小以至于无法辨别的特征。然后，可以将这些提取的特征与其他患者/诊断数据组合成数据库，并且使用AI/机器学习技术提取生物标志物以用于病理学评估。Beth Orenstein，Radiology Today[今日放射学]，第18卷，第12期，第16页。
生物组织纹理即组织形态和组成的微观水平变化是在疾病诊断和预后中至关重要的参数。在放射组学中，表型组织纹理是该技术的诊断价值所依据的基本测量。从图像中提取的是体素-体素强度变化，尽管人眼看不见，但该强度变化是数字图像纹理标记(signature)。尽管该图像纹理的来源未知，并且数据是低SNR的并且受到限制分辨率的部分体积效应的影响，但研究表明它仍然包含有关病理的信息。计算机处理能力的新近提高以及强有力的特征提取/模式识别工具的发展促进了这种通过后处理标准MR图像以产生图像中肉眼不可见的模式的组织纹理测量。
肿瘤展现出基因组和表型异质性，该异质性具有与肿瘤等级以及肿瘤是原发性还是转移性的—决定疗法应答的信息—有关的诊断意义。基因组变异性是表型变异的基础，该表型变异如细胞结构、血管新生、血管外细胞基质、和坏死区域的肿瘤内空间变化—生物组织纹理的微观水平变化。已经显示具有高肿瘤内异质性的肿瘤具有较差预后，因此肿瘤异质性是可以增强标准报告方法的临床相关参数。很难通过随机采样(如活检)来评估肿瘤内异质性，因为此随机采样可能并不代表肿瘤内表型或遗传变异的全部范围。因此，评估肿瘤内异质性的非侵入性方法特别是在这种个性化医学时代将提供显著的临床益处，以选择预后差的患者进行更强化的治疗。Ganeshan B，Miles KA，Young RC，Chatwin CR(2007)，Clin Radiol[临床放射学]，62(8):761-768；Ganeshan B，Abaleke S，Young RC，ChatwinCR，Miles KA(2010)Cancer Imaging[癌症成像]，10:137-143；Miles KA，Ganeshan B，Griffiths MR，Young RC，Chatwin CR(2009)Radiology[放射学]，250(2):444-452。
放射学的基本假设是，图像后处理具有定义微结构特征(纹理)的潜力，这些特征可以充当生物标志物，从而产生对肿瘤内和肿瘤间异质性—包括基因组足迹(放射学向“放射基因组学”的一种扩展)—的定量测量。放射基因组学依赖于从图像处理获得的生物学纹理与所测量的基因组标记之间的相关性，即从大量患者数据中得出的关联性。Davnall等人Insights Imaging[见解成像](2012)3:573-589DOI 10.1007/s13244-012-0196-6；Incoronato等人International Journal of Molecular Sciences[国际分子科学杂志]，Int.J.Mol.Sci.[国际分子科学杂志]2017，18，805；Jansen等人Oncotarget[肿瘤靶标]，8，第9卷，(第28期)，第20134-20155页。
然而，通常与医学成像一样，由于在采集放射组学分析所基于的图像数据期间的患者运动，通过放射组学分析提取的纹理标记在分辨率/敏感性上受到限制。尽管高级分析法具有提取人眼不可见的纹理数据的能力，但所提取的数据与被分析的图像相比没有任何更高的分辨率或信息含量。
发明内容
本文中的披露内容提供了一种用于鉴定目标组织区域中各种纹理元素的化学物种的方法。选择性地激发感兴趣的体积(VOI)并且施加k编码梯度脉冲以诱导相位卷绕来产生针对特定k值和取向的空间编码。该特定k值基于该VOI内的预期纹理选择。将用该特定k值编码的NMR RF信号的多个序列样本记录为信号数据。然后对所采集的信号数据进行傅里叶变换，其中对于每个k编码，所记录的信号指示k空间中该点处的空间频率功率密度。然后评价该NMR频谱中的每个峰，由此确定每种化学物种对该VOI中k值下的组织纹理的相对贡献。
附图说明
图1示出了脉冲序列的第一变型，该变型使用选择性内部激发和目标k值范围的连续编码和同时读出，该编码与常用的频率编码类似但受限于在通过用于选择性内部激发的一系列相交切片选择性RF/梯度脉冲提供为VOI的组织中目标位置处的目标k值范围。
图2示出了脉冲序列的第二可能变型，即使用编码到样本中的目标、离散的k值集合的“目标和离散集合”，其中所有相编码和数据采集在单一TR中发生；
图3示出了技术的第三实施方式，其中在每个激发序列期间编码单一k值(纹理波长)；用相同或不同k值编码随后的激发序列。采集针对完整T2*周期的自由感应衰减信号(FID)；
图4是在一系列TR的过程内采样的信号测量的绘示，每个激发序列具有如图3中所示的k编码；
图5A是在激发目标组织之后获得的一个时间分辨信号的实例；
图5B是图5A的信号的FFT，它是激发组织的NMR频谱，其中对产生自不同化学物种的每个NMR频谱峰求积分允许确定每种化学物种对该k编码下的纹理的相对贡献；
图6是水和明胶纹理功率相对于波长的图形图像；
图7是在均匀纹理中具有不同NMR频谱的两种物种的表示；并且，
图8是在混合纹理中具有不同NMR频谱的三种混合物种的表示。
具体实施方式
通过将NMR波谱学与现为美国专利号9366738、9664759和9664760的母申请(将其披露内容通过援引并入本文)中披露的方法相结合的新颖应用，先前披露的方法的能力被扩展成能够化学表征目标组织纹理，从而提供对纹理的化学和空间两者的鉴定以便提高诊断信息和敏感性。
本文所述的方法是容忍患者运动的，从而能够以高分辨率测量组织纹理。组织纹理是通过在与特定疾病相关的一组离散k值(纹理波长)集合下测量信号强度来评价的，而不是生成图像。这是通过选择地激发作为VOI的内部组织体积并施加梯度脉冲以将VOI相位编码在目标k值下来实现的。然后，在每个k编码下记录来自该激发体积的编码信号。
在每个k值下的信号采集时间期间、以及从一个k编码信号采集到下一个k编码信号采集都可以保证纹理测量的运动容差，无论这是在单一激发内还是跨多个激发。因为一旦内部体积被激发，来自该体积的所有信号测量都是相干的—激发自旋仅随VOI中的组织移动，所以保证了测量内(在激发和相关信号记录内)的运动容差。在测量纹理而不是图像时，不需要跨激发的空间相干性提供了激发间运动容差。
本文披露的方法的重要特征是：i)限定VOI，ii)用单一k值编码，iii)用于信号平均的采集周期长，iv)用不同的k值重复序列。然而，该序列的详细实施方式是灵活的，并且它可以以多种方式施加，经选择以适合研究中的组织/病理学。例如，可以在一个或多个TR上采集多个k编码信号。对于本文的描述，将采用以下定义：TR-给定VOI中连续激发之间的时间，也是指采集信号期间的采集后时间；以及激发-激发NMR信号的过程，该过程可以包括在RF和梯度脉冲内建立初始k编码的过程。可以选择采集参数以提供所需的对比度，以突出组织的特定特征。
这种增强的方法允许在一系列激发内采集数据。波长(k)编码是在采集数据之前设置的，并且在激发后的TR或记录时间内可能或可能不改变。脉冲序列将由一个或一系列激发组成：1)在一个TR期间，k编码可以保持恒定，从而能够在单一k编码下进行多次信号采集；2)在一个TR期间可以使用多个k编码，在VOI的初始激发之后以选定的时间间隔对梯度进行脉冲处理，以实现所希望的编码集合，在梯度关闭的情况下记录数据；3)可以在激发后在梯度打开的情况下采集数据，以允许跨每个TR内的k值的连续定制带进行数据采集。在这种情况下，数据分析将需要考虑有效B场的连续变化。
用于实施本文讨论的方法的MR脉冲序列的三种可能变型在图1-3中示出。在所有情况下，通过将相位编码应用于选择性激发的内部体积并记录信号可以探测给定的纹理波长。
示例性脉冲序列的第一变型使用选择性内部激发和目标k值范围的连续编码和同时读出，该编码与常用的频率编码类似但受限于组织中目标位置处的目标k值范围。该“连续扫描”方法展示于图1中，其中一系列相交切片选择性RF/梯度脉冲的激发序列100提供对VOI的选择性内部激发。RF脉冲101a、切片选择梯度102a-c、RF重聚焦脉冲101b和破碎梯度103a-103f、第二重聚焦RF脉冲101c、破碎梯度104a-104f选择性地激发VOI并建立初始k编码。然后，施加连续的k编码105以在k编码脉冲期间以读出门控106获得选定的k值集合。在所示的实例中，z轴Gz是纹理分析方向。为了参考示出示例性TR 106。
在本方法中使用的脉冲序列的第二变型使用编码到样本中的目标、离散的k值集合，其中在激发序列之后发生递增相位编码和数据采集，即为“目标和离散集合”，如图2所示。在如上文对于激发序列100所述对VOI的选择性内部体积激发之后，多个短k值编码梯度脉冲202a-202n推进编码通过目标k值集合，该目标k值集合基于由病理学诱导的预期纹理或通过其他方法(包括跨k空间的期望区域的表征)选择。以几个选定的k值为目标能够每个k值采集几毫秒的信号，从而允许信号平均以增加SNR。在所有梯度关闭的情况下，读出门控脉冲204a-204n跟随每个k值编码梯度脉冲。尽管在这些实例中未使用，但还有增加SNR的其他技术，包括：i)用多个180°重聚焦RF脉冲重聚焦回波，和ii)通过组合针对每个激发的信号幅度将从多个激发收集的数据组合，而无需校正/控制患者运动，因为每个单独的纹理波长测量是独立的。
图3中示出了该方法的第三实施方式，即“多个激发”方法。在此实施方式中，使用RF激发101a-c、切片选择梯度102a-c、破碎梯度103a-103d和103f以及104a-104f选择VOI，如上文针对激发序列100所述的。在每个激发序列期间，单一k值(纹理波长)用梯度302编码。一系列激发中的每个激发都编码一个k值。施加门控脉冲306，由此使得在每个TR 106期间采集针对完整T2*周期的FID，并且对数据应用FFT(如将随后所述的)，以产生针对每个特定k值(纹理波长)的化学物种信息。在对应于感兴趣的物种的化学位移的FFT频谱的范围上对FFT幅度求积分或以其他方式定量提供了在每个纹理波长(k编码)下对该物种的测量。在此实施方式中，也可以使用提高SNR的其他变型，但在此不再描述。
使用相位循环提供了进一步提高SNR并减少由激发序列产生的伪影的机会。在本文中通过以下方式来应用此技术：在初始激发序列100之后发出一系列多个180重聚焦脉冲并且***地改变激发和重聚焦RF脉冲的相位以在每个TR 106内采集自旋回波信号的多个测量值。如果最初应用，则在每个重聚焦脉冲之后重新施加针对选定的k值的k值选择梯度。然后将具有共同k值的所得信号组合以减少或消除某些伪影，例如相干路径伪影。
如随后将更详细地描述的，对每次TR或激发之后的时间分辨数据记录的傅立叶变换产生NMR频谱，该NMR频谱反映了在选定的k编码下存在的化学物种。(如果在激发后在信号采集中部分地转换k编码，则可以分别转换每个k值下的数据记录以确定化学物种在k空间中该点处的相对贡献。)在此NMR光谱中，峰下的积分面积或其他定量与化学物种在该k编码下对纹理信号的贡献成比例。如果NMR频谱中只有一个峰，则只有一种化学物种能够在编码的k值下产生NMR信号。如果在单一k编码下有两个或更多个峰，则该特定k编码/波长下的纹理将按比例包含频谱中的各种化学物种。
在每个新的激发下，VOI可以被定位为尽可能靠近它在先前激发中所处的位置，或者可以将VOI移动到组织或解剖结构的另一部分并从那里采集数据。为了在组织中的一个位置处建立纹理波长的频谱，不必保持从一个激发到下一个激发的空间相干性。进行这种表征的唯一要求是，VOI保持在具有相似纹理标记的区域内。在置于具有相似纹理标记的区域内的每个激发内，满足了此条件，这是因为如果有任何组织/受试者运动，VOI随组织一起移动。从一个激发到下一个激发，VOI定位的要求与图像形成的要求相比不严格得多。如果由于运动引起的累积漂移太大，则可以通过重新定位来实现VOI跨多个采集保持在待表征的组织区域内的要求。同样，不要求从一个激发/编码到下一个激发/编码的空间相干性。
可以在每个激发序列之前具有多个虚拟激发304a以平衡样本，并且然后是k＝0编码的激发304b和不具有激发的TR 304c以测量***噪声。
所描述的方法能够在存在患者运动的情况下定量评估精细纹理的两个关键技术方面是：i)运动容差和ii)高信噪比。另外，该方法能够实现纹理组分的化学位移区分，并且避免了由于有限的分析长度而产生的伪影。
运动容差源于两个现象，第一个是线圈(天线)从其磁场内的任何地方接收信号。如果位移不是占天线场的很大一部分，则编码的组织信号相位和幅度将极小程度地改变，即，天线在很大程度上无视于编码信号在天线场内的运动。另外，因为VOI中的质子是独立的(没有实质性的相干性或干涉效应)，并且因为质子自旋方向与分子取向解耦，所以一旦被激发和编码，组织的激发体积(VOI)就可以在采集期期间旋转、扭曲或改变运动方向，而对信号没有影响。只要VOI停留在接收器和均匀的B0体积之内，这就适用。
保证运动容差的第二个现象是，尽管患者/VOI可能在施加场梯度期间(例如，在任何切片选择梯度、施加任何破碎机梯度或施加任何k-编码梯度期间)移动，从而导致VOI中的质子发生相位移动，但是很容易证明此相位移动对于梯度的大小和持续时间以及患者可能的速度而言将很小。呼吸期间胸壁的运动、或跳动心脏周围的组织运动的典型速度为10-20mm/s，该运动足够慢以至于任何相位移动都较小。此外，正交记录提供了后处理的可能性。另外，此相位移动对于整个VOI是共同的，因此，编码的k值没有变化，只是存在针对作为整体的VOI的相位推进。由于此相位推进是时间依赖性的，因此存在信号的有效频移，但是同样很简单证明典型的频移只有几百Hz，恰好在前端A/D带宽之内。由于信号是正交测量的，因此相对于接收器参考相位的任何相位移动都不会减弱信号。
还因为以下原因确保了测量间的运动容差(在连续激发之间)：在每个k值下的信号功率是相互独立地采集的-不必在一个k值的测量与下一个k值的测量(或重复测量)之间保持空间相干性；唯一需要的是将VOI保持定位于相似组织纹理的区域内。
在选择性VOI激发期间的快速组织运动对VOI边界的保真度的影响较小。这很可能小于不完美的180°脉冲所引起的影响，并且不会实质性影响编码和记录VOI中的纹理的高k编码测量值的能力。
所描述的方法通过选择和聚焦于k值编码的目标子集来表征VOI中的组织纹理实现了相对于临床成像显著提高的SNR。选择从-k到+k传统频率编码的子集提供了深入研究每个目标k编码，实际上是在更窄的接收器带宽(<1kHz)下对它们进行采样的机会。通过包括一系列180°重聚焦脉冲以生成多个自旋回波，可以实现进一步提高SNR。这些回波可以进行组合以实现更大程度的信号平均或者单独进行分析以提取信号的T2参数作为附加的化学标记。
不是将信号幅度相对于k值的功率谱傅立叶变换成图像，而是将每个纹理波长下的信号功率作为此方法的感兴趣的量。因此，可以在单一k值下、在数十(或几百)毫秒的延长周期内累积多个激发内的信号，从而实现较高程度的信号平均以即使对于弱信号也给予强烈的SNR。
不同的化学物种在组织内可能具有不同的空间分布，并且根据纹理波长映射每种物种提供了附加诊断信息。由于可以在所披露的方法的方案中使用相对于成像更大的VOI和延长的采集时间，因此有足够的信号和带宽来以足够的分辨率测量NMR频谱，以将化学物种与所测量的一种或多种组织纹理进行关联。这是因为：当在该k值下有足够的信号时，分辨率由k编码设置，并且扩展VOI的长度和/或截面能够在不损失分辨率的情况下增加SNR。在健康组织具有其呈有组织纹理的水信号，而在发炎状态下水可能已迁移遍及组织并失去了它的有组织纹理的情况下，这种同时测量纹理的微结构和化学物种两者的标记的技术可以被证明可用于定量炎症。
VOI尺寸应选择为适合样品中感兴趣的纹理波长。特别地，VOI在分析方向(z)上的尺寸需要足够长，以避免由限定VOI的长度的切片选择轮廓所引入的伪影。VOI应为感兴趣的最大波长的至少4倍，以避免这些伪影。对于小于VOI长度的1/4的测量波长，影响很小。
用于测量的目标纹理波长的最佳选择将针对不同的疾病和病理而变化，因为其纹理的标记长度尺度会发生变化。应用于特定疾病将需要开发最佳选择的k空间稀疏采样。这项工作由现有的组织学文献提供大量信息，并且预期大大依赖于机器学习算法，从而将能够在纹理数据与病理/结局之间建立相关性。最终，这将产生针对特定疾病定制的方案/参数的库。由应用本文讨论的方法而输出的数据可以是k值相对于相对或绝对强度的矩阵，实际上是在针对特定病理的目标k值的一个或多个选定范围下的强度功率谱。该范围可以是连续的或在k空间中特定区域处稀疏采样的—基本上可以选择通过k空间的任何轨迹。
除了此用于测量特定组织纹理的k空间中相对或绝对强度的输出数据矩阵外，还可以使用来自每次测量的相关联NMR信号来鉴定不同化学组成的交错纹理。
将使用这项新技术采集的数据与确定纹理对比度的选定采集参数的知识相组合产生了关于目标组织的诊断评估、和其中的为疾病发作和进展的标志物的变化的重要信息。通过改变采集参数以生成一系列组织对比度，可以最大程度地从所采集的数据中提取关于疾病评估的信息，该对比度变化能够通过阐明研究中的组织纹理的形态和化学性质两者来确定病理。对于疾病诊断，可以使用此采集参数空间与所采集的纹理数据的相关性来确定疾病的生物标志物。这可以通过检查来完成，然而，可以在此非常有效地应用将AI算法应用于成像数据的新近推动力，从而能够提取与病理发作和进展有关的更详细的信息。
AI的使用可以采取输出数据与来自受试者的各种其他病理测量之间相关的形式。需要足够的相关数据以使数据朝向诊断内容稳健地收敛，并且可以实现特定生物标志物的开发，这些生物标志物除了提供跟踪疾病的手段外还有利于了解疾病病因。
为了从所采集的数据中提取最大的信息，可以经由电脑模拟探测基于组织的高分辨率数据集，以确定k空间的最有用区域用于分析，以便对患病组织的构造进行最佳评估。此外，这种建模可以阐明对比度机制的最佳选择，以应用于体内测量。然而，即使对特定组织纹理或它如何受疾病影响有很少先验知识的情况下，也可以通过由此基于MR的新技术在目标组织区域中简单地采集数据，并且通过AI/机器学习将其与病理的特定诊断量度进行关联来评估组织纹理变化/差异。不必先验地知道特定纹理标记类型、或特定组织生物标志物。诊断可以通过从由应用所披露的方法产生的高度结构化的数据集中提取AI模式/特征，以及与其他诊断数据/结局(无论是结构化还是非结构化的)进行比较来进行。这可以通过有监督学习和无监督学习的相结合来完成。通过这种方法，可以针对特定病理提取纹理模式标志物。
图4展示了跨一系列激发304(如关于图3所描述的)的数据采集，在每个激发下具有单一k编码，该k编码是从一个激发到下一个激发变化的。(图中的标签是针对用于数据采集的特定示例性软件实施方式的。)实际上，对于研究中的组织，特定k编码下的重复采集次数可以根据在k空间中该区域处的SNR考虑进行选择。在所展示的简化情况下，通过在整个每个TR中进行序列采样来记录由每个激发产生的信号402，其中每个激发具有单一k编码。在实际实践中，将选择TR、TE和施加的梯度轮廓，以在研究中的纹理元素与所希望的回波轮廓之间提供所希望的对比度。如申请序列号15/604,605中所述的，突出显示纹理元素所需的任何类型的对比度可以与该方法结合使用。
图5A和5B展示了来自多物种纹理的信号502(图5A)，以及通过对该信号进行傅立叶变换而获得的NMR频谱504(图5B)。如果每个激发仅使用一个k编码，则在该TR中记录的信号指示k空间中该点处的空间功率密度；从该信号的傅里叶变换获得的NMR频谱得出NMR频谱中每种化学物种对k空间中该点处的纹理的相对贡献。对于图5A中所示的采集就是这种情况，其中，在采集信号的单一k编码下，结构由特征在于图5B中的曲线中所见的峰506和508的两种化学物种组成，图5B中的曲线是图5A的时间分辨信号的傅立叶变换。然后，可以通过以下方式来评价每种化学物种对该k值下的纹理的相对贡献：对NMR频谱中每个峰下的面积求积分，从而分析峰的相对宽度或其最大信号幅度。对峰下面积的积分值求比率也可以为物种确定提供评估工具。
通过在连续激发中逐步通过k空间，并评价1)信号幅度与k编码的关系、和2)每个k编码下的NMR频谱，可以在研究中的组织区域中针对每种单独的化学物种建立信号功率相对于纹理波长(k值)的频谱，如图6中针对示例性化学物种所示；水602和明胶604。
两种一般情形举例说明了所披露方法用于分别探测由不同化学物种构成的纹理的应用。第一种情况是下述样品，该样品具有由两种不同的具有幅度相等或不同的不同NMR信号的物质(物种1和种类2)组成的纹理—即，在这种情况下具有波长λ的主要重复模式的一种纹理。例如，图7展示了具有信号幅度相等或不同的不同NMR频谱的物种1702和物种2704。具有波长λ的非NMR特异性k编码激发将生成以下信号：(1)如果单独物种的幅度相等，则具有低至零的幅度；或者(2)如果单独物种的幅度不相等，则具有更高的幅度。因此，通过根据NMR频率分离信号(通过傅立叶变换所接收的信号并例如通过计算频谱峰下的面积、或通过测量最大信号分别测量单独NMR信号)，可以增加对编码的k值下的纹理的敏感性(SNR)。
在一种物种渗透到另一种物种中的情况下，将信号从两种组分中的每一种中分离出来的另一个益处是明显的。例如，就大脑组织皮质中的富含髓磷脂的微柱而言，其中存在富含脂质的物种和富含水的物种。例如，当水渗透到例如富含脂质的结构中时，与纹理波长λ匹配的k编码测量的两种物种的相对测量幅度将发生变化。这是特别有用的，因为它能够在单一激发/测量中对渗透程度进行评估。重要的一点是，由于这是单一激发-对由两种物种组成的纹理的测量同一地来自相同的VOI。
在图8中展示了第二实例。在这种情况下，存在三种物种。在特定波长λ下进行K编码的激发将抑制来自具有不同波长的纹理(例如物种1，892；物种2，804和物种3，806)的信号。另外，可以应用NMR频率选择性以鉴定和去除来自其他物种的信号，这些其他物种可能在该k值下具有一定信号，但与目标物种所展现的目标纹理无关。因此，使用NMR频率来鉴定和抑制其他纹理中的物种将增加测量的SNR。
在临床上，表征微结构纹理(厚度、间距、变异性、各向异性和其他量度)以及组织的化学组成的能力在疾病诊断、预后以及疗法设计和分期中具有很大价值。
所描述的方法能够在存在患者运动的情况下定量评估组织微结构纹理的两个关键技术方面是：i)运动容差和ii)高信噪比。另外，该方法能够对目标组织的纹理组分进行化学区分。由于由应用该方法而输出的数据是k值相对于信号强度相对于NMR频谱的简单矩阵，因此可以确保与数据分析的容易连接。本文所述的方法不是将图像处理算法应用于后处理标准的低分辨率MR图像，而是向下游分析提供高信息含量、高分辨率、高SNR数据输入，从而有利于生物标志物定义。所测量的生物标志物值可用于向医生提供疾病阶段的简单、高敏感性和特异性定量诊断评分。
将通过上述方法生成的高度结构化的简单数据与基于AI(人工智能)/ML(机器学习)的诊断法无缝连接，从而有利于基于AI的特征提取以进行生物标志物开发、与其他指标进行关联以开发其他组织参数的替代标志物、以及基于其他诊断信息进行训练。从本文所述的方法获得的数据的简单函数形式—化学位移相对于k值相对于信号强度的矩阵—简化了任何下游分析的应用。作为生物标志物开发的初始步骤，可以容易地完成无监督特征提取/模式鉴定。用于开发生物标志物的随后有监督训练可以基于结局和/或其他疾病指标。因为所述方法是明确、高度结构化且基于简单矩阵的数据集，所以可以通过基于基础事实测量与简单的物理和组织体模进行关联来开发从通过本文描述的方法进行的数据采集到确定的纹理和化学标记的传递函数。这种相关性确保了在临床使用中的明确数据解释。随后通过结局和其他诊断指标对数据中的所得特征进行训练提供了将组织的基础物理和化学特性与疾病阶段相关联的生物标志物。
旨在将MR图像转换为可挖掘的诊断数据的新近诊断技术使用图像后处理来提取肉眼不可见的特征。模式识别算法鉴定如组织纹理等的特征以便与其他患者数据进行关联，从而通过使用复杂的生物信息学开发相关性和疾病模型。然后这些模型可以帮助诊断、预后和疗法设计。将图像转换为诊断数据是受以下概念推动：生物医学图像包含反映基础病理生理的信息，并且可以经由定量图像分析来鉴定这些特征与基础病理之间的关系。Gillies等人，Radiology[放射学]第278卷，第2期，2016年2月。这种被称为放射组学的方法的困难在于：因为它不能直接测量组织纹理，而是通过对图像数据进行后处理来测量它，因此其分辨率因患者运动而受损。因此，提取相关联的病理量度的能力受到限制—再多量的后处理都无法提取不在图像中的信息。所需要的是对疾病诱导的组织微结构纹理变化的直接、高分辨率测量。与高分辨率纹理测量相结合，测量疾病驱动的组织化学变化然后允许评估互补的微结构和化学病理学，从而能够敏感地测量疾病的发作和对疗法的应答，以及有可能开发与其他疾病诊断法的相关性。
由本文所述的方法提供的将化学组成与组织微结构进行关联的能力可以提供对疾病的基础原因的更清楚了解，并且因此提供更好的预后和疗法选择。此能力在尝试分型肿瘤、并确定要切除的肿瘤边界时是特别有用的。在诊断和分型脑肿瘤时，重要的考虑因素是它们的代谢、基因组和纹理不均匀性。来自高等级脑肿瘤坏死核的NMR频谱和纹理标记与活跃生长边缘处的NMR频谱和纹理标记完全不同。几乎所有脑肿瘤具有降低的N-乙酰天门冬氨酸(NAA)信号，并且通常具有增加的胆碱(Cho)水平，从而导致Cho/NAA比率升高。Horská和Barker，Neuroimaging Clinics North America[北美神经成像临床学]2010年8月；20(3):293-310。
为了帮助诊断开发，通常将NMR用于评价脑肿瘤代谢。然而，所要求的体素大小可能导致所测量的化学标记的较高的部分体积偏移。Glunde和Bhujwalla；Seminar Oncol.[肿瘤学研讨会]2011年2月；38(1):26-41。此外，由于来自小体素的信号水平低，因此无法实现高空间分辨率。另外，不能将化学标记与通过标准成像方法对组织微结构纹理的敏感测量相关联。由于患者运动的影响，对图像进行后处理不能为此目的提供足够的分辨率。
例如，应用磁共振弛豫法评估由创伤性脑损伤(TBI)产生的病理变化的新近研究即使在轻度损伤下也突出显示了脑白质的变化。W.Forest，Aunt Minnie，2018年5月2日。使用通过T1和T2弛豫法测量的髓磷脂水分数作为髓磷脂含量的替代MRI量度，发现髓磷脂响应于损伤而增加，并且这种髓鞘再生可能持续数月。但是，单独的髓磷脂增加不一定是一件好事。动物研究表明，轻度TBI后的髓鞘再生可能导致髓磷脂紊乱且功能降低，其中增加的髓磷脂形成一种类型的疤痕组织，该疤痕组织可以引起大脑中的信号传导紊乱并且最终导致对神经退行性障碍(如痴呆)的易感性增加。因此，对病理进展的定义既需要测量组织微纹理的形态变化，也需要测量变化的髓磷脂含量。但是，即使使用图像后处理，由MR成像可提供的分辨率也不足以跟踪组织纹理的这些变化。但是，将通过美国专利US 9366738B2中描述的方法可实现的纹理分辨率与作为微结构中纹理组分的函数的化学标记的测量相结合提供了必要的诊断信息。
一些生物纹理(如正常骨骼)由嵌入在组织基质(骨髓)中的微结构元素(松质骨)组成。这样，组织纹理通过这两个组织元素的厚度和重复间距定义。然而，更复杂的生物组织纹理可能由超过两种的单独化学组分组成，每种化学组分对k空间中组织的复合纹理标记都有其自身的纹理贡献。虽然在本申请的母申请中定义的方法突出显示了两种组分—例如骨骼与骨髓、肝脏组织与胶原蛋白、脂质相对于较高水组织基质—之间的对比度的开发，但是通过将多组分组织结构中的化学纹理组分和微结构纹理组分进行关联，可以为疾病诊断添加更多信息。通过将由研究中的组织微结构引起的k空间中每个点/区域处的信号强度与相同k空间位置处的化学标记进行关联，可获得组织的高信息含量描述以用于诊断目的。可以通过从每个VOI中在k空间中采集纹理数据的每个位置处采集NMR数据来实现复合组织中每种组分对纹理的微结构纹理信号贡献与化学信号贡献之间的这种对应关系。对于测量微结构纹理(包括在多相结构中)和化学组成两者的变化的组合能力的应用，可能出现以下若干种可能的应用。
定量性T1和T2映射可以检测肿瘤的瘤周区域的组织变化，而这些变化在常规MR图像上是不可见的。瘤周水肿中的弛豫值在距肿瘤的对比度增强部分的前10mm内具有不均匀的模式，其中从肿瘤的对比度增强部分到瘤周水肿中的弛豫值具有梯度。这可能反映了不可见的到周围组织中的肿瘤浸润，并且该信息可能对计划手术和放射疗法有用。Blystad等人.PLOS One[公共科学图书馆综合]；2017年5月23日。然而，在多组分组织中，难以分离由单独的化学组分产生的各种衰减时间。同样在这种情况下，将组织微结构/纹理的高分辨率测量与向每个纹理相分配稳健的化学组成测量的能力相结合将提供极有价值的诊断数据。
随着定量MRI(qMRI)的诊断应用的不断增加，定量值(如扩散速率、扩散各向异性、组织弛豫速率、磁化传递率、剪切模量等)之间的相关性正在得到开发以实现对疾病状态的体内表征。在许多病理中，尽管qMRI方案可以将疾病阶段与所测量的组织参数进行关联，但无法确定所测量参数的基础原因—物理和/或化学的—使得诊断和预后更加成问题。区分参数变化是否是由例如水肿而不是炎症驱动可能是困难的，即使在使用诸如磁化传递率(MTR)映射的高级方案时也是如此。MTR受到游离氢池(水含量)和结合氢池(例如与细胞膜中的蛋白质和脂质结合(如髓磷脂)的那些)的两者变化的影响。因此，磁化传递率变化与髓磷脂含量的确切对应关系并不是直截了当的。需要更多信息。但是，将对目标组织区域中的微结构组织纹理的直接测量与对贡献于整个组织纹理的每个组织相的化学标记的鉴定相结合能够在反映疾病进展的定量参数变化与迄今为止一直难以捉摸的诊断量度基础原因之间实现关联。
本文所述的方法通过对组织结构的直接高分辨率测量解决了该问题。由于通过此方法可获得的分辨率不受用于采样组织的VOI大小的限定，因此可以选择VOI尺寸，以实现对采集信号的每个k值下的化学组成的高SNR测量。
此方法的价值可参考诊断肝脏疾病来看。患病的肝脏组织可能包含嵌入肝脏组织基质中的脂肪小叶(反映脂肪变性发展)、微脉管***(可通过血红蛋白含量鉴定)以及与疾病进展相关联的胶原纤维化发展。Guan Xu，www.nature.com/scientificreports；2016年2月4日。每个构成化学相在k空间中都有特定的纹理标记。然后可以通过跨越k空间的一定范围采集数据，利用MRS确定每个k值下的化学组成来表征组织。在母专利9366738中披露的发明上的将纹理标记与化学标记进行关联的这种变型为诊断、预后和疗法确定提供了有价值的附加信息。
MR弹性成像(MRE)利用伴随着肝脏疾病的纤维化发展的组织硬度的增加来分期疾病。从在声波穿过肝脏时采集的图像测量组织硬度。尽管提供了对肝脏硬度的良好评估，但在确定这种病理的基础原因方面的难度阻碍了此技术。除纤维化发展之外的许多因素也会导致硬度增加，这些因素如炎症、胆道阻塞、肝充血、和肝静脉阻塞。另外，铁超负荷可能导致信号低，从而难以进行诊断解释。Low等人World Journal of Radiology[世界放射学杂志]2016年1月28日；8(1):59-72ISSN 1949-8470—在线。
将测量疾病诱导的组织纹理变化与测量构成被探测组织的各种化学物种的相对比例相结合的能力将提供使组织微结构与特定的潜在物种浸润相关联的能力，从而确定纹理变化是否产生自基于胶原的纤维化发展。通过本文披露的本发明，通过同时测量根据NMR的化学标记、k空间中的纹理位置、和信号幅度提供了跨k空间跟踪化学标记的此能力。这使得能够使用物理标记和化学标记两者来确定纤维化发展的程度。因为组织纹理测量的分辨率不是直接由所用VOI的大小决定的，因此可以设定VOI的大小以实现NMR数据的高SNR采集。在一个激发内在特定k值下的重复采集提供了对组织纹理的高分辨率测量。因此，该方法使得实现对导致病理发展的组分微结构和化学物种两者的临床稳健测量。
由于该方法的稳健性和敏感性，即使在应用分析的上游也可以将输出数据用于与病理学进行关联，以针对诊断评估进行训练。可以参考称为放射基因组学(放射组学的一种扩展)的技术来看这一点，该技术依赖于对后处理图像数据进行ML分析以得出疾病的基因标记。基于在后处理图像数据中观察到的纹理模式，通过与从病变区域提取的基因组指纹的相关性进行训练将允许纹理数据用作基因组标记的体内替代物。虽然实际上所有癌症患者在其护理期间的某一时间点进行成像并且通常在其护理期间进行多次成像，但并不是他们中所有人都对其疾病进行基因组分析(也无法负担得起重复检查的费用)。但是，随着对基因组学的介绍增加，比较纹理数据和基因组数据的能力也在增加，从而导致了将纹理标记与基因组标记进行关联的库的开发。
通过所披露的方法获得的纹理数据—微结构和化学物种两者—可以用作基因组指纹量度和组织病理学量度两者的替代标志物。可以使用AI/机器学习技术定义纹理数据与基因组量度和组织学量度之间的相关性。这些技术有利于从通过所披露的方法获得的数据中提取模式/特征，然后可以将其通过与从相同组织区域获得的基因组或组织学数据的相关性训练为生物标志物。由于所披露的获得纹理数据的方法是非侵入性的事实，因此可以跨任何器官或肿瘤采集数据，从而消除了伴随着基于活检的基因组或组织学量度的使用的采样误差。这很重要，因为对肿瘤异质性—纹理、化学和基因—的高分辨率评估可能对评估肿瘤侵袭性和预后至关重要，以通过添加关于癌症类型和级别的信息而有助于区分癌性组织与良性组织。每个肿瘤都可能包含若干个从微结构纹理标记和化学纹理标记两者中获得的描述纹理的可测量特征。这些特征包括跨肿瘤的纹理各向异性、变异性和组织异质性。
另外，针对其他患者诊断信息/记录/结局对这些提取的特征进行训练使得能够开发用于这些诊断量度的高敏感性、非侵入性生物标志物，从而帮助疾病诊断、预后和疗法计划。
通过在此所披露的方法获得的数据是对组织纹理—化学和微结构/表型两者—的高分辨率、高信息含量测量。它可以用作虚拟数字活检，尤其是在实际活检不可行(如对于筛选)时，或在需要对疗法的应答进行重复评估时。该技术的非侵入性品质使得能够在治疗选择中纵向使用以及能够跨肿瘤/器官监测和应用。由于几乎每个癌症患者都获得了MR数据，因此应用该技术的门槛很低。使用在此所披露的方法采集所需数据历时不到一分钟，因此开发数据库以有利于生物标志物产生的障碍很小。在此所披露的方法提供了一种区分特定病理表达的各种基础原因的强有力手段。通过跟踪组织的化学含量变化的能力，同时将该化学含量与整个组织纹理的特定微结构(纹理)组分相关联，可以大大扩展所采集数据中的信息。不是依赖于组织对比度确定纹理的化学组分(该方法由于对比度和化学含量之间缺乏一对一的对应关系而令人忧虑)，而是可获得对每个纹理波长下的化学标记的准确测量。现在，可以容易地实现区分疾病应答的基础来源，如区分水肿和炎症—水肿在NMR频谱中反映为稳定增加的水信号，而炎症与胶原蛋白存在的增加有关。因此，通过所披露的方法可以区分导致生物纹理变化的这两种不同途径。这只是该技术应用的一个实例。在组织纹理重要的所有病理中，有关组织纹理的一种或多种微结构和化学物种组分的组合信息能够实现更灵敏且特异性的诊断。例如，由于神经元束随时间退化，因此伴随着认知减退的皮质神经元柱的退化与目标组织的髓磷脂含量的变化相关联。通过使用所披露的方法，可以将神经元柱的微结构规则性和宽度的变化与髓磷脂含量的变化相关联，从而添加有价值的诊断信息并监测疗法应答。类似地，在如肝脏、肺、肾脏、心脏和胰腺疾病(仅举几例)中的纤维化应答的发展中，胶原纤维响应于疾病进展而发展，并且被用作许多诊断方法的基础。同样，其他混杂因素如炎症、水肿、脂肪变性、铁超负荷和阻塞也可能导致组织纹理改变。确定病理组织纹理的每个单独相的化学物种组分的能力将显著帮助了解疾病进展以及因此显著帮助确立疗法和监测疗法应答。
另外，通过在母申请序列号15/604,605中披露的方法和本披露中描述的方法(该方法将组织纹理评估扩展至化学标记)两者采集的数据向AI/ML分析提供了简单、高价值、高信息含量输入。本披露中描述的组织纹理的诊断量度涉及采集作为纹理波长(k值)的函数的微结构数据和化学数据两者。因此，数据固有地是高度有序的格式—相对于波长的纹理强度作为一种量度以及化学物种相对于波长的相对强度作为第二量度。这也可以看作是k值相对于强度相对于化学拉莫尔频率的3维图。虽然由于难以处理非结构化数据(如电子健康记录、音频笔记、徒手写的医生笔记或随机数据源)而常常使AI分析的使用令人忧虑，但是通过本披露中描述的方法生成的数据的高度结构化形式大大简化了它对下游分析的输入。因此，在MR扫描仪中采集数据之后，将数据输出馈送到如机器学习/深度学习算法等的分析中，该分析将鉴定数据中的突出特征/模式，并基于先前经由结局或其他基础事实进行的分析训练将这些特征鉴定为用于诊断疾病状态的生物标志物。
由于其高度结构化的格式，可以通过现有的模式识别算法容易地分析数据以进行生物标志物提取。此外，这是对纹理的自校准(可以将任何选定波长下的强度用作强度参考)的直接测量，从而能够根据与纹理变异性、异质性、各向异性、物种的数量和强度或类似参数的相关性从组织纹理标记中开发出多种生物标志物。因为数据输入是高度结构化的，所以减小了与疾病进展的其他标志物进行关联所需的训练集的大小。
可以使用生物信息学将放射基因组学和放射学数据与其他医学数据相结合。然而，限制因素是再多量的图像处理都无法提取不在图像中的信息。通常与医学成像一样，所提取的特征在分辨率/敏感性方面受患者运动的限制。本文所述的方法的使用提供了运动免除性，从而提供信息含量高得多的数据以馈送到下游分析中，使得能够定义更敏感、准确和稳健的生物标志物，并且因此更好地相关预测疾病的其他组织生物标志物。
此方法提供了一种独特的纹理测量，该纹理测量可用于以高(以前无法实现的)分辨率对肿瘤内和周围的组织进行分型，从而实现对组织异质性(一种肿瘤类型和等级的标志物)的灵敏评估。与肿瘤生长相关联的组织变化之一是肿瘤区域中血管生成脉管***的发展。测量跨肿瘤区域的微血管变化的能力将在分型肿瘤和界定边界方面提供显著的诊断能力。
同样，可以将AI/机器学习分析用于从通过应用所披露的方法获得的数据中进行特征提取和生物标志物开发、用于诊断目的以及用于开发这些生物标志物与其他诊断指标和组织纹理的其他量度的相关性以能够将它们用作这些其他指标的替代量度。
例如，肿瘤展现出基因组和表型异质性，该异质性具有与肿瘤等级以及肿瘤是原发性还是转移性有关的诊断意义。成像分辨率不足以高至在将在肿瘤生物学中提供高诊断价值的尺度上评估微观形态异质性—而是使用如信号弛豫速率等的替代物。然而，本文所述的方法可以容易地提供直接测量表型所需的分辨率。此外，通过改变基础对比度机制，该方法可用于评估血流、髓磷脂、胶原蛋白和其他表型特征。
使用AI/机器学习分析从通过本方法鉴定的微结构和化学物种纹理特征的组合中提取特征并开发生物标志物以用于诊断目的，可以将开发的生物标志物与其他诊断指标和组织纹理的其他量度进行关联以用作其他诊断指标的替代量度。
由于扫描仪间和扫描仪内以及操作员的变异性，不可能在MR图像上测量绝对强度，因此目前正在推动采集定量MRI参数以实现标准化。如T1(衰减时间)、T2(衰减时间)、PD(质子密度)、ADC(表观扩散系数)和FA(各向异性分数)等的参数—具有与扫描设置无关的绝对值的组织特异性量—可以跨扫描仪、跨患者且纵向地进行直接比较。这种组织参数然后可以成为定义疾病的定量生物标志物的基础。这些测量值的常见表现是通过将它们映射到解剖结构中的感兴趣区域以作为标准MR图像上的空间叠加。由于本文所述的方法产生了自校准的绝对定量的局部测量，因此它为定量成像中使用的测量值提供了完美的补充，可以将该补充与特定位置处的其他数据(包括标准成像)进行关联，同时从微观特征—目前难以获得的测量—中产生数据。本文所述的方法提供了对组织微结构的直接测量，从而能够将其他参数的变化与该方法提供的对组织微结构和化学组成的直接测量进行关联。
对肿瘤分子和微结构表型异质性的敏感测量可被证明在评估肿瘤侵袭性和预后方面是至关重要的。研究已经显示出图像处理纹理分析的能力，以及与其他诊断量度(如基因组指纹和结局)的相关性，以有助于区分***癌与良性***组织、或添加关于***癌侵袭性的信息。各种组织属性的异质性测量已在包括乳腺癌和肺癌的多种癌症中展现出类似的诊断益处。在此披露的方法不仅能够以高得多的分辨率和敏感性对异质性和与其他量度和结局的相关性的此类测量的基础表型组织纹理进行更稳健的测量，而且现在还能够鉴定组织中促成病理发展的各种化学变化。这能够使得对组织异质性的表征具有更高的诊断敏感性和特异性，从而在所测量和推断出的诊断参数之间实现更强的相关性，然后可以将这些诊断参数用于对肿瘤进行分型和分级。
如由所披露的发明提供的对病理组织纹理的物理和化学组成组合的高分辨率测量产生了对于诊断、预后和疗法确定非常有价值的信息。可以用所披露的方法测量的组织纹理标记包括定量值，如平均纹理间距、元素厚度、各向异性、结构变异性、异质性、区域之间的变化等。所有这些测量参数都可以进行映射并且与定量数据进行关联，该定量数据与通过其他定量MR技术获得的以下定量数据的空间变化关联：如T1(衰减时间)、T2(衰减时间)、PD(质子密度)、ADC(表观扩散系数)、FA(各向异性分数)—具有与扫描设置无关的绝对值的组织特异性量。这些测量值的常见表现是通过将它们映射到解剖结构中的感兴趣区域以作为标准MR图像上的空间叠加，从而能够将这些定量组织参数与特定图像特征进行关联。尽管T1、T2、MTR、FA是绝对量，但这些量变化的基础原因可能未知—即除纤维化发展外，还有多种原因可以增加组织硬度。由于在此披露的方法产生了高分辨率且自校准的绝对定量的局部测量，因此它提供了高的诊断信息含量以有助于了解标准定量参数变化的基础病理。由所披露的方法提供的以高分辨率测量微结构和化学组织特性的能力告知了对导致与疾病进展相关联的标准定量参数变化的病理变化的理解，从而提供了不仅可用于疗法处方，而且可用于疗法设计中的信息。
本发明披露的方法直接指示了微观水平上的变化—微结构的变化以及该微结构的各个相的化学组成的变化。因此，使用这些测量值代替通过T1、T2、MTR、FA提供的定量测量值或作为其补充可以大大提高诊断能力—可以更好地诊断这些定量参数变化的基础来源。
另外，将由当前方法提供的数据与基因组数据和组织学进行关联的机器学习训练可以使由所披露的方法提供的数据能够充当这些其他侵入性测量的替代。以这种方式，所有数据可以从例如肿瘤的相同区域获取。该关联直接类似于在放射组学和放射基因组学中进行的关联，但是，代替使用通过图像后处理得出的未知原因的纹理，可以将如本文披露那样提供的高分辨率纹理数据输入到分析中。
定量MR诊断的一种新形式是MR指纹(MRF)，其中同时采集多个多参数图谱以表征组织和评价病理学。MR采集参数以伪随机方式变化，并且记录所得信号的时间演变。通过此方法，获得了该组织特有的组织状态的“指纹”。通过将信号演变与同已知组织参数相关联的此类指纹的库进行比较来确定组织参数。通过此方法采集数据时，由于跨越采集时间的患者运动，所采集的信号的分辨率存在限制。添加本文披露的方法将扩展诊断和预后能力。
通过针对基因组或组织学数据或来自同一组织的任何其他定量组织测量或诊断信息训练通过所披露的方法获得的数据集，可以将通过所披露的方法获得的数据用作这些其他诊断量度的替代。尽管这与放射组学的做法非常相似，但在此直接获得组织纹理数据，而在放射组学中，通过对图像进行后处理来获得组织纹理数据—这种方法会导致输入到下游分析的纹理分辨率低得多，因此会使敏感性受损。此外，本文披露的方法提供了对目标生物组织的微结构纹理标记和化学物种纹理标记两者的测量。微结构纹理的高分辨率和有关化学纹理的附加信息提供了信息含量高得多的测量，以告知与基因组学、组织学和其他诊断量度的相关性，从而显著提高了替代量度的敏感性。
基因组数据和组织学数据测量是侵入性的，组织学尤其如此。因此，它们的应用在时间和空间上受到限制。转换为使用高敏感性替代方法能够在解剖结构中的任何位置进行靶向测量，该测量根据需要进行多次重复，该重复次数仅受患者出于诊断目的而置于MR扫描仪中的次数限制。
另外，尽管如上所述，所披露的方法可以用作许多定量组织测量的替代，但是这些定量测量与通过本文所披露的方法获得的有关组织纹理的微结构和化学组分的信息的组合提供了互补诊断信息，同时建立纹理数据和生物标志物与这些其他方法之间的相关性的库。
在现在已经按专利法规所要求的详细说明了本发明的不同实施例之后，本领域技术人员将认识到本文披露的这些具体实施例的改变和替代。此类改变是在如以下权利要求所限定的本发明的范围和意图之内的。
Claims (17)
1.一种用于鉴定目标组织区域中的相关纹理和化学物种的方法，该方法包括：
选择性地激发感兴趣的体积(VOI)并且施加k编码梯度脉冲以诱导相位卷绕来产生针对特定k值和取向的空间编码，该特定k值基于该VOI内的预期纹理选择；
将用该特定k值编码的NMR RF信号的多个样本记录为信号数据；
对所采集的信号数据进行傅里叶变换，其中对于每个k编码，其中所记录的信号数据指示k空间中该点处的空间功率密度；并且，
评价该NMR频谱中的每个峰，由此确定每种化学物种对该VOI中k值下的组织纹理的相对贡献。
2.如权利要求1所述的方法，其中，该记录多个序列样本的步骤进一步包括：
启动时变梯度以产生时变k值编码，所得k值集合是产生该VOI的图像所需的k值的子集；
同时将用该k值集合编码的NMR RF信号的多个序列样本记录为信号数据。
3.如权利要求1所述的方法，该方法进一步包括：
跨一系列TR采集信号数据，其中在每个激发序列下具有一个k编码，该k编码是从一个激发序列到下一个激发序列变化的，从而产生k值集合；
并且其中该对所采集的信号数据进行傅里叶变换的步骤包括对针对每个激发序列所采集的信号数据进行傅里叶变换，在该激发序列中所记录的该信号包括在k空间中的该点处每种化学物种的空间频率密度。
4.如权利要求1所述的方法，其中，该评价每个峰的步骤包括对每个峰下面积求积分。
5.如权利要求1所述的方法，其中，该评价每个峰的步骤包括确定该峰的信号幅度。
6.如权利要求1所述的方法，其中，该评价每个峰的步骤包括确定每个峰的相对宽度。
7.如权利要求4所述的方法，该方法进一步包括对这些积分面积求比率。
8.如权利要求3所述的方法，该方法进一步包括：
在每个TR内施加多个180重聚焦脉冲，***地改变激发和重聚焦RF脉冲的相位以在每个TR内采集自旋回波信号的多个测量值；并且
将具有共同k值的信号输出组合以减少伪影。
9.如权利要求8所述的方法，该方法进一步包括在每个重聚焦脉冲之后重新施加针对选定的k值的k值选择梯度。
10.如权利要求1所述的方法，该方法进一步包括：
产生具有波长λ的k编码激发以产生下述信号数据，该信号数据在这些化学物种的幅度相等时具有低至零的幅度，或者在这些化学物种的幅度不相等时具有更高的幅度；
通过以下方式根据NMR频率分离该信号数据以增加对该编码的k值下的纹理的敏感性：傅立叶变换所接收的信号数据并且通过计算该频谱峰下的面积或通过测量最大信号分别测量单独NMR信号。
11.如权利要求1所述的方法，该方法进一步包括：
在针对目标物种的特定波长λ下产生k编码的激发以抑制来自这些化学物种中的一种或多种中的具有不同于该目标物种的波长的纹理的信号；
使用NMR频率来鉴定和去除来自其他化学物种的信号，这些其他物种可能在该特定k值下具有一定信号，但与该目标物种所展现的目标纹理无关。
12.如权利要求3所述的方法，该方法进一步包括：
对该信号数据进行后处理以产生针对该k值集合中的k值的信号相对于k值的数据集，以表征该VOI中的组织的纹理特征。
13.如权利要求12所述的方法，该方法进一步包括：
将这些纹理特征和化学物种与其他患者指标和结局进行关联；
将这些相关联的纹理特征和化学物种作为生物标志物输入以提供疾病诊断、预后和疗法计划。
14.如权利要求12所述的方法，该方法进一步包括输入这些纹理特征和化学物种以提供与微结构组织变化的改变相结合的化学组成的信息。
15.如权利要求12所述的方法，该方法进一步包括：
使用AI/机器学习分析来从该组织的所测量纹理特征中存在的微结构的变化和该微结构的各种相的化学组成的变化中提取特征并且开发生物标志物以用于诊断目的；并且
将这些开发的生物标志物与其他诊断指标和组织纹理的其他量度进行关联以用作这些其他诊断指标的替代量度。
16.如权利要求12所述的方法，该方法进一步包括：
使用AI/机器学习分析来从该组织的所测量纹理特征中存在的微结构的变化和该微结构的各种相的化学组成的变化中提取特征并且开发生物标志物以用于诊断目的；并且
将这些开发的生物标志物与基因组数据进行关联以用作该目标组织中的基因组指纹的替代量度。
17.如权利要求12所述的方法，该方法进一步包括：
使用AI/机器学习分析来从该组织的所测量纹理特征中存在的微结构的变化和该微结构的各种相的化学组成的变化中提取特征并且开发生物标志物以及关联多个组织参数；并且
使用这些特征和生物标志物作为这些组织参数的替代标志物。
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