CN110917404B - 一种缓疼型双层人工皮肤、制备装置及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种缓疼型双层人工皮肤，包括真皮层和与所述真皮层贴合的表皮层，所述真皮层为生物活性材料纳米纤维和聚氨酯纳米纤维形成的共混纳米纤维层，所述表皮层为膨体聚四氟乙烯层，所述共混纳米纤维层和所述聚四氟乙烯层均为多孔结构层，所述生物活性材料纳米纤维包括皮层和芯层，所述皮层为生物活性材料，所述芯层为缓疼型药物。该人工皮肤具有药物缓释功能，搭载的缓疼型药物可以缓解皮肤缺损病患的痛苦，降低疼痛对病患造成的影响。
Description
技术领域
本发明涉及一种人工皮肤，尤其涉及一种缓疼型双层人工皮肤、制备装置及制备方法。
背景技术
皮肤组织是人体与外界环境直接接触的第一道屏障。严重的皮肤创伤或烧伤导致的皮肤缺损通常难以快速自行修复以恢复原有的形态和功能，人工皮肤可以为皮肤缺损的人体组织提供暂时性的生理性覆盖，保护人体组织在自体皮肤再生前避免受到外界的机械损伤，防止细菌入侵以及阻止水分蒸发的作用，提高人体自体皮肤再生的质量，缩短自体皮肤再生所需的时间。
皮肤也是人体重要的感觉器官，通过皮肤能分辨出来的感觉包括痛觉、触觉、压觉、温觉和冷觉等。当自体皮肤缺损后，由于痛觉神经末梢的暴露，会使患者感受到剧烈的疼痛。剧烈的疼痛感会使患者产生悲观的情绪，肌肉僵硬、呼吸急促、心率加快、血压升高、心律紊乱、恶心、呕吐，甚至心跳骤停。如果处理不当，会给皮肤缺损患者的救治和创面的愈合带来不良影响。
目前，国内外已有多个商品化人工皮肤应用于临床，包括Apligraf、Integra、Dermafen、安体肤、兰度双层人工皮肤等，人工皮肤的使用可以使急性创面愈合的速度较传统治疗方法提前了2-5天，也使过去一些久治不愈的慢性难愈合创面的愈合率由既往的60％上升到了90％。但是目前还没有涉及人工皮肤缓解患者疼痛的研究，也没有能有效缓解患者疼痛的人工皮肤上市。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够缓解患者疼痛的人工皮肤，为了实现上述目的，提供了一种缓疼型双层人工皮肤。
本发明为了实现上述目的，所采取的技术方案为：一种缓疼型双层人工皮肤，包括真皮层和与所述真皮层贴合的表皮层，表皮层位于真皮层表面之上，所述真皮层为生物活性材料纳米纤维和聚氨酯纳米纤维形成的共混纳米纤维层，所述表皮层为膨体聚四氟乙烯层，所述共混纳米纤维层和所述聚四氟乙烯层均为多孔结构层，所述生物活性材料纳米纤维包括皮层和芯层，所述皮层为生物活性材料，所述芯层为缓疼型药物。所述的表皮层是具有低摩擦系数且透气的膨体聚四氟乙烯（ePTFE）材料组成。真皮层和表皮层都具有多孔结构，可以保证人工皮肤在使用过程中具有很好的透气性能。表皮层的膨体聚四氟乙烯，具有很好的疏水性能和极低的表面摩擦系数，这使人工皮肤的表皮层具备很好的防水性能。极低的表面摩擦系数还可以使人工皮肤表面光滑，不会由于衣物或者被套对人工皮肤的摩擦而使患者产生不适感。
进一步的，所述生物活性材料为胶原蛋白、透明质酸、弹性蛋白、明胶、丝素蛋白中的一种或由其中的几种组成。这几种材料均具有很好的生物相容性和亲水性能。良好的生物相容性，这可以降低人工皮肤使用时的排异反应；良好的亲水性，这可以保证皮肤创口的湿度，避免创口的快速结疤引起组织收缩而产生疼痛感。
进一步的，所述真皮层中载有的药物为阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、双氯芬酸中的一种或由其中的几种组成。
进一步的，所述生物活性材料纳米纤维和聚氨酯纳米纤维在所述共混纳米纤维层中混合交错分布。
进一步的，所述共混纳米纤维层的厚度为0.2mm-1.0mm。
进一步的，所述膨体聚四氟乙烯层的厚度为0.3mm-0.5mm。
本发明还提供了一种上述缓疼型双层人工皮肤的制备装置，包括第一纺丝装置、第二纺丝装置和旋转接收器，所述第一纺丝装置和第二纺丝装置同时在旋转接收器上纺丝，所述第一纺丝装置包括第一喷头、第一注射器、第一推进泵和第一高压静电发生器，所述第一推进泵推动所述第一注射器使第一注射器中的溶液由第一喷头喷出，并经第一高压静电发生器形成聚氨酯纳米纤维，所述第一注射器中置有聚氨酯纳米纤维溶剂；
所述第二纺丝装置包括同轴静电纺丝装置，包括第二注射器、第二推进泵、第三注射器、第三推进泵和第二高压静电发生器，所述第二推进泵连接第二注射器，第三推进泵连接第三注射器，第二注射器和第三注射器均通向同轴针头，所述第二注射器内置有缓疼型药物溶剂，所述第三注射器内置有生物活性材料的溶剂，所述第二注射器和第三注射器中的溶剂经第二高压静电发生器后形成所述生物活性材料纳米纤维。
进一步的，所述生物活性材料的溶剂为水或六氟异丙醇，纺丝溶液的浓度为：6%-12% w/v，静电纺丝时的给液速度为1mL/h-2mL/h，所述缓疼型药物的溶剂为水、N,N-二甲基甲酰胺或乙醇中的一种，溶液浓度为5-20% w/v，静电纺丝时的给液速度为0.2mL/h-0.5mL/h，所述聚氨酯纳米纤维溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-丁酮中的一种或两种成分组成，纺丝溶液的浓度为：8%-10% w/v。
进一步的，使用双喷头静电纺丝方法制得，第一喷头为静电纺丝，用于制备聚氨酯纳米纤维，第二喷头为同轴静电纺丝，用于制备载药生物活性材料纳米纤维，第一喷头和第二喷头同时在旋转接收器上静电纺丝。
进一步的，形成所述聚氨酯纳米纤维的纺丝参数为：溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-丁酮中的一种或两种成分组成，纺丝溶液的浓度为：8%-10% w/v，纺丝速度为：1mL/h-4mL/h；用于制备载药生物活性材料纳米纤维的纺丝参数为：皮层生物活性材料的溶剂为水或六氟异丙醇，纺丝溶液的浓度为：6%-12% w/v，静电纺丝时的给液速度为1mL/h-2mL/h；芯层缓疼型药物的溶剂为水、N,N-二甲基甲酰胺或乙醇中的一种，溶液浓度为5-20%w/v，静电纺丝时的给液速度为0.2mL/h-0.5mL/h。
当人工皮肤使用时，真皮层会直接覆盖到创口上，组织液渗透到真皮层后，由于生物活性材料具有很好的亲水性能，会使生物活性材料处于溶胀的状态，此时药物会持续缓慢地渗透到创口，起到缓解疼痛的作用。聚氨酯材料具有很好的弹性和强度，使用聚氨酯纳米纤维与生物活性材料纳米纤维共混制备真皮层，可以使人工皮肤具有很好的弹性和强度，提高人工皮肤与自己皮肤的相似度。
本发明所产生的有益效果包括： (1)本发明的一种缓疼型双层人工皮肤具有药物缓释功能，搭载的缓疼型药物可以缓解皮肤缺损病患的痛苦，降低疼痛对病患造成的影响。并且，本发明的人工皮肤具有很好的伤口保湿性能和透气性能，人工皮肤的外表面光滑，可以降低衣物或者被套对创口的摩擦而对患者造成的疼痛感。本发明的人工皮肤可在皮肤缺损患者的治疗领域得到广泛应用。
(2)本方法操作简单，可重复性好，经济效益高。
附图说明
图1 本发明中人工皮肤的结构示意图；
图2 本发明中人工皮肤制备装置的结构示意图；
图中1、真皮层，2、表皮层，3、第一注射器，4、第一喷头，5、第一推进泵，6、第一高压静电发生器，7、第二喷头，8、第二注射器，9、第二推进泵，10、第三注射器，11、第三推进泵，12、第二高压静电发生器，13、旋转接收器。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步详细的解释说明，但应当理解为本发明的保护范围并不受具体实施例的限制。
如图1，双层人工皮肤包括真皮,1和与真皮层1贴合的表皮层2，真皮层1为生物活性材料纳米纤维和聚氨酯纳米纤维形成的共混纳米纤维层，表皮层2为膨体聚四氟乙烯层，共混纳米纤维层和聚四氟乙烯层均为多孔结构层，生物活性材料纳米纤维包括皮层和芯层，皮层为生物活性材料，芯层为缓疼型药物。
如图2，人工皮肤的制备装置包括第一纺丝装置、第二纺丝装置和旋转接收器，第一纺丝装置和第二纺丝装置同时在旋转接收器上纺丝，第一纺丝装置包括第一喷头4、第一注射器3、第一推进泵5和第一高压静电发生器6，第一推进泵5推动第一注射器3使第一注射器3中的溶液由第一喷头4喷出，并经第一高压静电发生器6形成聚氨酯纳米纤维，第一注射器3中置有聚氨酯纳米纤维溶剂；第二纺丝装置包括同轴静电纺丝装置，包括第二注射器8、第二推进泵9、第三注射器10、第三推进泵11和第二高压静电发生器12，第二推进泵9连接第二注射器8，第三推进泵11连接第三注射器10，第二注射器8和第三注射器10均通向同轴针头，第二注射器8内置有缓疼型药物溶剂，第三注射器10内置有生物活性材料的溶剂，第二注射器8和第三注射器10中的溶剂经第二高压静电发生器12后形成生物活性材料纳米纤维。
具体的制备方法为：
实施例1
真皮层制备时使用双喷头静电纺丝方法进行制备，第一喷头为普通的静电纺丝，用于制备聚氨酯（PU）纳米纤维，纺丝参数：溶剂为四氢呋喃，纺丝溶液的浓度为：8.6% w/v，纺丝速度为：2.5mL/h。第二喷头为同轴静电纺丝，用于制备丝素蛋白纳米纤维，纺丝参数为：丝素蛋白的溶剂为水，纺丝溶液的浓度为：6% w/v，静电纺丝时的给液速度为1.2mL/h；芯层双氯芬酸药物的溶剂为水，溶液浓度为12% w/v，静电纺丝时的给液速度为0.2mL/h。两种静电纺丝方法同时工作用于制备混合的纳米纤维。
表皮层的内表面通过程序控制的点胶机点胶涂有规整排列的聚氨酯点状溶液，随后在室温下通过施加压力使真皮层和表皮层复合在一起。相比于普通的加压复合，通过聚氨酯点状溶液的粘接，可以使人工皮肤的真皮层和表皮层的结合更加牢固。聚氨酯点状溶液可以部分渗入膨体四氟乙烯的表层多孔结构中，等溶液干了后，表皮层连接真皮层的一侧表层具有规整排列且结合很牢固的聚氨酯层。当真皮层和表皮层施加压力复合时，真皮层也具有聚氨酯，可以与表皮层表层的聚氨酯牢固结合，增加表皮层和真皮层之间的结合强度。
本方法制得的产品A
真皮层为聚氨酯纳米纤维和丝素蛋白载药纳米纤维混合组成，缓疼型药物为双氯芬酸，分布于丝素蛋白纳米纤维的内芯，真皮层中，聚氨酯（PU）纳米纤维的重量比为69%，丝素蛋白载药纳米纤维的重量比为31%。；表皮层为膨体聚四氟乙烯，厚度为0.4mm。该人工皮肤的厚度和真皮层以及表皮层的厚度通过测厚仪测量：横向每隔2cm测一个点，共测量5个点，所有测量点求平均值得到人工皮肤的真皮层厚度为0.6mm。人工皮肤的总厚度为1.0mm。
人工皮肤的生物相容性通过浸提液接触培养细胞来测定，通过对细胞形态、增殖和抑制影响的观察，测得其细胞毒性为0级。
人工皮肤的缓疼效果通过对小鼠扭体模型的镇痛效果进行评价。取20只小鼠（18-22克），随机分成2组，每组10只，所有的小鼠用记号笔编号标记(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10为对照组，11、12、13、14、15、16、17、18、19、20为测试组)。向测试组的10只小鼠中，去掉背部1cm×1cm大小的皮肤组织，用本方法制备的缓疼型人工皮肤A进行代替。向对照组的10只小鼠中，分离背部1cm×1cm大小的皮肤组织，随后用分离的自体皮肤组织覆盖缺损部位。皮肤替代6小时后，向每只小鼠通过腹腔注射1.1%的醋酸，每只0.2mL。用计数器记下每只小鼠在10min的扭体次数。测试组10只小鼠的平均扭体次数为16.3次，对照组10只小鼠的平均扭体次数为34.5次。由动物实验结果可以看出，本方法制备的人工皮肤相对于对照组具有很好的缓解疼痛效果。
实施例2
真皮层制备时使用双喷头静电纺丝方法进行制备，第一喷头为普通的静电纺丝，用于制备聚氨酯（PU）纳米纤维，纺丝参数：溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和2-丁酮（MEK）的共混溶剂，体积比为DMF:MEK=61:39，纺丝溶液的浓度为：9.0% w/v，纺丝速度为：2.5mL/h。第二喷头为同轴静电纺丝，用于制备胶原蛋白纳米纤维，纺丝参数为：胶原蛋白的溶剂为六氟异丙醇，纺丝溶液的浓度为：6.9% w/v，静电纺丝时的给液速度为1.5mL/h；芯层阿司匹林药物的溶剂为乙醇，溶液浓度为8% w/v，静电纺丝时的给液速度为0.4mL/h。两种静电纺丝方法同时工作用于制备混合的纳米纤维。
表皮层的内表面通过程序控制的点胶机点胶涂有规整排列的聚氨酯点状溶液，随后在室温下通过施加压力使真皮层和表皮层复合在一起。相比于普通的加压复合，通过聚氨酯点状溶液的粘接，可以使人工皮肤的真皮层和表皮层的结合更加牢固。
本方法制得的产品B
真皮层为聚氨酯纳米纤维和胶原蛋白载药纳米纤维混合组成，缓疼型药物为阿司匹林，分布于胶原蛋白纳米纤维的内芯，真皮层中，聚氨酯（PU）纳米纤维的重量比为62%，胶原蛋白载药纳米纤维的重量比为38%。表皮层为膨体聚四氟乙烯，厚度为0.5mm。该人工皮肤的厚度和真皮层以及表皮层的厚度通过测厚仪测量：横向每隔2cm测一个点，共测量5个点，所有测量点求平均值得到人工皮肤的真皮层厚度为0.8mm。人工皮肤的总厚度为1.3mm。
人工皮肤的生物相容性通过浸提液接触培养细胞来测定，通过对细胞形态、增殖和抑制影响的观察，测得其细胞毒性为0级。
人工皮肤的缓疼效果通过对小鼠扭体模型的镇痛效果进行评价。取20只小鼠（18-22克），随机分成2组，每组10只，所有的小鼠用记号笔编号标记(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10为对照组，11、12、13、14、15、16、17、18、19、20为测试组)。向测试组的10只小鼠中，去掉背部1cm×1cm大小的皮肤组织，用本方法制备的缓疼型人工皮肤B进行代替。向对照组的10只小鼠中，分离背部1cm×1cm大小的皮肤组织，随后用分离的自体皮肤组织覆盖缺损部位。皮肤替代6小时后，向每只小鼠通过腹腔注射1.1%的醋酸，每只0.2mL。用计数器记下每只小鼠在10min的扭体次数。测试组10只小鼠的平均扭体次数为25.1次，对照组10只小鼠的平均扭体次数为32.4次。由动物实验结果可以看出，本方法制备的人工皮肤相对于对照组具有一定的缓解疼痛效果。
上述仅为本发明的优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明的技术方案范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。
Claims (5)
1.一种缓疼型双层人工皮肤，其特征在于：
包括真皮层和与所述真皮层贴合的表皮层，所述真皮层为生物活性材料纳米纤维和聚氨酯纳米纤维形成的共混纳米纤维层，所述表皮层为膨体聚四氟乙烯层，所述共混纳米纤维层和所述聚四氟乙烯层均为多孔结构层，所述生物活性材料纳米纤维包括皮层和芯层，所述皮层为生物活性材料，所述芯层为缓疼型药物；
所述生物活性材料为胶原蛋白、透明质酸、弹性蛋白、明胶、丝素蛋白中的一种或几种；
所述真皮层中载有的药物为阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、双氯芬酸中的一种或由其中的几种组成；
所述生物活性材料纳米纤维和聚氨酯纳米纤维在所述共混纳米纤维层中混合交错分布。
2.根据权利要求1所述的缓疼型双层人工皮肤，其特征在于：
所述共混纳米纤维层的厚度为0.2mm-1.0mm。
3.根据权利要求1所述的缓疼型双层人工皮肤，其特征在于：
所述膨体聚四氟乙烯层的厚度为0.3mm-0.5mm。
4.一种权利要求1-3任一项所述缓疼型双层人工皮肤的制备方法，其特征在于：
使用双喷头静电纺丝方法制得真皮层，第一喷头为静电纺丝，用于制备聚氨酯纳米纤维，第二喷头为同轴静电纺丝，用于制备载药生物活性材料纳米纤维，第一喷头和第二喷头同时在旋转接收器上静电纺丝；
表皮层连接真皮层的一侧通过点胶机点胶涂有规整排列的聚氨酯点状溶液，随后在室温下通过施加压力使真皮层和表皮层复合在一起。
5.根据权利要求4所述的缓疼型双层人工皮肤的制备方法，其特征在于：
形成所述聚氨酯纳米纤维的纺丝参数为：溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-丁酮中的一种或两种成分组成，纺丝溶液的浓度为：8%-10% w/v，纺丝速度为：1mL/h-4mL/h；用于制备载药生物活性材料纳米纤维的纺丝参数为：皮层生物活性材料的溶剂为水或六氟异丙醇，纺丝溶液的浓度为：6%-12% w/v，静电纺丝时的给液速度为1mL/h-2mL/h；芯层缓疼型药物的溶剂为水、N,N-二甲基甲酰胺或乙醇中的一种，溶液浓度为5-20% w/v，静电纺丝时的给液速度为0.2mL/h-0.5mL/h。
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