CN110975014B - 具有骨修复和抑制肿瘤功能的复合材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种具有骨修复和抑制肿瘤功能的复合材料的制备方法及该方法得到的复合材料,所述制备方法的工艺步骤:(1)以聚醚醚酮粉末和光热转换材料粉末为原料,聚醚醚酮粉末的质量分数为80~99.9%,光热转换材料粉末的质量分数为0.1~20%,将两种粉末混合均匀并将形成的混合粉末成型为所需的形状,即得到具有光热转换性能的基体;(2)在具有光热转换性能的基体表面接枝上活性基团,然后通过活性基团接枝靶向作用药物,再通过靶向作用药物接枝肿瘤化疗药物;将接枝完成后的材料用去离子水清洗除去吸附在表面未结合的物质,然后经干燥去除表面的水,即得到具有骨修复和抑制肿瘤功能的复合材料。
Description
技术领域
本发明属于人工骨材料领域,涉及以聚醚醚酮为基体的主要原料、具有骨修复和抑制肿瘤功能的复合材料及其制备方法。
背景技术
临床上,人工骨材料在骨修复中得到广泛应用。现有人工骨材料包括生物陶瓷类材料、高分子聚合物类材料及复合材料。聚醚醚酮(PEEK)是在主链结构中含有一个酮键和两个醚键的重复单元所构成的高分子聚合物,属特种高分子材料,由于其机械性能优良,耐化学腐蚀、能经受住辐射的反复照射,具有生物相容性,尤其是弹性模量与人体骨组织相当,因而在人工骨材料制备中受到关注。但现有以聚醚醚酮(PEEK)为主要原料制备的人工骨材料,重点考虑的是提高材料的生物活性并兼顾机械强度(例如CN201310137210.0公开的“一种骨替代材料的制备方法”),因而功能单一,仅具有骨修复功能。
骨肿瘤是发生于骨骼或其附属组织的肿瘤,威胁着人们的生命,目前常见的治疗办法为切除病变区域,但骨肿瘤极易转移,使患者再次面临肿瘤截骨术后所致的骨缺损风险。因此,研究和制备出具有骨修复和肿瘤抑制功能为一体的材料具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足,提供一种具有骨修复和抑制肿瘤功能的复合材料的制备方法及该方法得到的复合材料。
本发明所述具有骨修复和抑制肿瘤功能的复合材料的制备方法,工艺步骤如下:
(1)制备具有光热转换性能的基体
以聚醚醚酮粉末和光热转换材料粉末为原料,聚醚醚酮粉末的质量分数为80~99.9%,光热转换材料粉末的质量分数为0.1~20%,将两种粉末混合均匀并将形成的混合粉末成型为所需的形状,即得到具有光热转换性能的基体;
(2)在基体表面接枝活性基团和药物并清洗与干燥
在具有光热转换性能的基体表面接枝上活性基团,然后通过活性基团接枝靶向作用药物,再通过靶向作用药物接枝肿瘤化疗药物;
将接枝完成后的材料用去离子水清洗除去吸附在表面未结合的物质,然后经干燥去除表面的水,即得到具有骨修复和抑制肿瘤功能的复合材料。
本发明所述方法的步骤(1)中,所述光热转换材料粉末为纳米级石墨烯、纳米级氧化石墨烯、纳米级黑磷、碳纳米管或碳纤维。
本发明所述方法的步骤(1)中,所述混合粉末的成型采用热压成型、注塑成型或3D打印成型。
本发明所述方法的步骤(2)中,在具有光热转换性能的基体表面接枝活性基团采用等离子处理法或紫外光照射法,所述等离子处理法是在O2和Ar气氛下对具有光热转换性能的基体进行等离子处理实现活性基团的接枝(所接枝的活性基团为羟基和羧基),所述紫外光照射法是将具有光热转换性能的基体放入含活性基团的液体中,在紫外光照射下实现活性基团的接枝。
本发明所述方法的步骤(2)中,靶向作用药物为阿伦磷酸钠、阿霉素、帕比司他、卡非佐米、硼替佐米、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗或狄诺塞麦,靶向作用药物的接枝是将表面接枝了活性基团的具有光热转换性能的基体放入含靶向作用药物的液体中,使靶向作用药物与活性基团结合。
本发明所述方法的步骤(2)中,肿瘤化疗药物的接枝是将接枝了靶向作用药物的具有光热转换性能的基体放入含肿瘤化疗药物的液体中,使肿瘤化疗药物与靶向作用药物结合。所述肿瘤化疗药物为临床上使用的化疗药物,包括:作用于DNA化学结构的药物,例如烷化剂、蒽环类和铂类的化合物;影响核酸合成的药物,例如抗嘌呤药、抗嘧啶药、抗叶酸药、核苷酸还原酶抑制剂、DNA多聚酶抑制剂等;影响DNA转录或者抑制RNA合成的药物;影响蛋白质合成的药物,例如三尖杉酯碱、紫杉烷类、长春碱类等;其他类型的药物,例如激素、生物反应调节剂、单克隆抗体等。
本发明所述方法制备的复合材料,基体由聚醚醚酮和光热转换材料组成,基体表面接枝有活性基团,通过活性基团接枝有靶向作用药物,通过靶向作用药物接枝有肿瘤化疗药物,其形状和尺寸与患者需修复部位的缺损骨匹配。
本发明具有以下有益效果:
1、本发明所述方法的产物为具有骨修复和抑制肿瘤功能的新型复合材料,使用该复合材料,在行使骨的正常生理功能的同时能够抑制周围的癌细胞生长。
2、由于本发明所述方法制备的复合材料的基体中,聚醚醚酮质量分数为80~99.9%,因而该复合材料具有优良的机械性能和生物相容性,弹性模量与人体骨组织弹性模量相近,并能经受住辐射的反复照射。
3、由于本发明所述方法制备的复合材料的基体中含有光热转换材料,该类光热转换材料在近红外光激发下,表现出良好的光热转换效应,通过控制近红外光的功率,可产生不同的温度,因而具有热疗功能,通过热疗抑制肿瘤细胞的生长。
4、由于本发明所述方法制备的复合材料基体表面接枝有靶向作用药物和肿瘤化疗药物,因而具有药疗功能,通过药物抑制肿瘤细胞的生长。
5、本发明所述方法工艺简单,原料易于获取,所使用的设备为常规设备,因而便于实现工业化生产。
附图说明
图1是实施例1中具有光热转换性能的基体经等离子处理法接枝活性基团后的X射线光电子能谱分析图谱(XPS图谱)。
图2是实施例1中具有光热转换性能的基体经活性基团接枝靶向作用药物阿仑磷酸钠后的X射线光电子能谱分析图谱(XPS图谱)。
图3是实施例1中具有光热转换性能的基体经靶向作用药物阿仑磷酸钠接枝肿瘤化疗药物顺铂后的能谱分析图谱(EDS图谱)
图4是实施例1所制备的复合材料在PBS缓冲液中通过不同功率的波长为808nm的近红外光激发的升温曲线。
图5是实施例1所制备的复合材料对人成骨肉瘤细胞MG63的抑制效果图,其中,A图是复合材料和MG63细胞共培养时未用近红外光照射的MG63细胞的激光共聚焦图片,B图是复合材料和MG63细胞共培养时采用近红外光照射了的MG63细胞的激光共聚焦图片。
具体实施方式
下面通过实施例并结合附图对本发明所述具有骨修复和抑制肿瘤功能的复合材料及其制备方法作进一步说明。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例,都属于本发明所保护的范围。
下述实施例中,聚醚醚酮粉末粒径约为500μm。所用的原料均通过市场购买。
实施例1
本实施例的工艺步骤如下:
(1)制备具有光热转换性能的基体
称取聚醚醚酮粉末24.0g置于烧杯中,加乙醇100mL,超声分散30min得聚醚醚酮分散液;称取纳米级氧化石墨烯6.0g,加乙醇100ml,超声分散30min得氧化石墨烯分散液,所述纳米级氧化石墨烯的纳米片层数为1~5层,平均径向尺寸200μm;将聚醚醚酮分散液和氧化石墨烯分散液混合在一起,超声分散30min,经抽滤、烘干得到混合均匀的聚醚醚酮和氧化石墨烯混合粉料;将聚醚醚酮和氧化石墨烯混合粉料采用注塑成型法成型为圆柱状,其加工温度为370℃,冷却后得到具有光热转换性能的基体;
(2)在基体表面接枝活性基团和药物并清洗与干燥
在O2和Ar气气氛下对步骤(1)制备的具有光热转换性能的基体进行等离子处理10min,接枝羟基和羧基活性基团(等离子处理设备,德国Diener公司),然后将经等离子处理后的所述基体用X射线光电子能谱仪(型号XSAM800,英国Kratos公司)进行分析,所得XPS图谱见图1,图1表明,在具有光热转换性能的基体表面接枝羟基和羧基活性基团成功;
将接枝有羟基和羧基的具有光热转换性能的基体置于质量浓度为0.1%的阿仑磷酸钠水溶液中,于100℃下微波处理10min接枝靶向抗癌药物阿仑磷酸钠,然后将经微波处理后的所述基体用去离子水清洗2次后于50℃下烘干表面的水,再用X射线光电子能谱仪(型号XSAM800,英国Kratos公司)进行分析,所得XPS图谱见图2,图2表明,在具有光热转换性能的基体表面通过活性基团羟基和羧基接枝靶向抗癌药物阿仑磷酸钠成功;
将接枝有阿仑磷酸钠的具有光热转换性能的基体置于由卡铂和生理盐水配制的卡铂液中,在搅拌下浸泡4h接枝肿瘤化疗药物卡铂,所述卡铂液中,卡铂的质量浓度为0.1%,然后将经卡铂液浸泡的所述基体用去离子水清洗2次后于50℃下烘干表面的水分,再用能谱分析仪(型号JSM-6510LV,日本Jeol公司)与扫描电镜进行分析,所得EDS图谱见图3,图3表明,在具有光热转换性能的基体表面通过阿仑磷酸钠接枝肿瘤化疗药物卡铂成功,得到了具有骨修复和抑制肿瘤功能的复合材料。
将本实施例制备的复合材料进行力学性能测试,测试结果显示,该复合材料的压缩弹性模量约为2500MPa,与人骨组织弹性模量相近。
将本实施例制备的复合材料放入PBS片剂(购买于百灵威科技有限公司)与去离子水配制的PBS缓冲液中,用激光器(陕西日成激光器有限公司)产生的波长为808nm的近红外光在功率为0.19W/cm2、0.31W/cm2、0.45W/cm2的条件下分别照射360s,该复合材料在PBS中的升温情况见图4,从图4可以看出,该复合材料体现出良好的光热转换性能,且在相同的照射时间,功率越大,温度越高。因此,可通过控制功率来控制复合材料的温度。
准备两份本实施例制备的复合材料,分别放入装有人成骨肉瘤细胞MG63(购买于上海ATCC细胞库)和MEM培养基(购于加拿大Gibco公司)的第一容器和第二容器中于37℃分别共同培养12h;然后将第一容器中的培养物用激光器(陕西日成激光器有限公司)产生的波长为808nm的近红外光在功率为0.31W/cm2条件下照射10min,接着继续于37℃共同培养12h,继后将表面附有成骨肉瘤细胞MG63的复合材料从第一容器中取出,用染料FITC-phalloidin和染料DAPI(中国索莱宝公司)分别对MG63细胞的骨架和核进行染色,采用激光共聚焦仪器(日本OLYMPUS公司)对MG63细胞形态进行观察;第二容器中的培养物未用近红外光照射,第二容器中表面附有成骨肉瘤细胞MG63的复合材料与第一容器中表面附有成骨肉瘤细胞MG63的复合材料同时从容器中取出,并用相同的染料分别对MG63细胞的骨架和核进行染色,采用激光共聚焦仪器(日本OLYMPUS公司)对MG63细胞形态进行观察。所得到的激光共聚焦图片见图5,图5中,A图是复合材料和MG63细胞共培养时未用近红外光照射的MG63细胞的激光共聚焦图片,B图是复合材料和MG63细胞共培养时采用近红外光照射了的MG63细胞的激光共聚焦图片。从图5中的A图和B图可以看出,经近红外光照射后,MG63细胞出现明显的死亡(MG63活细胞为梭形,死亡后近似于球型),表明本发明所述复合材料经近红外光照射具有热疗功能,能有效抑制MG63的生长。
实施例2
本实施例的工艺步骤如下:
(1)制备具有光热转换性能的基体
称取聚醚醚酮粉末19.98g置于烧杯中,加乙醇100mL,超声分散30min得聚醚醚酮分散液;称取碳纳米管0.02g,加乙醇100ml,超声分散30min得碳纳米管分散液;将聚醚醚酮分散液和碳纳米管分散液混合在一起,超声分散30min,经抽滤、烘干得到混合均匀的聚醚醚酮和碳纳米管混合粉料;将聚醚醚酮和碳纳米管混合粉料采用3D打印成型为圆柱状,其加工温度为380℃,冷却后得到具有光热转换性能的基体;
(2)在基体表面接枝活性基团和药物并清洗与干燥
将具有光热转换性能的基体浸泡于质量浓度为40%的丙烯酰胺水溶液中,在波长为345nm、功率为10%的紫外光下照射12h,接枝丙烯酰胺基团,然后将经丙烯酰胺水溶液浸泡和紫外光照射后的所述基体用去离子水清洗2次后于50℃下烘干表面的水,即得到表面接枝有丙烯酰胺基团的具有光热转换性能的基体;
将接枝有丙烯酰胺基团的具有光热转换性能的基体置于质量浓度为0.1%的帕比司他溶液中,加热至70℃保温搅拌2h接枝靶向抗癌药物帕比司他,保温搅拌结束后,将接枝有帕比司他的具有光热转换性能的基体用去离子水清洗2次后于50℃下烘干表面的水;
将接枝有帕比司他的具有光热转换性能的基体置于由卡铂和生理盐水配制的卡铂液中,在搅拌下浸泡6h接枝肿瘤化疗药物卡铂,所述卡铂液中,卡铂的质量浓度为0.5%,然后将经卡铂液浸泡的所述基体用去离子水清洗2次后于50℃下烘干表面的水分,即得到具有骨修复和抑制肿瘤功能的复合材料。
本实施例中,采用实施例1所述X射线光电子能谱仪和能谱分析仪进行检测,检测结果表明,丙烯酰胺基团在具有光热转换性能的基体表面接枝成功,在具有光热转换性能的基体表面通过丙烯酰胺基团接枝靶向抗癌药物帕比司他成功,在具有光热转换性能的基体表面通过帕比司他接枝肿瘤化疗药物卡铂成功。
将本实施例制备的复合材料用实施例1所述激光器产生的波长为808nm的近红外光在功率为0.31W/cm2下进行照射,具有良好的光热转换效果。
实施例3
本实施例的工艺步骤如下:
(1)制备具有光热转换性能的基体
称取聚醚醚酮粉末19.8g置于烧杯中,加乙醇50mL,超声分散30min得聚醚醚酮分散液;称取纳米石墨烯0.2g,加乙醇50ml,超声分散30min得石墨烯分散液,所述纳米级石墨烯的纳米片层数为1~5层,平均径向尺寸200μm;将聚醚醚酮分散液和石墨烯分散液混合在一起,超声分散30min,经抽滤、烘干得到混合均匀的聚醚醚酮和石墨烯混合粉料;将聚醚醚酮和石墨烯混合粉料采用热压成型法成型为圆柱状,其加工温度为380℃,冷却后得到具有光热转换性能的基体;
(2)在基体表面接枝活性基团和药物并清洗与干燥
将具有光热转换性能的基体浸泡于质量浓度为40%的丙烯酰胺水溶液中,在波长为345nm、功率为20%的紫外光下照射12h,接枝丙烯酰胺基团,然后将经丙烯酰胺水溶液浸泡和紫外光照射后的所述基体用去离子水清洗2次后于50℃下烘干表面的水,即得到表面接枝有丙烯酰胺基团的具有光热转换性能的基体;
将接枝有丙烯酰胺基团的具有光热转换性能的基体置于质量浓度为10%的阿霉素溶液中,加热至70℃保温搅拌2h接枝靶向抗癌药物阿霉素,保温搅拌结束后,将接枝有阿霉素的具有光热转换性能的基体用去离子水清洗2次后于50℃下烘干表面的水;
将接枝有阿霉素的具有光热转换性能的基体置于由顺铂和生理盐水配制的顺铂液中,在搅拌下浸泡4h接枝肿瘤化疗药物顺铂,所述顺铂液中,顺铂的质量浓度为10%,然后将经顺铂液浸泡的所述基体用去离子水清洗2次后于50℃下烘干表面的水分,即得到具有骨修复和抑制肿瘤功能的复合材料。
本实施例中,采用实施例1所述X射线光电子能谱仪和能谱分析仪进行检测,检测结果表明,丙烯酰胺基团在具有光热转换性能的基体表面接枝成功,在具有光热转换性能的基体表面通过丙烯酰胺基团接枝靶向抗癌药物阿霉素成功,在具有光热转换性能的基体表面通过阿霉素接枝肿瘤化疗药物顺铂成功。
将本实施例制备的复合材料用实施例1所述激光器产生的波长为808nm的近红外光在功率为0.31W/cm2下进行照射,具有良好的光热转换效果。
实施例4
本实施例的工艺步骤如下:
(1)制备具有光热转换性能的基体
称取聚醚醚酮粉末18.0g置于烧杯中,加乙醇50mL,超声分散30min得聚醚醚酮分散液;称取纳米级黑磷2.0g,加乙醇50ml,超声分散30min得黑磷分散液;将聚醚醚酮分散液和黑磷分散液混合在一起,超声分散30min,经抽滤、烘干得到混合均匀的聚醚醚酮和黑磷混合粉料;将聚醚醚酮和黑磷混合粉料采用热压成型法成型为圆柱状,其加工温度为380℃,冷却后得到具有光热转换性能的基体;
(2)在基体表面接枝活性基团和药物并清洗与干燥
在O2和Ar气气氛下对步骤(1)制备的具有光热转换性能的基体进行等离子处理10min,接枝羟基和羧基活性基团(等离子处理设备,德国Diener公司),得到表面接枝有羟基和羧基的具有光热转换性能的基体;
将接枝有羟基和羧基的具有光热转换性能的基体置于质量浓度为10%的阿霉素溶液中,加热至70℃保温搅拌2h接枝靶向抗癌药物阿霉素,保温搅拌结束后,将接枝有阿霉素的具有光热转换性能的基体用去离子水清洗2次后于50℃下烘干表面的水;
将接枝有阿霉素的具有光热转换性能的基体置于由卡铂和生理盐水配制的卡铂液中,在搅拌下浸泡2h接枝肿瘤化疗药物卡铂,所述卡铂液中,卡铂的质量浓度为10%,在搅拌下浸泡2h接枝肿瘤化疗药物卡铂,然后将经卡铂液浸泡的所述基体用去离子水清洗2次后于50℃下烘干表面的水分,即得到具有骨修复和抑制肿瘤功能的复合材料。
本实施例中,采用实施例1所述X射线光电子能谱仪和能谱分析仪进行检测,检测结果表明,羟基和羧基在具有光热转换性能的基体表面接枝成功,在具有光热转换性能的基体表面通过丙烯酰胺基团接枝靶向抗癌药物阿霉素成功,在具有光热转换性能的基体表面通过阿霉素接枝肿瘤化疗药物卡铂成功。
将本实施例制备的复合材料用实施例1所述激光器产生的波长为808nm的近红外光在功率为0.31W/cm2下进行照射,具有良好的光热转换效果。
Claims (5)
1.一种具有骨修复和抑制肿瘤功能的复合材料的制备方法,其特征在于工艺步骤如下:
(1)制备具有光热转换性能的基体
以聚醚醚酮粉末和光热转换材料粉末为原料,聚醚醚酮粉末的质量分数为80~99.9%,光热转换材料粉末的质量分数为0.1~20%,将两种粉末混合均匀并将形成的混合粉末成型为所需的形状,即得到具有光热转换性能的基体;
(2)在基体表面接枝活性基团和药物并清洗与干燥
在具有光热转换性能的基体表面接枝上活性基团,然后通过活性基团接枝靶向作用药物,再通过靶向作用药物接枝肿瘤化疗药物;
在具有光热转换性能的基体表面接枝活性基团采用等离子处理法或紫外光照射法,所述等离子处理法是在O2和Ar气氛下对具有光热转换性能的基体进行等离子处理实现活性基团的接枝,所述紫外光照射法是将具有光热转换性能的基体放入含活性基团的液体中,在紫外光照射下实现活性基团的接枝;
靶向作用药物的接枝是将表面接枝了活性基团的具有光热转换性能的基体放入含靶向作用药物的液体中,使靶向作用药物与活性基团结合;
肿瘤化疗药物的接枝是将接枝了靶向作用药物的具有光热转换性能的基体放入含肿瘤化疗药物的液体中,使肿瘤化疗药物与靶向作用药物结合;
将接枝完成后的材料用去离子水清洗除去吸附在表面未结合的物质,然后经干燥去除表面的水,即得到具有骨修复和抑制肿瘤功能的复合材料。
2.根据权利要求1所述具有骨修复和抑制肿瘤功能的复合材料的制备方法,其特征在于步骤(1)中,所述光热转换材料粉末为纳米级石墨烯、纳米级氧化石墨烯、纳米级黑磷、碳纳米管或碳纤维。
3.根据权利要求1或2所述具有骨修复和抑制肿瘤功能的复合材料的制备方法,其特征在于步骤(1)中,所述混合粉末的成型采用热压成型、注塑成型或3D打印成型。
4.根据权利要求1或2所述具有骨修复和抑制肿瘤功能的复合材料的制备方法,其特征在于所述靶向作用药物为阿伦磷酸钠、阿霉素、帕比司他、卡非佐米、硼替佐米、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗或狄诺塞麦。
5.权利要求1至4中任一权利要求所述方法制备的具有骨修复和抑制肿瘤功能的复合材料。
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