CN110913951A - 刺激视神经的***和方法 - Google Patents

Abstract

公开了用于将光施加到用户的一只或多只眼睛(300)的方法。该方法包括识别(110)一只或多只眼睛(300)中的视网膜(320)上的视盘(330)的位置，以及选择性地将光施加(115)到视盘(330)上以刺激视盘(330)。

Description

刺激视神经的***和方法

相关发明的交叉引用

本申请要求于2017年6月8日提交的卢森堡专利申请No.100280和德国专利申请No.10 2017 112 694.5的权益和优先权。这些申请的公开内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及刺激视神经的***和方法。

背景技术

24小时的明暗(LD)周期是地球环境的基本特征，因此该LD周期对动物和人类的行为和生理学的影响不足为奇。人类中大多数生化、生理和行为变化都在这种节律的基础上波动，这被称为“昼夜节律(circadian rhythm)”。这种昼夜计时***使身体能够预测黎明和黄昏的开始，并据此调整身体的生理和行为***。现在已经确定，这些每日的昼夜节律是由生物钟在时间上组织的，该生物钟维持身体与外部环境之间的时间同步，以及随着时间的推移各种生理过程的内部协调。

LD周期是使人体的生物钟同步的主要环境因子。自然LD周期带动昼夜节律的能力基于生物钟对光的响应。

我们的眼睛是这种用于使LD周期与人体的昼夜节律同步的明暗时间提示信号的最常见输入。由视网膜接收到的光线进一步被大脑处理，以使昼夜节律同步。在哺乳动物中，神经束(称为视网膜下丘脑束(RHT))直接从视网膜到视交叉上核(SCN)携带有关明暗环境的信息。SCN是下丘脑中的细胞簇，其经由RHT从视网膜神经节细胞(RGC)接收指示从亮到暗的过渡的转导明暗时间提示信号，并经由内分泌和神经通路将明暗时间提示信号分配到身体的各个***，以确保各个***昼夜保持同步。当这些通路被破坏时，身体的静息活动周期无法与LD周期同步。

已知异相光提示可能会干扰正常的昼夜节律。例如，在生物日的傍晚暴露于光线将延迟夜间活动动物的活动开始，并延迟昼夜活动动物的非活动状态的开始。在生物日的早期(黎明)曝光将促进昼夜物种活动的开始，并提前夜间物种睡眠的开始。光的这种相移效应显然是光的非图像形成效应，它取决于生物期并且在动物(包括人类)的行为的时间组织中起着重要作用(Dijk和Archer，“Light,Sleep,and ircadian Rhythms:TogetherAgain”，PLOS Biology，第7卷，第6期，el000145，2009年6月)

当到达眼睛的光是异相的，或者非期望的人造光破坏了自然LD周期时，会影响身体的许多生理功能。在这种情况下，光疗法(Light therapy)已被证明可有效地重新调整LD周期。光疗法(也称为光疗(phototherapy))包括在规定的时间段内，在一些情况下，在一天中的特定时间，暴露于具有特定光谱和/或具有特定光辐射的光、日光或人造光。

最初，科学家们默契地认为，光对昼夜节律的影响以及其它非图像形成效应是由调节视力的经典感光体介导的。当在不含当时已知的感光体的小鼠中证实非图像形成反应时，这种观点被打破：光仍然引起生理移相反应并且褪黑激素被抑制。褪黑激素是松果体的主要激素，并且介导许多生物学功能，尤其是那些受亮和暗的持续时间控制的生理功能的定时。先前已证明，光诱导的褪黑激素抑制在某些视觉上盲的人群中仍然存在。这些数据，以及在人类中非图像形成反应的光谱敏感性也不同于视觉反应的证明，与随后被识别为视黑素的新颖感光***的存在相一致。

光色素视黑素在人类和其它动物的内视网膜中表达，特别是在称为固有光敏性视网膜神经节细胞(ipRGC)的神经节细胞的亚类中。视黑素对蓝光最敏感，但对可见光谱中的其它波长的光也敏感。这种非视觉光响应对于许多非视觉功能中的昼夜周期转换至关重要。这些非视觉功能包括睡眠/唤醒状态(褪黑激素合成)、瞳孔光反射、认知能力、情绪、运动活动、记忆力、体温等。经由SCN间接输入的ipRGC调节松果体中褪黑激素产生的光敏感抑制。在缺乏为视黑素编码的基因Opn4的小鼠中，相移、瞳孔收缩和对光反应活动的急性抑制均被减弱。视杆细胞和视锥以及Opn4基因的消除，消除了所有已知的图像形成和非图像形成效应，从而表明经典和新型感光***都对这些响应作出贡献。

人眼可以看到大约380nm至大约780nm范围内的波长。在此可见光谱内，某些波长可能对眼睛造成急性或累积性光损伤，而其它波长则需要同步人类的生物节律。历史上，已经经由环境光和/或专用任务光通过眼睛应用了光治疗。通过常规的照明***提供疗法不会分离或区分所提供的光的视觉效果(例如，光的图像形成功能)和所提供的光的非视觉效果(例如，控制昼夜节律的非图像形成功能)，因为所有产生的光都会被眼睛感知。

已知许多专利文献讨论了光治疗的用途以及用于这种治疗的装置。例如，国际专利申请No.WO2016/162554A1公开了一种头戴式显示设备，该头戴式显示设备通过波导向眼睛发射光，据称其有助于治疗与光相关的疾病。该显示设备具有控制器模块，该控制器模块根据用于ipRGC的最佳有效波长来调节发射到眼睛的光的波长。但是，该设备不包括在眼睛中区分非图像形成受体和图像形成感光体的方法。

国际专利申请WO2010/076706A1教导了一种向受试者提供光疗法的更具体的方法，但是该公开的方法限于LD周期中的特定时间范围，即在睡眠期间或即将入睡之前的时间等。

因此，所公开的实施例采取睡眠面罩的形式。

国际专利申请号WO2014/172641(Iridex公司)教导了在视网膜手术期间向多个目标位置处的眼组织输送一系列短持续时间的光脉冲，并且具有热弛豫时间延迟以限制目标眼组织的温度升高。在该专利申请中没有教导使用***瞄准视盘。

美国专利US 5923398 A已经公开了一种更实用的方法，该方法通过利用交互光场引入周边光疗法以进行非视觉刺激，从而充分利用了周边视网膜较少参与有意识视觉的事实，从而减少了正常视力的恶化。但是，虽然其复杂的设计，但是该专利文献中教导的设备并未完全排除对眼睛中的视力形成受体的刺激(在轴外光子刺激中仍然击中了视杆细胞和视锥)。

从US 2007/0182928(Sabel，转让给Novavision公司)已知一种用于治疗人类的视觉***的设备和方法。该方法包括以下步骤：用人类的视觉***定位和定义下降视力的盲区、定义主要位于盲区内的治疗区域，然后通过向人类的视觉***呈现视觉刺激来治疗人类的视觉***。视觉刺激例如在计算机屏幕上呈现。应当指出的是，在本专利申请中使用的术语“盲区”不等于术语“盲点”或“视盘”，并且该方法不包括将光选择性地施加到盲点。

最后，国际专利申请WO 2016/145064 A1公开了用于使用眼镜相对于个人的昼夜节律功能控制照明的***和方法，但是该专利文献未能教导消除光疗法对正常日常意识视力的影响的方法。

发明内容

本公开教导了刺激视神经的装置、***和方法。该装置包括一个或多个发光源，用于将来自一个或多个发光源的光传递和/或折射到视盘的光学***。

具有该装置的***还包括：处理器，用于基于预定义的或个性化的算法以及来自从外部参数和/或生理参数收集数据的传感器的输入来控制刺激的时间和空间图案以及光的波长和强度；以及可调节的可穿戴框架，用于容纳***并校准光线以照射到视网膜目标区域。

该方法通过将光直接照射到会聚ipRGC的含视黑素轴突的视盘上，从而使得能够刺激固有光敏性视网膜神经节细胞(ipRGC)。

该装置和方法使得能够进行治疗而没有药理学干预/副作用，不会干扰眼睛的自然视觉功能，不可见的光刺激，不会损害视网膜的图像形成区域，并且不会损害用户的注意力和感知能力。

在本公开的一个方面，描述了一种用于将光施加到用户的一只或多只眼睛的方法。该方法包括识别视盘在一只或多只眼睛的视网膜上的位置，以及选择性地将光施加到视盘上以刺激视盘。将光选择性地施加到视盘上使得强光能够刺激视盘而不会损坏视网膜的其它部分。

光被选择为具有在360至540nm范围内的波长。在本发明的另一方面，光被选择为具有在480+/-40nm范围内的波长。

识别包括以下至少之一：将用户暴露于施加到一只或多只眼睛的视网膜上的刺激光，以及监视对刺激光的感知或视网膜的映射。

有多种产生光的方式。这些包括但不限于LED源、激光发射器或显示设备之一。

该方法还可以包括限制至少一只眼睛的视野。这样做的目的是确保用户不会分散注意力和移动眼睛，从而导致光撞击到视网膜的其它部位。

该方法可以另外包括监视以下中的至少一个：一只或多只眼睛中的瞳孔的位置(300)或一只或多只眼睛的视线方向。这使得如果确定光不再导向视盘，则光可以被关闭。

该方法还可以包括适配光的组成。这种适配对于使光适配用户是有用的。

该方法具有许多应用，诸如近视的治疗。

本公开还教导了用于实现该方法的设备。该设备包括用于发射光的发光源、用于识别视盘在一只或多只眼睛的视网膜上的位置的识别器，以及适于选择性地将所发射的光施加到视盘上的光学***。可以提供用于控制设备的控制器。例如，控制器将适配光学***和/或光组成。

识别器可以例如是用于映射一只或多只眼睛的视网膜的设备。

在本公开的一个方面，该设备还包括用于监视一只或多只眼睛中的瞳孔位置或一只或多只眼睛的视线方向中的至少一个的眼睛跟踪***、眼动电描记***或视网膜电描记***。

该设备还可以包括用于改变发光源的位置的一个或多个机械或电光致动器。这些与眼睛跟踪***结合使用，以确保光被导向视盘。类似地，该设备还可以提供，该光学***适于一只或多只眼睛中的瞳孔的位置或一只或多只眼睛之一的视线方向中的至少一个。

在本发明的另一方面，光学***可以另外适于将所发射的光选择性地施加到眼睛的其它部位上。与施加到视盘上的光相比，该发射的光可以具有相同的光组合或不同的光组合。

附图说明

图1示出了本公开的方法的概述。

图2示出了在本公开中使用的装置的示例。

图3示出了眼睛的示例。

具体实施方式

图1示出了通过刺激哺乳动物(诸如人类)的视神经而不损害正常视力的光疗方法的概览。用于实现该方法的装置和***如图2所示。

图3示出了眼睛的示例，其中指出了眼睛300的生物学特征。眼睛300具有带视网膜320的眼球310，盲点330或视盘位于其中。视网膜330连接到视神经340，该视神经340将在视网膜320上形成的信号传输到大脑。视盘330是在视神经340的进入点处在视网膜320上的凸起的盘，其缺乏视觉受体并且因此产生盲点。

在步骤100处，选择并设置光源。光源设置步骤100是基于用户的身体的内部参数或环境的外部参数经由控制器设备选择光刺激的最佳波长、强度、时间和空间图案的过程。光源设置步骤100可以是选择一组预定义的参数或个性化参数，或者取决于环境照明、时间等选择光属性的过程。光源设置步骤100可以基于人工智能算法或采用眼睛300和/或身体的计算模型。

在步骤110中，例如，通过将选定波长或另一个可见光波长的光照射到眼睛300的视盘330上来识别眼睛的盲点。该步骤的目的是确保将光不可见地传递到眼睛300中的视网膜320的非图像形成部分，即，视盘330。盲点定位基于眼睛的几何属性和用户的主观报告。不可见光疗法的闭环控制是通过眼动电描记***或瞳孔监视来完成的。盲点定位可以是由设备或用户执行的自动、半自动或手动过程。在该方法的另一方面，通过映射视网膜320来识别视盘330。该映射可以自动完成或由眼科医生完成。

使得能够通过视网膜320的映射来识别视盘330的***的示例包括基于视频的成像***、眼睛跟踪***、瞳孔计、眼底成像、检影镜和检眼镜镜。

在步骤115中，将光照射到视盘上，并在步骤120中进行视黑素刺激。存在于视盘处的ipRGC的轴突受到光的刺激。ipRGC是仅表达视黑素的视网膜神经节细胞的子集，视黑素是用于非图像形成视觉功能(诸如昼夜节律周期转换)的色素。该方法旨在刺激视盘上所有视网膜的ipRGC的视神经形成轴突。在步骤130中，刺激表达轴突/神经节细胞的视黑素刺激了视网膜多巴胺的释放。在步骤140中，光释放多巴胺在大脑中的SCN中通过昼夜节律主时钟带动LD周期。

图2示出了在本公开中使用的装置1的示例。将认识到的是，所示的装置1仅是非限制性示例。装置1基本上包括一对眼镜，其包括眼睛架24、鼻桥26和两个镜片25。装置1通过电缆44(或通过无线连接)连接到计算机42和控制器40。控制器40可以安装在眼镜架42上，或者可以是单独的单元。

镜片25具有用于眼动电描记或视网膜电描记***的电极。这些被示为左侧镜片25上的垂直电极11和两个镜片25上的水平电极15以及鼻桥26上的参考电极14。将认识到的是，由于眼睛300平行移动，因此仅需要一对垂直电极11。元件13表示也安装在鼻桥26上的各种传感器。这些传感器包括但不限于环境传感器、光传感器、飞行时间相机(ToF)、距离传感器、温度传感器、相机等。

镜片25具有安装在其上以建立瞳孔的位置和视线的方向的眼睛跟踪***10。每个镜片具有发光源34，其可以是例如LED、激光或显示器上的投影/生成物。来自LED的光可以是蓝色或另一种颜色或各种颜色的混合色。混合色可以快速连续地生成为连续的RGB系列颜色，或者混合色可以同时被组合。

发光源34可以与眼镜1分离。其它发光源34的非限制性示例包括数字光处理、激光束操纵、硅基液晶(LCoS)、微型扫描仪、虚拟视网膜显示器、EyeTap设备、微型或微微型投影仪、全息术或光场。这些发光源可以合并到平视(head-up)显示器(HUD)、光学头戴式显示器(OHMD)中，或者甚至作为可植入眼球内部或视盘上的光源。

光学***7将来自发光源34的光引导到眼睛300的视盘330上，这将在后面说明。光学***7包括例如波导，并且可以包括其它元件。在这个示例中，光学***7安装在导轨上，如果需要，电动机在其上运行以移动发光源34的位置。将认识到的是，光学***7和导轨16使来自发光源34的光能够被引导到眼睛300内，并易于针对不同的用户进行调节。光学***7的其它示例包括但不限于衍射设备、棱镜、全息设备、偏振设备、分束设备，clear-vu设备、可切换设备或反射镜设备。反射镜设备包括钉(pin)镜或单面镜。也可以使用组合的设备，诸如具有分束器和光学组合器的鸟浴(birdbath)设备。

身体传感器17也附接到眼镜架24。身体传感器17的作用是测量与用户的温度、心率和其它身体参数相关的参数。该信息被传送到控制器40并且被处理。

最近的研究表明，在人眼300的盲点330内投射的光增强了瞳孔的光响应(Miyamoto和Mirakami，“Pupillary light reflex to light insider of the naturalblind spot”，Scientific Reports，5:11862，DOI：20.1038/srep11862，2015年6月)，这证实了视盘330上存在光色素视黑素，其中不存在其它视觉感光体。已知ipRGC连接到橄榄形顶盖前核介导光敏感的瞳孔收缩(Dijk和Archer，“Light,Sleep and Circadian Rhythms:Together Again”，PLOS Biology，第7卷，第6期，el000145，2009年6月)。

视盘330上没有图像形成受体。因此，光在视盘330上的投射不会导致正常视力的损害、眩光或眩目，并且不会导致视觉处理的明显的和隐蔽的注意力和感知损害。

将光投射到视盘330上不会导致非期望的瞳孔收缩，因为仅刺激视盘330不足以触发瞳孔收缩(Miyamoto&Murakami，2015)。

另一方面，在整个眼睛300上的常规全眼光疗法，不仅限于光投射到视盘330上，还导致非选择性地刺激视网膜320中的感光体。这种常规的全眼光疗法通过图像形成路径对视网膜间回路和/或更高的皮层过程产生未知的影响，这可能导致有意识的信息处理障碍和/或精神或情感方面的副作用，例如，睡眠障碍、压力、抑郁或焦虑以及大脑功能异常，诸如痉挛、癫痫等。

在对患者使用光疗以执行最佳光疗时，应考虑几个刺激参数。这些刺激参数包括但不限于光的时间模式、光的空间图案、强度、持续时间、光的波长等。已知先前描述的方法中的光刺激的强度、波长、空间属性和时间模式必须被调整，以便减少患者对光治疗的感知。这在例如国际专利申请WO 2016162554 A1中进行了讨论。

本公开的方法使得任何强度和持续时间的光都能够被传递到患者的眼睛300，因为在视盘330上没有视觉感光体受到伤害。此外，ipRGC的响应曲线不同于视网膜330中的其它类型的感光体(即，视杆细胞和视锥)。对于ipRGC，可以根据患者的需求优化刺激光的时间结构(闪烁的频率、开/关模式等)。此变化与其它感光体的响应曲线无关，因为ipRGC是视盘330上的唯一感光体，并且视网膜320的其它部分没有光照射。

可以彼此独立地调节先前描述的刺激参数，以将总参数强度保持在某个阈值以下，该阈值防止光从视盘330散射到眼睛300中的视网膜320的其它区域。这些其它区域包含图像形成的色素并导致刺激光的视觉感知。

已发现视盘330上的视黑素受体对尖锐的蓝光波长最佳地敏感。因此，使用该波长的光应提供高效的光疗治疗。与常规的光疗法相比，使用蓝光波长不会产生更多的安全问题，诸如蓝光危害，因为光的传递不是经由视网膜，即视杆细胞和视锥。如前所述，视盘330上没有视杆细胞和视锥。作为可见光谱的一部分的蓝光在常规的全眼刺激期间到达眼睛300中的更深处，并且其累积效应会导致对视网膜320的损坏。此外，在某些波长下，蓝光与年龄相关的黄斑变性(AMD)的发展有关。

该方法可以应用于正常生活的每日日常。如在优选的实施例中所描述的，选择性地向视盘330发射光的发射源34可以被容纳在眼镜架24中，或者可以被添加到患者的当前眼镜架24上。执行此方法不需要另外的像虚拟现实设备这样的复杂眼睛设备，诸如但不限于Google Glass、Microsoft HoloLens、Magic Leap、Intel Vaunt或Oculus Rift。因此，不会损害眼睛300的正常视觉功能并且保留自然的中央凹眼视力。有利的是，刺激也可以在夜间施加而对于受试者没有对光的感觉，这使得该方法适用于需要在黑暗时间期间的光疗法而不将他们暴露于可见光的人。

该方法不需要光学或彩色滤光器(如国际专利申请WO2016162554A1中所提议的)来过滤可见光谱，因为在视盘330上没有图像形成感光体。此外，在光疗法期间无需进行空间调节/控制(如在国际专利申请WO 2016/162554 A1中所教导的)来更改刺激的空间结构，以使刺激减少干扰，因为视盘330在视网膜320上的位置是恒定的并且刺激保持不可见。提供了使发射的光相对于注视方向保持在视盘330内的方法。

ipRGC的空间密度(仅占视网膜神经节细胞的1％至3％)比视杆细胞感光体的空间密度低得多。对于给定的视网膜光刺激区域，ipRGC吸收光子的可能性要低100万倍以上。因此，一些具有整个视网膜刺激方案的现有技术方法假定ipRGC从涉及视杆细胞的互补光接收过程接收额外的输入。其它已知方法既涉及通过将透射光谱范围扩展到460-520nm来直接刺激ipRGC，又涉及通过峰值在500nm附近的传入视杆细胞驱动信号的间接刺激。但是，这些现有技术方法的缺点在于，经由视杆细胞光接收，光将是可见的。在没有任何其它种类的受体的情况下，本文档中讨论的方法在视盘330上的所有视网膜神经节细胞(RGC)的轴突的会聚点上特别地刺激所有的ipRGC。

视黑素是视网膜320中的主要感光体，其调节昼夜节律。本公开的方法靶向视黑素，其在视盘330上的ipRGC的轴突上表达。表达其它类型的感光体蛋白(例如，视紫红质)的RGC对于昼夜节律***不是必需的(如在盲人中所证实的)。刺激非视黑素表达的RGC可以为昼夜节律主时钟提供间接输入。视盘330的刺激在针对视黑素的靶向中提供了最高的特异性，这为***提供了最高的自由度，以针对最佳的非视觉形成刺激来调整先前描述的最少数量的刺激参数。

被刺激的视神经340经由RHT(即到大脑中的昼夜节律主时钟中心的高速通路)直接将光信号发送到SCN。换句话说，该***提供了眼部(但不是视觉)刺激，而不是如耳道之类的不太特定的通道刺激或通过其它颅外位置(例如，如在WO 2015010920 A1中所公开的)。

经由容纳在眼镜架24中的发射源34中的一个或多个发光二极管(LED)或类似物来刺激视盘330。这使得能够通过诸如光学导管之类的光学***精确控制到眼睛300的光的方向。光学导管确保将光专门传递到视网膜320上的视盘330。

在另一方面，通过改变显示器(例如，TV、监视器、屏幕、虚拟现实(VR)护目镜(包括使显示器的光能够照射到眼睛的多个焦平面的光场技术)、增强现实(AR)护目镜、混合现实(MR)护目镜、投影仪(beamer)、物联网(IoT)设备、智能家电、智能照明***、室内设计布置、汽车内部显示器或挡风玻璃等)在与盲点对应的显示器的区域上的波长、亮度和其它参数，以注视跟随的方式向眼睛提供刺激图案。注视方向是使用眼睛跟踪***(远程或移动式)在线测量的，并且刺激图案的空间位置根据眼睛300的位置而变化。可以优化刺激图案以递送具有特定时间和空间图案的特定波长。该图案不会影响来自显示器的视觉输入的整体感知，因为视觉***的感知填充过程会插补没有视觉输入落在视盘330上的情况。这样的实施例对于其中患者在计算机监视器前花费工作时间或正在看电视等的应用是理想的。

在另一方面，发光源34与作为眼镜架24上的镜片25的强近视控制镜组合。近视控制镜是控制近视的有力工具。近视控制镜可在保持中央视力清晰的同时，在周边进行大的正向矫正。周边视力的强烈模糊帮助患者将眼睛300保持在中心(像针孔一样)，从而限制了视线动力学并帮助光刺激保留在视盘330内。

在另一方面，光导导管是引导来自眼镜架24上的发光源34中的LED的光撞击视盘330的针孔。人眼300中的视盘330在横向于凹眼315大约15视角的角度对应于5-7视角的相对大尺寸的盲点。在这个实施例中，视线动力学被限制并且针孔确保了光疗法在盲点内保持不可见。对于这样的实施例，用户必须在日常静态场景中使用眼镜架，例如在监视器前面工作或看电视。由于针孔不允许周边的视图，因此自然会限制眼睛的过度移动，因此在必要时，凝视移动会转换成头部移动。视盘330的位置相对于发光源34保持恒定，同时用户的头部移动而不是眼睛300移动。

光可以被偏振并且通过眼镜镜片25上的偏振滤光器发射。这确保了光总是垂直地到达眼睛300。如果根据患者的眼睛300的位置和眼镜架24的位置相对于视盘330的位置来定位和校准发光源4，则光不会到达视盘330之外的视网膜感光体。

在另一方面，如上所述，眼动电描记(EOG)或视网膜电描记电极被容纳在眼镜架24和镜腿中。EOG发信号通知注视方向，并且使得能够根据眼睛300的位置自动进行发光源34的开/关切换。当眼睛相对于发光源34正在直视时，刺激图案落在视盘330上。当眼睛300偏离中心观看时，图案关闭，以便不落在视网膜320的其它光敏感部分上(也参见US20040070729 A1)。

光开关和EOG***的控制***考虑了刺激的必要时间特性以及EOG***的频率限制，以确保发光源34的精确切换时间，使得受试者不会在任何时间都看到光。

发光源34有利地以眼镜20的形式被容纳。一次性校准过程允许发光源34的正确定位，以便刺激视盘330。校准包括患者的主观指导，以通过在视盘330上将其位置和大小在空间上对齐来使测试光对患者不可见。在另一个校准过程中，眼睛跟踪***与眼睛300的3D模型一起，通过测量视线方向和视盘330到凹眼固定物的相对位置，引导发光源34在穿戴者的眼镜架24上的首次安装。在任一校准过程中，发光源34相对于每只眼睛300的中心的相对位置在安装在眼镜架24上的自由移动的导轨***上是可调节的。

在另一个实施例中，发光源34可以根据眼睛位置和注视方向来自适应地改变位置和/或方向。在这种场景中，光可以连续地照射到眼睛300，并且总是保留在视盘330内部。这对于用于延长曝光时间的连续发射模式是有用的。

控制器被配置为向患者提供个性化的光疗法，例如在眼睛300前方具有特定的发射波长。因此，例如对于癫痫患者，可以改变刺激光的图案。控制器可以在参数上改变时间模式、强度、波长、空间图案、光的持续时间等。控制器可以根据外部参数(诸如环境光水平、时间等)来控制刺激模式。它可以根据内部参数(诸如生理因素、心率、温度、瞳孔大小、眼睑位置等)控制刺激模式。它可以根据个性化的信息(诸如年龄、身材大小、性别等)控制刺激模式。控制器被容纳在眼镜架24的主体和镜腿中。

已知虹膜和视网膜中也存在视黑素信号传导(Xue等人，“Melanopsin signalingin mammalian iris and retina”，Nature，第479卷，67-73，2011年11月3日，DOI:10.1038/nature10567)。本文档的方法和设备使得能够识别瞳孔的位置，并随后识别虹膜的位置，因此可以用相似或不同的光的组合刺激虹膜以及刺激视盘。虹膜的刺激也将保持不可见，因为在虹膜上没有图像形成感光体。

在本方法和***的另一方面，如果需要结合视盘的刺激，那么也可以将光照射在视网膜的其它部分上。已经表明，视黑素受体表达双稳态行为(Mure等人，“Melanopsininstability:A Fly's Eye Technology in the Human Retina”，POS One，第4卷，第4期，e5991，2009年6月)。因此，向视网膜照射红光可能会增强视黑素受体对蓝光的反应。还认为，照在视网膜上的紫光和紫外光的亚可见强度可能具有期望的效果，如在该文档中描述的设备的示例应用(诸如近视)中所解释的。

示例

近视

该方法和***可以用于预防和/或减轻近视。已知相对于眼睛300的角膜和晶状体的聚焦力，当眼球310过长时会发生近视。眼球310的这种额外长度导致光线聚焦在视网膜320前面的点上，而不是直接聚焦在视网膜320的表面上。适应性的光疗法通过对多巴胺的产生周期产生积极影响降低了近视发生的风险。多巴胺是与光适应相关联的视网膜神经递质。多巴胺会影响眼睛的长度，从而影响近视。最近的研究表明，多巴胺能细胞与固有的光敏性视网膜神经节细胞相连，并且它们受到480nm附近的时变逻辑蓝光的调节。该特定的光被认为激活内源性多巴胺的产生，而缺乏该光(光谱和/或光水平)可能会抑制多巴胺的产生。从长远来看，这种抑制作用可能有助于眼睛的伸长。有关更多信息，参见Myopia,Lightand Circadian Rhythms(Phillips等人，“Myopia,Light and Circadian Rhythms”，Advances in Ophthalmology，Rumelt编辑，2012年3月)，另参见CN 1432348A。

已经表明，LD周期的中断会导致近视眼。这普遍发生在儿童没有足够的户外活动和经历自然阳光的城市中。最近的一项研究表明，紫光(360-400nm波长)可抑制近视进展(参见Torii等人，“Violet Light Exposure Can Be a Preventive Strategy AgainstMyopia Progression”，EBioMedecine，15(2017)210-219)，其也是预防近视设备的专利申请PCT/JP2015/065997)。由于使用了紫外线防护，这部分光谱通常被排除在我们的工业化世界之外。但是，短波长曝光一直是数十年来的研究主题，并且已表明可引起光氧化和视网膜变性(Schaeffel和Smith，“Inhibiting Myopia by(nearly)invisible light”，EBioMedecine，16(2017)27-28，DOI:10.1016/j.ebiom.2017.01.016)。因此，考虑到安全问题，视盘330的短波长刺激是有利的，因为光不会击中视网膜320，而是仅击中没有视杆细胞和视锥的视盘330。

另一方面，长波长光(650nm，红色)已表明起到恒河猴和树鼩眼睛生长的强抑制剂的作用，而在鸡中则发现相反。近视研究中的其它波长研究包括明亮的蓝绿色光，其主要参与褪黑激素的内源性产生和调节。

进一步的研究表明，在自然条件下，傍晚和早期生物夜间的绿光可能与蓝光一样有效，或者在一些场景中比蓝光更有效，并且绿光的相对有效性跨整个夜晚降低，使得在深夜和清晨时段，蓝光相对于绿光在影响昼夜节律反应方面相对更有效。因此，除了刺激波长之外，刺激的时机也是相关的。本公开中的方法和装置使得能够根据内源性和外源性生物节律独立地调节光的波长以及强度、持续时间和精确的刺激时机。此外，闪烁的光(而不是恒定的光)对于多巴胺的产生甚至更好。当前的方法和***在刺激的时间模式方面没有约束。

将盲点光疗法与对到达视网膜的光的过滤(红光过滤)相结合也可以最小化或防止进行性近视。

也有证据表明，在视网膜320以外的地方产生的多巴胺可对近视的预防带来影响。L-Dopa是增加多巴胺浓度的药物，并且已表明该药物可抑制患者缺乏光时发生的近视度变化。这表明多巴胺水平的升高可以抑制近视的发展，而不管是否通过眼睛300的光刺激产生多巴胺。因此，对视盘330进行光刺激以产生多巴胺可以对近视产生与L-Dopa类似的积极效果，但是没有药理学干预的副作用。

研究人员建议每天户外两到三个小时。另一方面，如果在错误的时间(与昼夜节律不同步)出现光，则可能对近视不利。当儿童需要增强多巴胺的光疗来帮助预防近视时可能会出现问题，但是不能依靠他们在正确的时间采取治疗，或者相反地，在不好的情况下不采取治疗。本方法和装置允许随时随地通过眼睛进行不可见的光疗法，而患者不需要控制刺激和/或时机。

睡眠

在正常条件下，在昼夜节律、睡眠和明暗周期之间存在稳定的阶段关系。在自然条件下生活的动物中，相对于引诱的明暗周期，很少(如果有的话)发生睡眠和昼夜节律与其正常阶段的脱钩。但是，人类通常会在短时间段(即，在跨越时区的快速旅行之后，称为“时差”综合症)或长时间段(即，如在“轮班工人”中发生)打乱睡眠-唤醒和明暗周期的正常同步。光对人类非图像形成响应的影响取决于光的相关色温(CCT)，而不是光本身的类型(例如，白炽灯、荧光灯、LED等)。防止昼夜节律紊乱和褪黑激素抑制可能需要对夜班工人所暴露的光的CCT进行重大改动。虽然对于保护褪黑激素和其它昼夜节律是有效的，但是这些方法的实际应用可能受到限制，因为完全缺乏短波长光会导致对比度和敏锐度降低，这给一些夜间工作人员或外科医生带来安全隐患，并且还有其它缺点。本方法和装置可以用作这种变化的替代方案，以将昼夜节律带入其自然周期。潜在的应用包括由轮班工作人员、旅行者、在相对于其昼夜节律的生理夜晚时间期间暴露于来自人造光源的光的个人、寻求正常化其昼夜节律的个人等使用。

除了影响对虚拟图像的感知之外，光还通过向包含中央生物钟的大脑中的结构发送信号来协调生理和行为的时间节律。这些信号部分由视黑素(在视网膜中找到的光色素)介导。光通过这些非视觉途径影响大脑，科学家们最近开始意识到这些非视觉效应是多么普遍。越来越多的证据支持这样的观点，即，光对睡眠和清醒期间以及睡眠期间大脑活动的影响和对睡眠丧失的体内平衡反应都取决于视黑素和昼夜时间(Dijk&Archer，2009)。通过利用视盘光疗法刺激多巴胺释放和褪黑激素调节，本方法和装置可以用于睡眠障碍和/或时差问题或改善轮班工人的健康。

其它应用

本文档的方法和装置可以用于治疗患有慢性生物障碍疾病的患者，诸如昼夜节律睡眠障碍、睡眠障碍、瞳孔扩张、延迟和睡眠相位前移症候群、情绪障碍、季节性情感障碍，诸如抑郁或疲劳、产后抑郁、癌症风险、荷尔蒙障碍、警觉障碍和认知表现、食欲和肥胖、记忆障碍、精神运动障碍、体温失调、经前障碍、癫痫危机。本装置和方法可以用于实现例如在工作环境中提高的人类警觉性和性能水平。本***和方法可以用于治疗各种其它疾病，诸如偏头痛、焦虑症、强迫症(OCD)以及酒精和尼古丁成瘾。

根据本发明的方法和***可以补偿不足的照明条件(在特定时刻缺少有益的蓝色)，以通过良好的蓝色/褪黑激素分泌关系来帮助生物钟保持同步。可以在各种生理功能中观察到昼夜节律，包括但不限于睡眠/唤醒周期、进食时间、情绪、警觉性、认知功能、细胞增殖和各种组织类型中的基因表达。各种组织和细胞类型包含独立振荡的细胞时钟，诸如肝、肾和胰腺等，并且可以通过其“时钟基因”的昼夜节律表达自主工作，但是它们通常由中央SCN时钟调制和同步。

光疗法实质上调节体内褪黑激素的量。褪黑激素在体外和动物研究中显示的抗肿瘤作用的证据表明，在抑制肿瘤和防止癌细胞(包括人乳腺癌和***癌)的增殖中起着关键作用。夜间褪黑激素释放量低可能与乳腺癌、***癌、2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、糖尿病视网膜病、黄斑变性、高血压、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、抑郁症、焦虑症、偏头痛和其它生活有关威胁或使人衰弱的症状相关联。近年来，越来越多的人认识到褪黑激素可以预防疾病，而褪黑激素的降低与各种各样的疾病和慢性症状相关联。这种关系的范围可能很深远，并且可能包括癌症、心血管疾病(诸如高血压和冠状动脉疾病)、代谢紊乱(诸如胰岛素抵抗和II型糖尿病)、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、偏头痛和精神疾病(诸如抑郁和焦虑)等。在一些疾病(诸如癌症)中，褪黑激素水平与疾病风险之间存在反线性关系，从而降低褪黑激素水平与疾病风险的显著增加相关联。此外，对于这种关系没有明确的“阈值”，这表明由于夜间暴露于光引起的内源性褪黑激素的任何损失都将与疾病风险相对增加相关联。因此，可能需要尽量减少昼夜节律的破坏，并保护神经内分泌节律，诸如褪黑激素。

根据本发明公开的方法的设备也可以用于治疗患有癫痫病的受试者的治疗。最近的研究表明，一些形式的癫痫和抑郁症是双向疾病，这表明光疗法可能是一些癫痫患者的有效治疗方法。内源性褪黑激素的产生似乎对具有颞叶癫痫的患者的痉挛发作阈值有影响。此外，明亮的蓝绿色光主要参与褪黑激素的内源性生产和调节。因此，我们可以假设明亮的蓝绿色光在某种程度上参与了痉挛发作阈值的调节。对于患有颞叶癫痫的患者，光照可能有助于消除痉挛发作频率中的某些季节性高峰。

参考标号

1 装置

7 光学***

10 眼睛跟踪***

11 垂直电极

13 传感器

14 参考电极

15 水平电极

16 导轨

17 身体传感器

24 眼镜框

25 镜片

26 鼻桥

34 发光源

40 控制器

42 计算机

44 电缆

300 眼睛

310 眼球

315 凹眼

320 视网膜

330 盲点或视盘

340 视神经

Claims (19)

1.一种向用户的一只或多只眼睛(300)施加光的方法，包括：

识别(110)所述一只或多只眼睛(300)中的视网膜(320)上的视盘(330)的位置，以及

选择性地将所述光施加(115)到视盘(330)上以刺激视盘(330)。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述光被选择为具有在360至540nm范围内的波长。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述识别(110)包括以下中的至少一项：将用户暴露于施加在所述一只或多只眼睛(300)的视网膜(320)上的刺激光，以及监视对所述刺激光的感知，或者映射视网膜(320)。

4.如以上权利要求中的任一项所述的方法，其中所述光从LED源、激光发射器或显示设备中的一个发射。

5.如以上权利要求中的任一项所述的方法，还包括限制至少一只眼睛(300)的视野。

6.如以上权利要求中的任一项所述的方法，还包括监视所述一只或多只眼睛(300)中的瞳孔的位置或所述一只或多只眼睛(300)的视线方向中的至少一个。

7.如权利要求6所述的方法，还包括适应所述光的组成。

8.如以上权利要求中的任一项所述的方法，还包括将所述光选择性地施加到所述一只或多只眼睛(300)的其它部分上。

9.使用如权利要求1至8中的一个的方法用于近视的治疗。

10.一种用于将光选择性地施加到用户的一只或多只眼睛(300)的设备，包括：

用于发射所述光的发光源(34)；

用于识别所述一只或多只眼睛(300)中的视网膜(320)上的视盘(30)的位置的识别器，以及

适于选择性地将所发射的光施加到视盘(330)上的光学***。

11.如权利要求10所述的设备，还包括视野限制设备。

12.如权利要求10或11所述的设备，其中所述光被选择为具有在360至540nm范围内的波长。

13.如权利要求10至12中的任一项所述的设备，其中所述识别器包括用于映射所述一只或多只眼睛(300)的视网膜(330)的设备。

14.如权利要求10至13中的任一项所述的设备，其中发光源(34)是LED源、激光发射器或显示设备之一。

15.如权利要求10至14中的任一项所述的设备，还包括眼睛跟踪***或电描记***，用于监视所述一只或多只眼睛(300)中的瞳孔位置或所述一只或多只眼睛(300)的视线方向中的至少一个。

16.如权利要求15所述的设备，其中所述发光源(34)适于改变所述光的组成。

17.如权利要求10至16中的任一项所述的设备，其中所述光学***还附加地将所发射的光施加到所述一只或多只眼睛(300)的的其它部分上。

18.如权利要求10至17中的任一项所述的设备，还包括用于改变所述发光源(34)的位置的一个或多个致动器。

19.如权利要求10至18中的任一项所述的设备，其中所述光学***适于所述一只或多只眼睛(300)中的瞳孔的位置或所述一只或多只眼睛(300)之一的视线方向中的至少一个。

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