CN110917264B - 小儿感冒舒口服液制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于中成药口服液制备领域，具体涉及小儿感冒舒口服液制备方法，包括如下步骤：粗磨，将处方量的荆芥、牛蒡子、葛根、玄参、桔梗与甘草粉碎；水提，将处方量的荆芥粉与处方量的蝉蜕、处方量的建曲一同加入水中，水浴加热回流收集回流液并过滤得到药液A；将粉碎后的处方量的牛蒡子、葛根、玄参、桔梗与甘草置于渗漉桶中，采用乙醇浸泡渗漉收集渗漉液过滤得到药液B；膜分离，对药液A或B进行一级除杂膜以错流方式过滤完全、二级除杂膜过滤完全以及浓缩膜浓缩得到药液C或D；混合；配液。本申请的制备方法简化了提取工艺路线，药品制备效率高、生产周期短；采用膜分离技术，能够除去大分子可溶性杂质，有效成分损失小。

Description

小儿感冒舒口服液制备方法

技术领域

本发明属于中成药口服液制备领域，具体涉及小儿感冒舒口服液制备方法，尤其是以牛蒡子、荆芥、葛根、玄参、桔梗、甘草、蝉蜕、建曲八味中药组成的口服液制剂制备方法。

背景技术

小儿感冒舒配方是江育仁教授在明清以来诸多常用名方如：《医宗金鉴》的“宣毒发表汤”，《喉科紫珍集》的“清咽利膈汤”和《疮科心得集》的“牛蒡解肌汤”等选出其中祛风解表、利咽清热之荆芥、牛蒡子、葛根，结合治疗小儿感冒的多年临床经验，加入了宣肺止咳、祛邪定惊的桔梗、蝉蜕等方药，该药组方合理，配伍精简，药专力洪，疗效确切，临床反应较好，为治疗小儿外感发热的有效药。

小儿感冒舒配方包括如下重量份的各物质：葛根30-50重量份、荆芥20-40重量份、桔梗15-30重量份、玄参10-20重量份、甘草5-15重量份、蝉蜕15-30重量份、建曲20-40重量份，牛蒡子20-40重量份。其在中国专利，CN200910184532.4“小儿感冒舒颗粒的制备方法”以及CN200910184534.3“小儿感冒舒颗粒的制备工艺”中均对该配方有详细的记载。

但现有的小儿感冒舒均采用的是颗粒剂，其存在的问题是有效成分损失大，颗粒制剂小儿服用不便。

发明内容

本申请提供小儿感冒舒口服液制备方法，其工艺路线简单，有效成分损失小。

为实现上述技术目的，本申请采取的技术方案为，小儿感冒舒口服液制备方法，包括如下步骤：

粗磨，将处方量的荆芥、牛蒡子、葛根、玄参、桔梗与甘草粉碎，得到粉碎后的荆芥、牛蒡子、葛根、玄参、桔梗与甘草；

水提，将处方量的荆芥粉与处方量的蝉蜕、处方量的建曲一同加入水中，水量为处方量荆芥粉、处方量的蝉蜕和处方量的建曲总量的5-8倍，加热装置加热回流浸出2-6h，收集回流液，并过滤得到药液A；

渗漉，将粉碎后的处方量的牛蒡子、葛根、玄参、桔梗与甘草置于渗漉桶中，采用处方量牛蒡子、葛根、玄参、桔梗与甘草总量的4-8倍用量的60％-80％的乙醇浸泡渗漉，收集渗漉液，过滤得到药液B；

膜分离，对药液A进行一级除杂膜以错流方式过滤完全、二级除杂膜以错流方式过滤完全以及浓缩膜浓缩得到药液C；对药液B进行一级除杂膜以错流方式过滤完全、二级除杂膜以错流方式过滤完全以及浓缩膜浓缩得到药液D；

混合，将药液D中乙醇低温60℃挥尽后与药液C混合，得到混合药液；

配液，向混合药液中加入混合药液重量的2-3％甜味剂、1-2％苦味抑制剂及0.5-1.5％芳香剂，搅拌均匀后冷藏12h，即制得口服液。

作为本申请改进的技术方案，粉碎后的荆芥颗粒尺寸介于780毫米至920毫米间。

作为本申请改进的技术方案，粗磨过程中，粉碎后的牛蒡子、葛根、玄参、桔梗与甘草颗粒尺寸介于780毫米至920毫米间。

作为本申请改进的技术方案，水提过程中，加热温度介于120℃至150℃。

作为本申请改进的技术方案，渗漉过程浸泡时间介于18-30h。

作为本申请改进的技术方案，药液A膜分离过程浓缩得到药液C，在0.1MPa压力下采用有机膜进行浓缩，利用不同分子量的有效成分及水溶液通过浓缩膜实现定向分离从而得到浓缩液，控制药液C水分为55％至60％。

作为本申请改进的技术方案，药液B膜分离过程浓缩得到药液D，在0.1MPa压力下采用有机膜进行浓缩，控制药液D含醇量为75％至80％。

作为本申请改进的技术方案，膜分离过程中一级除杂膜孔径介于10nm-50nm。

作为本申请改进的技术方案，膜分离过程中二级除杂膜选用截留分子量介于1500kDa-3000kDa的有机膜。

作为本申请改进的技术方案，膜分离过程中浓缩膜选用截留分子量介于50kDa-150kDa的有机膜。

有益效果

本申请制备的口服液相对于现有技术颗粒剂，简化了提取工艺路线，药品制备效率高、生产周期短；采用膜分离技术，能够除去杂质，有效成分损失小，且不需耗费大量溶剂，从而降低生产成本；服用方便，且苦味减轻，患者顺应性较好。

具体表现为：

①简化工艺路线：本处方颗粒剂需进行水提醇沉、醇提水沉、荆芥挥发油包合及温浸等工艺，工艺步骤繁杂；本发明仅需根据药材性质不同进行水提及醇提后进行膜分离、浓缩，工艺步骤简化。

②药品制备效率高：本发明采用一级除杂能够去除大分子杂质，如多糖、蛋白质、鞣质等，提高药液澄清度；二级除杂能够去除小分子物质，如无机盐等，减少药液中灰分，提高产品质量；膜浓缩在常温下进行，无需进行高温浓缩，有效成分损失少。

③生产周期短：膜分离法节约时间成本，操作较颗粒剂工艺简单。

④降低生产成本：膜分离技术相较于传统醇沉、水沉除杂质方法，能够节约溶剂，且去除杂质效果好。

⑤苦味减轻：口服液中加入矫味剂，且无需使用热水冲泡，口感提升

⑥患者顺应性好：口服液作为液体制粒携带及服用方便，无需考虑冲泡温度等客观因素，且较颗粒剂吸收较好。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的和技术方案更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本技术领域技术人员可以理解，除非另外定义，这里使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有与本发明所属领域中的普通技术人员的一般理解相同的意义。还应该理解的是，诸如通用字典中定义的那些术语应该被理解为具有与现有技术的上下文中的意义一致的意义，并且除非像这里一样定义，不会用理想化或过于正式的含义来解释。

本文所述的处方量均在背景技术有交待，为现有技术。本申请从口服液角度设计处方包括如下重量份的各物质：葛根30-50重量份、荆芥20-40重量份、桔梗15-30重量份、玄参10-20重量份、甘草5-15重量份、蝉蜕15-30重量份、建曲20-40重量份，牛蒡子20-40重量份。

功能主治：疏风解表、利咽退热。用于小儿外感发热、无汗或少汗、咽痛、咳嗽等。

君药：葛根，解肌退热、生津、透疹。

小儿感冒舒口服液制备方法，包括如下步骤：

粗磨，将处方量的荆芥、牛蒡子、葛根、玄参、桔梗与甘草粉碎，得到粉碎后的荆芥、牛蒡子、葛根、玄参、桔梗与甘草；粉碎后的荆芥颗粒尺寸介于780毫米至920毫米间；粗磨过程中，粉碎后的牛蒡子、葛根、玄参、桔梗与甘草颗粒尺寸介于780毫米至920毫米间。

水提，将处方量的荆芥粉与处方量的蝉蜕、处方量的建曲一同加入水中，水量为处方量荆芥粉、处方量的蝉蜕和处方量的建曲总量的5-8倍，加热装置加热120℃至150℃回流浸出2-6h，收集回流液，并过滤得到药液A。

渗漉，将粉碎后的处方量的牛蒡子、葛根、玄参、桔梗与甘草置于渗漉桶中，采用处方量牛蒡子、葛根、玄参、桔梗与甘草总量的4-8倍用量的60％-80％的乙醇浸泡渗漉，渗漉过程浸泡时间介于18-30h，收集渗漉液，过滤得到药液B。

膜分离，对药液A进行一级除杂膜以错流方式过滤完全、二级除杂膜以错流方式过滤完全以及浓缩膜浓缩得到药液C；对药液B进行一级除杂膜以错流方式过滤完全、二级除杂膜以错流方式过滤完全以及浓缩膜浓缩得到药液D；详细地，药液A膜分离过程浓缩得到药液C，在0.1MPa压力下采用有机膜进行浓缩，利用不同分子量的有效成分及水溶液通过浓缩膜实现定向分离从而得到浓缩液，控制药液C水分为55％至60％；药液B膜分离过程浓缩得到药液D，在0.1MPa压力下采用有机膜进行浓缩，控制药液D含醇量为75％至80％；膜分离过程中一级除杂膜孔径介于10nm-50nm；膜分离过程中二级除杂膜选用截留分子量介于1500kDa-3000kDa的有机膜；膜分离过程中浓缩膜选用截留分子量介于50kDa-150kDa的有机膜。

混合，将药液D中乙醇低温60℃挥尽后与药液C混合，得到混合药液；

配液，向混合药液中加入混合药液重量的2-3％甜味剂、1-2％苦味抑制剂及0.5-1.5％芳香剂，搅拌均匀后冷藏12h，即制得口服液。

也可以表述为，小儿感冒舒口服液制备方法包括：

A)按重量份数配比称取各原料药牛蒡子、荆芥、葛根、玄参、桔梗、甘草、蝉蜕、建曲，备用；

B)水提：将所述重量配比的荆芥粉碎成粗粉(指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40％的粉末，粉碎后的荆芥颗粒尺寸介于780毫米至920毫米间)，加入蝉蜕、建曲二味药材饮片及荆芥一味药材粗粉至所添加药材重量的5-8倍水中(优选为6倍水)，加热装置120℃-150℃加热回流浸出2-6h(优选为3h)，收集回流液，过滤得药液A作为备用；

C)渗漉：将所述重量配比(处方量配比)的牛蒡子、葛根、玄参、桔梗、甘草粉碎成粗粉(颗粒尺寸介于780毫米至920毫米间)，将其粗粉置于渗漉桶中添加4-8倍量60％-80％乙醇浸泡18-30h后进行渗漉，收集渗漉液，过滤得药液B作为备用；优选为6倍量70％乙醇中；

D)膜分离：将药液A、B分别置于膜分离设备中，采用一级除杂膜以错流方式进行过滤至过滤完全，采用一级除杂膜以错流方式进行过滤，再采用二级除杂膜进行过滤至过滤完全，最后采用浓缩膜进行浓缩去除一定水分至含水量55％-60％，分别收集药液A、B滤液作为药液C、D备用。

E)混合：将药液D中乙醇低温60℃挥尽后与药液C混合，具体为将药液D在0.1MPa压力下采用有机膜进行浓缩，控制药液D含醇量为75％至80％与药液C混合；

F)配液：将药液C置于配液罐中，再向配液罐内加入2-3％甜味剂、1-2％苦味抑制剂、0.5-1.5％芳香剂、防腐剂0.04-0.06％及稳定剂0.15％-0.30％，搅拌均匀后冷藏12h进行灌封

G)灭菌：灌封后进行灭菌，流通蒸汽法100℃30分钟

具体的为：

①牛蒡子、葛根、玄参、桔梗、甘草提取条件的确定

通过渗漉法提取牛蒡子、葛根、玄参、桔梗、甘草，采用牛蒡苷、葛根素的含量作为综合考虑指标，以浸渍时间、乙醇倍量及乙醇浓度作为主要因素，设计3因素、3水平的正交实验，筛选牛蒡子、葛根、玄参、桔梗、甘草的最佳提取工艺参数。

将1/10处方量取牛蒡子、葛根、玄参、桔梗、甘草8味药材粗粉混匀，置容器中加入1倍量表中不同浓度的乙醇拌匀湿润，密封放置2小时后，转至渗漉桶中，加相应浓度的乙醇至超过药材面10cm以上，进行不同浸渍时间的放置后进行渗漉，结果见表1。

表1

处方中牛蒡子、葛根所占比重大，药材量多，以牛蒡苷、葛根素含量为指标，极差分析可知影响提取的因素顺序为C＞B＞A，最佳工艺条件为A2B2C2，即最佳工艺参数为浸渍24小时，6倍量70％乙醇浓度乙醇进行渗漉。

②一级除杂膜孔径对小儿感冒舒口服液制剂工艺的影响

在室温条件下取适量渗漉液，设置0.1MPA压力，分别选用不同孔径膜(100nm、50nm、20nm、10nm)，观察口服液性状并测定溶液中牛蒡苷、葛根素含量，分别对不同孔径膜管进行比较，结果见表2。

表2

通过对4种不同孔径陶瓷膜超滤进行比较，以牛蒡苷、葛根素含量为指标并观察口服液性状，结果表明50nm超滤膜所得牛蒡苷、葛根素含量较高且口服液粘度适中、较澄清，即为小儿感冒舒口服液最佳一级除杂滤膜。

③二级除杂膜孔径对小儿感冒舒口服液制剂工艺的影响

在室温条件下取适量渗漉液，设置0.15MPA压力，分别选用截留不同分子量的有机膜(3000Da、2500Da、2000Da、1500Da)，观察口服液中牛蒡苷、葛根素损失率及固形物去除率，分别对不同孔径膜管进行比较，结果见表3。

表3

通过对4种截留分子量的有机膜滤液进行比较，牛蒡苷、葛根素损失率及固形物去除率，结果表明截留分子量为2000Da的有机滤膜除杂能力适中，且牛蒡苷、葛根素损失率较小，即为小儿感冒舒口服液最佳二级除杂滤膜。

④浓缩膜孔径对小儿感冒舒口服液制剂工艺的影响

采用浓缩膜对一级、二级除杂膜处理过的小儿感冒舒口服液进行浓缩，设置0.1MPa压力，分别选用截留不同分子量的有机膜(150Da、100Da、50Da)，观察口服液中牛蒡苷、葛根素损失率及固形物截留率，分别对不同孔径膜管进行比较，结果见表4。

表4

通过对4种截留分子量的有机膜滤液进行比较，牛蒡苷、葛根素损失率及固形物截留率，结果表明截留分子量为100Da的有机滤膜除杂能力适中，且牛蒡苷、葛根素损失率小、溶液澄清，即为小儿感冒舒口服液最佳浓缩膜。其中，在能自由通过滤膜的分子中最大分子的分子量即为该材料的截留分子量。大于截留分子量的分子，被滤膜截留；小于截留分子量的分子，则可自由通过。

⑤一级除杂膜截流大分子杂质，能够去除多糖、蛋白质、纤维素、鞣质等杂质；二级除杂膜进一步截流小分子物质，能够去除无机盐等杂质；浓缩膜脱水/乙醇浓缩。

本申请小儿感冒舒处方中，

葛根中有效成分葛根素相对分子质量为416.3780，相当于416.3780Da；

牛蒡子中有效成分牛蒡苷相对分子质量为534.5523，相当于534.5523Da；

玄参中有效成分哈巴苷相对分子质量为364.3450，相当于364.3450Da；

桔梗中有效成分桔梗皂苷D相对分子质量为1225.32，相当于1225.32Da；

甘草中有效成分甘草苷相对分子质量为418.3960，相当于418.3960Da；

在进行膜处理时，通过膜的选择有效保留各物质的有效成分，剔除杂质，有效保证处方的高效性，并提高患者的顺应性。

2、药理学实验

正式实验前，大鼠禁食不禁水6h，每0.5小时测体温1次，连续3次，选体温变化不超过0.5℃及体温不超过38℃的动物留用，平均体温作为正常体温。取留用大鼠40只(雌雄各半)，分别随机分为对照组、模型组、小儿感冒舒颗粒组及小儿感冒舒口服液组，每组10只。将大鼠背部sc 20％酵母悬液10mL/kg，造模后6h，选取体温升高0.8℃以上的大鼠作为模型动物。对照组和模型组等体积蒸馏水，小儿感冒舒颗粒组及小儿感冒舒口服液组分别给予300mg/kg剂量药物，给药后0.5h、1h、2h、4h、6h，按前述方法测定***温度，计算各时间点最大体温上升高度△T(△T＝发热时体温-基础体温)，试验测试结果见表5。

表5

表中，n表示每组大鼠的只数。

与模型组相比，小儿感冒舒颗粒组(其成分与用量与本申请小儿感冒舒口服液成分用量一致)及小儿感冒舒口服液组均可明显降低干酵母所致发热大鼠体温的升高(P＜0.05)，两组相比小儿感冒舒口服热组较小儿感冒舒小儿感冒舒颗粒组降低大鼠体温升高的作用较明显。

本申请相对于颗粒剂制备工艺的区别在于：

小儿感冒舒颗粒工艺(现有技术)：

1.荆芥水提、收集挥发油→水提液备用、挥发油包合；

2.蝉蜕、建曲温浸→与荆芥水提液合并后浓缩→醇沉→回收乙醇；

3.牛蒡子、葛根、玄参、桔梗、甘草渗漉→渗漉液浓缩→水沉；

4.将2、3混合后浓缩得清膏，再加入糊精、挥发油包合物等辅料制粒

取荆芥蒸馏提取挥发油，取挥发油，用β-环糊精包合，干燥，备用；整流后的水溶液与蝉蜕、建曲的水温浸液合并，浓缩成相对密度为1.25-1.30(80℃)的清膏，冷却后加乙醇至含醇量为30％，静置12h，上清液回收乙醇后备用，牛蒡子、葛根、桔梗、甘草、玄参粗粉，用70％乙醇渗漉，渗漉液回收乙醇后浓缩成相对密度为1.20-1.25(80℃)的清膏，冷却，水沉，上清液与上述水提液合并，浓缩至相对密度为1.30-1.35(80℃)的清膏，加入荆芥挥发油β-环糊精包合物及其他辅料，混合，干燥，制成1000g，即得。

小儿感冒舒口服液工艺：

小儿感冒舒提取液→一级膜除杂→二级膜除杂→膜浓缩→混合→配液→小儿感冒舒口服液。

故本申请制备的口服液相对于现有技术颗粒剂，简化了提取工艺路线，药品制备效率高、生产周期短；采用膜分离技术，能够除去杂质，有效成分损失小，且不需耗费大量溶剂，从而降低生产成本；服用方便，且苦味减轻，患者顺应性较好。

以上仅为本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.小儿感冒舒口服液制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

粗磨，将处方量的荆芥、牛蒡子、葛根、玄参、桔梗与甘草粉碎，得到粉碎后的荆芥、牛蒡子、葛根、玄参、桔梗与甘草；

水提，将处方量的荆芥粉与处方量的蝉蜕、处方量的建曲一同加入水中，水量为处方量荆芥粉、处方量的蝉蜕和处方量的建曲总量的5-8倍，加热装置加热回流浸出2-6h，收集回流液，并过滤得到药液A；

渗漉，将粉碎后的处方量的牛蒡子、葛根、玄参、桔梗与甘草置于渗漉桶中，采用处方量牛蒡子、葛根、玄参、桔梗与甘草总量的4-8倍用量的60%-80%的乙醇浸泡渗漉，收集渗漉液，过滤得到药液B；

膜分离，对药液A进行一级除杂膜以错流方式过滤完全、二级除杂膜以错流方式过滤完全以及浓缩膜浓缩得到药液C；对药液B进行一级除杂膜以错流方式过滤完全、二级除杂膜过滤完全以及浓缩膜浓缩得到药液D；

混合，将药液D中乙醇低温挥尽后与药液C混合，得到混合药液；

配液，向混合药液中加入混合药液重量的2-3%甜味剂、1-2%苦味抑制剂及0.5-1.5%芳香剂，搅拌均匀后冷藏12h，即制得口服液；

所述口服液包括如下重量份的各物质：葛根30-50重量份、荆芥20-40重量份、桔梗15-30重量份、玄参10-20重量份、甘草5-15重量份、蝉蜕15-30重量份、建曲20-40重量份，牛蒡子20-40重量份。

2.根据权利要求1所述的小儿感冒舒口服液制备方法，其特征在于，粗磨过程中，粉碎后的荆芥颗粒尺寸介于780毫米至920毫米间。

3.根据权利要求1所述的小儿感冒舒口服液制备方法，其特征在于，粗磨过程中，粉碎后的牛蒡子、葛根、玄参、桔梗与甘草颗粒尺寸介于780毫米至920毫米间。

4.根据权利要求1所述的小儿感冒舒口服液制备方法，其特征在于，水提过程中，加热装置加热温度介于120℃至150℃。

5.根据权利要求1所述的小儿感冒舒口服液制备方法，其特征在于，渗漉过程浸泡时间介于18-30h。

6.根据权利要求1所述的小儿感冒舒口服液制备方法，其特征在于，药液A膜分离过程浓缩得到药液C，在0.1MPa压力下采用有机膜进行浓缩，利用不同分子量的有效成分及水溶液通过浓缩膜实现定向分离从而得到浓缩液，控制药液C水分为55%至60％。

7.根据权利要求1所述的小儿感冒舒口服液制备方法，其特征在于，药液B膜分离过程浓缩得到药液D，在0.1MPa压力下采用有机膜进行浓缩，控制药液D含醇量为75%至80%。

8.根据权利要求1所述的小儿感冒舒口服液制备方法，其特征在于，膜分离过程中一级除杂膜孔径介于10nm-50nm。

9.根据权利要求1所述的小儿感冒舒口服液制备方法，其特征在于，膜分离过程中二级除杂膜选用截留分子量介于1500Da-3000Da的有机膜。

10.根据权利要求1所述的小儿感冒舒口服液制备方法，其特征在于，膜分离过程中浓缩膜选用截留分子量介于50Da-150Da的有机膜。