CN111031915B - 生物流体收集设备 - Google Patents

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Abstract

一种生物流体收集设备(10)，其通过捕获高浓度前沿并随后在整个生物流体中重新分配高浓度前沿来产生具有头尾均匀性的稳定的生物样品。该生物流体收集设备包括用于头尾混合浓缩的流动前沿的内联混合器(16)。该混合通过两步法实现。首先，通过毛细管辅助流动作用将流动的前部分捕获在中心混合室(30)内。其次，被捕获的前体积然后在整个小出口孔(36)中缓慢释放，并与围绕中心混合室转向的其余流动体积重新组合。

Description

生物流体收集设备
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年7月13日提交的、名称为“Biological Fluid CollectionDevice”、序列号为62/532,111的美国临时申请的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开整体上涉及一种生物流体收集设备。更具体地，本公开涉及一种生物流体收集设备，其通过捕获高浓度前沿并随后在整个生物流体中重新分配所述高浓度前沿来产生具有头尾均匀性的稳定的生物样品。
背景技术
血液采样是一种常见的医疗保健程序，其涉及从患者体内取出至少一滴血液。血液样品通常通过手指针刺、脚后跟针刺、或静脉穿刺从住院的、家庭护理的、和急诊室的患者中获取。也可以通过静脉或动脉管线从患者体内采集血液样品。一旦被收集，可以分析所述血液样品以获得医学上有用的信息，例如包括化学成分、血液学、和凝血。
尽管即时检测和诊断技术迅速发展，但血液采样技术仍相对为保持不变。经常使用皮下注射针或附接到针或导管组件的近端的真空管抽取血液样品。在一些情况下，临床医生使用针和注射器从导管组件收集血液，所述针和注射器***导管中，以通过***的导管从患者体内抽取血液。这些程序利用针和真空管作为中间设备，收集的血液样品通常在测试之前从所述针和真空管中取出。因此，这些过程是设备密集型的，在获取、准备、和测试血液样品的过程中要使用多个设备。每个附加的设备都会增加测试过程的时间和成本。此外，必须手动执行与抗凝剂或其他组分的混合，以稳定样品。
即时检测设备允许在无需将血液样品送到实验室进行分析的情况下测试血液样品。因此，期望创建一种设备，其利用即时检测***来提供简单、安全、可再现、和准确的过程。
即时检测设备和设计用于将样品从患者转移到即时检测设备的设备通常接受从患者体内新鲜采集而没有稳定化的样品。在这些情况下，收集后发生在血液中的任何事物都将完全在筒体内并且没有被用户进行任何液体处理。在这种设备中的一个问题是当添加剂(例如抗凝剂)被包含作为制造设备的一部分时将如何溶解并被进入的血流吸收。很大的可能是，流入并通过设备的第一种血液会吸收大部分(如果不是全部的话)抗凝剂，导致在该第一体积中的抗凝剂浓度非常高，而在后续体积的血液中具有过低或者可能没有抗凝剂。这种效果是很可能的，特别是对于高度可溶的肝素而言。这种效果的结果会导致一些并发症，这将会降低设备的效用(即使不能真正阻止设备的功能)。高浓度水平的抗凝剂可以诱导溶血，而抗凝剂的剂量不足会导致凝血，凝血可能堵塞微流体设备，除了众所周知的凝血/微凝血的典型分析前并发症之外，还会增加机械/流体并发症。
发明内容
本公开提供了一种生物流体收集设备，其通过捕获高浓度前沿并随后在整个生物流体中重新分配所述高浓度前沿来产生具有头尾均匀性的稳定的生物样品。生物流体收集设备包括用于头尾混合浓缩的流动前沿的内联混合器。通过两步法实现所述混合。首先，通过毛细管辅助流动作用将流动的前部分捕获在中心混合室内。其次，捕获的前体积然后在整个小出口孔中缓慢释放，并与围绕中心混合室转向的其余流量重新组合。
根据本发明的一个实施例，生物流体收集设备包括：入口部分；出口部分；跨越入口部分和出口部分的外壁；设置在外壁的内部部分并与外壁间隔开的内壁，所述内壁在其中限定腔室并包括第一端和第二端，所述第一端与入口部分流体连通而所述第二端限定出口孔；设置在外壁和内壁之间的流动通道，所述流动通道与入口部分流体连通；设置在内壁的第二端和出口部分之间的混合部分；和设置在外壁的一部分中的样品稳定物。
在一种配置中，内壁和外壁之间的距离大于出口孔的直径。在另一种配置中，第一端是敞开的并且限定第一横截面区域。在又一种配置中，内壁通过连接部分固定到外壁。在一种配置中，样品稳定物设置在外壁的在入口部分和内壁的第一端之间的一部分内。在另一种结构中，外壁在所述入口部分处具有第一直径，并且所述外壁的位于所述入口部分和所述内壁的第一端之间的第一部分具有第二直径，所述第二直径小于所述第一直径。在又一种配置中，外壁的邻近内壁的第二部分具有第三直径，第三直径大于第二直径。在一种配置中，入口部分适于在其中接收血液样品。在另一种配置中，在血液样品接收在入口部分内的情况下，样品稳定物与血液样品混合。在又一种配置中，在血液样品的前部内产生第一添加剂前沿。在一种配置中，血液样品的前部流入内壁的腔室中，血液样品的后部流入流动通道。在另一种配置中，血液样品的具有第一添加剂前沿的前部以受控的速率流过出口孔到达混合部分并回到血液样品的后部。在另一种配置中，血液样品的具有第一添加剂前沿的前部流过出口孔到达混合部分并返回到血液样品的后部，以实现样品稳定物在血液样品的前部和血液样品的后部内的计量混合。在一种配置中，生物流体收集设备包括含有孔并设置在外壁的内部的材料，并且样品稳定物包括在材料的孔内的干抗凝血剂粉末。在另一种配置中，该材料是开孔泡沫。在另一种配置中，样品稳定物包括设置在外壁的内部的干抗凝血剂粉末。在一种配置中，生物流体收集设备包括翅片以促进旋转混合。在另一种配置中，内壁限定侧部出口孔。
根据本发明的另一个实施例，生物流体收集设备包括：入口部分；出口部分；跨越入口部分和出口部分的外壁，所述外壁包括顶壁和底壁；设置在外壁内并跨越顶壁和底壁的第一内壁，所述第一内壁包括第一内壁第一端和第一内壁第二端；设置在外壁内并跨越顶壁和底壁的第二内壁，所述第二内壁包括第二内壁第一端和第二内壁第二端；设置在所述外壁的第一部分和第一内壁之间的第一流动通道，所述第一流动通道与所述入口部分流体连通；设置在所述外壁的第二部分和第二内壁之间的第二流动通道，所述第二流动通道与入口部分流体连通；设置在第一内壁第二端和出口部分之间的混合部分；和设置在外壁的内部的一部分内的样品稳定物，其中，第一内壁和第二内壁一起在其间限定腔室，所述腔室与入口部分流体连通。
在一种配置中，第一内壁第一端与第二内壁第一端间隔开第一距离，第一内壁第二端与第二内壁第二端间隔开第二距离，第二距离小于第一距离。在另一种配置中，第二距离限定出口孔。在又一种配置中，外壁的第一部分包括第一侧壁，外壁的第二部分包括第二侧壁。在一种配置中，样品稳定物设置在外壁的位于入口部分和第一内壁第一端之间的一部分内。在另一种配置中，入口部分适于在其中接收血液样品。在另一种配置中，在血液样品被接收在入口部分内的情况下，样品稳定物与血液样品混合。在一种配置中，在血液样品的前部内产生第一添加剂前沿。在另一种配置中，血液样品的前部流入腔室，血液样品的后部流入第一流动通道和第二流动通道。在另一种配置中，血液样品的具有第一添加剂前沿的前部以受控的速率流过出口孔到达混合部分并返回到血液样品的后部。在一种配置中，血液样品的具有第一添加剂前沿的前部流过出口孔到达混合部分并返回到血液样品的后部，以实现样品稳定物在血液样品的前部和血液样品的后部内的计量混合。在另一种配置中，生物流体收集设备包括含有孔并设置在外壁的内部的材料，并且样品稳定物包括在材料的孔内的干抗凝剂粉末。在又一种配置中，该材料是开孔泡沫。在一种配置中，样品稳定物包含干抗凝血剂粉末。
附图说明
通过参考以下结合附图描述的本公开的实施例，本公开的上述和其他特征和优点以及实现它们的方式将变得更加明显，并且本公开本身将被更好地理解，其中：
图1A是传统的生物流体收集设备的局部剖视图。
图1B是由传统的生物流体收集设备产生的液滴与液滴之间的浓度的透视图。
图2是根据本发明的一个实施例的生物流体收集设备的局部剖视图，其示出了使用本发明的混合器的第一步骤。
图3是根据本发明的一个实施例的生物流体收集设备的局部剖视图，其示出了使用本发明的混合器的第二步骤。
图4A是根据本发明的一个实施例的生物流体收集设备的局部剖视图，其示出了使用本发明的混合器的第三步骤。
图4B是由根据本发明的一个实施例的具有混合器的生物流体收集设备产生的液滴与液滴之间的浓度的透视图。
图5是根据本发明的一个实施例的具有混合器的生物流体收集设备的局部剖视图。
图6是根据本发明的一个实施例的具有混合器的生物流体收集设备的局部透视剖视图。
图7是根据本发明的一个实施例的具有混合器的生物流体收集设备的局部剖视图。
图8是根据本发明的一个实施例的在头尾混合器的上游产生的浓度前沿的曲线图。
图9是根据本发明的一个实施例的本公开的头尾混合器的图，其重新分配浓缩前沿以改善液滴与液滴之间的均匀性。
图10是传统的生物流体收集设备的透视图。
图11是由传统的生物流体收集设备产生的液滴与液滴之间的浓度的透视图。
图12是根据本发明的一个实施例的具有混合器的生物流体收集设备的透视图。
图13是由根据本发明的一个实施例的具有混合器的生物流体收集设备所产生的液滴与液滴之间的浓度的透视图。
图14是传统的生物流体收集设备的局部剖视图。
图15是传统的生物流体收集设备所产生的液滴与液滴之间的浓度的曲线图。
图16是根据本发明的一个实施例的具有混合器的生物流体收集设备的局部剖视图。
图17是由根据本发明的一个实施例的具有混合器的生物流体收集设备所产生的液滴与液滴之间的浓度的图。
图18是根据本发明的一个实施例的具有混合器和涂有干添加剂的内壁的生物流体收集设备的局部剖视图。
图19是根据本发明的一个实施例的具有混合器和开孔泡沫材料的生物流体收集设备的局部剖视图。
图20是根据本发明的一个实施例的具有混合器和多个涂有干添加剂的珠子的生物流体收集设备的局部剖视图。
图21是根据本发明的一个实施例的具有混合器和涂有干添加剂的三维结构的生物流体收集设备的局部剖视图。
图22是根据本发明的一个实施例的涂覆有干添加剂的三维结构的透视图。
图23是根据本发明的一个实施例的涂有干添加剂的三维结构的正视图，该干添加剂具有第一几何图案。
图24是根据本发明的一个实施例的涂有干添加剂的三维结构的正视图，该干添加剂具有第二几何图案。
图25是根据本发明的一个实施例的涂有干添加剂的三维结构的正视图，该干添加剂具有第三几何图案。
图26是根据本发明的一个实施例的具有混合器的生物流体收集设备的局部剖视图。
图27是根据本发明的一个实施例的具有混合器的生物流体收集设备的局部透视剖视图。
图28是根据本发明的一个实施例的具有混合器和侧部出口孔的生物流体收集设备的局部透视剖视图。
图29是根据本发明的一个实施例的具有混合器和翅片的生物流体收集设备的局部透视剖视图。
图30是根据本发明的一个实施例的具有混合器的生物流体收集设备的正视图。
图31是根据本发明的一个实施例的具有混合器和翅片的生物流体收集设备的正视图。
图32是根据本发明的另一个实施例的具有混合器的生物流体收集设备的侧视图。
图33是根据本发明的另一个实施例的具有混合器的生物流体收集设备的顶视图。
图34是根据本发明的另一个实施例的生物流体收集设备的透视图，其示出了使用本发明的混合器的第一步骤。
图35是根据本发明的另一个实施例的生物流体收集设备的透视图，其示出了使用本发明的混合器的第二步骤。
图36是根据本发明的另一个实施例的生物流体收集设备的透视图，其示出了使用本发明的混合器的第三步骤。
图37是根据本发明的另一个实施例的生物流体收集设备的透视图，其示出了使用本发明的混合器的第四步骤。
图38是根据本发明的另一个实施例的生物流体收集设备的透视图，其示出了使用本发明的混合器的第五步骤。
图39是根据本发明的另一个实施例的生物流体收集设备的透视图，其示出了使用本发明的混合器的第六步骤。
图40是根据本发明的另一个实施例的生物流体收集设备的透视图，其示出了使用本发明的混合器的第七步骤。
图41是根据本发明的一个实施例的具有混合器的生物流体收集设备的局部剖视图。
图42是根据本发明的一个实施例的具有混合器的生物流体收集设备的局部剖视图。
图43是根据本发明的一个实施例的具有混合器的生物流体收集设备的局部剖视图。
图44是根据本发明的一个实施例的具有混合器的生物流体收集设备的局部剖视图。
图45是根据本发明的一个实施例的具有混合器的生物流体收集设备的局部剖视图。
图46是根据本发明的一个实施例的具有混合器的生物流体收集设备的局部剖视图。
图47是根据本发明的一个实施例的具有混合器和收缩入口的生物流体收集设备的局部剖视图。
图48是根据本发明的一个实施例的具有混合器和收缩入口的生物流体收集设备的局部剖视图。
在几个视图中，相应的附图标记表示相应的部分。这里阐述的示例示出了本公开的示例性实施例，并且这些示例不应被解释为以任何方式限制本公开的范围。
具体实施方式
提供以下描述是为了使本领域技术人员能够制造和使用所描述的预期用于实施本发明的实施例。然而，各种修改、等同物、变化、和替代方案对于本领域技术人员来说仍然是显而易见的。任何和所有这些修改、变化、等同物、和替代物都旨在落入本发明的精神和范围内。
出于下文描述的目的，术语“上”、“下”、“右”、“左”、“竖直”、“水平”、“顶部”、“底部”、“横向”、“纵向”和其衍生物应与附图中取向的本发明相关。然而，应该理解，除非明确地相反指出，否则本发明可以采用各种替代变型。还应理解，附图中示出并在以下说明书中描述的具体设备仅是本发明的示例性实施例。因此，与本文公开的实施例相关的具体尺寸和其他物理特性不应被视为限制。
参见图1A、1B、10、11、14和15，在传统的设备500中，与管线中的抗凝剂504混合的血液502将溶解并相对于其余的流体积在其流动前沿506处推动更高浓度的抗凝剂504。例如，抗凝剂或添加剂504通常沉积在设备或结构500的流动路径内，以被输送到流动的液体(例如血液502)。当处理这些设备500时，小体积(<1mL)和低流速产生对毛细管力和层流条件的依赖性。这导致添加剂504被溶解并被推到流动的前沿，因此产生浓缩的流动前沿506。不利的是，如果需要以离散的液滴的形式分配流体积，则通常会导致具有最大添加剂浓度的第一液滴508和具有最低或没有添加剂浓度的最后液滴510，如图1B、11、14和15所示。这种行为在全血抗凝方面特别有害，其中该浓度梯度促进流体的尾端处的快速凝块形成。
图2-9、12、13和16-48示出了本公开的生物流体收集设备的示例性实施例。本公开提供了一种生物流体收集设备，其通过捕获高浓度前沿并随后在整个生物流体中重新分配该高浓度前沿来产生具有头尾均匀性的稳定的生物样品。生物流体收集设备包括用于头尾混合浓缩的流动前沿的内联混合器。通过两步法实现混合。参见图2-4B，首先，通过毛细管辅助流动作用将流动的前部分捕获在中心混合室内。该前部分主要由浓缩的流动前沿(例如具有高浓度抗凝剂的流动头)组成。其次，被捕获的前体积然后在整个小出口孔中缓慢释放，并与围绕中心混合室转向的其余流体积(即流动尾部)重新组合。该流动重组改善了所选的流体积(即控制体积)的头尾均匀性，特别是当该体积需要以离散的液滴的形式被进一步分配时。适当混合的头尾控制体积将导致分配的离散液滴之间具有显著改善的均匀性(例如抗凝剂浓度)。参见图18-25，本公开的混合器可以在环形和扁平设计的许多常见输送***的下游适当地起作用。
本公开提供了浓缩的流动前沿的被动内联头尾混合，从而导致添加剂在分配的离散液滴之间的均匀重新分配。本公开的混合器在整个尾流体积中重新分配浓缩的前沿，从而允许整个全血控制体积的适当抗凝。这在小的血液体积(<1mL)中特别有利，其中，传统的总体混合技术可能无效。
图2-9、12、13、16、17、和26-31示出了本公开的生物流体收集设备的示例性实施例。在一个实施例中，生物流体收集设备10适于接收生物流体(例如血液样品12)，并且包括样品稳定物14和混合器或混合结构16。在一个实施例中，混合结构16包括外壁17和内壁18。本公开提供了一种生物流体收集设备10，其通过捕获高浓度前沿并随后在整个生物流体(例如血液样品12)内重新分配高浓度前沿来产生具有头尾均匀性的稳定的生物样品。
生物流体收集设备10提供呈浓缩的液体、干体、或固态形式的添加剂(例如样品稳定物14)，该添加剂混合到生物流体(例如血液样品12)中，以产生稳定的生物样品。在一个实施例中，生物流体收集设备10包括用于头尾混合浓缩的流动前沿的内联混合器16。通过两步法实现混合。首先，生物流体收集设备10将样品稳定物14溶解到血液样品12的一部分中，例如血液样品12的第一部分或前部13中。血液样品12的前部13和样品稳定物14通过毛细管辅助流动作用捕获在中心混合室内。其次，被捕获的前体积然后以受控速率在整个小出口孔中缓慢释放，并与围绕中心混合室转向的其余流体积(例如血液样品12的第二部分或后部15)重新组合。
参见图2-7，生物流体收集设备10包括样品稳定物14、混合器或混合结构16、入口部分20、出口部分22、和混合部分24。在一个实施例中，混合结构16包括外壁17和内壁18。
参见图2-7，外壁17跨越入口部分20和出口部分22。在一个实施例中，外壁17包括圆筒形或环形设计。在一个实施例中，外壁17从入口部分20到出口部分22具有恒定的直径。在另一个实施例中，外壁17的各部分可以具有不同的直径。例如，在一个实施例中，参见图47和48，入口部分20处的外壁17具有第一直径D1，并且外壁17的在入口部分20和内壁18的第一端32之间的第一部分50具有第二直径D2。在一个实施例中，第二直径D2小于第一直径D1。在一个实施例中，外壁17的与内壁18相邻的第二部分52具有第三直径D3。在一个实施例中，第三直径D3大于第二直径D2。以这种方式，在生物流体收集设备10中形成了收缩入口54，如图47和48所示。收缩入口54防止在重力辅助液滴形成期间形成气穴，并为毛细管填充提供了均匀的界面。
参见图2-7，内壁18设置在外壁17的内部并与外壁17隔开，如图6所示。在一个实施例中，内壁18在其中限定腔室30并包括第一端32和第二端34。内壁18的第一端32与入口部分20流体连通，内壁18的第二端34限定出口孔36。
位于中心腔室30的第二端34处的出口孔36通过促进所捕获的前沿缓慢释放到已经围绕中心腔室30转向的剩余控制体积来促进溶解的添加剂的均匀分配。重新分配和头尾混合可以通过改变出口孔的直径/计数/位置、结合翅片以促进旋转混合、以及改变中心腔室容积以处理更大的控制体积来实现。
在一个实施例中，第一端32是敞开的并且限定了第一横截面区域。在一个实施例中，内壁18通过连接部分40固定到外壁17。例如，多个连接部分40可以连接内壁18和外壁17，如图6所示。
在一个实施例中，流动通道42设置在外壁17和内壁18之间。流动通道42与入口部分20流体连通。流动通道42限定了与由内壁18的腔室30限定的流动路径分离开的流动路径。在一个实施例中，内壁18和外壁17之间的距离(例如流动通道42的直径)大于出口孔36的直径。
在一个实施例中，生物流体收集设备10的外壁17包括混合部分24，混合部分24设置在内壁18的第二端34和出口部分22之间。以这种方式，流动通道42的一部分和腔室30的一部分均与混合部分24流体连通。
在一个实施例中，样品稳定物14设置在外壁17的内部。在一个实施例中，样品稳定物14设置在外壁17的内部、位于入口部分20和内壁18的第一端32之间。
生物流体收集设备10提供了浓缩的液体或固体状态的添加剂和/或样品稳定物14。生物流体收集设备10通过捕获高浓度前沿并随后在整个生物流体中重新分配高浓度前沿来产生具有头尾均匀性的稳定的生物样品。样品稳定物14可以是抗凝剂、或设计用于保存血液中的特定元素(例如RNA、蛋白质分析物、或其他元素)的物质。在一个实施例中，样品稳定物14是肝素或EDTA。在一个实施例中，多个生物流体收集设备10可包括不同的样品稳定物。本公开的生物流体收集设备10提供了为血液样品引入的添加剂和/或样品稳定物的性质的灵活性。在一个实施例中，接收在本公开的生物流体收集设备内的血液样品可以分成单独的部分，并且可以将不同的样品稳定物添加到血液样品的单独的部分中。以这种方式，本公开的生物流体收集设备可以在单个设备内用不同的样品稳定物稳定血液样品的多个部分。
在一个实施例中，样品稳定物14设置在外壁17的一部分内。例如，样品稳定物14(如干添加剂、试剂、或抗凝剂)可沉积在生物流体收集设备10的流动路径内，以被输送到流动的液体(例如血液样品12)中。参见图18-25，这些示例中的一些示例包括毛细管60(图18)、多孔介质62(图19)、珠子64(图20)、或三维微流体结构66(图21-25)。
参见图19，生物流体收集设备10包括材料70，材料70包括孔72并设置在外壁17的内部，并且样品稳定物14包括在材料70的孔72内的干抗凝剂粉末74。
在一个实施例中，材料70是海绵材料。在其他实施例中，材料70是开孔泡沫。在一个实施例中，开孔泡沫用抗凝剂处理(如下面详细描述的那样)，以形成精细分配在材料70的孔72中的干抗凝剂粉末74。血液样品12可以被接收在生物流体收集设备10内。在一些实施例中，血液样品12基于毛细管原理被浸入材料70中。血液样品12在穿过材料70的复杂微结构的同时暴露于抗凝剂粉末74并与其混合。
在一个实施例中，材料70是开孔泡沫。例如，材料70是对血液呈惰性的柔软可变形开孔泡沫。在一个实施例中，开孔泡沫可以是三聚氰胺泡沫，例如可从BASF商购的
Figure BDA0002391018830000121
泡沫。在另一个实施例中，开孔泡沫可以由甲醛-三聚氰胺-亚硫酸氢钠共聚物组成。开孔泡沫可以是柔性的亲水性开孔泡沫，其可抵抗热和许多有机溶剂。在一个实施例中，开孔泡沫可以是海绵材料。
现在将讨论将抗凝剂加载到具有孔72的材料70的方法。在一个实施例中，该方法包括将材料70浸泡在抗凝剂和水的液体溶液中；蒸发液体溶液的水分；以及在材料70的孔72内形成干抗凝剂粉末74。
本发明的方法能够通过用抗凝剂和水溶液浸泡材料70、然后干燥材料70以在整个材料70的孔72中形成精细分配的干抗凝剂粉末74来精确控制抗凝剂在材料70中的加载。
通过将材料70浸泡在所需浓度的液体溶液中，可以将诸如肝素或EDTA(乙二胺四乙酸)的抗凝剂以及其他血液稳定物作为液体溶液引入到材料70中。在蒸发液相(例如，从水和肝素溶液中蒸发水)后，干抗凝剂粉末74被形成并精细地分配在材料70的整个内部结构中。例如，干抗凝剂粉末74被形成并精细分配在材料70的孔72中。可以以类似的方式处理材料70，以提供疏水的、亲水的、或反应性的内部孔表面。
在一种配置中，提供开孔泡沫作为材料70的关键优点是可以将已知量的抗凝剂加载到泡沫材料的孔72中。可以将所需浓度的抗凝剂溶解在水或其他合适的溶剂中，然后以液体形式引入开孔泡沫材料70的孔72中。在一个实施例中，可以通过将开孔泡沫材料70浸入抗凝剂和水或溶剂的溶液中并随后使开孔泡沫材料70干燥来将抗凝剂加载到孔72中。可以使开孔泡沫材料70在环境空气中或在加热的烘箱中干燥。在干燥之后，抗凝剂可以以干粉的形式分配在开孔泡沫材料70的整个内部微结构中。
在一个实施例中，参见图18，样品稳定物14包括设置在外壁17内部的干抗凝剂粉末68。例如，管60可涂覆有干抗凝剂粉末68。
参见图21-25，三维微流体结构66可包括孔69的任何构造，包括如图22-25所示的不同的横截面几何形状。
参见图29和31，在一个实施例中，生物流体收集设备10包括翅片80以促进旋转混合。参见图28，在一个实施例中，生物流体收集设备10包括内壁18，内壁18限定侧部出口孔82。
参见图2-7，现在将描述本公开的生物流体收集设备10的使用。生物流体收集设备10的入口部分20适于在其中接收血液样品12。如上所述，样品稳定物14设置在外壁17的一部分内。在一个实施例中，样品稳定物14设置在外壁17的位于入口部分20和内壁18的第一端32之间的部分内。
在血液样品12被接收在生物流体收集设备10的入口部分20内的情况下，样品稳定物14与血液样品12混合。随着血液样品12与样品稳定物14混合，在血液样品12的前部13内产生第一添加剂前沿84。
接下来，参见图3，血液样品12的含有添加剂前沿84的前部13流入内壁18的腔室30，血液样品12的后部15流入设置在外壁17和内壁18之间的流动通道42中。血液样品12的前部13流过腔室30到达出口孔36，血液样品12的后部15流过流动通道42到达生物流体收集设备10的混合部分24。接下来，血液样品12的具有第一添加剂前沿84的前部13以受控的速率流过出口孔36到达混合部分24，并返回到血液样品的后部15中。
血液样品12的具有第一添加剂前沿84的前部13流过出口孔36到达混合部分24并返回到血液样品12的后部15，以实现样品稳定物14在血液样品12的前部13和血液样品12的后部15内的计量混合。这样，生物流体收集设备10通过捕获高浓度前沿(例如，第一添加剂前沿84)、并随后在整个生物流体中的重新分配高浓度前沿来产生具有头尾均匀性的稳定的生物样品。生物流体收集设备包括内联混合器(例如混合结构16)，用于头尾混合浓缩的流动前沿。通过两步法实现混合。参见图2-4B，首先，流动的前部分(例如血液样品12的前部13)通过毛细管辅助流动作用被捕获在内壁18的中心混合室30内。该前部分主要由浓缩的流动前沿(例如具有高浓度抗凝剂的流动头)组成。其次，捕获的前体积然后在整个小出口孔36中缓慢释放，并与围绕中心混合室转向的其余流体积(即，血液样品12的流动尾部或后部15)重新组合。该流动的重新组合改善了所选流体积(即控制体积)的头尾均匀性，尤其是当该体积需要以离散液滴的形式进一步分配时。适当混合的头尾控制体积将导致分配的离散液滴之间显著改善的均匀性，例如抗凝剂浓度。例如，参见图4B、7、9、13、16和17，利用本公开的生物流体收集设备10产生具有样品稳定物的头尾均匀性的稳定的生物样品。有利地，如果流体积然后需要以离散液滴的形式分配，则本公开的生物流体收集设备10导致第一液滴90和最后液滴92具有改善的液滴与液滴之间的均匀性，如图4B、7、9、13、和17所示。
在一个实施例中，出口孔36的尺寸或直径控制血液样品12的具有添加剂前沿84的前部13返回到血液样品12的后部15中的流动阻力。例如，在一个实施例中，内壁18和外壁17之间的距离(例如，流动通道42的直径)大于出口孔36的直径。以这种方式，通过流动通道42的出口比在出口孔36处具有较低的阻力，使得血液样品12的具有第一添加剂前沿84的前部13以受控的速率流过出口孔36到达混合部分24并返回到血液样品12的后部15中。
生物流体收集设备10对返回到血液样品12的后部15中的血液样品12的具有添加剂前沿84的前部13进行剂计量，以实现单个流动流(即稳定的生物样品)，其中，样品稳定物14沿所述单个流动流分布。
在通过生物流体收集设备10产生具有头尾均匀性的稳定的生物样品之后，稳定的生物样品流到出口部分22。此时，生物流体收集设备10可以与血液检测设备或即时检测设备接合，用于将一部分稳定的生物样品从生物流体收集设备10封闭转移到所述血液检测设备或即时检测设备。血液测试设备适于接收稳定的生物样品，以分析稳定的生物样品并获得测试结果。
本公开的生物流体收集设备10在整个较低浓度的流动尾部快速捕获并重新分配浓缩的流动前沿。这是特别令人感兴趣的，因为许多现有技术的设备在小样品体积中存在均匀分配干添加剂的问题。在这些体积中，本公开的生物流体收集设备10利用毛细管力的优势来优先填充混合器的中心室(体积＝<10-1000μL)。
在一个实施例中，参见图41和42，当血液样品12的前部13到达混合器16的前部时，流体和材料之间的疏水接触角导致中心室30的优先填充。这在中心室30中捕获了浓缩前沿。位于中心室30的出口端34处的孔或出口孔36通过促进将所捕获的前沿缓慢释放到已经围绕中心室30转向的剩余控制体积来促进溶解的添加剂的均匀分配。重新分配以及可以头尾混合可以通过改变出口孔直径/计数/位置、结合翅片以促进旋转混合、以及改变中心室容积以处理更大的控制体积来实现。
图32-40示出了本公开的生物流体收集设备的另一示例性实施例。在一个实施例中，生物流体收集设备100适于接收生物流体(例如血液样品12)并且包括样品稳定物14和混合器或混合结构116。在一个实施例中，混合结构116包括外壁117、第一内壁118、和第二内壁119。本公开提供了一种生物流体收集设备100，其通过捕获高浓度前沿和随后在整个生物流体中重新分配高浓度前沿(例如血液样品12)来产生具有头尾均匀性的稳定的生物样品。
生物流体收集设备100提供呈浓缩的液体、干燥的、或固态的添加剂(例如样品稳定物14)，其混合到生物流体(例如血液样品12)中以产生稳定的生物样品。在一个实施例中，生物流体收集设备100包括用于头尾混合浓缩流动前沿的内联混合器116。通过两步法实现混合。首先，生物流体收集设备100将样品稳定物14溶解到血液样品12的一部分中，例如血液样品12的第一部分或前部13中。血液样品12的具有样品稳定物14的前部13通过毛细管辅助流动作用捕获在中心混合室内。其次，捕获的前体积然后以受控速率在整个小出口孔中缓慢释放，并与流体积的其余部分(例如，血液样品12的第二部分或后部15，其围绕中心混合器室转向)重新组合。
参见图32-40，生物流体收集设备100包括样品稳定物14、混合器或混合结构116、入口部分120、出口部分122、和混合部分124。在一个实施例中，混合结构116包括外壁117、第一内壁118、和第二内壁119。
参见图32-40，外壁117跨越入口部分120和出口部分122。在一个实施例中，外壁117包括顶壁126、底壁128、第一侧壁127、和第二侧壁129。
参见图32-40，第一内壁118设置在外壁117的内部并跨越顶壁126和底壁128。在一个实施例中，第一内壁118包括第一内壁第一端132和第一内壁第二端134。参见图32-40，第二内壁119设置在外壁117的内部并跨越顶壁126和底壁128。在一个实施例中，第二内壁119包括第二内壁第一端137和第二内壁第二端138。
在一个实施例中，第一内壁118和第二内壁119一起在其间限定腔室130。腔室130与入口部分120流体连通。在一个实施例中，第一内壁第一端132与第二内壁第一端137间隔开第一距离d1，第一内壁第二端134与第二内壁第二端138间隔开第二距离d2。在一个实施例中，第二距离d2小于第一距离d1。在一个实施例中，第二距离d2限定出口孔136。
中心腔室130的出口孔136通过促进所捕获的前沿缓慢释放到已经围绕中心腔室130转向的剩余控制体积来促进溶解的添加剂的均匀分配。重新分配和头尾混合可以通过改变出口孔直径/计数/位置、结合翅片以促进旋转混合、并改变中心腔室容积以处理更大的控制体积来实现。
在一个实施例中，第一流动通道142设置在外壁的第一部分(例如，第一侧壁127)和第一内壁118之间。在一个实施例中，第一流动通道142与入口部分120流体连通。
在一个实施例中，第二流动通道143设置在外壁的第二部分(例如，第二侧壁129)和第二内壁119之间。在一个实施例中，第二流动通道143与入口部分120流体连通。
流动通道142、143限定了与由腔室130限定的流动路径分开的流动路径。在一个实施例中，流动通道142、143的直径大于出口孔136的直径。
在一个实施例中，生物流体收集设备100的外壁117包括混合部分124，混合部分124设置在第一内壁第二端134和出口部分122之间。以这种方式，流动通道142、143的一部分和腔室130的一部分均与混合部分124流体连通。
在一个实施例中，样品稳定物14设置在外壁117的一部分内。在一个实施例中，样品稳定物14设置在外壁117的在入口部分120和第一内壁118的第一端132之间的部分内。
生物流体收集设备100提供呈浓缩的液体或固体状态的添加剂和/或样品稳定物14。生物流体收集设备100通过捕获高浓度前沿并随后在整个生物流体中重新分配高浓度前沿来产生具有头尾均匀性的稳定的生物样品。样品稳定物14可以是抗凝剂、或设计用于保存血液中特定元素的物质(例如RNA、蛋白质分析物、或其他元素)。在一个实施例中，样品稳定物14是肝素或EDTA。在一个实施例中，多个生物流体收集设备100可包括不同的样品稳定物。本公开的生物流体收集设备100提供了为血液样品引入的添加剂和/或样品稳定物的性质的灵活性。在一个实施例中，在本公开的生物流体收集设备内接收的血液样品可以分成单独的部分，并且可以将不同的样品稳定物添加到血液样品的单独的部分中。以这种方式，本公开的生物流体收集设备可以在单个设备内用不同的样品稳定物稳定血液样品的多个部分。
在一个实施例中，样品稳定物14设置在外壁117的一部分内。例如，样品稳定物14(例如干添加剂、试剂、或抗凝剂)可沉积在生物流体收集设备100的流动路径内，以被输送到流动的液体(诸如血液样品12)。如上文详细描述的，参见图18-25，这些示例中的一些示例包括毛细管60(图18)、多孔介质62(图19)、珠子64(图20)、或三维微流体结构66(图21-25)。
参见图32-40，现在将描述本公开的生物流体收集设备100的使用。生物流体收集设备100的入口部分120适于在其中接收血液样品12。如上所述，样品稳定物14设置在外壁117的一部分内。在一个实施例中，样品稳定物14设置在外壁117的在入口部分120和第一内壁118的第一端132之间的部分内。
在血液样品12被接收在生物流体收集设备100的入口部分120内的情况下，样品稳定物14与血液样品12混合。随着血液样品12与样品稳定物14混合，在血液样品12的前部13内产生第一添加剂前沿184。
接下来，参考图34-36，血液样品12的含有添加剂前沿184的前部13流入腔室130，而血液样品12的后部15流入流动通道142、143。血液样品12的前部13通过腔室130流到出口孔136，并且血液样品12的后部15通过流动通道142、143流到生物流体收集设备100的混合部分124。接下来，血液样品12的具有第一添加剂前沿184的前部13以受控的速率流过出口孔136到达混合部分124并返回到血液样品12的后部15。
血液样品12的具有第一添加剂前沿184的前部13流过出口孔136到达混合部分124并返回到血液样品12的后部15，以实现样品稳定物14在血液样品12的前部13和血液样品12的后部15内的计量混合。这样，生物流体收集设备100通过捕获高浓度前沿(例如，第一添加剂前沿184)并且随后在整个生物流体中重新分配高浓度前沿来产生具有头尾均匀性的稳定的生物样品。生物流体收集设备包括内联混合器(例如混合结构116)，用于头尾混合浓缩的流动前沿。通过两步法实现混合。参见图32-40，首先，流动的前部分(例如血液样品12的前部13)通过毛细管辅助流动作用被捕获在中心混合室130内。该前部分主要由浓缩的流动前沿(例如具有高浓度抗凝剂的流动头)组成。其次，捕获的前体积然后在整个小出口孔136中缓慢释放，并与围绕中心混合室转向的其余流体积(即，血液样品12的流动尾部或后部15)重新组合。该流动的重新组合改善了所选流体积(即控制体积)的头尾均匀性，尤其是当该体积需要以离散液滴的形式进一步分配时。适当混合的头尾控制体积将导致分配的离散液滴之间显著改善的均匀性，例如抗凝剂浓度。例如，参见图4B、9和13，利用本公开的生物流体收集设备100生产具有样品稳定物的头尾均匀性的稳定的生物样品。
在一个实施例中，出口孔136的尺寸或直径控制血液样品12的具有添加剂前沿184的前部13返回到血液样品12的后部15中的流动阻力。例如，在一个实施例中，流动通道142、143的直径大于出口孔136的直径。以这种方式，通过流动通道142、143的出口比在出口孔136处具有更低的阻力，使得血液样品12的具有第一添加剂前沿184的前部13以受控的速率流过出口孔136到达混合部分124并返回到血液样品12的后部15中。
生物流体收集设备100对返回到血液样品12的后部15中的血液样品12的具有添加剂前沿184的前部13进行计量，以实现单个流动流(即稳定的生物样品)，其中，样品稳定物14沿所述单个流动流分布。
在通过生物流体收集设备100产生具有头尾均匀性的稳定的生物样品之后，稳定的生物样品流到出口部分122。此时，生物流体收集设备100可以与血液检测设备或即时检测设备接合，用于将一部分稳定的生物样品从生物流体收集设备100封闭转移到血液检测设备或即时检测设备。血液测试设备适于接收稳定的生物样品，以分析稳定的生物样品并获得测试结果。
本公开的生物流体收集设备100在整个较低浓度流动尾部快速捕获并重新分配浓缩的流动前沿。这是特别令人感兴趣的，因为许多现有技术的设备具有在小样品体积中均匀分配干添加剂的问题。在这些体积中，本公开的生物流体收集设备10利用毛细管力的优势，以优先填充混合器的中心室(体积＝<10-1000μL)。
虽然已经将本公开描述为具有示例性设计，但是可以在本公开的精神和范围内进一步修改本公开。因此，本申请旨在涵盖使用其一般原理的本公开的任何变化、用途或适配。此外，本申请旨在覆盖本公开的如下偏离：这些偏离属于本公开所属领域的已知或惯常实践，并且落入所附权利要求的限制内。

Claims (30)

1.一种生物流体收集设备，所述生物流体收集设备包括：
入口部分；
出口部分；
跨越所述入口部分和所述出口部分的外壁；
设置在所述外壁内并与所述外壁间隔开的内壁，所述内壁在其中限定腔室并包括第一端和第二端，所述第二端与所述第一端相对设置，所述第一端邻近所述入口部分定位并且与所述入口部分流体连通，而所述第二端限定出口孔；
设置在所述外壁和所述内壁之间的流动通道，所述流动通道与所述入口部分流体连通；
设置在所述内壁的所述第二端和所述出口部分之间的混合部分，其中所述出口孔与所述混合部分流体连通；和
在邻近所述入口部分和邻近所述腔室的第一端的位置处设置于所述外壁的内部部分中的样品稳定物，其中所述样品稳定物被配置成与通过所述入口部分进入的生物流体混合以形成第一前沿和第二前沿，其中所述第一前沿被配置成流动通过所述腔室并通过所述出口孔离开，所述第二前沿被配置成流动通过所述流动通道，使得所述第一前沿与所述第二前沿在所述混合部分中混合，
其中，所述内壁与所述外壁之间的距离大于所述出口孔的直径。
2.根据权利要求1所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述第一端是敞开的并且限定第一横截面区域。
3.根据权利要求1所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述内壁经由连接部分固定到所述外壁。
4.根据权利要求1所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述样品稳定物设置在所述外壁的所述内部部分中且在所述入口部分和所述内壁的所述第一端之间。
5.根据权利要求1所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述外壁在所述入口部分处具有第一直径，并且所述外壁的位于所述入口部分和所述内壁的第一端之间的第一部分具有第二直径，所述第二直径小于所述第一直径。
6.根据权利要求5所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述外壁的邻近所述内壁的第二部分具有第三直径，所述第三直径大于所述第二直径。
7.根据权利要求1所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述入口部分适于在其中接收血液样品。
8.根据权利要求7所述的生物流体收集设备，其特征在于，在所述血液样品被接收在所述入口部分内的情况下，所述样品稳定物与所述血液样品混合。
9.根据权利要求8所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述第一前沿形成在所述血液样品的前部内。
10.根据权利要求9所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述血液样品的前部流入所述内壁的腔室中，并且所述血液样品的后部流入所述流动通道中。
11.根据权利要求10所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述血液样品的具有所述第一前沿的前部以受控速率流过出口孔到达混合部分并返回到所述血液样品的后部。
12.根据权利要求11所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述血液样品的具有所述第一前沿的前部流过所述出口孔到达混合部分并返回到所述血液样品的后部，以实现所述样品稳定物在血液样品的前部和血液样品的后部内的计量混合。
13.根据权利要求1所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述生物流体收集设备还包括具有孔并设置在所述外壁的内部的材料，并且所述样品稳定物包括在所述材料的孔内的干抗凝剂粉末。
14.根据权利要求13所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述材料是开孔泡沫。
15.根据权利要求1所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述样品稳定物包括干抗凝剂粉末。
16.根据权利要求1所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述生物流体收集设备还包括翅片以促进旋转混合。
17.根据权利要求1所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述内壁限定侧部出口孔。
18.一种生物流体收集设备，所述生物流体收集设备包括：
入口部分；
出口部分；
跨越所述入口部分和所述出口部分的外壁，所述外壁包括顶壁和底壁；
设置在所述外壁内并跨越所述顶壁和所述底壁的第一内壁，所述第一内壁包括第一内壁第一端和第一内壁第二端，所述第一内壁第一端邻近所述入口部分定位并且与所述入口部分流体连通，所述第一内壁第二端与所述第一内壁第一端相对设置；
设置在所述外壁内并跨越所述顶壁和所述底壁的第二内壁，所述第二内壁包括第二内壁第一端和第二内壁第二端，所述第二内壁第一端邻近所述入口部分定位并且与所述入口部分流体连通，所述第二内壁第二端与所述第二内壁第一端相对设置；
设置在所述外壁的第一部分和所述第一内壁之间的第一流动通道，所述第一流动通道与所述入口部分流体连通；
设置在所述外壁的第二部分和所述第二内壁之间的第二流动通道，所述第二流动通道与所述入口部分流体连通；
设置在所述第一内壁第二端和所述出口部分之间的混合部分；和
设置在所述外壁的内部的一部分内的样品稳定物，其中，所述第一内壁和所述第二内壁一起在其间限定腔室，所述腔室在邻近所述入口部分的位置处与所述入口部分流体连通，其中所述样品稳定物被配置成与通过所述入口部分进入的生物流体混合以形成第一前沿和第二前沿，其中所述第一前沿被配置成流动通过所述腔室并通过由所述第一内壁第二端和所述第二内壁第二端限定的出口孔离开，所述第二前沿被配置成流动通过所述第一流动通道和所述第二流动通道中的至少一个，使得所述第一前沿与所述第二前沿在所述混合部分中混合，
其中，所述第一内壁与所述外壁的第一部分之间的距离以及所述第二内壁与所述外壁的第二部分之间的距离都大于所述出口孔的直径。
19.根据权利要求18所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述第一内壁第一端与所述第二内壁第一端间隔开第一距离，并且所述第一内壁第二端与所述第二内壁第二端间隔开第二距离，所述第二距离小于所述第一距离。
20.根据权利要求18所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述外壁的第一部分包括第一侧壁，并且所述外壁的第二部分包括第二侧壁。
21.根据权利要求18所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述样品稳定物设置在所述外壁的在所述入口部分和所述第一内壁第一端之间的一部分内。
22.根据权利要求18所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述入口部分适于在其中接收血液样品。
23.根据权利要求22所述的生物流体收集设备，其特征在于，在所述血液样品被接收在所述入口部分内的情况下，所述样品稳定物与所述血液样品混合。
24.根据权利要求23所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述第一前沿形成在所述血液样品的前部内。
25.根据权利要求24所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述血液样品的前部流入所述腔室中，并且所述血液样品的后部流入所述第一流动通道和所述第二流动通道中。
26.根据权利要求25所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述血液样品的具有所述第一前沿的前部以受控速率流过所述出口孔到达所述混合部分并返回到所述血液样品的后部。
27.根据权利要求26所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述血液样品的具有所述第一前沿的前部流过所述出口孔到达所述混合部分并返回到所述血液样品的后部，以实现所述样品稳定物在血液样品的前部和血液样品的后部内的计量混合。
28.根据权利要求18所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述生物流体收集设备还包括具有孔并设置在所述外壁的内部部分中的材料，并且所述样品稳定物包括在所述材料的孔内的干抗凝剂粉末。
29.根据权利要求28所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述材料是开孔泡沫。
30.根据权利要求18所述的生物流体收集设备，其特征在于，所述样品稳定物包括干抗凝剂粉末。
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