CN111000862B - 靶向线粒体治疗早期癌症的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种靶向线粒体治疗早期癌症的药物组合物,由活性成分孕烯醇酮、褪黑素和硒,以及药学上可以接受的载体组成。本发明的药物组合物作为一种线粒体能量药物,通过对机体线粒体的全面建设,保证线粒体功能的多靶点修复,从而全面有效地调节基体免疫***功能,发挥其抗癌作用,治疗早期癌症。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物,本发明药物组合物能够提高机体线粒体功能,逆转早期癌症,适合于早期癌症的治疗。
背景技术
作为机体必需的细胞器之一,线粒体是真核细胞内古老而且重要、复杂而且精细的细胞器。线粒体古老的共生起源、独特的双层膜嵴结构、半自主的自我复制能力,赋予了线粒体重要多样的功能。对机体而言,线粒体是真核细胞进行生物氧化和能量合成的最终场所,是人体活动消耗能量的根本来源。
随着对线粒体的进一步深入研究,发现线粒体不仅仅是细胞的“能量动力工厂”,还涉及参与细胞信号转导、氧化还原平衡、钙水平调节、细胞分化衰老和死亡等许多生理病理过程。因此,多种机体疾病包括神经肌肉性疾病、心血管疾病、糖尿病、癌症等的发生发展,均涉及线粒体功能受损。
现代社会快速发展,带来便捷的同时也带来了诸多问题。自然环境污染,各种应激事件,不良作息方式,饮食不健康且没有规律,过大生活工作压力等多种外界与自身等因素导致多种***功能紊乱受损,人体细胞中的线粒体也不可避免受到损伤,以机体最需要能量供应的神经***、心血管***、免疫***等最为显著,常常引发机体失眠多梦、记忆力减退、胸闷气急、心律失常、乏力、体质下降、易感冒等多种***症状,更进一步导致癌症的发生发展。因此,恢复受损线粒体功能成为重要的研究课题。
人体作为一个完整的***个体,医学观念转变势在必行,而整体医学观的提出,是一个必然且必须的事实。基于整体医学观和线粒体广泛重要的功能,立足聚焦线粒体,致力于重建恢复线粒体功能,能够恢复人体整体内环境稳态,提高机体免疫功能和整体的内分泌调节,治疗、预防甚至逆转疾病的发生发展。
目前关于线粒体功能修复的相关药物报道很多,有研究表明,孕烯醇酮(PRE)、脱氢表雄酮(DHEA)、甲状腺激素(TH)、褪黑素(MLT)、硒(Se)、硫辛酸(LA)、还原型谷胱甘肽(GSH)、辅酶Q10、酪氨酸(Tyr)、皮质醇(cortisol)、肾上腺素(A)等药物与线粒体功能关系紧密,对恢复线粒体功能起重要作用。然而,对于这些药物的具体效果报道,也主要限于抗氧化作用或补偿线粒体呼吸链功能,其更深层次的作用机理尚未明朗。同时,关于药物之间协同作用的研究也较少,没有证据证明这些药物能够联合使用,关于这些药物联合使用是否可以提高线粒体的融合效率,提高线粒体的抗突变能力,并提高线粒体的活性,更有待于进一步的研究。
线粒体功能的恢复也被称为线粒体建设,包括细胞内环境及细胞外环境的建设。细胞外环境建设包括了机体大的内环境,需要清除重金属、环境污染,即中医理论中扶正祛邪的祛邪;细胞内环境建设则是建立在外环境建设的基础上,并且给予线粒体产能所需要的各种营养素,从而恢复线粒体功能,促进细胞、人体自愈,即中医理论中扶正祛邪的扶正。
线粒体的全面建设绝不是依靠单一营养素就可以实现的,也不是简单的几种营养素的任意组合就能够恢复线粒体功能。正如中药中的君臣佐使,正确筛选出适合的线粒体功能修复药物进行组合,充分利用药物与药物间的协同作用、互补作用,使其联合使用相互配合,才能更好的实现恢复线粒体功能的作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种靶向线粒体治疗早期癌症的药物组合物,本发明药物组合物作为一种线粒体能量药物,具有良好的恢复并提高线粒体功能作用,且安全可靠,便于应用推广。
提供所述药物组合物在提高机体免疫能力、逆转癌细胞,从而治疗早期癌症方面的应用,是本发明的另一发明目的。
本发明研究发现,即使是同一种线粒体功能修复药物,在癌细胞的成瘤前、中、后阶段使用时,可能会导致不同的结果,从而揭示出线粒体功能修复药物在癌症的不同阶段发挥着不同的作用。在上述发现的基础上,发明人经过大量的研究与实验,最后筛选出一种适合于早期癌症使用的、能够通过机体线粒体建设显著逆转癌细胞、治疗早期癌症的药物组合物。
本发明首先提供了一种靶向线粒体治疗早期癌症的药物组合物,该药物组合物包含了活性成分孕烯醇酮(PRE)、褪黑素(MLT)和硒(Se),以及药学上可以接受的载体。
本发明中,所述“药学上可以接受的载体”是指适用于人和哺乳动物而无不良副作用(如毒性、刺激性和***反应)的物质,包括但不限于各种常见的赋形剂、稀释剂、粘合剂、溶解助剂、抗氧化剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、吸收促进剂、着色剂等。
进而,本发明所述的药物组合物可以是药学上可以接受的任意剂型中的至少一种,包括但不限于片剂、胶囊、粉末、颗粒或糖浆等。
本发明的药物组合物中,对于所述各种活性成分的重量比例并没有特殊的限制。
但是,优选地,例如可以按照以下活性成分的重量份数获得所述药物组合物:孕烯醇酮 25~50重量份、褪黑素 3~8重量份、硒 0.2~0.4重量份。
更优选地,本发明所述的药物组合物中,各种活性成分的重量份数为:孕烯醇酮25重量份、褪黑素5重量份、硒0.2重量份。
本发明所述的药物组合物可以通过恢复线粒体功能、提高线粒体能量,以提高机体的免疫能力,用于治疗由于线粒体损伤导致的生理机能低下,以及由于线粒体功能异常导致的各类疾病。
进一步地,本发明所述的药物组合物可以通过提高线粒体能量,抑制和逆转早期非性腺类实体瘤细胞,从而逆转治疗如肺癌、甲状腺癌、膀胱癌、胃癌、肾癌、肠癌等早期癌症。
更进一步地,本发明所述药物组合物在治疗早期肺癌方面效果更佳显著。
本发明通过动物水平验证,证明了本发明所述药物组合物对于线粒体功能恢复、线粒体能量提高以及治疗早期癌症方面的效果。
线粒体作为真核细胞中提供能量的重要细胞器,与诸多慢性疾病的发生发展相关,而调控线粒体整体网络,保证线粒体网络健康,提高细胞代谢能力,能够促进健康、预防和治疗疾病。
根据本发明针对小鼠的实验结果发现,在小鼠成瘤的同时给予本发明药物组合物,能够更好的抑制小鼠癌细胞生长,明显高于成瘤后给药。这说明了给药时间节点对于疾病发展的重要性,在癌细胞产生的早期给予线粒体能量药物组合物,能够更好的建设线粒体整体网络,从而保卫健康预防疾病。
线粒体的建设包括了细胞内外环境建设(机体内环境)。生命作为一个有机整体,细胞内环境与细胞外环境的稳态同样重要。机体健康需要多***多器官协调统筹,而线粒体能量提高的药物组合物同样也需要多重组合才能发挥最佳获益。
根据本发明实验结果发现,本发明由筛选出的几种线粒体功能修复药物进行组合获得的药物组合物具有优于其他组合方案的、最佳的抑制癌细胞生长效果。这就像近千年积淀的中医传统智慧一样,君臣佐使配合的组方才能发挥出各味药的特长,线粒体能量的提高同样需要组合药物(君臣佐使)。适合的线粒体功能修复药物进行组合得到的线粒体能量提高药物组合物,才能最好地保证线粒体功能的多靶点修复,实现抑制癌细胞生长的效果。
Se是人体不可或缺的微量元素。Se可以合成甲状腺素,从而调控机体新陈代谢和维持内环境相对稳定。Se还能阻止过氧化物和自由基的形成,阻断癌细胞的代谢,抑制癌细胞的***和生长。微量元素Se对肝癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、***癌、肺癌等多种癌症具有显着的预防和治疗作用,而癌症的发生、发展均与Se的摄入不足有关。一方面,Se具有抗氧化活性,Se化合物可以通过Nrf2信号通路减轻ROS介导的线粒体功能障碍,改善正常细胞的线粒体功能,具有一定预防癌症效果。Se还可以通过使I和IV复合物水平正常化并显着提高II和III复合物的活性,来限制缺氧对线粒体复合物的影响。这些作用可能与Akt和cAMP反应元件结合的调节有关。还有研究发现,Se化合物通过诱导,使胃癌细胞MGC-803细胞停滞在G2/M期的细胞周期,对癌细胞的增殖表现出显著的抑制作用。另一方面,Se对癌细胞具有直接杀伤作用,近年最新的研究发现,Se逐渐破坏肝癌HepG2细胞的线粒体膜电位,最终通过触发Bax-和Bcl-2介导的线粒体凋亡途径,导致癌细胞凋亡。
MLT是主要由松果体分泌的胺类激素,具有调节日夜规律、抗衰老、抗氧化、抗炎、调节免疫等多种生理功能。MLT也是有效的天然抗氧化剂和抗炎剂,可以防止辐射和化学疗法的毒副作用。MLT通过增加SIRT1和LC3的表达以及ATP含量来增加线粒体功能和自噬,降低受损细胞中ROS的水平和TAC的增加,可以从氧化应激诱导的线粒体功能障碍中拯救线粒体,并防止随后出现的细胞死亡,从而保证正常细胞功能。同时,MLT通过增加电子传递***与ATP的产生活性,增加线粒体的膜电位和膜流动性,降低线粒体通透性,维持线粒体膜的稳定性。在癌细胞中,MLT通过调节几种细胞凋亡介质,如Bax、Bcl-2、内源性ROS和细胞凋亡受体来促进癌细胞凋亡。通过提高线粒体复合物I的活性,增加了ROS的产生与细胞核中cyt-c的表达,通过触发Bax和Bcl-2介导的线粒体凋亡途径,导致癌细胞凋亡。
PRE作为脱氢表雄酮(DHEA)的前体激素,是合成***、非那甾胺、DHEA等的重要中间体。线粒体是类固醇激素生物合成的重要部位。胆固醇在线粒体中代谢为PRE等各类人体必须的甾体类固醇,维持膜的稳定,并为生物的生长发育提供物质基础。同样,线粒体胆固醇水平会影响线粒体功能。癌细胞中线粒体PRE合成减少,引起类固醇生成酶的生理上调,导致线粒体胆固醇水平下降,线粒体膜稳定性随之下降。
有文献强调,多种营养成分对线粒体功能至关重要,其中包括Se、MLT,优化其可用性有望改善危重疾病的临床结局。这些营养成分与线粒体之间共同构成了一个复杂的网络。当该网络中的底物和辅助因子以最佳组合形式存在时,线粒体的生物能功能将是最佳的。由于许多营养素在代谢途径中协同作用,缺少另一种微量营养成分时,仅补充一种营养成分可能不会改善下游效果。因此,本发明以Se、MLT和PRE联合应用,能够更有效的改善整体线粒体网络,从不同的途径增加抗氧化效果,增加线粒体膜稳定性,抑制癌细胞产生。这些活性成分是作为线粒体支持和抵御氧化应激的重要营养素。
然而,并非任意组合都会产生效果,例如,本发明有趣的发现,当只有Se与MLT组合时,虽然其也可以抑制癌细胞的生长,但是其ATP水平却降低,说明其并未有效改善线粒体能量恢复作用,并非线粒体能量恢复药物的任意组合对于免疫***功能的调节都是有效的。
附图说明
图1是各单一药物组对瘤体积的影响结果。
图2是各药物组合物组对瘤体积的影响结果。
图3是单一药物不同给药时间对瘤体积的影响结果。
图4是各单一药物组对瘤组织ATP水平的影响结果。
图5是各药物组合物组对瘤组织ATP水平的影响结果。
图6是各单一药物组对瘤组织中线粒体复合物的活性影响结果。
图7是各药物组合物组对瘤组织中线粒体复合物的活性影响结果。
图8是各单一药物组瘤组织中免疫细胞的变化情况。
图9是各药物组合物组瘤组织中免疫细胞的变化情况。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案,而不是限制本发明的保护范围。本领域普通技术人员在不脱离本发明原理和宗旨的情况下,针对这些实施例进行的各种变化、修改、替换和变型,均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例1。
以生产1000粒胶囊计,称取原料药PRE 25g、MLT 3g、Se 0.1g,按照常规胶囊剂生产工艺,加入余量的载体玉米淀粉、结晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮,混合造粒,装填至明胶硬胶囊中,制备得到1000粒胶囊,每粒胶囊内容物0.5g。
实施例2。
以生产2000片片剂计,取原料药PRE 25g、MLT 5g、Se 0.2g,按照常规片剂生产工艺,与余量玉米淀粉、结晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素和硬脂酸镁混合,加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为粘合剂进行造粒,最后加入滑石粉作为润滑剂,压片制备得到2000粒片剂,每片0.25g。
实施例3:药物组合物对瘤体积的影响。
实验动物为C57BL/6J小鼠,4周龄雄性,随机分为荷瘤对照组、DDP组以及若干药物组,每组3只。实验周期为3周。
药物组又具体分为单一药物组和药物组合物组。
其中,单一药物组分为PRE组、MLT组和Q10组3组。
药物组合物组中包括了Se+PRE组、Se+MLT组、PRE+MLT组和本发明药物组合物组共4组。
取荷瘤对照组、DDP组和各药物组小鼠,以LLC细胞(小鼠肺癌细胞)造Lewis肺癌模型,3×105cells/只,皮下注射。
造模后,各药物组将各自的单一药物或药物组合物掺混在饲料中喂食小鼠,给药剂量按照小鼠与人类给药剂量换算公式进行计算,PRE为7.6mg/kg、MLT为0.76mg/kg、Se为30.3µg/kg、Q10为45.5mg/kg。各药物组合物组剂量是上述各单剂用量的累计用量。
DDP组以DDP(顺铂)进行药物干预,1mg/ml,腹腔注射,1周3次,直至实验结束。
实验结束后,脊髓脱臼处死各实验组小鼠,剥离小鼠皮下瘤组织,测量瘤体积,对数据进行整理分析。
各组瘤体积比较结果见图1和图2。图中,***:p<0.001;****:p<0.0001。ns:p>0.05,无统计学差异。
图1中可以看出,单一药物组中,PRE组瘤体积显著小于荷瘤对照组和DDP组,MLT组瘤体积虽然小于荷瘤对照组,但略高于DDP组,说明各单一药物对于癌细胞的抑制作用不同。从图1中还可以看出,Q10组的瘤体积虽然与荷瘤对照组无统计学差异,但显示出了超出荷瘤对照组的趋势,由此证明了并非所有的线粒体功能恢复药物都对癌细胞的生长具有抑制作用。
从图2中可以看出,Se+MLT组、PRE+MLT组和本发明药物组合物组都能够显著抑制瘤体积,并优于DDP组。但Se+PRE组的瘤体积与荷瘤对照组之间无统计学差异,几乎没有抑制作用,说明了并非线粒体功能恢复药物的随意叠加组合就可以实现逆转瘤体积的效果。由于线粒体是多种生命活动不可或缺的环节,其在抗氧化应激、激素应用、生物合成代谢方面都有不同的靶点。针对单一或极各别靶点进行线粒体修复,可能无法起到逆转线粒体损伤的效果,甚至可能相互拮抗。针对线粒体的治疗必须是全面的整合治疗,同时满足其产能需求、抗氧化需求、正性激素产出以及生物合成需求,重构机体能量代谢环境,改善全身微生态,从而起到事半功倍的作用。
实施例4:单一药物不同给药时间对瘤体积的影响。
实验动物为C57BL/6J小鼠,4周龄雄性,随机分为荷瘤对照组,PRE组、MLT组和Q10组3组单一药物组,每组3只。实验周期为3周。
实验采用成瘤后给药方式。以LLC细胞(小鼠肺癌细胞)对各实验组小鼠造Lewis肺癌模型,3×105cells/只,皮下注射。
造模一周后,单一药物组以各自单一药物掺混在饲料中喂食小鼠,直至实验结束。各单一药物组的给药剂量同实施例3。
实验结束后,脊髓脱臼处死各实验组小鼠,剥离小鼠皮下瘤组织,测量瘤体积,对数据进行整理分析。
各实验组小鼠瘤体积的比较结果见图3。图中,*:p<0.05;ns:p>0.05,无统计学差异。
从图3中可以看出,成瘤后1周给予单一药物的各药物组与荷瘤对照组相比,MLT和PRE有助于抑制癌细胞生长,能够使瘤体积减小,但Q10用药后瘤体积却明显增大。上述实验结果说明相同药物在成瘤不同时期使用会导致不同的结果,明确了线粒体功能恢复药物在癌细胞不同阶段发挥不同的作用。
实施例5:药物组合物对瘤组织ATP水平的影响。
具体实验过程同实施例3。
实验结束后,剥离小鼠皮下瘤组织,去除坏死组织,对瘤组织进行匀浆化处理,制成癌细胞的单细胞悬液。分别使用ATP检测试剂盒与线粒体复合物I、II、III、IV活性检测试剂盒检测小鼠癌细胞内线粒体的产能以及4种线粒体复合物的活性,并对收集数据进行整理、分析。
各实验组小鼠瘤组织ATP水平的比较结果见图4和图5。图中,*:p<0.05;***:p<0.001;****:p<0.0001。ns:p>0.05,无统计学差异。
从图4中可以看出,MLT组瘤组织ATP水平显著高于荷瘤对照组,PRE组和Q10组与荷瘤对照组比较无统计学差异,DDP组的瘤组织ATP水平低于荷瘤对照组。以上结论显示,单一线粒体功能恢复药物抑制瘤体积的机理与DDP不同,DDP虽然可以抑制瘤体积,但其实质上是破坏性的杀伤所有快速增殖细胞(包括粘膜、***细胞),因此其机体免疫水平也会降低;而单一线粒体功能恢复药物则是通过修复线粒体功能达到抑制癌细胞发生、发展的目的,同时重建机体内环境,以实现消除癌细胞适合生长的微环境,从而实现逆转癌症的目的。
从图5中可以看出,各药物组合物组的ATP水平均高于荷瘤对照组和DDP组,与其抑制瘤体积的效果基本一致,证明了其对于瘤体积的抑制机理不同于DDP,以及其对于线粒体的修复作用。
图4中MLT对于ATP水平的提高效果最为显著,但是将其与Se组合后,效果却显著降低。证明了并非是随意的组合都对于线粒体的恢复具有协效作用。
进而,本实施例还对瘤组织中线粒体复合物的活性进行了检测。
根据图6结果显示,单一药物作用于线粒体的不同复合物。例如,MLT可以提升复合物I和II的活性,但PRE和Q10反而降低了复合物I和II的活性。所有单一药物对于复合物III的作用效果均不显著。同时,所有单一药物又都有提升复合物IV活性的作用。根据图7结果,本发明发现药物组合使用对于复合物的影响并非是各单一药物作用的简单叠加。对比Se+Pre与本发明药物组合物对于线粒体I、II、IV复合物的作用,发现本发明药物组合物可以全面提升各复合物的活性。对比Pre+MLT与本发明药物组合物,发现前者虽然对复合物I活性提升较为明显,但对复合物II活性的提升较弱,甚至降低了复合物IV的活性,起到了拮抗作用,而后者对复合物活性的作用更为全面。结合瘤体积和瘤组织ATP水平的影响结果可以看出,相对于其他药物组,本发明药物组合物对各种线粒体复合物的作用均衡,具有最佳的全面修复线粒体功能、抑制癌细胞生长的作用。
以上结果进一步验证了线粒体功能修复的治疗并非是各种线粒体功能修复药物的简单叠加,单一药物的随意组合不足以全面地修复线粒体功能,需要筛选出全面的、具有协同作用的线粒体能量药物组合物。
实施例6:药物组合物对瘤组织免疫细胞比例的影响。
利用实施例5制备的各癌细胞单细胞悬液,采用流式细胞仪分析小鼠瘤组织中免疫细胞(M、T、B、DC、NK)比例的变化,对数据进行整理、分析。具体结果见图8、图9。
根据图8,与荷瘤对照组相比,在成瘤的同时给予PRE和MLT可以提高T细胞的比例,PRE还可以提高B细胞比例,提示这些线粒体功能恢复药物可以通过增加肿瘤微环境中的免疫细胞比例,来发挥抗肿瘤的作用。
图9的药物组合物组同时给药实验中,从流式细胞术结果看,Se+MLT、Pre+MLT和本发明药物组合物均能够提高M细胞比例,且小鼠瘤组织中的DC细胞和NK细胞比例均显著增加。
DC细胞是激发B和T淋巴细胞介导的免疫反应重要高效专职抗原呈递细胞,能活跃地摄取一系列不同的抗原物质;NK细胞可以识别靶细胞并将其杀死,是机体抗癌、抗感染的重要免疫因素。根据实验结果,我们发现化疗药物通过直接作用于癌细胞的方式杀伤癌细胞,但其调集免疫的作用较弱,并不能提高体内免疫细胞抗原提呈的能力,削减了机体依靠自身消灭癌细胞的能力。而本发明药物组合物则能够同时提高机体内DC细胞与NK细胞的比例,上调抗原递呈能力以抵抗癌细胞的免疫逃逸能力,依赖机体自身产生的NK细胞比例起到杀伤癌细胞的作用,说明本发明药物组合物是通过调节自身免疫以达到对抗癌细胞的效果。
激素在体内作为信使传递信息,对机体生理过程起着重要的调节作用,是生命中的重要物质。近年来的研究发现,激素在癌症发生发展的过程中起到了至关重要的作用。激素补充或减少又称为癌症内分泌疗法,利用激素来建设线粒体水平,能够更好的发挥其抗癌作用。本发明药物组合物中,Se可以合成甲状腺素,从而调控机体新陈代谢和维持内环境相对稳定,阻止过氧化物和自由基形成,阻断癌细胞代谢,抑制癌细胞***和生长;PRE是雄激素合成的前体,在肺癌发生过程中非常重要,肺癌组织中雄激素受体的阳性率为 20%,缺乏雄激素可能是男性肺癌病人发病的关键。MLT可以进入下丘脑垂体轴,调节人体昼夜节律,文献报道可以明显抑制肺癌细胞株A549的侵袭和转移,促进细胞凋亡。本发明结合癌症内分泌疗法,利用激素建设线粒体水平,全面有效的调节免疫***功能,发挥抗癌作用。
Claims (5)
1.一种靶向线粒体治疗早期癌症的药物组合物,所述药物组合物由活性成分孕烯醇酮、褪黑素、硒,以及药学上可以接受的载体组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征是所述药物组合物中活性成分的重量份数为:孕烯醇酮 25~50重量份、褪黑素 3~8重量份、硒 0.2~0.4重量份。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征是所述药物组合物中活性成分的重量份数为:孕烯醇酮 25重量份、褪黑素 5重量份、硒 0.2重量份。
4.根据权利要求1、2或3所述的药物组合物,其特征是将所述药物组合物制备成药学上可以接受的任意一种剂型,选自片剂、胶囊、粉末、颗粒或糖浆。
5.权利要求1~3任一所述药物组合物在制备通过提高线粒体能量、治疗早期肺癌的药物上的应用。
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WO2016179097A1 (en) * | 2015-05-04 | 2016-11-10 | Stella Maris | Methods for treating mitochondrial damage diseases |
-
2020
- 2020-02-11 CN CN202010085646.XA patent/CN111000862B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Non-Patent Citations (1)
Title |
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褪黑素与酵母硒联合用药对S180 肉瘤细胞的作用及其部分机制;王伟迪,徐维平,魏伟等;《安徽医科大学学报》;20110930;第46卷(第9期);第917-922页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN111000862A (zh) | 2020-04-14 |
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