CN110960663A - 一种小柴胡颗粒的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种小柴胡颗粒的制备方法，所述方法，步骤如下：超临界流体萃取技术，萃取压力25Mpa，萃取温度45度，萃取时间0.5小时，CO2的流量25公斤/小时。提取液浓缩至适量，离心，离心参数：药液比重1.02，药液温度为75～90℃，离心转速为6900r/min，进料速度为2.0m3/h，离心液浓缩至适量。姜半夏180重量份、生姜180重量份，用60％乙醇作溶剂，超声温度45℃，超声提取2次，每次1小时，收集提取液约1800ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.32～1.35(75～80℃)。加糊精750重量份、甜菊素1.2重量份、乙醇42重量份，混匀，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。

Description

一种小柴胡颗粒的制备方法
技术领域
本发明涉及到一种小柴胡颗粒的制备方法。属于医药技术领域。
技术背景
小柴胡颗粒由柴胡、黄芩、党参、甘草、大枣、姜半夏、生姜这七味药材经现代工艺制备而成。小柴胡颗粒的功能与主治如下：解表散热，疏肝和胃。用于外感病，邪犯少阳证，症见寒热往来、胸胁苦满、食欲不振、心烦喜吐、口苦咽干。
小柴胡颗粒由柴胡480重量份、黄芩180重量份、党参180重量份、甘草180重量份、大枣180重量份、姜半夏180重量份、生姜180重量份、糊精750重量份、甜菊素1.2重量份、乙醇42重量份制备而成。
制法如下：
以上七味，柴胡、黄芩、党参、甘草及大枣加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量；姜半夏、生姜照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录ⅠO)，用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟1～3ml的速度缓慢渗漉，收集滤液约1800ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.32～1.35(75～80℃)，加糊精、甜菊素及乙醇适量，混匀，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。
小柴胡颗粒内含黄芩苷、柴胡皂苷、姜酚、甘草酸、琥珀酸等有效成分，在临床上已广泛应用于治疗上呼吸道***疾病，产品疗效确切，质量稳定，安全性好。多年来，凭着安全可靠的疗效，为中医领域治疗上呼吸道***疾病的首选药物。
小柴胡颗粒作为有中国特色的中药制剂，代表着我国药物研究和应用的新成果，但随着科技的飞速发展和人民的物质文化需求的不断提升，传统工艺的小柴胡颗粒就显得美中不足，运用高科技的制剂技术，可产生新的小柴胡颗粒。
发明内容
本发明的目的在于提供一种小柴胡颗粒的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：通过对处方的工艺不断优化，将处方中的药材按比例进行提取，采用超临界流体萃取技术，通过优化提取参数，使提取更充分。在分离过程应用离心技术，使产品溶化性更佳，质量更容易得到保证。将生姜和姜半夏渗漉改为采用超声波提取技术，缩短提取时间，提高有效成分溶出率。
1.将柴胡480重量份、黄芩180重量份、党参180重量份、甘草180重量份、大枣180重量份，采用超临界流体萃取技术，针对萃取压力、萃取温度、萃取时间、CO2的流量进行工艺研究，按上述参数进行工艺筛选，确定最佳提取工艺。
2.分离工艺：分别以药液比重、药液温度、离心转速、进料速度为考察因素，每个因素设置5个水平，以离心液是否澄清、除杂率、及黄芩苷转移率为指标，作单因素考察，优选出小柴胡颗粒最佳离心工艺参数。
3.渗漉工艺：将生姜和姜半夏，采用超声波提取技术，针对超声时间、超声次数、超声温度、乙醇浓度进行工艺研究，按上述参数进行工艺筛选，确定最佳超声提取工艺。
4.质量控制：增加控制琥珀酸含量和姜酚含量指标，以保证小柴胡颗粒的质量。
为了提高小柴胡颗粒药材中的有效物质的溶出，根据实验参数，优化相应的提取参数。
其优选过程如下：
柴胡480重量份、黄芩180重量份、党参180重量份、甘草180重量份、大枣180重量份采用超临界流体萃取技术。根据检测结果(参照2015版中国药典小柴胡颗粒的检测方法)，进行实验筛选。见表1
步骤1的提取进行工艺优化，采用超临界流体萃取技术。以黄芩苷转移率为考察指标按4因素3水平进行正交实验，以含量转移率为参考指标，进行工艺优化实验结果及方差分析见表1、表2、表3.
表1影响小柴胡颗粒提取的4因素3水平表
1 2 3 4
因素 萃取压力 萃取温度 萃取时间 CO<sub>2</sub>的流量
水平1 20MPa 35度 0.5小时 25公斤/小时
水平2 25MPa 40度 1小时 35公斤/小时
水平3 30MPa 45度 1.5小时 45公斤/小时
表2关于提取因素筛选的正交实验表
Figure BDA0002329633760000031
表3影响含量提取转移率的因素的方差分析
因素 偏差平方和 自由度 F比 F临界值 显著性
萃取压力 1352.00 2 676.00 19 *
萃取温度 122.00 2 61.00 19 *
萃取时间 2.00 2 1.000 19
CO<sub>2</sub>的流量 8.00 2 4.000 19
误差 2.00 2
(F临界值大于19，有显著性)
由上表可以看出：萃取压力是最显著的因素，其次是萃取温度。结合能耗最优的要求，因此采用萃取压力25Mpa，萃取温度45度，萃取时间0.5小时，CO2的流量25公斤/小时为最佳提取工艺。
由于小柴胡颗粒现行标准工艺中描述为“合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量”，该操作阶段，药液滤过时，存在过滤速度缓慢，过滤时间长，且容易导致颗粒溶化性出现浑浊现象，不利于保证产品质量。经试验研究发现，采用离心工艺代替滤过工艺可解决上述问题，不会引起药物物质基础的改变，对药物的吸收利用不会产生明显影响。故采用离心技术，分别以药液比重、药液温度、离心转速、进料速度为考察因素，每个因素设置5个水平，以离心液是否澄清、除杂率、及黄芩苷转移率为指标，作单因素考察，优选出小柴胡颗粒最佳离心工艺参数。
表4药液比重对是否澄清，除杂率和转移率效果的影响
Figure BDA0002329633760000041
表5药液温度对是否澄清，除杂率和转移率效果的影响
Figure BDA0002329633760000042
表6离心转速对是否澄清，除杂率和转移率效果的影响
Figure BDA0002329633760000043
表7进料速度对是否澄清，除杂率和转移率效果的影响
Figure BDA0002329633760000051
根据对各个单因素实验考察结果，确定小柴胡颗粒最优离心工艺为：药液比重1.02，药液温度为75～90℃，离心转速为6900r/min，进料速度为2.0m3/h。
为了提高制备效率，缩短渗漉时间，采用超声波提取技术，由于小柴胡颗粒现行标准工艺中描述为“姜半夏、生姜照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录ⅠO)，用70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟1～3ml的速度缓慢渗漉”，该操作阶段，存在渗漉速度缓慢，渗漉时间长，不利于制备效率。经试验研究发现，采用超声波提取工艺代替渗漉工艺可解决上述问题，不会引起药物物质基础的改变，对药物的吸收利用不会产生明显影响。故采用超声波提取技术，分别以超声温度、超声时间、超声次数、乙醇浓度为考察因素，每个因素设置5个水平，以超声液姜酚和琥珀酸转移率为指标，作单因素考察，优选出小柴胡颗粒最佳超声工艺参数。
表8超声温度对姜酚和琥珀酸转移率的影响
Figure BDA0002329633760000052
表9超声时间对姜酚和琥珀酸转移率的影响
Figure BDA0002329633760000053
表10超声次数对姜酚和琥珀酸转移率的影响
Figure BDA0002329633760000061
表11乙醇浓度对姜酚和琥珀酸转移率的影响
Figure BDA0002329633760000062
根据对各个单因素实验考察结果，确定小柴胡颗粒最优超声工艺为：超声温度45℃、超声时间1h，超声次数2次，乙醇浓度60％。
因此优选的最佳工艺为：
柴胡480重量份、黄芩180重量份、党参180重量份、甘草180重量份、大枣180重量份，步骤如下：超临界流体萃取技术，萃取压力25Mpa，萃取温度45度，萃取时间0.5小时，CO2的流量25公斤/小时。提取液浓缩至适量，离心，离心参数：药液比重1.02，药液温度为75～90℃，离心转速为6900r/min，进料速度为2.0m3/h，离心液浓缩至适量。姜半夏180重量份、生姜180重量份，用60％乙醇作溶剂，超声温度45℃，超声提取2次，每次1小时，收集提取液约1800ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.32～1.35(75～80℃)。加糊精750重量份、甜菊素1.2重量份、乙醇42重量份，混匀，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。
选取最佳工艺制备的样品，制成小柴胡颗粒成品，进行加速稳定性考察，考察条件为：温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在试验期间第0个月，第1个月，第2个月，第3个月，第6个月分别取样一次，进行检测。
表12方案的加速稳定性数据
Figure BDA0002329633760000071
从上述所有数据分析得出：采用最佳工艺制备的样品比标准工艺的黄芩苷、琥珀酸、姜酚的稳定性好，所得产品抗引湿能力强、稳定性强，疗效稳定；整体工艺易于操作，适于推广应用。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
1)本发明提供的方法，通过超临界流体萃取技术，有效减少了黄芩的有效成分的流失；
2)本发明通过离心技术解决了药液滤过时，存在过滤速度缓慢，过滤时间长，且容易导致颗粒溶化性出现浑浊现象，不利于保证产品质量的问题，使产品质量更加稳定；
3)本发明通过采用超声波提取技术，提高了制备效率，缩短了渗漉所需时间；
4)本发明通过增加对琥珀酸含量和姜酚含量控制，使小柴胡颗粒的质量得到保证，产品质量更加稳定可靠。
为更好的体现本发明的先进性，本发明采用对比研究的形式，与其它样品进行对比研究。
表13对比实验情况
Figure BDA0002329633760000081
从上述所有数据分析得出：采用最佳工艺制备的样品比标准工艺的稳定性好，所得产品抗引湿能力强、稳定性强，疗效稳定；整体工艺易于操作，适于推广应用。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：柴胡480重量份、黄芩180重量份、党参180重量份、甘草180重量份、大枣180重量份，步骤如下：超临界流体萃取技术，萃取压力25Mpa，萃取温度45度，萃取时间0.5小时，CO2的流量25公斤/小时。提取液浓缩至适量，离心，离心参数：药液比重1.02，药液温度为75～90℃，离心转速为6900r/min，进料速度为2.0m3/h，离心液浓缩至适量。姜半夏180重量份、生姜180重量份，用60％乙醇作溶剂，超声温度45℃，超声提取2次，每次1小时，收集提取液约1800ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.32～1.35(75～80℃)。加糊精750重量份、甜菊素1.2重量份、乙醇42重量份，混匀，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。
实施例2：柴胡480重量份、黄芩180重量份、党参180重量份、甘草180重量份、大枣180重量份，步骤如下：超临界流体萃取技术，萃取压力25Mpa，萃取温度45度，萃取时间0.5小时，CO2的流量25公斤/小时。提取液浓缩至适量，离心，离心参数：药液比重1.02，药液温度为75～90℃，离心转速为5900r/min，进料速度为2.0m3/h，离心液浓缩至适量。姜半夏180重量份、生姜180重量份，用60％乙醇作溶剂，超声温度45℃，超声提取2次，每次1小时，收集提取液约1800ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.32～1.35(75～80℃)。加糊精750重量份、甜菊素1.2重量份、乙醇42重量份，混匀，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。
实施例3：柴胡480重量份、黄芩180重量份、党参180重量份、甘草180重量份、大枣180重量份，步骤如下：超临界流体萃取技术，萃取压力25Mpa，萃取温度45度，萃取时间0.5小时，CO2的流量25公斤/小时。提取液浓缩至适量，离心，离心参数：药液比重1.02，药液温度为75～90℃，离心转速为6900r/min，进料速度为1.5m3/h，离心液浓缩至适量。姜半夏180重量份、生姜180重量份，用60％乙醇作溶剂，超声温度45℃，超声提取2次，每次1小时，收集提取液约1800ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.32～1.35(75～80℃)。加糊精750重量份、甜菊素1.2重量份、乙醇42重量份，混匀，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。
实施例4：柴胡480重量份、黄芩180重量份、党参180重量份、甘草180重量份、大枣180重量份，步骤如下：超临界流体萃取技术，萃取压力25Mpa，萃取温度45度，萃取时间0.5小时，CO2的流量25公斤/小时。提取液浓缩至适量，离心，离心参数：药液比重1.02，药液温度为75～90℃，离心转速为6900r/min，进料速度为2.0m3/h，离心液浓缩至适量。姜半夏180重量份、生姜180重量份，用70％乙醇作溶剂，超声温度45℃，超声提取2次，每次1小时，收集提取液约1800ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.32～1.35(75～80℃)。加糊精750重量份、甜菊素1.2重量份、乙醇42重量份，混匀，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。
实施例5：柴胡480重量份、黄芩180重量份、党参180重量份、甘草180重量份、大枣180重量份，步骤如下：超临界流体萃取技术，萃取压力25Mpa，萃取温度45度，萃取时间0.5小时，CO2的流量25公斤/小时。提取液浓缩至适量，离心，离心参数：药液比重1.02，药液温度为75～90℃，离心转速为6900r/min，进料速度为2.0m3/h，离心液浓缩至适量。姜半夏180重量份、生姜180重量份，用60％乙醇作溶剂，超声温度50℃，超声提取2次，每次1小时，收集提取液约1800ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.32～1.35(75～80℃)。加糊精750重量份、甜菊素1.2重量份、乙醇42重量份，混匀，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。
实施例6：柴胡480重量份、黄芩180重量份、党参180重量份、甘草180重量份、大枣180重量份，步骤如下：超临界流体萃取技术，萃取压力25Mpa，萃取温度45度，萃取时间0.5小时，CO2的流量25公斤/小时。提取液浓缩至适量，离心，离心参数：药液比重1.02，药液温度为75～90℃，离心转速为6900r/min，进料速度为2.0m3/h，离心液浓缩至适量。姜半夏180重量份、生姜180重量份，用60％乙醇作溶剂，超声温度45℃，超声提取3次，每次1小时，收集提取液约1800ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.32～1.35(75～80℃)。加糊精750重量份、甜菊素1.2重量份、乙醇42重量份，混匀，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。
实施例7：柴胡480重量份、黄芩180重量份、党参180重量份、甘草180重量份、大枣180重量份，步骤如下：超临界流体萃取技术，萃取压力25Mpa，萃取温度45度，萃取时间0.5小时，CO2的流量25公斤/小时。提取液浓缩至适量，离心，离心参数：药液比重1.02，药液温度为75～90℃，离心转速为6900r/min，进料速度为2.0m3/h，离心液浓缩至适量。姜半夏180重量份、生姜180重量份，用60％乙醇作溶剂，超声温度45℃，超声提取2次，每次0.5小时，收集提取液约1800ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.32～1.35(75～80℃)。加糊精750重量份、甜菊素1.2重量份、乙醇42重量份，混匀，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。

Claims (5)

1.一种小柴胡颗粒的制备方法，其特征在于，由以下原料药制备而成：它是由下述重量配比的原料制成的：本发明涉及一种小柴胡颗粒的制备方法，所述颗粒，配方如下：由柴胡480重量份、黄芩180重量份、党参180重量份、甘草180重量份、大枣180重量份、姜半夏180重量份、生姜180重量份、糊精750重量份、甜菊素1.2重量份、乙醇42重量份，制备工艺如下：
1)采用超临界流体萃取技术,将上述小柴胡颗粒药材按重量份比例，投入提取机组，超临界流体萃取技术，萃取压力20-30Mpa，萃取温度35-45度，萃取时间0.5-1.5小时，CO2的流量25-45公斤/小时。提取液浓缩至适量。
2)采用离心技术，将上述小柴胡颗粒提取液投入碟片离心机中，进行离心，离心参数：药液比重1.02，药液温度为75～90℃，离心转速为6900r/min，进料速度为2.0m3/h，离心液浓缩至适量。
3)采用超声波提取技术，姜半夏180重量份、生姜180重量份，用60％乙醇作溶剂，超声温度45℃，超声提取2次，每次1小时，收集提取液约1800ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.32～1.35(75～80℃)。
4)加糊精750重量份、甜菊素1.2重量份、乙醇42重量份，混匀，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。
5)除药典规定检验标准外，增加对琥珀酸含量和姜酚含量指标控制，使小柴胡颗粒的质量更加稳定可靠。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于1)中为超临界流体萃取技术。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于2)中为离心技术。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于3)中为超声波提取技术。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于5)中增加对琥珀酸含量和姜酚含量指标控制。
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