CN110964014A - 利格列汀中间体的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及利格列汀中间体1‑[(4‑甲基‑喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑[(R)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑哌啶‑1‑基]‑2,6‑二酮‑2,3,6,7‑四氢‑1H‑嘌呤(D)的晶型A及其制备方法。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种利格列汀中间体的晶型A及其制备方法，具体的说，本发明涉及1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤的晶型A及其制备方法。
背景技术
利格列汀(linagliptin)化学名为(8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基-1)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮)，化学结构如式I所示，由勃林格殷格翰公司研发，是一种通过抑制二肽基肽酶-4
(DPP-4)起效的二型糖尿病(T2DM)治疗药物，其具有高选择性、长效性、口服有效性的特点，并具有良好的安全性和耐受性。于2011年5月获美国FDA批准上市，2011年8月在欧洲获准上市，2013年4月获得中国国家食品药品监督管理总局颁发的进口药品注册证，获准在中国上市，该药物的获批为广大糖尿病患者提供了全新的治疗选择。
现有技术中有多条利格列汀的合成路线，例如在专利WO2004018468A、WO2004018468A、WO2006048427A1、US20120165525A1等中所描述的合成路线，其中WO2004018468A公开的合成路线中，原料中间体便宜易得，路线步骤较短，反应条件温和，手性碳的质量控制较容易，但所述路线以及现有技术对本条路线的改进仍然存在以下问题：由叔丁氧羰基利格列汀(D)酸性条件下脱保护制备利格列汀是最常用的方法之一，即中间体D是利格列汀的关键中间体，但是中间体D通常为膏状化合物，难以过滤或离心甩干，纯化困难，特别是溴化物的含量较高，而溴化物的存在进一步又导致在制备终产物利格列汀的过程中产生大量的基因毒杂质，且难去除，最终影响终产物利格列汀的质量和纯度。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，为了获得高质量和高纯度的利格列汀，本发明的发明人进行了大量的试验，意外得到了利格列汀中间体D的晶型A，且发现以晶型A的形式获得的利格列汀中间体D，其呈粉末状、易于纯化，具有纯度高的优点，且由晶型A形式的中间体D可获得更高纯度和收率的利格列汀终产物。中间体D的化学结构式如式II所示：
该晶型可通过其特征性X-射线粉末衍射(XRPD)谱图表征，其中所述X射线粉末衍射图使用Cu-Kα辐射。
本发明第一个目的是提供了利格列汀中间体D的晶型A，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为6.42°±0.2°、8.45°±0.2°、11.04°±0.2°、13.88°±0.2°、14.59°±0.2°处具有峰。
优选地，所述晶型A还在2θ值为16.84°±0.2°、22.37°±0.2°、26.16°±0.2°处具有特征峰。
进一步优选地，所述晶型A还在2θ值为17.75°±0.2°、19.43°±0.2°、22.68°±0.2°处具有特征峰。
该晶型使用Cu-Kα辐射，通过X射线粉末衍射图表征，其包含如图1在2θ(±0.2°)所示的峰。
在本发明范围内，利用XD6多晶X射线衍射仪，使用36kV、20mA的铜X-射线源，扫描范围2θ＝3～60°，物相采用连续扫描，扫描速度8°/min，记录X-射线粉末衍射图。在衍射图谱中，横坐标为用度(°)表示的衍射角度2θ，纵坐标为用计数(counts)表示的衍射强度。为了允许实验误差，所述2θ应考虑±0.2°的误差范围。也就是说，当评估给定的化合物的结晶样品是否为本发明的晶型时，经实验观察到样品的2θ值，如果在特征值±0.2°，应认为与上述的特征值相同。
熔点可通过由差式扫描量热仪(DifferentialScanningCalorimetry；DSC)DSC6220测定。热稳定性可通过热重分析(ThermogravimetricAnalysis,TG或TGA)TG/DTA6200测定。
所述晶型A的差示扫描量热法分析图谱的起始温度为156.3±3℃，峰值温度为166.6±3℃。
所述晶型A的差示扫描量热法分析图谱基本上与图2一致，其热重分析图谱基本上与图3一致。
本发明的第二个目的是提供利格列汀中间体D的晶型A的制备方法，包括如下步骤：a)使8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(C)与(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶进行反应，得到含有利格列汀中间体1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤(D)的反应液；b)向步骤a)的反应液中加水，于56-74℃保温，待固体析出后，继续保温至少1小时，降温至40℃以下，分离得到利格列汀中间体1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤(D)的晶型A。
优选地，步骤a)在有机溶剂中进行反应，所述有机溶剂没有特别限定，只要能使步骤a)的反应进行即可。但优选地，所述有机溶剂为混合溶剂，所述混合溶剂包括第一和第二溶剂，所述第一溶剂为乙腈，所述第二溶剂为非质子极性溶剂；进一步优选地，所述非质子极性溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；更进一步优选地，以所述第一溶剂与第二溶剂的总体积为100份计，第一溶剂与第二溶剂的体积比为(80～99):(20～1)。发明人发现使用混合溶剂，相对于使用单一溶剂能够极大地缩短步骤a)的反应时间。
优选地，所述步骤a)中的8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(C)和有机溶剂的比例为1:(4～9)g/ml，优选比例为1:(5～6)g/ml。
优选地，所述步骤a)中有机溶剂与步骤b)中的加水的体积比为1：(1.2～1.8)，优选地，所述体积比为1:(1.4～1.6)。发明人发现在所述有机溶剂与水的体积比时，能够使产物和杂质得到有效的分离。
优选地，所述步骤b)中于60～70℃保温，更优选地，步骤b)中固体析出后，继续保温1～3小时，进一步优选地，所述步骤b)中降温至15～40℃。
优选地，所述步骤a)中的反应温度为80～90℃，所述反应的反应时间为18～48小时；进一步优选地，所述反应在保温搅拌的条件下进行，更优选地反应温度为84-87℃，反应时间为18～24小时。
优选地，所述步骤a)在缚酸剂的存在下进行反应；进一步优选地，所述步骤a)中的8-溴-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮、(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶和所述缚酸剂的投料摩尔比为1:(1.2～1.5):(3～6)，发明人发现按照所述比例投料，反应的收率显著高于其他投料比例时的收率；更进一步优选地，所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠或二异丙基乙胺。
本发明最后一个目的是提供利格列汀中间体D的晶型A用于制备利格列汀的用途；优选地，所述中间体D的A晶型在酸性条件下进行脱保护，经分离纯化得到利格列汀。
本发明具有以下优点：
首次得到利格列汀关键中间体D的晶型A，其为粉末状，易于过滤或离心甩干，且纯度高，大于99.800％，对制备高纯度和高收率的利格列汀有显著效果。
提供了中间体D的新制备工艺，通过析晶溶剂及温度的改变，得到了中间体D的A晶型，现有技术为保证中间体D的纯度，分离所得D还需要经二氯甲烷提取、水洗和正庚烷结晶步骤，本发明工艺所得中间体无需所述步骤，大大简化了作为利格列汀关键中间体D的分离纯化步骤，降低了物料的生产及操作成本，同时减少了废液排放。
附图说明
图1是利格列汀中间体D的晶型A的XRPD图
图2是利格列汀中间体D的晶型A的DSC图
图3是利格列汀中间体D的晶型A的TGA图
图4是实施例1制备的利格列汀中间体D的晶型A的HPLC图
图5是利格列汀中间体D无定型晶型的XRPD图
图6是利格列汀中间体D无定型晶型的DSC图
图7是利格列汀中间体D无定型晶型的TGA图
图8是对比例1制备的利格列汀中间体D无定型晶型的HPLC
具体实施方式
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
HPLC：高效液相色谱法
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
室温下，向反应瓶中加入8-溴-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(100.00g，220.6mmol)，(R)-3-Boc-氨基哌啶(57.50g，287mmol)，碳酸钾(122.00g，883.0mol)，乙腈475ml，二甲基亚砜(DMSO)25ml，搅拌升温至84-86℃，保温搅拌20小时左右，反应结束。
b)向步骤a)中的反应液中滴加纯化水750ml，滴加完毕后，搅拌溶清，控制温度为65～67℃，保温搅拌，待有白色固体析出，继续保温约2小时，缓慢降温至25℃左右，搅拌1小时，过滤，待滤饼抽干后，用纯化水500ml淋洗抽干，得到白色结晶性粉末固体产品1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤(120.40g，210.2mmol)，所得白色固体即为晶型A的形式，收率95.30％，纯度99.935％。其XRPD图见图1，其DSC图见图2，其TGA图见图3，其HPLC图见图4。
本实施例中晶型A的2θ值和强度的对应值如表1所示：
表1中间体D的晶型A的2θ值、晶面间距d、相对峰高和相对峰面积的对应值：
应当理解的是，X射线粉末衍射图的2θ值可在各机器之间或者各样品之间略有变化，因此，所引述的值不应被理解成绝对值。
实施例2(a)
采用实施例1的步骤进行叔丁氧羰基利格列汀的制备，不同之处是，步骤b)中加水后的反应液的保温析晶温度为56～58℃。步骤a)～b)结束后，得白色结晶性粉末固体产品D(120.31g，210.1mmol)，所得白色固体即为晶型A的形式，收率95.23％，纯度99.877％。
实施例2(b)
采用实施例1的步骤进行叔丁氧羰基利格列汀的制备，不同之处是，步骤b)中加水后的反应液的保温析晶温度为72～74℃。步骤a)～b)结束后，得白色结晶性粉末固体产品D(120.29g，210.1mmol)，所得白色固体即为晶型A的形式，收率95.22％，纯度99.930％。
实施例3
采用实施例1的步骤进行叔丁氧羰基利格列汀的制备，不同之处是，步骤a)中反应使用的溶剂为乙腈475ml，N,N-二甲基甲酰胺25ml，反应时间18小时。步骤a)～b)结束后，得白色结晶性粉末固体产品D(120.16g，209.8mmol)，所得白色固体即为晶型A的形式，收率95.11％，纯度99.896％。
实施例4
采用实施例1的步骤进行叔丁氧羰基利格列汀的制备，不同之处是，步骤a)结束后向反应液中加入的水量为800ml。步骤a)～b)结束后，得白色结晶性粉末固体产品D(123.80g，216.2mmol)，所得白色固体即为晶型A的形式，收率98.00％，纯度99.823％。
实施例5
采用实施例1的步骤进行叔丁氧羰基利格列汀的制备，不同之处是，步骤a)的反应溶剂为500ml乙腈，反应时间为48小时。步骤a)～b)结束后，得到白色结晶性粉末固体产品D(120.01g，209.6mmol)，收率95.00％，纯度99.935％。
实施例6
采用实施例1的步骤进行叔丁氧羰基利格列汀的制备，不同之处是，步骤b)保温结束后降温至15℃左右。步骤a)～b)结束后，得白色结晶性粉末固体产品D(121.41g，212.0mmol)，收率96.10％，纯度99.830％。
实施例7
采用实施例1的步骤进行叔丁氧羰基利格列汀的制备，不同之处是，步骤b)保温结束后降温至40℃左右。步骤a)～b)结束后，得白色结晶性粉末固体产品D(120.11g，209.7mmol)，收率95.07％，纯度99.927％。
对比例1
采用实施例1的步骤进行叔丁氧羰基利格列汀的制备，不同之处是，步骤b)中向反应液中加入750ml水后，冷却至25～30℃，保温搅拌2小时。步骤a)～b)结束后，得淡黄色固体产品D(125.44g，219.0mmol)，所得固体即为无定型晶型的形式，收率99.300％，纯度96.510％，最大单杂0.969％。其XRPD图见图5，其DSC图见图6，其TGA图见图7，HPLC图见图8。
本对比例中晶型A的2θ值、晶面间距d、相对峰高和相对峰面积的对应值如表2所示：
表2中间体D的无定型晶型的2θ值、晶面间距d、相对峰高和相对峰面积的对应值
表3实施例1～7得到的中间体D的晶型A和对比例1中得到的中间体D的无定型晶型的收率与纯度的比对
| 产物 | 收率 | 纯度 |
| 实施例1所得中间体D | 95.30％ | 99.935％ |
| 实施例2(a)所得中间体D | 95.23％ | 99.877％ |
| 实施例2(b)所得中间体D | 95.22％ | 99.930％ |
| 实施例3所得中间体D | 95.11％ | 99.896％ |
| 实施例4所得中间体D | 98.00％ | 99.823％ |
| 实施例5所得中间体D | 95.00％ | 99.935％ |
| 实施例6所得中间体D | 96.10％ | 99.830％ |
| 实施例7所得中间体D | 95.07％ | 99.927％ |
| 对比例1所得中间体D | 99.30％ | 96.510％ |
将实施例1～7中得到的晶型A形式的中间体D和对比例1中得到的无定型形式的中间体D分别取50.00g(87.3mmol)置于反应瓶中，加入二氯甲烷500ml搅拌溶解，降温至10℃以下，缓慢滴加三氟乙酸125ml，滴加完毕，保温反应3小时，HPLC监测，直至化合物D反应完全。将反应液滴入配制好的碱液中，溶液pH＝9～10，有机层用水提取，水层用二氯甲烷提取，合并有机相，干燥、过滤、浓缩，用乙醇与甲基叔丁基醚结晶得到利格列汀，纯度、收率数据如表4所示：
表4实施例1～7和对比例1制备的中间体脱保护后得到利格列汀的收率和纯度的比对
| 原料 | 收率 | 纯度 |
| 实施例1所得中间体D | 87.21％ | 99.992％ |
| 实施例2(a)所得中间体D | 87.09％ | 99.905％ |
| 实施例2(b)所得中间体D | 87.04％ | 99.923％ |
| 实施例3所得中间体D | 87.30％ | 99.911％ |
| 实施例4所得中间体D | 87.26％ | 99.907％ |
| 实施例5所得中间体D | 87.26％ | 99.937％ |
| 实施例6所得中间体D | 87.30％ | 99.901％ |
| 实施例7所得中间体D | 87.06％ | 99.917％ |
| 对比例1所得中间体D | 78.50％ | 97.772％ |
结果显示，与对比例中的方法相比，通过改变析晶温度，获得了粉末状的晶型A形式的中间体D，易于过滤，且纯度高，大于99.800％，无需经二氯甲烷提取、水洗和正庚烷结晶步骤即可获得更高纯度的中间体，大大简化了作为利格列汀关键中间体D的分离纯化步骤；通过反应溶剂由单一溶剂乙腈替换成乙腈与非质子极性溶剂的混合溶剂，反应时间大大缩短。本发明通过简化的工艺步骤得到的晶型A形式的中间体D的纯度更高，在由晶型A形式的中间体D脱保护制备利格列汀的过程中，所得利格列汀收率和纯度也均有明显提高。
本发明已经通过上述实施例进行了说明，但应当理解的是，上述实施例只是用于举例和说明的目的，而非意在将本发明限制于所描述的实施例范围内。此外本领域技术人员可以理解的是，本发明并不局限于上述实施例，根据本发明的教导还可以做出更多的变型和修改，这些变型和修改均落在本发明所要求保护的范围以内。本发明的保护范围由附属的权利要求书及其等效范围所界定。
Claims (14)
1.利格列汀中间体1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤(D)的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为6.42°±0.2°、8.45°±0.2°、11.04°±0.2°、13.88°±0.2°、14.59°±0.2°处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图还在2θ值为16.84°±0.2°、22.37°±0.2°、26.16°±0.2°处具有特征峰。
3.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图还在2θ值为17.75°±0.2°、19.43°±0.2°、22.68°±0.2°处具有特征峰。
4.如权利要求1-3任一项所述的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
5.如权利要求1-3任一项所述的晶型A，其特征在于，其差示扫描量热法分析图谱的起始温度为156.3±3℃，峰值温度为166.6±3℃。
6.如权利要求5所述的晶型A，其特征在于，其差示扫描量热法分析图谱基本上与图2一致，其热重分析图谱基本上与图3一致。
7.利格列汀中间体D的晶型A的制备方法，包括如下步骤：
a)使8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮与(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶进行反应，得到含有利格列汀中间体1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤(D)的反应液；
b)向步骤a)的反应液中加水，于56-74℃保温，待固体析出后，保温至少1小时，降温至40℃以下，分离得到利格列汀中间体1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤(D)的晶型A。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中所述步骤a)在有机溶剂中进行反应；优选地，所述有机溶剂为混合溶剂，所述混合溶剂包括第一和第二溶剂，所述第一溶剂为乙腈，所述第二溶剂为非质子极性溶剂；优选地，所述非质子极性溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；优选地，所述第一溶剂与所述第二溶剂的体积比为(80～99):(20～1)。
9.如权利要求8所述的制备方法，其中所述步骤a)中的8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮和所述有机溶剂的比例为1:(4～9)g/ml；优选地，所述比例为1:(5～6)g/ml。
10.如权利要求8所述的制备方法，其中所述步骤a)中的有机溶剂与所述步骤b)中加入的水的体积比为1:(1.2～1.8)，优选地，所述体积比为1:(1.4～1.6)。
11.如权利要求7所述的制备方法，其中所述步骤b)中于60～70℃保温，优选地，所述步骤b)中待固体析出后，继续保温1～3小时；优选地，所述步骤b)中降温至15～40℃。
12.如权利要求7所述的制备方法，其中所述步骤a)中的反应的温度为80～90℃，所述反应的反应时间为18～48小时，优选地，所述反应在保温搅拌的条件下进行，更优选地反应温度为84～87℃，反应时间为18～24小时。
13.如权利要求7所述的制备方法，其中所述步骤a)在缚酸剂的存在下进行反应；优选地，所述步骤a)中的8-溴-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮、(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶和所述缚酸剂的投料摩尔比为1:(1.2～1.5):(3～6)；优选地，所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠或二异丙基乙胺。
14.权利要求1-6中任一项所述的利格列汀中间体D的晶型A用于制备利格列汀的用途。
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| CN201811146558.5A Pending CN110964014A (zh) | 2018-09-29 | 2018-09-29 | 利格列汀中间体的晶型及其制备方法 |
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| CN105936634A (zh) * | 2016-03-28 | 2016-09-14 | 赤峰赛林泰药业有限公司 | 一种利格列汀的合成方法 |
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-
2018
- 2018-09-29 CN CN201811146558.5A patent/CN110964014A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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