CN111053909A - 2019-nCoV3CL水解酶抑制剂与IL-6单抗在制备治疗新冠肺炎药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了2019‑nCoV3CL水解酶（Mpro）抑制剂与白细胞介素‑6（IL‑6）单抗在制备治疗新冠肺炎药物中的应用，属于医药技术领域。通过建立接种新冠病毒2019‑nCoV 的Vero E6细胞与巨噬细胞Thp‑1共培养模型，在细胞体内模拟新冠病毒产生炎症反应的过程，设计了针对2019‑nCoV Mpro的抑制剂与逆转巨噬细胞M1型促炎型极化的的单抗的联合应用，结果表明两者联合应用有利于新冠肺炎的治愈及预后恢复。

Description

2019-nCoV3CL水解酶抑制剂与IL-6单抗在制备治疗新冠肺炎 药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及2019-nCoV3CL水解酶（Mpro）抑制剂与白细胞介素-6（IL-6）单抗在制备治疗新冠肺炎药物中的应用。
背景技术
目前已知2019-nCoV3CL水解酶参与新冠病毒在人体内的复制作用，通过抑制该水解酶的作用可以达到治疗新冠肺炎的目的。但是，新冠患者体内由于受病毒的刺激导致巨噬细胞M1型过度激活，分泌过多的促炎因子和趋化因子，而M2型巨噬细胞激活受到抑制，导致炎症损伤组织得不到修复，形成正反馈循环，进而突破阈值而失控，最终形成细胞因子风暴，导致严重肺部和其他器官的免疫损伤。因此，治疗新冠肺炎不仅需要抑制病毒在体内的复制，同时需要逆转诱发炎症风暴的关键细胞因子，阻断部分单核/巨噬细胞的M1极化及其信号传导，促进单核/巨噬细胞的M2极化，降低并修复炎症反应对病人肺组织和多器官的损伤。
目前针对新冠肺炎无特效抗病毒药物，治疗主要是对症治疗和支持治疗，对症治疗就是患者出现低氧血症就补充氧气，水电解质失衡就纠正水电解质平衡；支持治疗就是维持及帮助机体的功能的治疗，比如补充水分电解质维生素及营养类物质。针对自身免疫对肺组织的攻击，使用激素（例如糖皮质激素）抑制免疫避免进一步肺组织损害，但这样同时压制了免疫应答使得免疫***难以完成病毒感染病程中关键的自身抗体形成，加上大量使用激素极易产生较大不可逆的副作用。虽然目前已经获得了新冠病毒的2019-nCoV水解酶（Mpro）的高分辨率晶体结构，在此基础上，可综合利用虚拟筛选和酶学测试相结合的策略，对现有的分子药物进行筛选，从病毒的复制水平抑制病毒在患者体内的增殖。但对于新冠病毒区别于SARS，新冠病毒在某些患者体内并不凶险，主要在后期用药后，由感染、药物或某些疾病引起的免疫***过度激活后导致的炎症风暴，由于炎症风暴引起的多脏器功能衰竭，这部分尚未引起重视。
发明内容
本发明的目的是提供2019-nCoV3CL水解酶（Mpro）抑制剂与白细胞介素-6（IL-6）单抗在制备治疗新冠肺炎药物中的应用，通过2019-nCoV3CL水解酶（Mpro）抑制剂与白细胞介素-6（IL-6）单抗的联合使用，以抑制患者体内的巨噬细胞过度M1极化，控制炎症风暴的产生从而促进巨噬细胞的M2极化，促进肺炎患者的损伤组织修复。
为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术手段：
2019-nCoV3CL水解酶抑制剂与白细胞介素-6单抗在制备治疗新冠肺炎药物中的应用。
进一步地，所述2019-nCoV3CL水解酶抑制剂选自茚地那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、卡非佐米或利托那韦。
进一步地，所述2019-nCoV3CL水解酶抑制剂为卡非佐米或沙奎那韦。
与现有治疗方法的对症治疗不同，本发明针对新冠病毒的治疗，一方面考虑到通过对2019-nCoV水解酶的抑制来抑制新冠病毒体内转录。另一方面，通过部分抑制巨噬细胞M1型的促炎作用，保留部分免疫应答；促进M2型极化，对受损的组织器官发挥修复作用，从而逆转新冠病毒造成的免疫***的过度极化，预防新冠患者后期主要由于体内炎症风暴的爆发导致的炎症风暴引起的多器官衰竭。上述两方面同时作用，在治疗新冠病毒的同时兼顾新冠患者后期恢复。
本发明建立了接种新冠病毒2019-nCoV 的Vero E6细胞与巨噬细胞Thp-1共培养模型，并在细胞体内模拟新冠病毒产生炎症反应的过程。设计了针对2019-nCoV Mpro的抑制剂与逆转巨噬细胞M1型促炎型极化的的单抗的联合应用，表明两者联合应用有利于新冠肺炎的治愈及预后恢复。
附图说明
图1为本发明中接种2019-nCoV 的Vero E6细胞-Thp-1细胞共培养模型。
具体实施方式
2019新型冠状病毒（2019-nCoV，简称新冠），是可感染人的冠状病毒，感染后常见症状有呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等。在较严重病例中，感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡。在新冠引起的临床病例中，常见上呼吸道炎症感染，炎症反应主要发生在肺部的血管壁内皮细胞，会导致大量活化的免疫细胞涌入肺部，同时血管通透性增加，最终患者死于肺衰竭、急性呼吸窘迫综合征和低血容量休克。
该病毒的发病机制主要是，病毒进入人体后，最外层的刺突蛋白（Spike protein）通过与人的呼吸道上皮细胞表面特异性受体血管紧张素转化酶2（ACE2蛋白）结合，再通过细胞的胞吞作用进入细胞，之后直接以病毒基因组RNA为翻译模板，表达出病毒RNA聚合酶。再利用这个酶完成负链亚基因组RNA（sub-genomic RNA）的转录合成、各种结构蛋白mRNA的合成，以及病毒基因组RNA的复制。结构蛋白和基因组RNA复制完成后，将在宿主细胞内质网处装配生成新的冠状病毒颗粒，并通过高尔基体分泌至细胞外，完成其周期。
目前已知的新型冠状病毒肺炎2019-nCoV3CL水解酶（Mpro），是新冠病毒的一个关键蛋白质，病毒利用它来复制RNA，最终完成在人体内的扩增。本发明通过利用小分子药物与Mpro蛋白结合，抑制该水解酶的作用，从而达到治疗新冠病毒的目的。
在上述过程中，由于新冠病毒作为一个外源性的刺激，会诱发患者体内的炎症反应。炎症是生物体抵御外源性或内源性损伤因子的保护性应答反应，对机体而言炎症反应是一把双刃剑，一般情况下的炎症反应是有利的，可以保护机体免受病原物的侵害；但异常的炎症反应对机体是有害的，与多种疾病的发生、发展密切相关。研究表明巨噬细胞在炎症调控过程中发挥着重要作用，尤其是巨噬细胞的极化及其动态变化在炎症性疾病的发生和发展中扮演着重要角色。单核细胞/巨噬细胞作为一类重要的免疫细胞，在炎症的刺激下可以极化为两种类型,即经典活化型（M1型）或替代活化型（M2型）。M1型巨噬细胞具有分泌促炎因子，促进Th1和Th17细胞免疫反应的功能,在杀伤病原物，但M1型巨噬细胞功能亢进能够导致机体组织损伤，与自身免疫性疾病的发病机理有关。M2型巨噬细胞可分泌抑炎因子，诱导Th2细胞免疫反应，具有抑制炎症、促进组织修复和血管生成的功能，有利于炎症的病程恢复。在新冠患者体内高表达ACE2又直接接触外界的肺组织成为了新型冠状病毒的主要入侵对象，而导致肺部免疫细胞过度活化，巨噬细胞受到刺激向M1型极化，产生大量炎症因子，通过正反馈循环的机制形成炎症风暴，造成太多的自体细胞损伤，大量的免疫细胞和组织液聚集在肺部，会阻塞肺泡与毛细血管间的气体交换，导致急性呼吸窘迫综合征，同时，在某些患者体内大量细胞内容物释放进入血液，引起广泛、强烈的免疫应答，多种细胞因子迅速大量产生，形成细胞因子炎症风暴。在新冠患者体内主要是单核/巨噬细胞M1型极化为主，一旦形成细胞因子风暴，免疫***在杀死病毒的同时，也会杀死大量肺的正常细胞，严重破坏肺的换气功能，在肺部CT上表现为大片白色，即“白肺”，患者会呼吸衰竭，直至缺氧死亡。值得强调的是，在人体中血管内皮细胞、心脏、肾脏、肝脏、消化道等组织器官也高表达ACE2，所有表达ACE2的组织器官都可能是新型冠状病毒与免疫细胞的战场，最终导致多器官衰竭，危及生命。
因此，治疗新冠病毒不仅需要抑制病毒在体内的复制，同时需要逆转诱发炎症风暴的关键细胞因子，阻断部分单核/巨噬细胞的M1极化及其信号传导，促进单核/巨噬细胞的M2极化，降低并修复炎症反应对病人肺组织和多器官的损伤。本发明在2019-nCoV3CL水解酶（Mpro）抑制剂的基础上，进一步联合使用IL-6抑制剂，以抑制患者体内的巨噬细胞过度M1极化，控制炎症风暴的产生从而促进巨噬细胞的M2极化，促进肺炎患者的损伤组织修复。
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
实施例1
2019-nCoV与同属于严重急性呼吸综合征相关冠状病毒种的SARS-CoV病毒一样也是一种正链病毒（Positive stranded RNA virus），其复制酶（Replicase）对病毒内部的核苷酸（RNA）进行翻译，构成多蛋白（polyprotein），它主要进行病毒的复制与转录，但要发挥作用必须通过蛋白质的溶解作用（Proteolytic processing）变成一些具有一定生物化学功能的多肽（polypeptide），此步工作是由水解蛋白酶（Proteinase）来完成。因此，3CL蛋白水解酶（3CL Mpro）被认为是理想的抗SARS-CoV药物筛选靶标。对应的酶也被认为是2019-nCoV潜在的靶标。针对目前已经获得了新冠病毒的2019-nCoV水解酶（Mpro）的高分辨率晶体结构，可综合利用虚拟筛选和酶学测试相结合的策略，以及结合BindingDB，PubChem，ChEMBL与PDB等四个数据库，对现有的分子药物进行筛选，筛选出可抑制Mpro的小分子药物抑制剂。在本发明中，主要筛选出以下几种抑制剂：茚地那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、卡非佐米、利托那韦。
肺部促炎/抗炎失衡是新冠肺炎发病的枢纽，而巨噬细胞极化在促炎/抗炎中发挥重要作用。肺部炎症失衡和炎症性损伤是新冠患者后期病死率高的主要原因。巨噬细胞按其功能分为促炎型-M1型巨噬细胞和抗炎型-M2型巨噬细胞。M1型巨噬细胞分泌促炎因子，导致肺部促炎/抗炎失衡。M1型巨噬细胞分泌白细胞介素（IL）-1、TNFα、IL-6、IL-8、IL-12、iNOS等促炎因子，这些炎性因子一方面作用于巨噬细胞自身，激活更多的M1型巨噬细胞；另一方面，这些细胞因子与上皮细胞、淋巴细胞和中性粒细胞相互作用，推进肺部炎症反应的进程。
目前可知在新型冠状病毒感染后，迅速激活病原性 T 细胞，产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 GM-CSF 和IL-6 等因子。GM-CSF 会进一步激活 CD14+CD16+炎症性单核细胞，产生更大量的IL- 6 和其他炎症因子，从而形成炎症风暴，导致严重肺部和其他器官的免疫损伤。IL-6的过表达，促进巨噬细胞M1型的极化进一步加重促炎/抗炎失衡。与此同时，肺部内IL-6的表达，会导致缺乏M2型巨噬细胞的诱导剂和增敏剂，巨噬细胞M2型极化不足，而M2型巨噬细胞主要发挥抗炎作用，可通过三种方式发挥抗炎作用，M2型巨噬细胞的缺乏直接导致肺部抗炎作用不足。
针对上述问题，本发明利用接种2019-nCoV 的Vero E6细胞-单核巨噬细胞 （Thp-1）共培养建立2019-nCoV的体外细胞及炎症模型。接种2019-nCoV 的Vero E6细胞，通过Vero E6细胞的存活情况可以直观的观察对病毒的抑制作用，而Thp-1作为未分化的单核巨噬细胞，一方面受到病毒的刺激会自主选择M1极化来促炎症抵御病毒的入侵，另一方面，可以通过外界的刺激来选择Thp-1的极化方向，使其有利于预后修复，避免因炎症风暴造成的不必要损害。具体如下：在24孔板中聚碳酸酯膜（PC）分隔出上下层，其中上层接种Thp-1细胞，下层接种是感染2019-nCoV 的Vero E6细胞，两者中间用0.4μm的PC分隔开，保证上下层之间细胞不可自由通过产生接触，但细胞因子可自由通过产生交互作用，相互影响，具体如图1所示。
在造模之前，需针对接种2019-nCoV 的Vero E6细胞进行筛选出的Mpro的小分子药物抑制剂进行药物毒性试验，主要过程如下：
1.在96孔板中配置100μL的细胞悬液，将培养板在37℃，5%CO2的培养箱预培养24h，使贴壁；
2.向培养板加入10μL不同浓度的待测物质，使得终浓度为0.1、0.3、1、3、10、30、100ng/mL；
3.将培养板在培养箱孵育24h；
4.向每孔加入10mL CCK8溶液；
5.用酶标仪测定在450nm处的吸光度，计算出细胞活力，由此可得出各药物对细胞的IC50浓度。计算公式如下：
细胞活力*（％）=[A（加药）-A（空白）]/[A（0加药）-A（空白）] ×100
其中：A（加药）为加药组孵育24h后的吸光度，A（空白）为不加药的吸光度，A（0加药）为加药组未开始孵育前的吸光度。
5种药物的IC50值如下：茚地那韦：3.21ng/mL 沙奎那韦：2.69 ng/mL 洛匹那韦：1.75 ng/mL 卡非佐米：4.42 ng/mL 利托那韦：4.58 ng/mL
在共培养模型中，对上层巨噬细胞需采取三种措施，分别为：对照组（不加药）、IL-6干预组（加入重人组IL-6，加药浓度为10μg /mL）、IL-6抑制组（加入托珠单抗，加药浓度为200μg/ mL）。下层接种2019-nCoV 的Vero E6细胞需采取两种措施：对照组（不加药）、加药组（需分别加上述5种药物，加药浓度为上述不同药物的IC50值）。上下两层细胞的干预措施互相组合，最终需要进行6组不同的实验，同时针对下层接种2019-nCoV 的Vero E6细胞中涉及用药的组别还需要平行进行不同药物的试验。两种细胞共培养48h后撤去上层细胞，对下层细胞进行细胞活力测定，通过比较不同干预组合下的细胞活力（细胞活力鉴定方法同上述细胞毒性的测试）来验证用药组合的效果。
最终发现，联合IL-6抑制剂组，Vero E6细胞的活力高于IL-6处理组及对照组，上述5种针对Mpro的小分子抑制剂，对比不加药组对Vero E6均存在一定的保护作用，其中以卡非佐米和沙奎那韦的作用较为明显。由此，可认为卡非佐米或沙奎那韦与IL-6单抗联合用药对新冠病毒及其预后存在有效治疗。因此本发明的研究结果将为新冠病毒的治疗研究提供新的思路，将在促进人类的健康事业方面发挥重要的作用。

Claims (3)

1.2019-nCoV3CL水解酶抑制剂与白细胞介素-6单抗在制备治疗新冠肺炎药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述2019-nCoV3CL水解酶抑制剂选茚地那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、卡非佐米或利托那韦。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述2019-nCoV3CL水解酶抑制剂为卡非佐米或沙奎那韦。
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