CN110934833B - 一种复方氨酚那敏颗粒 - Google Patents

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Abstract

本发明关于药物技术领域，特别是关于一种复方氨酚那敏颗粒，其特征在于包括：主要功效成分，为乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏及盐酸甲基麻黄碱；增效成分，为姜黄素类包合物；以及糖粉；其中，所述姜黄素类包合物为以具有不同取代度的羟丙基‑β‑环糊精混合物为主体，以姜黄素单磷酸酯和/或其盐为客体，包合制备而成。本复方氨酚那敏颗粒可保护超低浓度马来酸氯苯那敏和盐酸甲基麻黄碱质量稳定，从而确保了复方氨酚那敏颗粒组合物质量稳定和高效，避免了较高浓度主药的副作用、不良反应、高浓度盐酸甲基麻黄碱的过量问题以及较低浓度主药的药效质量稳定性降低的问题。

Description

一种复方氨酚那敏颗粒
技术领域
本发明关于药物技术领域，特别是关于一种复方氨酚那敏颗粒。
背景技术
传统复方氨酚那敏颗粒主要成分是乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏。其中乙酰氨基酚为乙酰苯胺类解热镇痛药，又名扑热息痛(paracetamol)，是非那西丁(phenacetin)的体内代谢产物，属于苯胺类，通过抑制下丘脑体温调节中枢***素合成酶，减少***素PGE1的合成和释放，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似，但无明显的抗炎作用；通过抑制***素PGE1、缓激肽和组胺等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。而马来酸氯苯那敏为H1受体拮抗药，其化学结构属烃胺类，主要能竞争性阻断***反应靶细胞上组胺H1受体，使组胺不能与H1受体结合，从而抑制其引起的过敏反应。但氯苯那敏不影响组胺的代谢，也不阻止体内组胺的释放。此外，马来酸氯苯那敏还具有抑制中枢和抗胆碱作用，故服药后有困倦感、口干、便秘、痰液变稠及鼻黏膜干燥等副作用。为降低上述马来酸氯苯那敏所带来之副作用，往往添加兴奋类物质麻黄碱类，然而此举就轻易触及了关于麻黄碱类***管控处方药安全限度，给非法买卖、套购麻黄碱类药物带来隐患，同时麻黄碱类药物是α及β受体***，含量过高对心脏和中枢神经***副作用较多，因此高血压、冠心病、甲状腺机能亢进、青光眼、***肥大的患者以及儿童患者使用时，稍有不慎就会出现过量，因此临床上将上述人群列入慎用范畴。而较低含量的马来酸氯苯那敏与麻黄碱类则存在质量稳定有效状态存疑的问题，因此有必要深入研究，以期寻找合理的技术方案可以使主要成分在超低浓度仍有效，副作用和不良反应可有效管控，进而确保这类感冒药按照非处方药管理，更多更好地惠及患者。
以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方氨酚那敏颗粒，本复方氨酚那敏颗粒可保护超低浓度马来酸氯苯那敏和盐酸甲基麻黄碱质量稳定，从而确保了复方氨酚那敏颗粒组合物质量稳定和高效，避免了较高浓度主药的副作用、不良反应、高浓度盐酸甲基麻黄碱的过量问题以及较低浓度主药的药效质量稳定性降低的问题。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
[1]一种复方氨酚那敏颗粒，包括：
主要功效成分，为乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏及盐酸甲基麻黄碱；
增效成分，为姜黄素类包合物；以及
糖粉；
其中，所述姜黄素类包合物为以具有不同取代度(DS)的羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)混合物为主体，以姜黄素单磷酸酯和/或其盐为客体，包合制备而成，具体如图2所示。
本申请提供一种复方氨酚那敏颗粒，其具体是以马来酸氯苯那敏、乙酰氨基酚及盐酸甲基麻黄碱作为主要功效成分，以不同取代度的羟丙基-β-环糊精混合物包合姜黄素单磷酸酯和/或其药学上可接受的盐所形成的姜黄素类-羟丙基-β-环糊精(Cur-HP-β-CD)包合物作为增效成分，所述Cur-HP-β-CD包合物的亮黄色外观对马来酸氯苯那敏和盐酸甲基麻黄碱具有异常优异的光学遮盖效果，可以保护超低浓度马来酸氯苯那敏和盐酸甲基麻黄碱质量稳定，从而确保了复方氨酚那敏颗粒组合物质量稳定和高效，避免了较高浓度主药的副作用、不良反应、高浓度盐酸甲基麻黄碱的过量问题以及较低浓度主药的药效质量稳定性降低的问题。
进一步地，所述具有不同取代度的羟丙基-β-环糊精混合物包含：
DS＝5.4的羟丙基-β-环糊精，和
DS＝8.2的羟丙基-β-环糊精，
其中，具有DS＝5.4的羟丙基-β-环糊精占比不低于83.0mol％。
更进一步地，所述具有不同取代度的羟丙基-β-环糊精混合物中具有DS＝5.4的羟丙基-β-环糊精占比不低于90.0mol％。
再进一步地，所述具有不同取代度的羟丙基-β-环糊精混合物中具有DS＝5.4的羟丙基-β-环糊精占比是93.0mol％。
HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)是β-环糊精的羟丙基化衍生物(其结构式如式(1))，与其母体相比，它的水溶性有较大程度的改善，而且一般的认知为羟丙基-β-环糊精的取代度越高，其可包合的物质如本申请的姜黄素单磷酸酯和/或其盐会越少，因为，高的取代度(DS＞8.0)可能会产生空间位阻减少进入空腔的主体分子(如本申请的姜黄素单磷酸酯和/或其盐)，然而本申请发明人却意外的发现，通过将含有特定摩尔比的低取代度(DS＝5.4)HP-β-CD与高取代度(DS＝8.2)HP-β-CD的混合物作为客体包合姜黄素单磷酸酯和/或其盐，所形成包合物的包合率得以显著提高，进而其应用效率也得以提高；而分别采用低取代度(DS＝5.4)HP-β-CD或高取代度(DS＝8.2)HP-β-CD作为客体，包合率均较高低取代度HP-β-CD混合物具有不同程度的降低，包合物的应用效果也随之降低。
Figure GDA0003624164980000031
进一步地，所述姜黄素单磷酸酯和/或其盐包括：如式(2)所示的姜黄素单磷酸酯，以及姜黄素单磷酸酯单盐或二盐；更进一步地，所述的盐为钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、镁盐或锌盐；再进一步地，所述的盐为姜黄素单磷酸酯单钠盐或姜黄素单磷酸酯单锂盐。
Figure GDA0003624164980000032
进一步地，所述增效成分姜黄素类包合物由以下步骤制备得到：
1)HP-β-CD溶解于pH＝2.0的酸液中制成4.0～5.0wt％的HP-β-CD酸液；
2)姜黄素单磷酸酯和/或其盐中加入大量无水乙醇使之溶解；
3)恒温恒定转速下将姜黄素单磷酸酯和/或其盐的乙醇溶液以逐渐递减的方式滴加至HP-β-CD酸液中，滴加完毕后通入氮气并密封，避光下继续搅拌包合；
4)平衡后混悬液以不低于20000r/min高速离心，收集上清液冻干即得。
本申请中，首先以pH＝2.0的酸液溶解HP-β-CD，可将HP-β-CD最大化地溶解，节省原材料的同时提高反应效率，然后以逐渐递减的方式将姜黄素单磷酸酯和/或其盐的乙醇溶液滴加至HP-β-CD酸液进行包合，可以较大程度上提高姜黄素单磷酸酯和/或其盐与HP-β-CD的包合率，而且在姜黄素单磷酸酯和/或其盐色泽无显著变化的前提下，所形成的姜黄素类包合物在强光照射、高温、高湿和不同pH溶液中的稳定性均明显高于其对应的姜黄素单磷酸酯和/或其盐，溶解度和溶解速率明也得以显著提高，所述姜黄素类包合物在确保复方氨酚那敏颗粒组合物质量稳定和高效，避免较高浓度主药的副作用、不良反应以及较低浓度主药的药效质量稳定性降低等方面具有积极作用。
进一步地，步骤1)所述pH＝2.0的酸液可选自枸橼酸溶液、酒石酸溶液、盐酸溶液、磷酸溶液、甲磺酸溶液；优选自磷酸溶液。
进一步地，步骤2)所述姜黄素单磷酸酯盐可选自姜黄素单磷酸酯单盐或二盐，优选自钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、镁盐或锌盐，更优选自姜黄素单磷酸酯单钠盐或姜黄素单磷酸酯单锂盐。
进一步地，步骤3)所述恒温恒定转速具体是：恒温40～50℃，优选42℃；恒定转速60～180r/min，优选120～150r/min。
进一步地，步骤3)所述以逐渐递减的方式滴加是指第i min内的滴加量Vi与第1min内的滴加量V1的关系符合式(3)：Vi＝V1×[(102-2i)]％(3)，其中i取1～imax之间的整数，10≤imax≤20，也就是说将姜黄素单磷酸酯和/或其盐的乙醇溶液以逐渐递减的方式滴加至HP-β-CD酸液中需在10～20min滴加完毕。制备所述增效成分姜黄素类包合物的过程中，由于乙醇中的姜黄素单磷酸酯和/或其盐突然进入到大量酸液中，难免会出现姜黄素单磷酸酯和/或其盐析出的情况，以本申请所述逐渐递减的方式滴加姜黄素单磷酸酯和/或其盐的乙醇溶液可有效避免上述析出沉淀，特别的是，并非任意选择的逐渐递减的滴加方式均可取得相同的效果，如下1min内的滴加量/前1min内的滴加量＝90％或者95％的递减滴加，还是不可避免地出现析出沉淀，随之伴随的弊端还包括包合率的降低。
进一步地，步骤3)所述包合温度是40～50℃，优选42℃；包合时间是8～24h，优选12～16h。
进一步地，步骤4)所述冻干时，控制压力<10Pa，在-50～-60℃下先预冻4～6h，然后在-60～-80℃冻干24h。
进一步地，制备增效成分姜黄素类包合物的方法中，姜黄素单磷酸酯和/或其盐与HP-β-CD的摩尔比是1:2～5，优选1:3.0～3.5。HP-β-CD取代度(DS)和平均分子量(M)的关系如式(4)和(5)。
Ds＝[(∑Hi×Mi/∑Hi)-1157]/58 (4)
M＝DS×58+1135 (5)
式(4)和(5)中，Hi和Mi分别是分子离子峰的峰高和质量，1135是β-CD的分子量，1157是[β-CD+Na]+的分子量，58是1个羟丙基的分子量。
进一步地，复方氨酚那敏颗粒中，乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸甲基麻黄碱、姜黄素类包合物与糖粉的质量比是100～500:1:1～5:1～10:3000～10000。
进一步地，所述糖粉是蔗糖粉，其粉碎后过至少80目筛网。
进一步地，所述复方氨酚那敏颗粒还包括其他辅料成分，其具体包括：
人工牛黄，其与马来酸氯苯那敏的重量比是1～10:1。
粘合剂，其与马来酸氯苯那敏的重量比是是0.1～5.0:1，所述粘合剂可选自明胶、羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、糊精中的一种或多种；和
香精，其与马来酸氯苯那敏的重量比是0.2～1.0:1，所述香精可选自甜菊素、阿斯巴甜、草莓香精、橘子香精、山楂香精中的一种或多种。
[2]项[1]所述复方氨酚那敏颗粒的制备方法，具体包括：
A)制备所述姜黄素类包合物；
B)马来酸氯苯那敏与姜黄素类包合物中加入适量水制成溶液A；
C)乙酰氨基酚、盐酸甲基麻黄碱与糖粉混合均匀并加入适量水制成粘液B；
D)溶液A加入溶液B中混合均匀，加入或不加入其他辅料成分，制成软材，经造粒、干燥和整粒即得。
所述步骤D)的混合均匀可采取搅拌至少30min等现有技术实现均匀混合。
所述步骤D)的造粒是以20～40目筛网造粒，优选40目。
所述步骤D)的干燥是在45～60℃温度下干燥至恒重。
所述步骤D)的整粒是以10～40目筛网整粒。
本制备方法简单易行，使用现行造粒工艺即可完成，所制备的复方氨酚那敏颗粒可用于治疗普通感冒或流行性感冒的药物中，而且药效稳定可靠，即便马来酸氯苯那敏和盐酸甲基麻黄碱处于超低浓度下依然可保质量稳定，从而确保了复方氨酚那敏颗粒组合物质量稳定和高效，避免了较高浓度主药的副作用、不良反应以及较低浓度主药的药效质量稳定性降低的问题。
[3]项[2]或[3]中任一项所述复方氨酚那敏颗粒在制备预防和/或治疗感冒的药物中的应用，所述感冒为普通感冒或流行性感冒。
本发明的有益效果为：
1)通过将含有特定摩尔比的低取代度(DS＝5.4)HP-β-CD与高取代度(DS＝8.2)HP-β-CD的混合物作为客体包合姜黄素单磷酸酯和/或其盐，所形成包合物的包合率得以显著提高；
2)以逐渐递减的方式将姜黄素单磷酸酯和/或其盐的乙醇溶液滴加至HP-β-CD酸液进行包合，可以较大程度上提高姜黄素单磷酸酯和/或其盐与HP-β-CD的包合率，而且在姜黄素单磷酸酯和/或其盐色泽无显著变化的前提下，所形成的姜黄素类包合物在强光照射、高温、高湿和不同pH溶液中的稳定性均明显高于其对应的姜黄素单磷酸酯和/或其盐，溶解度和溶解速率明也得以显著提高，所述姜黄素类包合物在确保复方氨酚那敏颗粒组合物质量稳定和高效；
3)以不同取代度的羟丙基-β-环糊精混合物包合姜黄素单磷酸酯和/或其药学上可接受的盐所形成的Cur-HP-β-CD包合物作为增效成分，所述Cur-HP-β-CD包合物的亮黄色外观对马来酸氯苯那敏和盐酸甲基麻黄碱具有异常优异的光学遮盖效果，可以保护超低浓度马来酸氯苯那敏和盐酸甲基麻黄碱质量稳定，从而确保了复方氨酚那敏颗粒组合物质量稳定和高效，避免了较高浓度主药的副作用、不良反应、高浓度盐酸甲基麻黄碱的过量问题以及较低浓度主药的药效质量稳定性降低的问题。
本发明采用了上述技术方案提供范文，弥补了现有技术的不足，设计合理，操作方便。
附图说明
为让本发明的上述和其他目的、特征、优点与实施例能更明显易懂，所附附图的说明如下：
图1为本发明羟丙基-β-环糊精的结构示意图；
图2为本发明以HP-β-CD包合客体分子制备包合物的示意图；
图3为本发明姜黄素单磷酸酯结构示意图；
图4为本发明实施例中的姜黄素类包合物的包合率统计示意图。
具体实施方式
除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语，具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本发明使用本文中所描述的方法和材料；但本领域中已知的其他合适的方法和材料也可以被使用。本文中所描述的材料、方法和实例仅是说明性的，并不是用来作为限制。所有出版物、专利申请案、专利案、临时申请案、数据库条目及本文中提及的其它参考文献等，其整体被并入本文中作为参考。若有冲突，以本说明书包括定义为准。
除非另外说明，所有的百分数、份数、比例等都以重量计，“mol％”意指摩尔百分比。
在本文中，术语“由……制得”等同于“包含”。本文中所用的术语“包括”、“包含”、“具有”、“有”、“含有”或其任何其他变体意在涵盖非排它性的包括。例如，包含一系列要素的组合物、工艺、方法、制品或设备并不一定只限于那些要素，而是还可以包含这些组合物、工艺、方法、制品或设备所未明确列举的要素或所固有的其他要素。
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连接词“基本上由……组成/构成”用于定义除字面上所述的那些材料、步骤、特征、组分或要素之外还包含另外的材料、步骤、特征、组分或要素的组合物、方法或设备，前提是这些另外的材料、步骤、特征、组分或要素不实质性地影响所要求保护的发明的基本特征和新颖特征。术语“基本上由……组成/构成”处于“包含/包括”和“由……组成/构成”之间的中间地带。
术语“包含/包括”意图包括术语“基本上由……组成/构成”和“由……组成/构成”所涵盖的实施方案。相似地，术语“基本上由……组成/构成”意图包括术语“由……组成/构成”所涵盖的实施方案。
当以范围、优选范围或一系列上限优选值和下限优选值给出数量、浓度或者其它数值或参数时，应理解其具体公开了由任何较大的范围限值或优选值和任何较小的范围限值或优选值的任何一对数值所形成的所有范围，而无论范围是否分别被公开。例如，当描述“1～5”的范围时，所描述的范围应理解为包括“1～4”、“1～3”、“1～2”、“1～2和4～5”、“1～3和5”等的范围。除非另外说明，在本文描述数值范围之处，所述范围意图包括范围端值以及该范围内的所有整数和分数。
当术语“约”用于描述数值或范围的端点值时，所公开的内容应理解为包括所指的具体值或端值。
此外，除非明确表示相反含义，“或者(或)”是指包容性的“或者(或)”，而非排它性的“或者(或)”。例如，以下任一条件都适用条件A“或”B：A是真(或存在)并且B是假(或不存在)，A是假(或不存在)并且B是真(或存在)，以及A和B均为真(或存在)。
此外，在本发明的要素或组分之前的不定冠词“一”和“一种”意图表示所述要素或组分的出现(即发生)次数没有限制性。因此“一”或“一种”应理解为包括一种或至少一种，除非明确表示数量为单数，否则单数形式的所述要素或组分也包括复数的情况。
本发明的实施方案，包括在发明内容部分中所述本发明的实施方案以及本文下述的任何其他的实施方案，均可任意地进行组合，并且对于实施方案中变量的描述不仅适用于本发明的复方氨酚那敏颗粒，而且还适用于由所述复方氨酚那敏颗粒制得的药品。
除非具体说明，本文所描述的材料、方法和实例仅是示例性的，而非限制性的。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可用于本发明的实施或测试，但本文仍描述了合适的方法和材料。
以下详细描述本发明。
实施例1：一种复方氨酚那敏颗粒配方：
本实施例提供一种复方氨酚那敏颗粒，包括：
主要功效成分，为乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏及盐酸甲基麻黄碱；
增效成分，为姜黄素类包合物；以及
糖粉，其粉碎后过100目筛网；
其中，所述姜黄素类包合物为以含93.0mol％DS＝5.4的HP-β-CD及7.0mol％DS＝8.2的HP-β-CD组成的混合物为主体，以姜黄素单磷酸酯单锂盐为客体，包合制备而成。
所述增效成分姜黄素类包合物由以下步骤制备得到：
1)取40.40gDS＝5.4的HP-β-CD及3.38gDS＝8.2的HP-β-CD溶解于pH＝2.0的磷酸中制成4.2wt％的HP-β-CD酸液；
2)4.47g姜黄素单磷酸酯单锂盐中加入大量无水乙醇使之溶解；
3)恒温42℃、稳定转速120r/min下，于15min内将姜黄素单磷酸酯单锂盐的乙醇溶液以逐渐递减的方式滴加至HP-β-CD酸液中，滴加完毕后通入氮气并密封，避光下继续搅拌包合12h；
4)平衡后混悬液以24000r/min高速离心，收集上清液冻干即得。
步骤3)所述以逐渐递减的方式滴加是指第i min内的滴加量Vi与第1min内的滴加量V1的关系符合式(3)：Vi＝V1×[(102-2i)]％(3)，其中i取1～15之间的整数；也就是说，第2min的滴加量V2是第1min滴加量V1的98％，第3min的滴加量V3是第1min滴加量V1的96％，第4min的滴加量V4是第1min滴加量V1的94％，……，直至第15min的滴加量V15是第1min滴加量V1的72％，依据总量即可计算出V1的值，并可计算出V2、V3、V4、……、V15的值，并可按照各滴加量完成滴加。
步骤4)所述冻干时，控制压力8Pa，在-55℃下先预冻4.5h，然后在-80℃冻干24h。
本实施例还提供上述所述复方氨酚那敏颗粒的制备方法，具体包括：
A)制备所述姜黄素类包合物；
B)1.0g马来酸氯苯那敏与5.0g姜黄素类包合物中加入适量水制成溶液A；
C)140g乙酰氨基酚、1.2g盐酸甲基麻黄碱与5500g糖粉混合均匀并加入适量水制成粘液B；
D)溶液A加入溶液B中混合均匀，加入人工牛黄3.0g、羧甲基纤维0.4g和甜菊素0.8g并混合均匀，制成软材，经造粒、干燥和整粒即得。
具体地，上述制备方法中还包括了下述(a)～(g)所列之限定：
(a)步骤A)制备所述姜黄素类包合物依据本实施例具体制备步骤制备；
(b)步骤B)的适量水是200g；
(c)步骤C)的适量水是3500g；
(d)步骤C)及步骤D)的混合均匀是在120r/min、30min条件下搅拌混合均匀；
(e)步骤D)的造粒是以40目筛网造粒；
(f)步骤D)的干燥是在52℃温度下干燥至恒重；
(g)步骤D)的整粒是以30目筛网整粒。
实施例2：另一种复方氨酚那敏颗粒配方：
本实施例的复方氨酚那敏颗粒配方及其制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备所述增效成分姜黄素类包合物时，使用DS＝5.4的HP-β-CD的添加量是40.40g，DS＝4.2的HP-β-CD的添加量是2.90g，即DS＝5.4的HP-β-CD与DS＝4.2的HP-β-CD的摩尔比是93.0:7.0。其余组分配比及制备工艺均与实施例1并最终制备得到复方氨酚那敏颗粒。
实施例3：另一种复方氨酚那敏颗粒配方：
本实施例的复方氨酚那敏颗粒配方及其制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备所述增效成分姜黄素类包合物时，使用DS＝7.4的HP-β-CD的添加量是43.64g，DS＝8.2的HP-β-CD的添加量是3.38g，即DS＝7.4的HP-β-CD与DS＝4.2的HP-β-CD的摩尔比是93.0:7.0。其余组分配比及制备工艺均与实施例1并最终制备得到复方氨酚那敏颗粒。
实施例4：另一种复方氨酚那敏颗粒配方：
本实施例的复方氨酚那敏颗粒配方及其制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备所述增效成分姜黄素类包合物时，DS＝5.4的HP-β-CD的添加量是21.72g，DS＝8.2的HP-β-CD的添加量是24.16g，即DS＝5.4的HP-β-CD与DS＝8.2的HP-β-CD的摩尔比是1:1。其余组分配比及制备工艺均与实施例1并最终制备得到复方氨酚那敏颗粒。
实施例5：另一种复方氨酚那敏颗粒配方：
本实施例的复方氨酚那敏颗粒配方及其制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备所述增效成分姜黄素类包合物时，DS＝5.4的HP-β-CD的添加量是3.04g，DS＝8.2的HP-β-CD的添加量是44.94g，即DS＝5.4的HP-β-CD与DS＝8.2的HP-β-CD的摩尔比是7.0:93.0。其余组分配比及制备工艺均与实施例1并最终制备得到复方氨酚那敏颗粒。
实施例6：另一种复方氨酚那敏颗粒配方：
本实施例的复方氨酚那敏颗粒配方及其制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备所述增效成分姜黄素类包合物时，DS＝5.4的HP-β-CD的添加量是43.45g，DS＝8.2的HP-β-CD的添加量是0g，即制备姜黄素类包合物时的HP-β-CD由单一DS＝5.4的HP-β-CD组成。其余组分配比及制备工艺均与实施例1相同并最终制备得到复方氨酚那敏颗粒。
实施例7：另一种复方氨酚那敏颗粒配方：
本实施例的复方氨酚那敏颗粒配方及其制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备所述增效成分姜黄素类包合物时，DS＝5.4的HP-β-CD的添加量是0g，DS＝8.2的HP-β-CD的添加量是48.32g，即制备姜黄素类包合物时的HP-β-CD由单一DS＝8.2的HP-β-CD组成。其余组分配比及制备工艺均与实施例1相同并最终制备得到复方氨酚那敏颗粒。
实施例8：再一种复方氨酚那敏颗粒配方：
本实施例的复方氨酚那敏颗粒配方及其制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备所述增效成分姜黄素类包合物时，步骤3)所述以逐渐递减的方式进行滴加具体是指：后1min内的滴加量是前1min的滴加量的95％，也就是说，第2min的滴加量V2是第1min滴加量V1的95％，第3min的滴加量V3是第2min滴加量V2的95％，第4min的滴加量V4是第3min滴加量V3的95％，……，直至第15min的滴加量V15是第14min滴加量V14的95％，依据总量即可计算出V1的值，并可计算出V2、V3、V4、……、V15的值，并可按照各滴加量完成滴加，过程中现微量晶体析出。其余组分配比及制备工艺均与实施例1相同并最终制备得到复方氨酚那敏颗粒。
实施例9：再一种复方氨酚那敏颗粒配方：
本实施例的复方氨酚那敏颗粒配方及其制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备所述增效成分姜黄素类包合物时，步骤3)所述滴加方式是以每次滴加衡量的方式进行，具体是指：各分钟内的滴加量V1、V2、V3、V4、……、V15相等，均是姜黄素单磷酸酯单锂盐的乙醇溶液总量的1/15，并可按照各滴加量完成滴加，过程中现少量晶体析出。其余组分配比及制备工艺均与实施例1相同并最终制备得到复方氨酚那敏颗粒。
实施例10：再一种复方氨酚那敏颗粒配方：
本实施例的复方氨酚那敏颗粒配方及其制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，制备所述增效成分姜黄素类包合物时，步骤3)所述以逐渐递增的方式进行滴加，具体是指：后1min内的滴加量是前1min的滴加量的105％，也就是说，第2min的滴加量V2是第1min滴加量V1的105％，第3min的滴加量V3是第2min滴加量V2的105％，第4min的滴加量V4是第3min滴加量V3的105％，……，直至第15min的滴加量V15是第14min滴加量V14的105％，依据总量即可计算出V1的值，并可计算出V2、V3、V4、……、V15的值，并可按照各滴加量完成滴加，过程中现较多量晶体析出。其余组分配比及制备工艺均与实施例1相同并最终制备得到复方氨酚那敏颗粒。
实施例11：还一种复方氨酚那敏颗粒配方：
本实施例的复方氨酚那敏颗粒配方及其制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，复配及制备复方氨酚那敏颗粒时，姜黄素类包合物的添加量是0.1g。其余组分配比及制备工艺均与实施例1相同并最终制备得到复方氨酚那敏颗粒。
实施例12：还一种复方氨酚那敏颗粒配方：
本实施例的复方氨酚那敏颗粒配方及其制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，复配及制备复方氨酚那敏颗粒时，姜黄素类包合物的添加量是0g。其余组分配比及制备工艺均与实施例1相同并最终制备得到复方氨酚那敏颗粒。
实施例13：还一种复方氨酚那敏颗粒配方：
本实施例的复方氨酚那敏颗粒配方及其制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，复配及制备复方氨酚那敏颗粒时，盐酸甲基麻黄碱的添加量是0g。其余组分配比及制备工艺均与实施例1相同并最终制备得到复方氨酚那敏颗粒。
实施例14：还一种复方氨酚那敏颗粒配方：
本实施例的复方氨酚那敏颗粒配方及其制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于本实施例中，复配及制备复方氨酚那敏颗粒时，盐酸甲基麻黄碱的添加量是0.1g。其余组分配比及制备工艺均与实施例1相同并最终制备得到复方氨酚那敏颗粒。
实验例1：姜黄素类包合物包合率的检测：
准确称取姜黄素类包合物冻干品适量，加入少量无水乙醇超声20min，结束后转移至100mL棕色容量瓶中，加入无水乙醇稀释至刻度，以无水乙醇为空白，在423nm波长处测定包合物的吸光度，根据回归方程得到包合物中姜黄素的含量，根据公式(6)计算包合率：
包合率＝(CE/CT)×100％ (6)
式(6)中，CE是由紫外分光光度法在423nm波长处测定的被包合的姜黄素类物质的重量，CT是最初加入的姜黄素类物质的总重量。
依据本实验例方法检测实施例1～10中的姜黄素类包合物的包合率，统计数据如图4所示。由图4的图示可以看出，本申请的优选实施例1中姜黄素类包合物的包合率最高，超过了95％，而其余实施例，无论是低取代度的HP-β-CD混合物、高取代度的HP-β-CD混合物、还是以单一高或低取代度的HP-β-CD、抑或是以变更取代度的HP-β-CD混合物作为包合客体，还是将姜黄素单磷酸酯和/或其盐的乙醇溶液以衡量、逐渐递增或者与本申请所述之递减方式不同的逐渐递减方式滴加至HP-β-CD酸液中，所制得的姜黄素类包合物的包合率均有显著的下降，可以推导其生物利用度会有所降低。
实施例2：复方氨酚那敏颗粒的理化性质检测：
A、性状检测：
按国家药典规定的取样方法，分别对实施例1～14中的颗粒进行取样，每个实施例取5个样品，检查其色泽并统计结果如表1所示。上述检查结果说明，按本发明所得复方氨酚那敏颗粒，其性状全部符合国家标准要求。
表1、复方氨酚那敏颗粒性状
Figure GDA0003624164980000131
Figure GDA0003624164980000141
B、溶化性检测：
按国家药典规定的取样方法，分别对本申请实施例1～14中的复方氨酚那敏颗粒进行取样，每个实施例取5个样品，每个样品取样10g进行溶化性检查，检测方法按中国药典(2015版四部)颗粒剂项下的溶化性检查方法进行检查，检查结果表明本申请实施例1～14中的全部复方氨酚那敏颗粒均合格，说明本申请的配方及其工艺参数的设定是合理的。
C、马来酸氯苯那敏含量检测：
按国家药典规定的取样方法，分别对本申请实施例1～14中的全部复方氨酚那敏颗粒进行取样，每个实施例取5个样品，并依照按中国药典(2015版四部)高效液相色谱法检测马来酸氯苯那敏含量，其检测结果如表2所示。
表2、马来酸氯苯那敏含量
Figure GDA0003624164980000142
Figure GDA0003624164980000151
由表2可以看出，本申请中的高包合率的姜黄素类包合物对超低含量马来酸氯苯那敏药效的维持具有积极作用，从而确保了复方氨酚那敏颗粒组合物质量稳定和高效。
D、盐酸甲基麻黄碱含量检测：
按国家药典规定的取样方法，分别对本申请实施例1～14中的全部复方氨酚那敏颗粒进行取样，每个实施例取5个样品，并依照按中国药典(2015版四部)检测盐酸甲基麻黄碱，其检测结果如表3所示。
表3、盐酸甲基麻黄碱含量
Figure GDA0003624164980000152
Figure GDA0003624164980000161
由表3可以看出，本申请中的高包合率的姜黄素类包合物对超低含量盐酸甲基麻黄碱药效的维持具有积极作用，从而确保了复方氨酚那敏颗粒组合物质量稳定和高效，此外，由实施例14中的数据可以看出，超低剂量含量的盐酸甲基麻黄碱较为容易发生失效。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
虽然上述具体实施方式已经显示、描述并指出应用于各种实施方案的新颖特征，但应理解，在不脱离本公开内容的精神的前提下，可对所说明的装置或方法的形式和细节进行各种省略、替换和改变。另外，上述各种特征和方法可彼此独立地使用，或可以各种方式组合。所有可能的组合和子组合均旨在落在本公开内容的范围内。上述许多实施方案包括类似的组分，并且因此，这些类似的组分在不同的实施方案中可互换。虽然已经在某些实施方案和实施例的上下文中公开了本发明，但本领域技术人员应理解，本发明可超出具体公开的实施方案延伸至其它的替代实施方案和/或应用以及其明显的修改和等同物。因此，本发明不旨在受本文优选实施方案的具体公开内容限制。

Claims (8)

1.一种复方氨酚那敏颗粒，其特征在于包括：
主要功效成分，为乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏及盐酸甲基麻黄碱；
增效成分，为姜黄素类包合物；以及
糖粉；
其中，复方氨酚那敏颗粒中，乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸甲基麻黄碱、姜黄素类包合物与糖粉的质量比是100～500:1:1～5:1～10:3000～10000；
所述姜黄素类包合物为以具有不同取代度的羟丙基-β-环糊精混合物为主体，以姜黄素单磷酸酯和/或其盐为客体，包合制备而成；
所述具有不同取代度的羟丙基-β-环糊精混合物包含：
93.0mol％DS＝5.4的羟丙基-β-环糊精，和
7.0mol％DS＝8.2的羟丙基-β-环糊精。
2.根据权利要求1所述的复方氨酚那敏颗粒，其特征在于：所述姜黄素单磷酸酯和/或其盐包括：姜黄素单磷酸酯，以及姜黄素单磷酸酯单盐或二盐。
3.根据权利要求1或2项所述的复方氨酚那敏颗粒，其特征在于：所述增效成分姜黄素类包合物由以下步骤制备得到：
1)羟丙基-β-环糊精溶解于pH＝2.0的酸液中制成4.0～5.0wt％的羟丙基-β-环糊精酸液；
2)姜黄素单磷酸酯和/或其盐中加入大量无水乙醇使之溶解；
3)恒温恒定转速下将姜黄素单磷酸酯和/或其盐的乙醇溶液以逐渐递减的方式滴加至羟丙基-β-环糊精酸液中，滴加完毕后通入氮气并密封，避光下继续搅拌包合；
4)平衡后混悬液以不低于20000r/min高速离心，收集上清液冻干即得。
4.根据权利要求3所述的复方氨酚那敏颗粒，其特征在于：步骤3)所述以逐渐递减的方式滴加是指第i min内的滴加量Vi与第1min内的滴加量V1的关系符合式(3)：
Vi＝1×[(102-2i)]％(3)，
式(3)中i取1～imax之间的整数，10≤imax≤20。
5.根据权利要求3所述的复方氨酚那敏颗粒，其特征在于：步骤4)所述冻干时，控制压力<10Pa，在-50～-60℃下先预冻4～6h，然后在-60～-80℃冻干24h。
6.根据权利要求1、2、4、5任一项所述的复方氨酚那敏颗粒，其特征在于：所述复方氨酚那敏颗粒还包括其他辅料成分，其具体包括：
人工牛黄，其与马来酸氯苯那敏的重量比是1～10:1；
粘合剂，其与马来酸氯苯那敏的重量比是是0.1～5.0:1，所述粘合剂选自明胶、羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、糊精中的一种或多种；和
香精，其与马来酸氯苯那敏的重量比是0.2～1.0:1，所述香精选自草莓香精、橘子香精、山楂香精中的一种或多种。
7.制备权利要求1～6任一项所述复方氨酚那敏颗粒的方法，其特征在于具体包括：
A)制备所述姜黄素类包合物；
B)马来酸氯苯那敏与姜黄素类包合物中加入适量水制成溶液A；
C)乙酰氨基酚、盐酸甲基麻黄碱与糖粉混合均匀并加入适量水制成粘液B；
D)溶液A加入溶液B中混合均匀，加入或不加入其他辅料成分，制成软材，经造粒、干燥和整粒即得。
8.权利要求1～6任一项所述复方氨酚那敏颗粒在制备预防和/或治疗感冒的药物中的应用，其特征在于所述感冒为普通感冒或流行性感冒。
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