CN110934853A - 一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种枸橼酸莫沙必利的缓释微丸胶囊及制备工艺，属于药物制剂领域，所述的缓释微丸胶囊由含药丸芯和缓释包衣层组成，丸芯含枸橼酸莫沙必利、填充剂、粘合剂、崩解剂以及缓释骨架材料；缓释包衣层含Eudragit NE30D、聚维酮K30、滑石粉。本发明所制备的枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊是由多个小单元微丸组成，是一种骨架型和膜控型双重结合的缓释胶囊，具有较好的缓释效果。改善了普通制剂剂可能出现的突释危险，制备工艺简单，技术难度低，批次间的差异小，释放曲线重现性好，适合放大生产。

Description

一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，提供了一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备方法。
背景技术
枸橼酸莫沙必利，即(±)4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-{[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基}苯甲酰胺枸橼酸盐二水合物，为第3代促胃肠动力药，是一种强效的选择性5-HT4受体激动剂，它通过兴奋肌间神经丛的5-HT4受体刺激乙酰胆碱释放，增强胃及十二指肠运动，对小肠和结肠基本无作用，不影响胃酸分泌。
枸橼酸莫沙必利冰醋酸中易溶，在乙醇中微溶，在水或三氯甲烷中几乎不溶。目前上市为片剂及胶囊剂普通制剂，主要用于治疗慢性胃炎、功能性消化不良、胃食道返流性疾病糖尿病性胃轻瘫及部分胃切除患者的胃功能障碍。
根据药动学研究表明，枸橼酸莫沙必利片或胶囊在体内半衰期为2h，每天需服用3次，血药浓度波动大，将其制成多单元缓释胶囊。
缓控释制剂是指用药后能在机体内缓慢释放药物，使药物在较长时间内维持有效血药浓度的制剂。缓控释制剂，能降低药物在体内血药浓度的波动性，减少服药次数，减少了不良反应，增加了患者的顺应性。以微丸为代表的多单元缓释制剂在疗效方面更具有优势。根据其释药机理及结构不同，缓释微丸包括骨架型缓释微丸、膜控型缓释微丸、骨架与膜控相结合型缓释微丸。多单元微丸缓释制剂可以克服胃肠道转移时间及无规律胃排空差异所产生的性能差异，可在胃肠道分散成多个小单元，释药均匀性好，提高药物与胃肠道之间的接触时间，提高了生物利用度，并降低了对胃肠道黏膜的刺激。
将缓释微丸装入胶囊属于多单元缓释制剂，避免了单单元缓释制剂药物突释效应，减少了药物的毒性及副作用，确保了临床用药的安全性。
目前，将缓释微丸制备成胶囊剂最常见，并且制备工艺简单，技术难度低。因此将枸橼酸莫沙必利制备成具有一定释放特性的缓释微丸后装入胶囊。
将枸橼酸莫沙必利制成多单元缓释微丸胶囊，能在较长时间内持续发挥疗效，不良反应小，市场潜力大，能够取得一定的经济和社会效益。
发明内容
为了解决现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种新型缓释给药***枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及制备方法。
本发明的缓释微丸胶囊主要是通过骨架型和膜控型两种方式来达到缓释作用。改善了普通剂型可能出现的突释危险，降低了单个小丸对制剂释放行为影响，防止局部药物浓度过高现象，减少了血药峰浓度在体内的波动性，并且能长时间维持有效的血药浓度，提高了药物与胃肠道之间的接触，有利于药物的吸收，提高生物利用度等优点。
具体而言，本发明是这样实现的：
一种枸橼酸莫沙必利的缓释微丸胶囊，所述的缓释微丸胶囊由80％-95％含药丸芯和5.0-20％的缓释包衣层组成，含药丸芯由枸橼酸莫沙必利、填充剂、粘合剂、崩解剂以及缓释骨架材料构成；缓释包衣层由Eudragit NE30D、聚维酮K30、滑石粉和水组成。
进一步地，本发明所述的枸橼酸莫沙必利的缓释微丸胶囊，其处方按质量百分含量组成如下：
丸芯处方：
Figure BDA0002344142210000021
缓释包衣层处方：
Figure BDA0002344142210000022
更进一步地，其处方按质量百分含量组成如下：
丸芯处方：
Figure BDA0002344142210000023
Figure BDA0002344142210000031
缓释包衣层处方：
Figure BDA0002344142210000032
本发明所述的缓释骨架材料HPMC、Eudragit NE30D、Eudragit RL-PO、EudragitRS-PO中的一种或多种组合。所述的缓释骨架材料选自HPMC、Eudragit NE30D的混合物，以重量用量比计算，HPMC、Eudragit：NE30D的比例为2-3:1-2，优选为HPMC：Eudragit NE30D的比例为2.5:1.5。经过优选的比例，释放药物的速度明显提高。
进一步地，在缓释包衣层的处方中，滑石粉为抗粘剂，聚维酮K30为致孔剂，Eudragit NE30D缓释包衣材料。Eudragit NE30D塑性和延展性较好，易成膜，无需添加增塑剂，其为水分散体包衣液，水分散体包衣液优于以往的有机溶剂包衣液形成的膜，包衣过程中，不仅降低了能耗，节约生产成本，还有利于安全生产和环境保护。
包衣重量为丸芯的5-15％，优选为包衣重量为丸芯的15％。
所述的填充剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、预交化淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、糊精中的一种或多种，优选微晶纤维素、乳糖、预交化淀粉中的一种或多种。
所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)水溶液、羟丙甲纤维素(HPMC E5)或羟丙基纤维素(HPC)水溶液中的一种或多种。优选为羟丙甲纤维素。
所述的崩解剂干淀粉、羧甲基淀粉钠羧、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠。优选为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠，其二者的质量用量比为1:1。
本发明还提供了上述缓释微丸胶囊制备方法，包括以下步骤：
(1)枸橼酸莫沙必利原料经微粉化处理。
(2)取枸橼酸莫沙必利，填充剂，崩解剂，缓释骨架材料等混合均匀，加入粘合剂制软材。
(3)挤出滚圆机制备微丸：设置筛网孔径0.8mm，挤出速度15～30rpm，滚圆速度1000～1500pm，滚圆时间1～4min，筛取20-40目的微丸，得枸橼酸莫沙必利含药微丸；
(5)流化床干燥：设定烘干温度60℃，干燥20～25分钟；
(6)包衣：使用高剪切分散乳化机按缓释包衣层处方配制包衣液，经60目筛过滤，流化床进行包缓释衣；
(7)所制缓释微丸装硬胶囊。
更进一步地，所述的制备方法为：
(1)枸橼酸莫沙必利原料经微粉化处理，粒径D90≤30μm。
(2)取枸橼酸莫沙必利，填充剂，崩解剂，缓释骨架材料等混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液适量制软材。
(3)挤出滚圆机制备微丸。设置筛网孔径0.8mm，挤出速度15～30rpm，滚圆速度1000～1500pm，滚圆时间1～4min。筛取20-40目的微丸，得枸橼酸莫沙必利含药微丸。
(5)流化床干燥，设定烘干温度60℃，干燥20～25分钟。
(6)包衣：使用高剪切分散乳化机按缓释包衣层处方配制包衣液，经60目筛过滤，流化床进行包缓释衣。物料温度保持在23～28℃，雾化压力一般在0.1-0.2MPa。
(7)所制缓释微丸装硬胶囊。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
本发明所制备的枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊是由多个小单元微丸组成，是一种骨架型和膜控型双重结合的缓释胶囊，具有较好的缓释效果。改善了普通制剂剂可能出现的突释危险，减少了血药浓度在体内的波动性，能在较长时间内持续发挥疗效，提高生物利用度。缓释微丸胶囊便于患者携带服用，增加患者服药的顺应性。制备工艺简单，技术难度低，批次间的差异小，释放曲线重现性好，适合放大生产。
附图说明：
图1：实施例1-4的体外累积释放度；
图2：实施例5-9的体外累积释放度；
图3：实施例10-14的体外累积释放度；
图4：实施例15-19的体外累积释放度；
图5：实施例2、4、20、21的体外累积释放度；
图中，横坐标表示时间(h)，纵坐标表示累积溶出度(％)；
图6：枸橼酸莫沙必利缓释胶囊制备工艺流程图。
具体实施方式
实施例1：一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备工艺
枸橼酸莫沙必利原料经微粉化处理，粒径D90≤30μm。称取枸橼酸莫沙必利10g、微晶纤维素46g、低取代羟丙甲纤维素2g、HPMC 40g，混合均匀，加入1.0％羟丙甲纤维素30％乙醇溶液适量制软材。将软材于挤出滚圆机制备微丸。设置筛网孔径0.8mm，挤出速度为18rpm，滚圆速度1000pm，滚圆时间2min。过筛，取20～40目的微丸。流化床干燥，设定烘干温度60℃，干燥20～25分钟。流化床包缓释衣膜，物料温度保持在23～28℃，雾化压力一般在0.1～0.2MPa，包衣增重为10％，将制得的微丸装入硬胶囊。
其中缓释包衣层处方：
Figure BDA0002344142210000051
实施例2：一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备工艺
丸芯处方：
Figure BDA0002344142210000052
其他辅料与用量以及制备工艺与实施例1相同。
实施例3：一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备工艺
丸芯处方：
Figure BDA0002344142210000053
其他辅料与用量以及制备工艺与实施例1相同。
实施例4：一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备工艺
丸芯处方：
Figure BDA0002344142210000054
Figure BDA0002344142210000061
其他辅料与用量以及制备工艺与实施例1相同。
实施例5：一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备工艺
丸芯处方：
Figure BDA0002344142210000062
其中缓释骨架材料由重量比为1:1的HPMC、Eudragit NE30D组成，其他辅料与用量以及制备工艺与实施例1相同。
实施例6：一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备工艺
丸芯处方：
Figure BDA0002344142210000063
其中缓释骨架材料由重量比为3:1的HPMC、Eudragit NE30D组成，其他辅料与用量以及制备工艺与实施例1相同。
实施例7：一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备工艺
丸芯处方：
Figure BDA0002344142210000064
其中缓释骨架材料由重量比为5:3的HPMC、Eudragit NE30D组成，其他辅料与用量以及制备工艺与实施例1相同。
实施例8：一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备工艺
丸芯处方：
Figure BDA0002344142210000071
其中缓释骨架材料由重量比为6:1的HPMC、Eudragit NE30D组成，其他辅料与用量以及制备工艺与实施例1相同。
实施例9：一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备工艺
丸芯处方：
Figure BDA0002344142210000072
其中缓释骨架材料由重量比为1:2的HPMC、Eudragit NE30D组成，其他辅料与用量以及制备工艺与实施例1相同。
实施例10：一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备工艺
丸芯处方同实施例3，制备工艺处方同实施例1。
缓释包衣层处方：
Figure BDA0002344142210000073
实施例11：一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备工艺
丸芯处方同实施例3，制备工艺处方同实施例1。
缓释包衣层处方：
Figure BDA0002344142210000081
实施例12：一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备工艺
丸芯处方同实施例3，制备工艺处方同实施例1。
缓释包衣层处方：
Figure BDA0002344142210000082
实施例13：一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备工艺
丸芯处方同实施例3，制备工艺处方同实施例1。
缓释包衣层处方：
Figure BDA0002344142210000083
实施例14：一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备工艺
丸芯处方同实施例3，制备工艺处方同实施例1。
缓释包衣层处方：
Figure BDA0002344142210000084
实施例15：一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备工艺
枸橼酸莫沙必利原料经微粉化处理，粒径D90≤30μm。称取枸橼酸莫沙必利10g、微晶纤维素47g、低取代羟丙甲纤维素2g、HPMC 40g，混合均匀，加入1.0％羟丙甲纤维素30％乙醇溶液适量制软材。将软材于挤出滚圆机制备微丸。设置筛网孔径0.8mm，挤出速度为18rpm，滚圆速度1000pm，滚圆时间2min。过筛，取20～40目的微丸。流化床干燥，设定烘干温度60℃，干燥20～25分钟。流化床包缓释衣膜，物料温度保持在23～28℃，雾化压力一般在0.1～0.2MPa，包衣增重为3％，将制得的微丸装入硬胶囊。
其中缓释包衣层处方：
Figure BDA0002344142210000091
实施例16：一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备工艺
包衣增重为5％，将制得的微丸装入硬胶囊，其他同实施例15一致。
实施例17：一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备工艺
包衣增重为10％，将制得的微丸装入硬胶囊，其他同实施例15一致。
实施例18：一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备工艺
包衣增重为15％，将制得的微丸装入硬胶囊，其他同实施例15一致。
实施例19：一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备工艺
包衣增重为20％，将制得的微丸装入硬胶囊，其他同实施例15一致。
实施例20：一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备工艺
丸芯处方：
Figure BDA0002344142210000092
其他辅料与用量以及制备工艺与实施例1相同。
实施例21：一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备工艺
丸芯处方：
Figure BDA0002344142210000093
Figure BDA0002344142210000101
其他辅料与用量以及制备工艺与实施例1相同
验证实施例：
1、释放度的测定
释放度照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)测定。色谱条件与***适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以枸橼酸盐溶液(取枸橼酸钠8.82g加水800ml使溶解，用稀盐酸调节pH值至4.0，加水至1000ml)-乙腈(70:30)为流动相，检测波长为274nm，理论板数按莫沙必利峰计算不低于2000。以0.1mol/L的盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，于放样1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时取溶液适量，离心，取上清液作为供试品溶液；并及时补充相同温度和体积的溶出介质；另取枸橼酸莫沙必利对照品适量，精密称定，加乙腈-水溶解定量稀释成0.28mg/ml的溶液，精密量取1ml，至50ml量瓶中，溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每粒胶囊的累积释放度。
表1实施例1-4的体外累积释放度
Figure BDA0002344142210000111
由表1可以看出，本发明的用量范围中实施例1-3的释放效果较好，能够平稳释放，既能够达到药典80％的要求，又能平稳释药现象。实施例4的骨架用量太大，有可能阻碍了活性药物的释放。
表2实施例5-9的体外累积释放度
Figure BDA0002344142210000112
由表2可以看出，通过优选的骨架材料实施例5-7的累计释放度的最终溶出效果要比至单用一种骨架材料的效果要好，可以进一步的表明，本发明的骨架材料的选择具有一定的创造性。
表3实施例10-14的体外累积释放度
Figure BDA0002344142210000113
Figure BDA0002344142210000121
由表3可以看出，通过优选的包衣材料以及比例能够显著提高枸橼酸莫沙必利的溶出和释药的稳定。
表4实施例15-19的体外累积释放度
Figure BDA0002344142210000122
由表4可以看出，不同的包衣重量百分比，给释药速度和最终溶出度是不一样的，从表中可以看出，当包衣含量为5-15％时，释药和溶出的效果最好，当包衣含量为3％时，可改为释放不均一，给临床用药带来一定的安全隐患，当包衣含量为20％时影响枸橼酸莫沙必利的溶出。
表5实施例1-4的体外累积释放度
Figure BDA0002344142210000123
由表5可以看出，在能到同等效果的基础上，选择不同的崩解剂的组合要比单一崩解剂的作用效果要好。
2、工艺重现性
按实施例7的处方和工艺，制备连续三批缓释微丸胶囊，考察其工艺重现性和体外释放的均一性。由体外释放结果可知，三批样品体外释放均一、稳定，达到缓释效果。对枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊体外释放进行拟合，以零级释放模型：Mt/M∞＝k t、一级释放模型：Mt/M∞＝1-e-k t、Higuchi释放模型：Mt/M∞＝k t1/2进行拟合。枸橼酸莫沙必利片缓释微丸体外释药更接近于一级释药，枸橼酸莫沙必利的释放可能是扩散与骨架溶蚀协同作用的结果。由于缓释制剂其释药机理比较复杂，包含扩散、溶蚀、溶解、扩散与溶蚀溶出相结合等，用拟合方程模拟也很难精确的推测其释放过程，也有可能此过程涉及几种模型的共同作用。
表5体外累积释放度检测结果
Figure BDA0002344142210000131
表6枸橼酸莫沙必利片缓释微丸胶囊体外释放方程的拟合
Figure BDA0002344142210000132

Claims (10)

1.一种枸橼酸莫沙必利的缓释微丸胶囊，其特征在于，所述的缓释微丸胶囊由80％-95％含药丸芯和5.0％-20％的缓释包衣层组成，丸芯含枸橼酸莫沙必利、填充剂、粘合剂、崩解剂以及缓释骨架材料；缓释包衣层含Eudragit NE30D、聚维酮K30、滑石粉和水。
2.根据权利要求1所述的缓释微丸胶囊，其特征在于，其处方按质量百分含量组成如下：丸芯处方：
Figure FDA0002344142200000011
缓释包衣层处方：
Figure FDA0002344142200000012
3.根据权利要求2所述的缓释微丸胶囊，其特征在于，其处方按质量百分含量组成如下：丸芯处方：
Figure FDA0002344142200000013
缓释包衣层处方：
Figure FDA0002344142200000014
4.根据权利要求1所述的缓释微丸胶囊，其特征在于，所述的缓释骨架材料HPMC、Eudragit NE30D、Eudragit RL-PO、Eudragit RS-PO中的一种或多种组合。
5.根据权利要求4所述的缓释微丸胶囊，其特征在于，所述的缓释骨架材料选自HPMC、Eudragit NE 30D的混合物，以重量用量比计算，HPMC：Eudragit NE30D的比例为2-3:1-2，优选为HPMC：Eudragit NE30D的比例为2.5:1.5。
6.根据权利要求1所述的缓释微丸胶囊，其特征在于，包衣的重量为丸芯的5-15％，优选为丸芯的10％。
7.根据权利要求1所述的缓释微丸胶囊，其特征在于，所述的填充剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、预交化淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、糊精中的一种或多种，优选微晶纤维素、乳糖、预交化淀粉中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的缓释微丸胶囊，其特征在于，所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮水溶液、羟丙甲基纤维素水溶液或羟丙基纤维素水溶液中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的缓释微丸胶囊，其特征在于，所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠羧、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
10.根据权利要求1-9任一项所述的缓释微丸胶囊制备方法，包括以下步骤：
(1)枸橼酸莫沙必利原料经微粉化处理。
(2)取枸橼酸莫沙必利，填充剂，崩解剂，缓释骨架材料等混合均匀，加入粘合剂制软材。
(3)挤出滚圆机制备微丸：挤出速度15～30rpm，滚圆速度1000～1500pm，滚圆时间1～4min，筛取20～40目的微丸，得枸橼酸莫沙必利含药微丸；
(5)流化床干燥：设定烘干温度60℃，干燥20～25分钟；
(6)包衣：使用高剪切分散乳化机按缓释包衣层处方配制包衣液，流化床进行缓释包衣；
(7)所制缓释微丸装入硬胶囊。
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