CN110944999A - 中间体化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物(II)及其可接受的盐或水合物、制备其的方法。

Description

中间体化合物和方法
技术领域
本发明涉及新型中间体及其制备方法。
背景技术
具有以下所示一般结构的被取代的肼中间体是多功能的中间体和亲核试剂，可用于制备杂环化合物，例如吡唑和哒嗪以及农药和药物(参见，例如，Kulkami et al.ChemBiol.Drug Des 2014(84),270-281,Aggarwal et al.Indian J.Chem.2006,45B,1426-1430,Liu et al.Tetrahedron 2015,7658-7662)。
Figure BDA0002376253230000011
特别地，最近发现被烷基、环烷基和螺环取代的肼用于针对免疫学和肿瘤学病症的治疗的新型药物应用中(例如，WO 2016115356，美国专利9,156,847 B2)。因此，仍需要可用于合成药理学相关化合物的肼的其它衍生物。
发明内容
本发明涉及新型中间体化合物及其制备方法。
在第一个方面，本发明涉及式(II)的中间体化合物：
Figure BDA0002376253230000012
其中R3选自氢、卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、卤代C1-4烷氧基、酰基、酰基氧基、烷基芳基或环烷基；且R4为氢、卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基氧基、环烷基、烷基芳基；或其可接受的盐或水合物。
在第二个方面，本发明涉及用于制备根据式(II)所述的化合物的方法，其包括以下步骤：
(i)将根据式F所述的化合物转化为根据式F1所述的化合物
Figure BDA0002376253230000021
(ii)将根据式F1所述的化合物与化合物F2偶联，且通过额外的步骤转化为根据式F3所述的化合物
Figure BDA0002376253230000022
(iii)通过额外的步骤将化合物F3转化为根据式F4所述的化合物
Figure BDA0002376253230000023
(iv)将化合物F4转化为根据式F5所述的化合物
Figure BDA0002376253230000024
(v)通过额外的步骤将化合物F5转化为根据式F6所述的化合物
Figure BDA0002376253230000025
(vi)将化合物F6转化为根据式II所述的化合物
Figure BDA0002376253230000031
其中R3选自氢、卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、卤代C1-4烷氧基、酰基、酰基氧基、烷基芳基或环烷基；且R4为氢、卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基氧基、环烷基、烷基芳基；或其可接受的盐或水合物。
发明详述
被取代的肼中间体是多功能的中间体和亲核试剂，可用于制备杂环化合物，例如吡唑和哒嗪以及农药和药物。但是，本发明人没有发现教导本发明化合物及其在吡唑或哒嗪的大规模商业生产中的用途的任何出版物。
除非另有说明，否则本说明书中在本文中使用的所有术语应以本领域已知的普通含义来理解。其它更具体的定义如下：
K2CO3＝碳酸钾
MeCN＝乙腈
NaOH＝氢氧化钠
iPr2EtN＝乙基二异丙基胺
POCl3＝三氯氧磷
NaOMe＝甲醇钠
MeOH＝甲醇
NHBoc＝叔丁氧基羰基保护基团
BocN＝叔丁氧基羰基保护基团
BuOH＝1-丁醇
Ms＝甲磺酰；甲磺酸酯(盐)
IBCF＝氯甲酸异丁酯
NMM＝4-甲基吗啉(N-甲基吗啉)
EtOH＝乙醇
保护基团＝叔丁氧基羰基(Boc)、苯氧基羰基(Cbz)
术语“(C1-C4)烷基”是指具有1至4个碳原子的支链的或非支链的烷基基团。-(C1-C4)烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基。应理解的是，所述(C1-C4)烷基基团的任何化学可行的碳原子可为与其他基团或部分连接的位点。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在所有的烷基基团或碳链中，一个或多个碳原子可任选地被杂原子：O、S或N代替，应理解的是，如果N未被取代，则其为NH，也应理解为杂原子可代替支链或非支链的碳链中的末端碳原子或内部碳原子。这类基团可如上文所述被基团例如氧代取代，以产生以下定义，例如但不限于：烷氧基羰基、酰基、酰氨基和硫代。
用于本发明方法的某些化合物可以以由无机酸和有机酸形成的盐的形式存在。此类酸可用于制备和/或分离某些中间体。为了方便起见，此类酸在本文中被称为“成盐酸”，并且由这种成盐酸形成的盐在本文中被称为“盐加合物”。有用的成盐酸的非限制性实例是草酸。
如上所述，在一个实施方案中，本发明涉及制备根据式(II)所述的化合物的方法。下面描述制备根据本发明的式(II)所述的化合物的方法，其中R基团如上所定义。
用于制备根据本发明的式(II)的化合物的非限制性方法在以下方案2中示出。
方案2：
Figure BDA0002376253230000051
1.1.1.合成式F1的化合物的一般程序
向配备有机械搅拌器、回流冷凝器、氩气入口和热电偶(T夹套＝22℃)的1LChemglass反应器中添加化合物F(1.0当量)、对甲苯磺酸一水合物(0.03当量)、甲醇HPLCPlus 99.9％(5体积)和原甲酸三甲酯(1.25体积)。将所得溶液在T夹套＝65℃加热回流(T批料＝52-53℃)1-2小时。通过1H-NMR分析回流1小时后的样品(0.075mL rxn样品用1.5mL d6-DMSO稀释)显示完全转化。在50℃/<200托下蒸馏原甲酸三甲酯和甲醇，直到不再有溶剂析出。用甲基叔丁基醚(5体积)稀释，并用5％Na2CO3(2.5体积)洗涤有机层两次，并用3％NaCl水溶液(2.5体积)洗涤一次。将有机层在50℃/<200托下浓缩，以90-95％的产率得到呈黄色油状的化合物F1。
3,3-二甲氧基环丁烷-1-羧酸甲酯
Figure BDA0002376253230000052
1H-NMR(DMSO-d6)；δ3.61(s,3H),3.06(s,3H),3.03(s,3H),2.80-2.90(m,1H),2.33-2.42(m,2H),2.17-2.25(m,2H)。13C-NMR(DMSO-d6)；174.6,99.3,51.6,48.1,47.7,34.9,27.8。
1.2.1.合成式F3的化合物的一般程序
Figure BDA0002376253230000061
向配备有机械搅拌器、热电偶、回流冷凝器和氩气入口的1L反应器中添加二异丙胺(1.1当量)和无水四氢呋喃(5体积，基于化合物F1)。将该溶液在氩气下搅拌，并用T夹套＝-30℃冷却至<-20℃。缓慢加入BuLi 2.5M己烷(1.1当量)，保持T批料<-10℃。将LDA的浅黄色溶液搅拌10分钟，然后在45-50分钟内滴加化合物F1(1.0当量)，保持T批料＜-20℃。在T夹套＝-30℃，将所得的橙色溶液搅拌约10分钟。在约10分钟内滴加[(2-碘乙氧基)甲基]苯(F2)(1.0当量)，得到红橙色溶液。添加略有放热，并且在添加结束时内部温度升至约-17℃。设定T夹套＝-20℃并搅拌。放热持续约10分钟，当内部温度开始降低时为-6.4℃。在T夹套＝-20℃搅拌约60分钟内，形成黄色悬浮液。搅拌2小时后，用半饱和NH4Cl(5体积)淬灭反应。温热反应至室温并分离各层。用水(3.5体积)洗涤有机层，并在40℃/100毫巴的减压下浓缩为黄色油状物。用甲醇(2.5体积，基于化合物F1)和四氢呋喃(2.5体积，基于化合物F1)稀释该油状物。在氩气下搅拌该溶液，并一次性添加氢氧化锂水合物(1.0当量，基于化合物F1)的水(3体积，基于化合物F1)溶液。在T夹套＝75℃搅拌混合物2-3小时，然后HPLC分析表明该酯已完全水解。将批料冷却并在40℃/100毫巴的减压下浓缩，以除去MeOH和THF，并将体积减少至原来的40％。残余油状物用甲基叔丁基醚(2体积，基于化合物F1)稀释，并通过硅藻土垫过滤。滤垫先后用甲基叔丁基醚和水(2体积，基于化合物F1)冲洗。使混合物沉降，并弃去顶部有机层。用甲基叔丁基醚(2体积，基于化合物F1)洗涤水层，并弃去顶部的有机层。装入正庚烷(3.5体积，基于化合物F1)并搅拌混合物。将2M盐酸水溶液(约0.4当量)添加至反应器中，然后添加晶种。温度设定为T夹套＝5-7℃，并在约20分钟内缓慢加入2M盐酸水溶液(约0.3当量)，保持批料温度<20℃，直到pH值为约4。将悬浮液冷却至约10℃并搅拌约30分钟。将浆液在中等的布氏玻璃料上过滤，滤饼先后用正庚烷(0.5体积)和然后用水(1.0体积)洗涤。在玻璃料上房间真空(house-vacuum)干燥滤饼，得到化合物F3，产率60-62％，为灰白色糖状晶体。
1-(2-(苄基氧基)乙基)-3,3-二甲氧基环丁烷-1-羧酸
Figure BDA0002376253230000071
1H-NMR(DMSO-d6)；δ12.3(br s,1H),7.23-7.37(m,5H),4.41(s,2H),3.39(t,J＝6.7Hz,2H),3.03(s,3H),3.00(s,3H),2.44(d,J＝13Hz,2H),2.08(d,J＝13Hz,2H),2.01(t,J＝6.7Hz,2H)。13C-NMR(DMSO-d6)；177.0,138.5,128.2,127.3,98.5,72.0,66.7,47.8,47.7,40.1,37.3,36.4。
1.3.1.合成式F4的化合物的一般程序
Figure BDA0002376253230000072
向配备有机械搅拌器、热电偶、回流冷凝器和氩气入口的1L反应器中添加CDI(66.11g,407.7mmol)和THF(200mL)。在约20分钟内添加化合物F3(100g,339.7mmol)的THF(300mL)溶液。在室温搅拌所得溶液约30分钟。向另一个反应器中装入硼氢化钠(12.85g,339.7mmol)和然后装入冷水(约5℃)(400mL)。将溶液冷却至2～3℃。然后在15-30分钟内装入THF溶液，保持内部温度低于35℃，并将所得混合物在20-35℃搅拌约20分钟。通过真空蒸馏将反应混合物浓缩，将内部温度保持在低于45℃，浓缩至其原始体积的一半。装入MTBE(400mL)，并将混合物过滤以除去固体。滤饼用MTBE(50mL)和水(50mL)冲洗。将合并的滤液搅拌约10分钟，并分离各层。排出底部水层。将1M HCl水溶液(300mL)添加至有机层，将混合物搅拌10分钟，分离各层。排出底部水层。添加1M HCl水溶液(300mL)，并将混合物在18-22℃搅拌2小时。分离各层，并排出底部水层。有机层先后用5％Na2CO3水溶液(200mL)和3％NaCl(200mL)洗涤。通过真空蒸馏将反应混合物浓缩，保持内部温度低于40℃，直到剩余原始体积的约15％。至其原始体积的一半。装入乙酸乙酯(300mL)，并继续蒸馏直到剩余原始体积的约25％。装入乙酸乙酯(300mL)，并使用Karl-Fischer确定水含量以确保该量＜0.1％。必要时重复蒸馏。向另一个反应器中装入Boc-肼H2NNHBoc(49.39g,373.7mmol)和庚烷(900mL)并搅拌。添加乙酸乙酯溶液，然后添加乙酸(10.20g，169.9mmol)和化合物F4的晶种(0.002g)。将所得悬浮液搅拌约30分钟。将混合物冷却至约5℃并搅拌30分钟。将浆液过滤并用5:1庚烷/EtOAc(180mL)洗涤滤饼，并干燥2小时，然后在<40℃的真空烘箱中干燥，得到85-90％产率的化合物F4。
2-(3-(2-(苄基氧基)乙基)-3-(羟基甲基)亚环丁基)肼-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002376253230000081
1H-NMR(CDCl3)；δ7.48(br s,1H),7.27-7.37(m,5H),4.50(s,2H),3.40-3.62(m,5H),2.75(d,J＝16Hz,1H),2.60-2.68(m,2H),2.45(d,J＝16Hz,1H),1.92(t,J＝5.3Hz,2H),1.50(s,9H)。13C-NMR(CDCl3)；150.7,137.4,128.6,128.0,127.8,81.1,73.4,68.1,67.1,41.9,39.2,37.1,37.0,28.3。
1.4.合成式F5的化合物的一般程序
Figure BDA0002376253230000082
向配备有机械搅拌器、热电偶、回流冷凝器和氩气入口的1L反应器中添加化合物F4(66.0g,1.0当量)和THF(6.0V,396mL)。搅拌混合物并冷却至0-5℃。在约20分钟内缓慢添加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(红铝或双(甲氧乙氧)二氢铝钠)(127.3ml,132.3g,2.4当量)，保持批料温度<30℃。注意：观察到有气体逸出。当已添加约1/3至1/2的红铝时，混合物变得非常粘稠，而随着每滴红铝的添加，继续析出气体。混合物变得相当粘稠。在剩余的添加过程中，随着气体释放减少并且颜色变为黄色，混合物逐渐变得不太粘稠。最后，形成了黄色的、更稀的、易于搅拌的溶液。整个添加过程大约需要15-20分钟。在20-25℃、在氩气下混合物搅拌至少2-3小时，然后用HPLC检查。保持批料温度＜30℃，将批料淬灭到10wt％的罗谢尔盐水溶液(7.0V,560mL)中。将浑浊的混合物搅拌约15分钟，然后使其分离15分钟。排出底部水层，并将有机层在40-45℃的批料温度浓缩并真空除去THF。添加乙酸异丙酯(6.0V，480mL)和10wt％的罗谢尔盐水溶液(7.0V，560mL)，并在45-50℃搅拌混合物约15分钟，然后使其分离15分钟。排出底部水层。添加水(7.0V,560mL)，并在45-50℃搅拌混合物15-30分钟，然后使其分离15分钟。排出底部水层，并在40-45℃的批料温度和真空下蒸馏乙酸异丙酯，直至剩下约3体积。添加庚烷(6.0V,480mL)，并将混合物温热至70-75℃批料温度以实现完全溶解。将溶液缓慢冷却至约60℃的批料温度并种晶。在至少6小时内缓慢冷却至20-25℃，得到白色浆液，将其在中等的布氏玻璃料上过滤。滤饼用正庚烷(160.00ml；1092.11mmol；2.00V)冲洗并在玻璃料上房间真空干燥1-2小时，然后在35-40℃的真空烘箱中干燥至少6小时，得到50g(74％)的化合物F5，为白色固体。
2-(3-(2-(苄基氧基)乙基)-3-(羟基甲基)环丁基)肼-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002376253230000091
1H-NMR(CDCl3)；δ7.25-7.39(m,5H),6.03(br s,1H),4.50(s,2H),3.99(br s,1H),3.45-3.58(m,5H),3.30(br t,J＝6Hz,1H),2.04-2.13(m,2H),1.84(t,J＝6Hz,2H),1.52-1.60(m,2H),1.45(s,9H)。13C-NMR(CDCl3)；157.2,137.7,128.7,128.1,128.0,80.7,73.5,69.2,67.0,51.0,40.3,36.8,35.5,28.5。
1.5.合成式F6的化合物的一般程序
Figure BDA0002376253230000092
向配备有机械搅拌器、热电偶、回流冷凝器和氩气入口的反应器中添加化合物F5(50.0g,142.67mmol,1.0当量)、Boc2O(32.1g,145.53mmol,1.02当量)和EtOAc(200mL,4体积)。搅拌混合物并加热至40-45℃，并搅拌5小时，此后LC分析指示反应完成。将反应冷却至20-25℃。向压力反应器中添加钯碳(3.0g,1.43mmol)，随后添加boc-保护的肼衍生物的乙酸乙酯溶液。温度设定为25℃，反应器用氮气和氢气吹扫。用50psi的氢气对反应器加压，并将内容物在25℃搅拌5小时(氢气吸收持续约90分钟)。通过UPLCMS分析来分析样品，以确认完全转化。通过硅藻土过滤乙酸乙酯溶液并用额外的乙酸乙酯(约2x 50mL,2x 1体积)洗涤滤饼。在45℃真空(约120毫巴)下蒸馏乙酸乙酯。装入EtOAc(400mL，8体积)，并分别进行样品的GC和KF分析，以测定叔丁醇和水含量(注意：若通过GC得到的t-BuOH含量超过0.2％或通过KF得到的t-BuOH含量超过0.1％，则重复蒸馏。在这种情况下，t-BuOH含量为0.77％；重复蒸馏得到431g的溶液，该溶液包含0.14％的t-BuOH和KF 0.01％)。向配备有机械搅拌器、热电偶、回流冷凝器和氩气入口的反应器中添加蒸馏后的二醇的乙酸乙酯溶液。向反应器中一次性添加MsCl(23.40mL,301.39mmol,2.2当量)。搅拌溶液5分钟，并在T夹套＝0-5℃冷却至约15℃的T批料。在约15-20分钟内，通过滴液漏斗滴加三乙胺(48mL,342.49mmol,2.5当量)，保持批料温度<25℃，形成白色悬浮液(注意：添加为放热的。在这种情况下，内部温度升至约25℃，T夹套＝5℃。在更长的添加时间，观察到杂质形成)。将温度调节至T夹套＝20℃并将悬浮液搅拌约15分钟，且经UPLCMS分析。通过添加3％碳酸氢钠水溶液(250ml,5体积)淬灭反应。在20-25℃搅拌混合物约15分钟，随后使其分离约15分钟。排出底部水层(注意：推荐水层pH为8-9)。添加水(250mL,5体积)。在20-25℃搅拌混合物约15分钟，随后使其分离约15分钟。排出下部水层(注意：推荐水层pH为7-8)。在40-45℃批料温度以及真空蒸馏乙酸乙酯直至约(约250mL,5体积)剩余。缓慢添加庚烷(约250mL,5体积)，保持批料温度在40-45℃。继续在40-45℃蒸馏直至(约250mL,5体积)剩余。缓慢添加额外的正庚烷(100mL,2体积)，保持温度在40-45℃。将浆料冷却至20-25℃并搅拌至少1小时并过滤。滤饼用正庚烷(50ml,1体积)洗涤，并在35-40℃用全真空、缓慢的氮气流干燥过夜，得到化合物F6，产率90-95％。
1-(3-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)环丁基)肼-1,2-二羧酸二-叔丁酯
Figure BDA0002376253230000111
1H-NMR(CDCl3)；δ6.05(br s,1H),4.68(br s,1H),4.29(t,J＝6.4Hz,2H),4.24(brs,2H),3.05(s,3H),3.01(s,3H),2.23(br t,J＝10Hz,2H),2.12(br t,J＝10Hz,2H),2.04(t,J＝6.4Hz,2H),1.49(s,9H),1.45(s,9H)。13C-NMR(CDCl3)；156.3,154.7,81.7,73.1,66.3,47.4,46.2,37.6,37.5,36.8,34.6,34.1,28.4,28.3。
1.6.合成式II的化合物的一般程序
Figure BDA0002376253230000112
向在惰性气氛下的、配备有机械搅拌器、热电偶、回流冷凝器和氩气入口的反应器中添加苄胺(125mL,1145.4mmol,5当量)。搅拌溶液并在T夹套＝100℃加热至90-95℃。以3等量份添加化合物F6(120g,229.08mmol,1.0当量)的THF(360mL,3体积)溶液，从每一部分中蒸馏出THF，以便在添加下一部分之前温度达到90-95℃(注意：添加应在NLT 1小时内完成。第三次添加后，内部批料温度可为100-105℃)。在90-95℃混合物搅拌至少30分钟，然后用HPLC分析。在约10分钟内添加异丙醇(240mL，2体积)(注意：在添加过程中，调整加料速率以将批料温度控制在70-75℃)。然后在约10分钟内添加水(240mL，2体积)(注意：在添加过程中，调整加料速率以将批料温度控制在70-75℃)。将批料冷却至60-65℃，并添加化合物II的晶种(5g，在20mL水中)。将批料冷却至50-55℃(注意：批料会变稠。根据需要调整搅拌速度，以保持足够的搅拌。若难以搅拌，则从下一次操作开始添加水)。在约30分钟内缓慢加入水(480mL，4体积)，保持温度在50-55℃。在约3小时内将批料冷却至20-25℃，并搅拌约2小时，然后过滤。将反应器和滤饼先后用10％异丙醇/水(120mL)和水(120mL)冲洗。固体在50-55℃用全真空、缓慢的氮气流干燥至少12小时，得到化合物II，为灰白色固体，产率约90％。
1-(6-苄基-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基)肼-1,2-二羧酸二-叔丁酯
Figure BDA0002376253230000121
1H-NMR(CDCl3)；δ7.23-7.32(m,5H),6.10(br s,1H),4.52(br s,1H),3.60(s,2H),2.55(br s,4H),2.18(br s,2H),2.07(br s,2H),1.84(t,J＝7.5Hz,2H),1.47(s,9H),1.44(s,9H)。13C-NMR(CDCl3)；156.0,154.9,139.3,128.9,128.4,127.0,81.2,81.1,66.3,60.7,53.8,47.8,47.4,40.3,39.2,38.0,28.4,28.3。

Claims (2)

1.式(II)的化合物或其可接受的盐或水合物：
Figure FDA0002376253220000011
其中R3选自氢、卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、卤代C1-4烷氧基、酰基、酰基氧基、烷基芳基或环烷基；且R4为氢、卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基氧基、环烷基、烷基芳基。
2.制备式(II)的化合物或其可接受的盐或水合物的方法，
Figure FDA0002376253220000012
其包括以下步骤：
(i)将式F的化合物转化为式F1的化合物
Figure FDA0002376253220000013
(ii)将式F1的化合物与化合物F2偶联
Figure FDA0002376253220000014
以衍生出式F7的化合物，
Figure FDA0002376253220000021
(iii)将式F7的化合物转化为式(II)的化合物
Figure FDA0002376253220000022
其中R3选自氢、卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、卤代C1-4烷氧基、酰基、酰基氧基、烷基芳基或环烷基；且R4为氢、卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基氧基、环烷基、烷基芳基。
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