CN110934835A - 可口的口服兽药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由具有令动物排斥的气味和/或味道的一种或多种药物活性成分制成的可口的口服兽药组合物，和用于制备所述口服兽药组合物的制备方法。

Description

可口的口服兽药组合物
本申请是申请日2013年6月1日，发明名称为“可口的口服兽药组合物”，申请号为201380033909.0的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明的主题是基于一种或多种药物活性物质的可口的口服兽药组合物，和用于制备所述口服兽药组合物的制备方法。
背景技术
在动物的情况下，味道和/或气味令动物排斥的药物活性物质的施用始终是一个问题，而通常需要添加一种矫味剂来掩盖这些药用物质的差的味道或难闻的气味，从而阻挠动物们高度发达的嗅觉。
所用的矫味剂通常为香料、酵母、蛋白、蛋白水解产物、明胶等，且最常用的是具有高于3％的高游离残余水的吸湿性产物。如果这类矫味剂与对水分敏感的药物活性物质一起配制，将会产生不相容性和不稳定性的主要问题。
为了解决这一问题，所属领域技术人员通常倾向于将药物活性物质和矫味剂进行物理隔离，例如用保护薄膜包裹活性物质。这种包裹方式使掩盖药物活性物质的味道成为可能，从而限制了待掺入的矫味剂的量。该策略需要在生产过程中包括另外的阶段和相应的另外的成本。
申请人已发现：足以获得小于1.5％的限制的游离残余水水平以克服所述“湿润的”或吸湿性矫味剂与药物活性物质间的不相容性问题，且从而在药物活性物质配制后获得最佳的稳定性。
发明内容
本发明的主题是用于制备可口的口服兽药组合物的方法，包括：将具有令动物排斥的气味和/或味道的一种或多种药物活性物质与至少一种矫味剂相混合的阶段，和对混合物进行后干燥(after-drying)的阶段以获得后干燥后混合物中以重量计0和1.5％之间的游离残余水的量。
在减除组合物成分中的任何结合水(或结晶水)的量后，游离水的含量优选由KarlFischer滴定法测定：
游离残余水＝Karl Fischer总水-结合水
本发明还涉及可口的口服兽药组合物，其包含具有令动物排斥的气味和/或味道的至少一种药物活性物质和至少一种矫味剂，所述兽药组合物中游离残余水的百分比为以重量计0和1.5％之间。
本发明提供了以下内容：
1.一种用于制备可口的口服兽药组合物的方法，包括：将具有令动物排斥的气味和/或味道的一种或多种药物活性物质与矫味剂混合的阶段，和对所述混合物进行后干燥的阶段，其特征在于：在后干燥阶段之后，所述组合物的游离残余水含量相对于所述组合物的总重量为以重量计0至1.5％之间。
2.根据项1所述的方法，其特征在于：所述矫味剂是吸湿性的。
3.根据项1和2所述的方法，其特征在于：相对于所述组合物的总重量，所述吸湿性矫味剂的游离残余水含量相对于所述组合物的总重量大于以重量计1.5％。
4.根据项3所述的方法，其特征在于：所述兽药组合物还包含至少一种赋形剂和/或一种润滑剂。
5.根据前述项中任一项所述的方法，其特征在于：所述药物活性物质选自以下：醛固酮拮抗剂，比如螺甾内酯和依普利酮，或它们的代谢产物，比如坎利酮、坎利酸、15β-羟基坎利酮、21-羟基坎利酮、坎利酸钾、7α-硫代螺甾内酯、7α-甲硫基螺甾内酯或6-β羟基-7-α硫代甲基螺甾内酯；血管紧张素转化酶抑制剂，比如阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、伊屈普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、醋酸沙拉新、替莫普利、群多普利、西那普利、莫昔普利、螺普利或这些化合物的可药用的衍生物，比如尤其是其盐类和酯类，血管紧张素II AT-1受体拮抗剂、正性肌力剂、变力扩血管剂，比如匹莫苯或左西孟旦、血管扩张剂、利尿剂、洋地黄类药物、β阻滞剂和/或钙拮抗剂、大环内酯类比如除虫菌素、密比霉素，比如伊维菌素、依立诺克丁、司拉克丁、莫昔克丁和米尔贝肟、苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶、有机磷酸酯、哌嗪、抗菌剂或其它抗生素，比如阿莫西林，或有机硫化合物，比如奥美拉唑。
6.根据前述项中任一项所述的方法，其特征在于：所述组合物的可口性高于50％的自发摄入。
7.根据前述项中任一项所述的方法，其特征在于：所述后干燥阶段通过添加催干剂或干燥剂来实现。
8.根据项7所述的方法，其特征在于：所述催干剂或干燥剂为硅胶。
9.根据前述项中任一项所述的方法，其特征在于：所述可口的口服兽药组合物在无特殊储存条件下稳定至少24个月。
10.根据前述项中任一项所述的方法，其特征在于：在温度为25-30℃和相对湿度为60-65％的条件下储存24个月后，小于3％的所述药物活性物质降解。
11.一种可口的口服兽药组合物，其特征在于其可由项1至10中任一项所述的方法来获得。
12.一种可口的口服兽药组合物，其特征在于其包含具有令动物排斥的气味和/或味道的一种或多种药物活性物质，和矫味剂，且所述可口的口服兽药组合物特征在于：在后干燥之后，所述组合物具有的游离残余水含量相对于所述组合物的总重量为以重量计0和1.5％之间。
13.根据项12所述的组合物，其特征在于：所述组合物的可口性高于50％的自发摄入。
14.根据项12或13所述的组合物，其特征在于：所述矫味剂是吸湿性的。
15.根据项14所述的组合物，其特征在于：所述吸湿性矫味剂的游离残余水含量高于以重量计1.5％。
16.根据项12至15中任一项所述的组合物，其特征在于：所述兽药组合物还包含至少一种赋形剂和/或一种润滑剂。
17.根据项12至16中任一项所述的组合物，其特征在于：所述药物活性物质选自：醛固酮拮抗剂，比如螺甾内酯和依普利酮，或它们的代谢产物，比如坎利酮、坎利酸、15β-羟基坎利酮、21-羟基坎利酮、坎利酸钾、7α-硫代螺甾内酯、7α-甲硫基螺甾内酯或6-β羟基-7-α硫代甲基螺甾内酯；血管紧张素转化酶抑制剂，比如阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、伊屈普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、醋酸沙拉新、替莫普利、群多普利、西那普利、莫昔普利、螺普利或这些化合物的可药用的衍生物，比如尤其是其盐类和酯类，血管紧张素II AT-1受体拮抗剂、正性肌力剂、变力扩血管剂，比如匹莫苯或左西孟旦、血管扩张剂、利尿剂、洋地黄类药物、β阻滞剂和/或钙拮抗剂、大环内酯类比如除虫菌素和密比霉素，比如伊维菌素、依立诺克丁、司拉克丁、莫昔克丁和米尔贝肟、苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶、有机磷酸酯、哌嗪、抗菌剂或其它抗生素，比如阿莫西林，或有机硫化合物，比如奥美拉唑。
18.根据项12至17中任一项所述的组合物，其特征在于：所述组合物为固态或半固态形式、粉剂、片剂、胶囊、颗粒、包衣片、凝胶胶囊、喷雾剂、扁囊剂、丸剂、锭剂或糊剂。
19.根据项12至18中任一项所述的兽药组合物，用于在非人动物中治疗和/或预防心功能不全。
20.根据项19所述的兽药组合物，其特征在于：所述药物活性物质是醛固酮受体拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
21.根据项20所述的兽药组合物，其特征在于：所述醛固酮受体拮抗剂为螺甾内酯和/或其衍生物或代谢产物。
22.根据项21所述的兽药组合物，其特征在于：螺甾内酯以约0.88和5mg/kg/天之间的剂量存在，且优选为约2mg/kg/天。
23.根据项20所述的兽药组合物，其特征在于：所述血管紧张素转化酶抑制剂为贝那普利。
24.根据项23所述的兽药组合物，其特征在于：贝那普利以约0.1和0.6mg/kg/天之间的剂量存在，且优选为约0.25mg/kg/天。
附图说明
图1：是显示游离残余水对盐酸贝那普利组合物的储存过程中生成的降解产物的量的影响的图。
图2：是显示游离残余水对螺甾内酯组合物的储存过程中生成的降解产物(坎利酮)的量的影响的图。
具体实施方式
本发明涉及用于制备可口的口服兽药组合物的方法，包括：(i)将具有令动物排斥的气味和/或味道的一种或多种药物活性物质与至少一种矫味剂相混合的阶段，和(ii)对混合物进行后干燥的阶段，以使后干燥阶段之后的混合物中游离残余水的量相对于组合物的总重量为以重量计0和1.5％之间。
游离残余水优选通过Karl Fischer滴定法测定，减除组合物中存在的任何结合水的量。
本发明事实上基于发现：关于口服兽药组合物的游离残余水存在临界值，低于该临界值则解决了吸湿性矫味剂和药物活性物质之间的不相容性问题和所述药物活性物质的不稳定性问题。更具体地说，当干燥后获得的游离残余水含量低于1.5％时，药物活性物质在与矫味剂一起配制后保持稳定。
Karl Fischer滴定法是一种高效、快速和可靠的方法，用于在种类繁多的样品或药物活性物质中测定水含量，且覆盖宽的浓度范围。其基于由溶于甲醇的碘和碱(例如吡啶)对二氧化硫的氧化反应，依照如下反应：
SO2+I2+H2O→H2SO4+HI pH值在5和7之间
在此反应中，生成硫酸的SO2和生成氢碘酸的I2仅在水存在的条件下反应。参与反应的碘通过电化学氧化碘化物直至检测到不反应的碘而直接在滴定池中生成。终点由比色法或安培分析法确定。此方法特别用于在冻干药物的生产过程中的合规检测。
市场上有很多协助此评估的装置。例如，可能提及的为由Radiometer Analytical销售的Karl Fischer容量法滴定仪
Figure BDA0002311413270000051
Figure BDA0002311413270000052
或
Figure BDA0002311413270000053
结合水或结晶水含量可通过实验方法，如热重分析法(将质量变化的直接测量结果作为温度的函数)来测定。因此，游离水在温度低于约100℃时除去，而结合水仅在温度高于100℃时才除去。当分子的水合度为已知时，结合水或结晶水也可以由理论推算得出。
根据本发明的方法，吸湿性矫味剂的游离残余水含量相对于组合物的总重量可大于以重量计1.5％。
根据本发明的方法特别用于配制可口的口服兽药组合物，所述可口的口服兽药组合物包括具有引起排斥的气味和/或味道的一种或多种药物活性物质。这些药物活性物质例如醛固酮拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II AT-1受体拮抗剂、正性肌力剂、变力扩血管剂、血管扩张剂、利尿剂、洋地黄类药物、β-阻滞剂和/或钙拮抗剂。本方法在所述药物活性物质不稳定和对水分敏感时也有其优越性。
在醛固酮拮抗剂中，可能提及的为螺甾内酯和依普利酮，或这些化合物的代谢产物，其中包括坎利酮、坎利酸、15β-羟基坎利酮、21-羟基坎利酮、坎利酸钾、7α硫代螺甾内酯、7α甲硫基螺甾内酯或6-β羟基-7-α硫代甲基螺甾内酯。
在血管紧张素转化酶抑制剂中，可能提及的为阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、伊屈普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、醋酸沙拉新、替莫普利、群多普利、西那普利、莫昔普利、螺普利等以及这些化合物的可药用的衍生物，比如，尤其是其盐和酯。
在变力扩血管剂中，可能提及的为匹莫苯或左西孟旦等。
药物活性物质优选螺甾内酯和/或贝那普利和/或依那普利。
这些组合物特别用于治疗患有心功能不全，比如在国际公开WO 2009/000843中特别描述的先天性心脏病或获得性心脏病的非人动物。如先前所描述的，本发明的又一主题是用于在非人动物中治疗和/或预防心功能不全的兽药组合物。
从而，根据本发明的兽药组合物可包括，例如，约0.88和5mg/kg/天之间的(优选约2mg/kg/天)的治疗有效每日剂量的醛固酮受体拮抗剂，如螺甾内酯和/或其衍生物或代谢产物，和0.1至0.6mg/kg/天之间的(优选约0.25mg/kg/天)的剂量的血管紧张素转化酶抑制剂，如贝那普利。
其它活性物质为，例如，具有针对体内寄生虫和/或体外寄生虫的抗寄生虫活性的化合物。这些化合物包括大环内酯类：除虫菌素和密比霉素，比如优选为，伊维菌素、依立诺克丁、司拉克丁、莫昔克丁和米尔贝肟、苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶、有机磷酸酯、哌嗪、抗菌剂或其它抗生素，比如优选为，阿莫西林。
其他药物活性物质可选自有机硫化合物，如奥美拉唑，目的为减少胃的酸性分泌物。
可用于根据本发明的方法的矫味剂也是本领域所熟知的。这些矫味剂例如，香料、酵母、蛋白、蛋白水解产物、明胶、淀粉或预糊化淀粉、基于磷酸的化合物、焦磷酸二钠、焦磷酸四钠等。
后干燥阶段可通过本领域熟知的所有方式来实现，例如通过将组合物置于部分真空下以加快干燥，或通过添加催干剂或干燥剂，比如，例如硅胶、无水氯化钙型干燥剂，分子筛，干燥隧道、微波干燥***等。
优选地，组合物的生产和/或包装优选在降低的湿度下进行。
根据本发明的方法，干燥阶段后的游离残余水含量优选地保持在相对于组合物的总重量为以重量计0和1.5％之间。
该残余水含量优选地通过Karl Fischer滴定法来确定，从中减除了可能存在于组合物的成分中的结合水的量。
通过上述方法得到的口服兽药组合物具备优良的可口性质，且其优选地高于50％的自发摄入。
所述口服兽药组合物可为适合通过口服途径施用的所有形式。且从而其可以为，例如：固态或半固态形式、粉剂、片剂、胶囊、颗粒、包衣片、凝胶胶囊、喷雾剂、扁囊剂、丸剂、锭剂或糊剂。
通过上述方法得到的口服兽药组合物在储存时还具有更好的稳定性。正如VICH委员会在1999年5月20日出版的标题为VICH GL3(Stability 1)“Stability Testing of NewVeterinary Drug Substances and Medicinal Products”《VICH GL3(稳定性1)“新兽药物质和医药产品的稳定性测试”》所推荐的，它们事实上可以在无任何特殊储存条件下稳定至少24个月。事实上，如下述实例中所展示的，在温度为25-30℃和相对湿度(RH)为60-65％的下储存24个月后，小于3％降解了。
根据第二方面，本发明的主题是可口的口服兽药组合物，包含，具有令动物排斥的气味和/或味道的一种或多种药物活性物质，至少一种吸湿性矫味剂和可能包含可能具有大于1.5％的游离残余水的百分比的赋形剂。优选地，兽药组合物中游离残余水的含量在以重量计0和1.5％之间。
药物活性物质和矫味剂如先前所描述。
根据本发明的该方面的口服兽药组合物是特别有优势的，由于其使以简单方式获得高于50％的自发性摄入的可口性成为可能。其还对长期储存表现出稳定性特性，这优于其游离残余水大于1.5％的组合物。
相似地，根据本发明的组合物可包含任何其它药用赋形剂，如糖类(乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、右旋糖、葡萄糖等)、纤维素或淀粉、崩解剂、润滑剂、粘合剂、稀释剂、抗氧化剂、助流剂、配位剂、防腐剂、着色剂或缓冲剂，等。
硬脂酸、硬脂酸镁、胶体二氧化硅或，例如甘油三山嵛酸酯可用作润滑剂。交联羧甲基纤维素、交聚维酮或淀粉衍生物可用作崩解剂。粘合剂的实例包括甲基纤维素、羟乙基纤维素、黄原胶、聚维酮、微晶纤维素等。
实施例
实施例1：螺甾内酯的可口的兽药组合物的制备
根据具有以下两种主要阶段的方法制备了螺甾内酯的片剂：湿法造粒和随后的制片。
阶段1：造粒
在造粒阶段的过程中，先将下表1中所列的成分干混，再由DIOSNA高剪切造粒机加水进行造粒，然后置于烤箱中干燥。
表1:
造粒成分 组成％(重量/重量)
螺甾内酯 20
乳糖一水合物 40
微晶纤维素 25
交聚维酮 5
聚维酮 10
阶段2：制片
然后将阶段1末得到的颗粒与制片赋形剂及矫味剂混合，然后通过FROGERAIS压片机制片。以下表2中给出了250mg片剂的最终组成。
表2:
制片成分 组成％(重量/重量)
螺甾内酯颗粒 60
人工猪肝香料 15
可压缩糖 20
交聚维酮 4
硬脂酸镁 1
实施例2：贝那普利的可口的兽药组合物的制备
根据具有以下两种主要阶段的方法制备了盐酸贝那普利片剂：湿法造粒和随后的制片。
阶段1：造粒
在造粒阶段的过程中，先将下表3中所列的成分干混，再由DIOSNA高剪切造粒机加乙醇进行造粒，然后在真空中干燥。
表3:
造粒成分 组成％(重量/重量)
盐酸贝那普利 2
乳糖一水合物 60
微晶纤维素 30
交聚维酮 3
聚维酮 5
阶段2：制片
将阶段1末得到的颗粒与制片赋形剂和矫味剂混合，然后使用FROGERAIS压片机制片。200mg片剂的最终组成见下表4。
表4
制片成分 组成％(重量/重量)
盐酸贝那普利颗粒 50
人工鸡肉香料 20
可压缩糖 25
交聚维酮 4
硬脂酸镁 1
乳糖一水合物含有5％的结合水。从而实施例2的片剂含有乳糖一水合物提供的1.5％的结合水。
实施例3：螺甾内酯和盐酸贝那普利的可口的兽药组合物的制备
根据两步骤方法制备了同时含有螺甾内酯和盐酸贝那普利的组合片剂。
该组合片剂的组成见下表5：
表5:
成分 组成％(重量/重量)
螺甾内酯和盐酸贝那普利颗粒 66.2
人工牛肉香料 20.0
可压缩糖 10.0
交聚维酮 3.0
硬脂酸镁 0.8
实施例4：稳定性与游离残余湿度测试
将实施例3的片剂置于高密度聚乙烯(HDPE)药丸盒内，并储存在25℃/60％RH和30℃/65％RH的气候箱中。在两年内，定期进行分析。结果见下表6。
表6:
Figure BDA0002311413270000101
Figure BDA0002311413270000111
当片剂中的游离水分低时，其总杂质含量在经过两年的储存后保持在非常低的水平(<3％)。
实施例5：比较例
将与实施例3的片剂组成相同的片剂储存于25℃/60％RH条件下，以得到具有高游离残余水含量的片剂(比较例)或根据本发明的具有低游离残余水含量的片剂。
3个月和6个月的分析显示：当游离残余水含量超过阈值1.5％时，降解产物的生成高。从长远来看，具有高游离残余水分水平的片剂不够稳定。
表7:
Figure BDA0002311413270000121

Claims (11)

1.用于制备可口的口服兽药组合物的方法，包括：将具有令动物排斥的气味和/或味道的选自螺甾内酯和/或依普利酮的一种或多种药物活性物质与吸湿性矫味剂混合的阶段和对所述混合物进行后干燥的阶段，所述吸湿性矫味剂具有相对于所述组合物的总重量为以重量计大于1.5％的游离残余水含量，所述方法的特征在于在所述后干燥阶段之后，所述组合物的游离残余水含量相对于所述组合物的总重量为以重量计0至1.5％之间。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述兽药组合物还包含至少一种赋形剂和/或一种润滑剂。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于所述后干燥阶段通过添加催干剂或干燥剂来实现，优选地所述催干剂或干燥剂是硅胶。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于所述可口的口服兽药组合物在无特殊储存条件下稳定至少24个月。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于在温度为25-30℃和相对湿度为60-65％的条件下储存24个月后，小于3％的所述药物活性物质降解。
6.可口的口服兽药组合物，其特征在于其包含具有令动物排斥的气味和/或味道的选自螺甾内酯和/或依普利酮的一种或多种药物活性物质和具有相对于所述组合物的总重量为以重量计大于1.5％的游离残余水含量的吸湿性矫味剂，且所述可口的口服兽药组合物特征在于所述组合物具有相对于所述组合物的总重量为以重量计0和1.5％之间的游离残余水含量。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于所述兽药组合物还包含至少一种赋形剂和/或一种润滑剂。
8.根据权利要求6或7所述的组合物，其特征在于所述组合物为固态或半固态形式、粉剂、片剂、胶囊、颗粒、包衣片、凝胶胶囊、喷雾剂、扁囊剂、丸剂、锭剂或糊剂。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的兽药组合物，用于在非人动物中治疗和/或预防心功能不全。
10.根据权利要求9所述的兽药组合物，其特征在于螺甾内酯以约0.88和5mg/kg/天之间的剂量存在，且优选为约2mg/kg/天。
11.根据权利要求9所述的兽药组合物，其特征在于贝那普利以约0.1和0.6mg/kg/天之间的剂量存在，且优选为约0.25mg/kg/天。
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