CN110896604A - 埃夫索胺的抗癌医药用途 - Google Patents

Abstract

埃夫索胺(TH‑302)或其类似物对于特定基因变异的细胞具有特异性的抑制作用，具体而言就是DNA修复受损的细胞，该细胞或组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MER11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、ERCC1、ERCC2、ERCC3、ERCC4、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP或ERCC5中一个基因突变或更多个基因突变。为此提供了埃夫索胺(TH‑302)或其类似物在治疗上述特定基因变异的癌症患者的肿瘤、癌症疾病中的医药用途。

Description

埃夫索胺的抗癌医药用途

技术领域

本发明涉及埃夫索胺，特别是埃夫索胺对特定基因发生突变的癌症或肿瘤患者的癌症、肿瘤的治疗。

背景技术

TH-302(Evofosfamide，埃夫索胺，cas号918633-87-1)是一种2-硝基咪唑引发的乏氧激活前药(HAP)溴代异磷酰胺。在乏氧情况下，无活性TH-302前药可释放高毒性的Br-IPM(如下结构式1所示)。TH-302具有广谱的体内外生物活性以及特异的乏氧选择性激活活性以及诱导H2AX磷酸化、DNA交联活性，从而导致细胞周期停滞，因而该化合物被多家制药公司以及科研院所进行抗癌药物的开发。

然而，以往的研究人员在进行TH-302的抗癌活性筛选中，常常是根据结构式1中的乏氧活化的原理，来考察在不同的氧气浓度下的，TH-302对不同的癌细胞的增殖抑制作用。

Sun J D等人发表在的研究文章指出：H-302抗肿瘤活性是剂量依赖性的并且与总的药物暴露量相关。在11个异种移植模型中发现抗肿瘤活性与肿瘤缺氧组分之间的相关性：TH-302对肿瘤携带动物在95％O2的情况下相较空气(21％O2)呼吸相比，表现出减弱的功效，而呼吸10％O2的那些动物相较空气(21％O2)下呼吸相比，表现出增强的功效。进一步TH-302处理携带肿瘤的动物，发现给药后48小时的缺氧部分的体积减少并且坏死部分相应增加。通过gH2AX测量的TH-302诱导的DNA损伤最初仅是存在于缺氧区域中的缺氧部分，然后以时间依赖性方式辐射到整个肿瘤，与具有―旁观者效应”的TH-302一致，也就是说，在乏氧条件下，TH-302对于肿瘤细胞具有更强的增殖抑制作用和杀灭作用(参见文献1：Sun JD,Liu Q,Wang J,et al.Selective tumor hypoxia targeting by hypoxia-activatedprodrug TH-302inhibits tumor growth in preclinical models of cancer.[J].Clinical Cancer Research An Official Journal of the American Association forCancer Research,2012,18(3):758-70.)。

Meng F Y等人发表的研究文章指出：TH-302对于各种肿瘤具有广谱活性，缺氧选择性的活性提升效应。通过在32个人癌细胞系中观察到在缺氧条件下增强的TH-302细胞毒性，显示该化合物对于缺氧环境下的癌细胞具有选择性的活性提升。使用过表达的人NADPH的细胞证实了TH-302在乏氧条件下活性增强的原理，即单电子还原酶依赖性，如下反应式1：

细胞色素P450氧化还原酶将TH-302这个前药进行还原，得到中间体自由基负离子，然后自由基负离子不稳定而被分解为具有细胞毒性的细胞毒素Br-IPM发挥作用。该步骤的关键步骤是单电子还原过程，研究证实氧气的存在会使得单电子还原过程逆转，也就是说，氧气的存在会阻碍单电子还原过程，所以乏氧的环境能使得TH-302具有更强的细胞毒性。进一步使用基于中国仓鼠卵巢细胞的DNA修复突变细胞系，并确定该细胞系为缺乏同源依赖性修复的细胞系，研究发现缺乏碱基切除、核苷酸切除或同源末端连接修复的细胞系，对TH-302表现出显着的缺氧敏感性，与该发现一致的是，在缺乏BRCA1，BRCA2和FANCA的细胞系中也观察到对TH-302的增强的敏感性(参见文献2：Meng F,Evans J W,Bhupathi D,et al.Molecular and cellular pharmacology of the hypoxia-activated prodrugTH-302.[J].Molecular Cancer Therapeutics,2012,11(3):740.)。

以上的相关研究还有文献3(Kumar S,Sun J D,Zhang L,et al.Hypoxia-Targeting Drug Evofosfamide(TH-302)Enhances Sunitinib Activity inNeuroblastoma Xenograft Models 1[J].Translational Oncology,2018,11(4):911–919.)、文献4(Sun J D,Ahluwalia D,Liu Q,et al.Combination treatment withhypoxia-activated prodrug evofosfamide(TH-302)and mTOR inhibitors results inenhanced antitumor efficacy in preclinical renal cell carcinoma models[J].AmJ Cancer Res,2015,5(7):2139-2155.)、文献5(Meng F,Deepthi B,Sun J D,etal.Enhancement of hypoxia-activated prodrug TH-302anti-tumor activity by Chk1inhibition[J].Bmc Cancer,2015,15(1):1-17.)、文献6(Sun J D,Qian L,Dharmendra A,et al.Efficacy and safety of the hypoxia-activated prodrug TH-302incombination with gemcitabine and nab-paclitaxel in human tumor xenograftmodels of pancreatic cancer[J].Cancer Biology&Therapy,2015,16(3):438-449.)等这些研究工作都是基于乏氧进行的。

以上的种种研究引发了国际制药巨头对该化合物作为靶向抗癌药物的开发，默克公司从Threshold制药公司购买TH-302相关的研究项目后，进行了抗肿瘤药TH-302III期临床试验，该试验是为了考察该药物对软组织肉瘤和胰腺癌的治疗效果，然而在2015年，默克公司宣布试验失败，Threshold制药公司表示TH-302临床试验失败表明该药物无法长期有效靶向肿瘤而成为一个稳定的抗肿瘤药物。以上试验失败也结束了TH-302化合物作为肿瘤治疗药物的开发研究，后续该化合物仅仅是作为一种biomarkers进行药理试验进行药物筛选。

发明内容

然而，发明人经过实验研究发现，TH-302对于有特定基因变异的癌细胞具有高敏感的生长抑制作用，也就是说，上述TH-302的乏氧激活现象仅仅只是一个表象，对于癌细胞而言，具有特定基因变异的癌细胞对TH-302具有更强的敏感性，即TH-302化合物对于具有特定基因变异的癌细胞具有更强的增殖抑制和细胞杀灭作用，而不仅仅是对处于乏氧环境下的癌细胞具有更强的抑制作用。

具有特定基因变异的癌细胞，具体而言就是DNA修复酶受损的癌细胞，该细胞为至少有BRCA1、BRCA2、FANCA，FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2、ERCC3、ERCC4、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNALigase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、End processing enzymes、DNA polymerases、Flapendonuclease、DNA ligase对应的基因中的任意一个基因突变或更多个基因突变的细胞。

为此，基于以上的实验发现，提供以下的技术方案：

技术方案1：

埃夫索胺(TH-302)或其类似物用于治疗DNA修复酶受损的肿瘤或癌症患者。肿瘤(tumour)是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物(neogrowth)，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物(neoplasm)。在医学上，癌症是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。相对应的，起源于间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤。有少数恶性肿瘤不按上述原则命名，如肾母细胞瘤、恶性畸胎瘤等。一般人们所说的―癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。该患者的肿瘤或癌组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、End processing enzymes、DNApolymerases、Flap endonuclease、DNA ligase对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变。

技术方案2：

根据技术方案1所述的应用，其中DNA修复受损为同源重组DNA修复酶(homologousrecombination repair)受损、

核苷酸切除修复酶(nucleotide excision repair)受损、

非同源末端连接酶受损(nonhomologous end joining)、

碱基切除修复酶(base excision repair)受损、

错配修复酶(mismatch repair)受损、

fanconi贫血途径修复酶受损中的一种或更多种，优选为同源重组DNA修复homologous recombination repair受损、核苷酸切除修复nucleotide excision repair受损、碱基切除修复酶(base excision repair)受损中的任意一种或更多种，更优选为单独的同源重组DNA修复homologous recombination repair受损或同时具有同源重组DNA修复homologous recombination repair受损与核苷酸切除修复酶(nucleotide excisionrepair)受损的患者。

技术方案3：

根据技术方案1-2中任意一项所述的应用，其中，所述药品还含有其他抗癌药、抗肿瘤药及放射疗法及手术治疗的药物，其他抗癌药、抗肿瘤药包括HDAC抑制剂、***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂。

技术方案4：

根据技术方案1-3中任意一项所述的应用，其中，所述肿瘤、癌症包括：

肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、***癌、***癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子***、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、***癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维***状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管***瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、***肉瘤、淋巴肉芽瘤、***瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、***纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、***瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞、红细胞增多症、淋巴瘤、子宫内膜癌、胶质瘤、结直肠癌、甲状腺癌、尿路上皮癌以及多发性骨髓瘤，优选为卵巢癌，***，***癌，胰腺癌，乳腺癌。

技术方案5：

根据技术方案1-4中任意一项所述的应用，其中，所述类似物是指：埃夫索胺(TH-302)可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物，具体优选为埃夫索胺(TH-302)分子中的咪唑环中的胺基与无机酸反应所得的盐。

技术方案6：

根据技术方案1-5中任意一项所述的应用，其中患者是指人类human beings患者和除人类外的哺乳动物mammals患者。

技术方案7：

含埃夫索胺(TH-302)或其类似物的治疗DNA修复酶受损的患者的肿瘤、癌症的药物组合物，该患者的肿瘤或癌症组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNALigase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、End processing enzymes、DNApolymerases、Flap endonuclease对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变，

优选为BRCA1、BRCA2、BARD1、FANCA，RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、XRCC3、XRCC4/XPF、XRCC1/RCC、ERCC1/RAD10、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG中的一个或更多个基因突变，

更优选为BRCA1、BRCA2、FANCA、XRCC3、XRCC1/RCC、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG、KU80中的一个或更多个基因突变中的一个或更多个基因突变。

技术方案8：

根据技术方案7所述的药物组合物，其中DNA修复酶受损为同源重组DNA修复酶(homologous recombination repair)受损、

核苷酸切除修复酶(nucleotide excision repair)受损、

非同源末端连接酶受损(nonhomologous end joining)、

碱基切除修复酶(base excision repair)受损、

错配修复酶(mismatch repair)受损、

fanconi贫血途径修复酶受损中的一种或更多种，优选为同源重组DNA修复homologous recombination repair受损、核苷酸切除修复nucleotide excision repair受损、碱基切除修复酶(base excision repair)受损中的任意一种或更多种，更优选为单独的同源重组DNA修复homologous recombination repair受损或同时具有同源重组DNA修复homologous recombination repair受损与核苷酸切除修复酶(nucleotide excisionrepair)受损的患者。

技术方案9：

根据技术方案7-8中任意一项所述的药物组合物，其中，所述药品还含有其他抗癌药、抗肿瘤药及放射疗法及手术治疗的药物，其他抗癌药、抗肿瘤药包括HDAC抑制剂、***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂。

技术方案10：

根据技术方案7-9中任意一项所述的药物组合物，其中，所述肿瘤、癌症包括：

肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、***癌、***癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子***、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、***癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维***状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管***瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、***肉瘤、淋巴肉芽瘤、***瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、***纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、***瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞、红细胞增多症、淋巴瘤、子宫内膜癌、胶质瘤、结直肠癌、甲状腺癌、尿路上皮癌以及多发性骨髓瘤，优选为卵巢癌，***，***癌，胰腺癌，乳腺癌。

技术方案11：

根据技术方案7-10中任意一项所述的药物组合物，其中，所述类似物是指：埃夫索胺(TH-302)可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物，具体优选为埃夫索胺(TH-302)分子中的咪唑环中的胺基与无机酸反应所得的盐。

技术方案12：

根据技术方案7-11中任意一项所述的药物组合物，其中患者是指人类humanbeings患者和除人类外的哺乳动物mammals患者。

技术方案13：

埃夫索胺(TH-302)或其类似物用于治疗DNA修复酶受损的患者的肿瘤、癌症，该患者的肿瘤，癌症组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNALigase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、End processingenzymes、DNApolymerases、Flap endonuclease对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变，

优选为BRCA1、BRCA2、BARD1、FANCA，RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、XRCC3、XRCC4/XPF、XRCC1/RCC、ERCC1/RAD10、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG中的一个或更多个基因突变，

更优选为BRCA1、BRCA2、FANCA、XRCC3、XRCC1/RCC、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG、KU80中的一个或更多个基因突变中的一个或更多个基因突变。

技术方案14：

根据技术方案13所述的埃夫索胺(TH-302)或其类似物用于治疗DNA修复酶受损的肿瘤、癌症，其中DNA修复酶受损为同源重组DNA修复酶(homologous recombinationrepair)受损、

核苷酸切除修复酶(nucleotide excision repair)受损、

非同源末端连接酶受损(nonhomologous end joining)、

碱基切除修复酶(base excision repair)受损、

错配修复酶(mismatch repair)受损、

fanconi贫血途径修复酶受损中的一种或更多种，优选为同源重组DNA修复homologous recombination repair受损、核苷酸切除修复nucleotide excision repair受损、碱基切除修复酶(base excision repair)受损中的任意一种或更多种，更优选为单独的同源重组DNA修复homologous recombination repair受损或同时具有同源重组DNA修复homologous recombination repair受损与核苷酸切除修复酶(nucleotide excisionrepair)受损的患者。

技术方案15：

根据技术方案13-14中任意一项所述的埃夫索胺(TH-302)或其类似物用于治疗DNA修复酶受损的肿瘤、癌症，其中，埃夫索胺(TH-302)或其类似物还和其他抗癌药、抗肿瘤药进行合用，并采取放射疗法及手术治疗联合来进行治疗，其他抗癌药、抗肿瘤药包括HDAC抑制剂、***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂。

技术方案16：

根据技术方案13-15中任意一项所述的埃夫索胺(TH-302)或其类似物用于治疗DNA修复酶受损的患者的肿瘤、癌症，其中，所述肿瘤、癌症包括：

肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、***癌、***癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子***、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、***癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维***状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管***瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、***肉瘤、淋巴肉芽瘤、***瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、***纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、***瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞、红细胞增多症、淋巴瘤、子宫内膜癌、胶质瘤、结直肠癌、甲状腺癌、尿路上皮癌以及多发性骨髓瘤，优选为卵巢癌，***，***癌，胰腺癌，乳腺癌。

技术方案17：

根据技术方案13-16中任意一项所述的埃夫索胺(TH-302)或其类似物用于治疗DNA修复酶受损的肿瘤、癌症，其中，所述类似物是指：埃夫索胺(TH-302)可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物，具体优选为埃夫索胺(TH-302)分子中的咪唑环中的胺基与无机酸反应所得的盐。

技术方案18：

根据技术方案13-17中任意一项所述的埃夫索胺(TH-302)或其类似物用于治疗DNA修复酶受损的肿瘤、癌症，其中肿瘤或癌症是指人类human beings和除人类外的哺乳动物mammals的肿瘤或癌症。

技术方案19：

用含埃夫索胺(TH-302)或其类似物的制剂作为治疗DNA修复酶受损的肿瘤、癌症患者的药品，该患者肿瘤，癌症组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNALigase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、End processing enzymes、DNApolymerases、Flap endonuclease对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变，

优选为BRCA1、BRCA2、BARD1、FANCA，RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、XRCC3、XRCC4/XPF、XRCC1/RCC、ERCC1/RAD10、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG中的一个或更多个基因突变，

更优选为BRCA1、BRCA2、FANCA、XRCC3、XRCC1/RCC、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG、KU80中的一个或更多个基因突变中的一个或更多个基因突变。

技术方案20：

根据技术方案19所述的用含埃夫索胺(TH-302)或其类似物的制剂作为治疗DNA修复酶受损的患者的肿瘤、癌症的药品，其中DNA修复酶受损为同源重组DNA修复酶(homologous recombination repair)受损、

核苷酸切除修复酶(nucleotide excision repair)受损、

非同源末端连接酶受损(nonhomologous end joining)、

碱基切除修复酶(base excision repair)受损、

错配修复酶(mismatch repair)受损、

fanconi贫血途径修复酶受损中的一种或更多种，优选为同源重组DNA修复homologous recombination repair受损、核苷酸切除修复nucleotide excision repair受损、碱基切除修复酶(base excision repair)受损中的任意一种或更多种，更优选为单独的同源重组DNA修复homologous recombination repair受损或同时具有同源重组DNA修复homologous recombination repair受损与核苷酸切除修复酶(nucleotide excisionrepair)受损的患者。

技术方案21：

根据技术方案19-20中任意一项所述的用含埃夫索胺(TH-302)或其类似物的制剂作为治疗DNA修复受损的患者的肿瘤、癌症的药品，其中，含埃夫索胺(TH-302)或其类似物的制剂还包含有其他抗癌药、抗肿瘤药，其他抗癌药、抗肿瘤药包括HDAC抑制剂、***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂。

技术方案22：

根据技术方案19-21中任意一项所述的用含埃夫索胺(TH-302)或其类似物的制剂作为治疗DNA修复酶受损的患者的肿瘤、癌症的药品，其中，所述肿瘤、癌症包括：

肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、***癌、***癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子***、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、***癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维***状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管***瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、***肉瘤、淋巴肉芽瘤、***瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、***纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、***瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞、红细胞增多症、淋巴瘤、子宫内膜癌、胶质瘤、结直肠癌、甲状腺癌、尿路上皮癌以及多发性骨髓瘤，优选为卵巢癌，***，***癌，胰腺癌，乳腺癌。

技术方案23：

根据技术方案19-22中任意一项所述的用含埃夫索胺(TH-302)或其类似物的制剂作为治疗DNA修复酶受损的肿瘤、癌症的药品，其中，所述类似物是指：埃夫索胺(TH-302)可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物，具体优选为埃夫索胺(TH-302)分子中的咪唑环中的胺基与无机酸反应所得的盐。

技术方案24：

根据技术方案19-23中任意一项所述的用含埃夫索胺(TH-302)或其类似物的制剂作为治疗DNA修复酶受损的肿瘤、癌症的药品。

技术方案25：

一种治疗DNA修复酶受损的患者的肿瘤、癌症的方法，该方法包括给患有该疾病的所述患者服用含有埃夫索胺(TH-302)或其类似物的药物制剂，该患者的肿瘤或癌症组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、End processing enzymes、DNApolymerases、Flap endonuclease对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变，

优选为BRCA1、BRCA2、BARD1、FANCA，RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、XRCC3、XRCC4/XPF、XRCC1/RCC、ERCC1/RAD10、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG中的一个或更多个基因突变，

更优选为BRCA1、BRCA2、FANCA、XRCC3、XRCC1/RCC、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG、KU80中的一个或更多个基因突变中的一个或更多个基因突变。

技术方案26：

根据技术方案25所述的治疗方法，其中DNA修复酶受损为同源重组DNA修复酶(homologous recombination repair)受损、

核苷酸切除修复酶(nucleotide excision repair)受损、

非同源末端连接酶受损(nonhomologous end joining)、

碱基切除修复酶(base excision repair)受损、

错配修复酶(mismatch repair)受损、

fanconi贫血途径修复酶受损中的一种或更多种，优选为同源重组DNA修复homologous recombination repair受损、核苷酸切除修复nucleotide excision repair受损、碱基切除修复酶(base excision repair)受损中的任意一种或更多种，更优选为单独的同源重组DNA修复homologous recombination repair受损或同时具有同源重组DNA修复homologous recombination repair受损与核苷酸切除修复酶(nucleotide excisionrepair)受损的患者。

技术方案27：

根据技术方案25-26中任意一项所述的治疗方法，其中，所述药物制剂还含有其他抗癌药、抗肿瘤药及放射疗法及手术治疗的药物，其他抗癌药、抗肿瘤药包括HDAC抑制剂、***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂。

技术方案28：

根据技术方案25-27中任意一项所述的治疗方法，其中，所述肿瘤、癌症包括：

肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、***癌、***癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子***、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、***癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维***状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管***瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、***肉瘤、淋巴肉芽瘤、***瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、***纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、***瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞、红细胞增多症、淋巴瘤、子宫内膜癌、胶质瘤、结直肠癌、甲状腺癌、尿路上皮癌或多发性骨髓瘤，优选为卵巢癌，***，***癌，胰腺癌，乳腺癌。

技术方案29：

根据技术方案25-28中任意一项所述的治疗方法，其中，所述类似物是指：埃夫索胺(TH-302)可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物，具体优选为埃夫索胺(TH-302)分子中的咪唑环中的胺基与无机酸反应所得的盐。

技术方案30：

根据技术方案25-29中任意一项所述的治疗方法，其中患者是指人类humanbeings患者和除人类外的哺乳动物mammals患者。

技术方案31：

治疗DNA修复酶受损的患者的肿瘤、癌症的免疗组合治疗药物，该治疗药物含有：

埃夫索胺(TH-302)或其类似物；以及

免疫检查点抑制剂，

其中，所述患者的肿瘤或癌症组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、End processing enzymes、DNA polymerases、Flap endonuclease对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变，

优选为BRCA1、BRCA2、BARD1、FANCA，RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、XRCC3、XRCC4/XPF、XRCC1/RCC、ERCC1/RAD10、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG中的一个或更多个基因突变，

更优选为BRCA1、BRCA2、FANCA、XRCC3、XRCC1/RCC、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG、KU80中的一个或更多个基因突变中的一个或更多个基因突变。

技术方案32：

根据技术方案31所述的免疗组合治疗药物，其中DNA修复酶受损为

同源重组DNA修复酶homologous recombination repair受损、

核苷酸切除修复酶nucleotide excision repair受损、

非同源末端连接酶nonhomologous end joining受损、

碱基切除修复酶base excision repair受损、

错配修复酶mismatch repari受损、

fanconi贫血途径修复酶受损中的一种或更多种，

优选为同源重组DNA修复homologous recombination repair受损、核苷酸切除修复nucleotide excision repair受损、碱基切除修复酶(base excision repair)受损中的任意一种或更多种，更优选为单独的同源重组DNA修复homologous recombination repair受损或同时具有同源重组DNA修复homologous recombination repair受损与核苷酸切除修复酶(nucleotide excision repair)受损的患者。

技术方案33：

根据技术方案31所述的免疗组合治疗药物，所述免疫检查点抑制剂即为干扰细胞周期检查点的药物，包括PD-1(免疫抑制受体)抑制剂、PD-L1(免疫抑制受体配体)抑制剂及CTL4(溶解性T淋巴细胞4)抑制剂等抑制剂。

技术方案34：

根据技术方案31-33中任意一项所述的免疗组合治疗药物，其中，所述免疗组合治疗药物还含有其他抗癌药、抗肿瘤药及放射疗法及手术治疗的药物，其他抗癌药、抗肿瘤药包括HDAC抑制剂、***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂。

技术方案35：

根据技术方案31-33中任意一项所述的免疗组合治疗药物，其中，所述肿瘤、癌症包括：

肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、***癌、***癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子***、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、***癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维***状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管***瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、***肉瘤、淋巴肉芽瘤、***瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、***纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、***瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞、红细胞增多症、淋巴瘤、子宫内膜癌、胶质瘤、结直肠癌、甲状腺癌、尿路上皮癌以及多发性骨髓瘤，优选为卵巢癌，***，***癌，胰腺癌，乳腺癌。

技术方案36：

根据技术方案31-33中任意一项所述的免疗组合治疗药物，其中，所述类似物是指：埃夫索胺(TH-302)可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物，具体优选为埃夫索胺(TH-302)分子中的咪唑环中的胺基与无机酸反应所得的盐。

技术方案37：

根据技术方案31-33中任意一项所述的免疗组合治疗药物，其中患者是指人类human beings患者和除人类外的哺乳动物mammals患者。

技术方案38：

一种癌症或肿瘤病患的治疗方法，即先对该患者使用BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及APendonucleases、End processing enzymes、DNA polymerases、Flap endonuclease、DNAligase对应的基因的基因诊断试剂或基因诊断方法或基因测序进行判别，以筛选出出现上述基因突变的患者，并对这些患者进行给药，所述给药的药物含有埃夫索胺(TH-302)或其类似物。

技术方案39：

一种治疗癌症或肿瘤的免疫调节复方制剂，含有：

埃夫索胺(TH-302)或其类似物；以及

免疫调节药物，

其中，该患者的肿瘤或癌组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、End processing enzymes、DNA polymerases、Flap endonuclease对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变，

优选为BRCA1、BRCA2、BARD1、FANCA，RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、XRCC3、XRCC4/XPF、XRCC1/RCC、ERCC1/RAD10、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG中的一个或更多个基因突变，

更优选为BRCA1、BRCA2、FANCA、XRCC3、XRCC1/RCC、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG、KU80中的一个或更多个基因突变中的一个或更多个基因突变。

所述免疫调节药物包括免疫抑制剂和免疫增强药。

免疫抑制剂包括环孢素Ciclosporin、他克莫司Tacrolimus、硫唑嘌呤Azathioprine等。

免疫增强药包括：1增强、调节和恢复机体免疫应答的非特异性活性成分；2干扰素或干扰素诱生剂；3胸腺激素、胸腺因子；4淋巴因子、细胞因子；5单克隆抗体及交联物；6重新被激活的免疫活性细胞；7肿瘤抗原及免疫疫苗这7类物质，具体的药物包括胸腺素、转移因子、重组人干扰素、匹多莫德Pidotimod、卡介菌多糖核酸制剂以及人参、黄芪、五味子、枸杞子、党参、冬虫夏草、灵芝和银耳多糖等具有提高免疫功能作用的天然药物。

技术方案40：

一种治疗癌症或肿瘤的方法，其包括

对患者给予埃夫索胺(TH-302)或其类似物进行治疗；以及

进行免疫调节治疗，

其中，该患者的肿瘤或癌组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、End processing enzymes、DNA polymerases、Flap endonuclease对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变，

优选为BRCA1、BRCA2、BARD1、FANCA，RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、XRCC3、XRCC4/XPF、XRCC1/RCC、ERCC1/RAD10、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG、KU80中的一个或更多个基因突变，

更优选为BRCA1、BRCA2、FANCA、XRCC3、XRCC1/RCC、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG、KU80中的一个或更多个基因突变中的一个或更多个基因突变。

由于不同瘤种之间TMB(Tumor mutation load(burden)即肿瘤基因突变负荷)高低不同：一般认为：TMB超过20个突变/Mb(Mb代表的就是每百万个碱基)，就是高；低于10个突变/Mb，就是低，处于中间的就是中。2017年世界肺癌大会上，施贵宝公司公布过一项名为CheckMate-032的临床试验结果。这是一项纳入了401名一线治疗失败的晚期肺癌患者的II期临床试验，接受PD-1抑制剂单独或联合伊匹木治疗。按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人，那么在接受联合治疗的人群中，三组的有效率分别为62％、20％、23％，TMB高的人群有效率高3倍；而三组的中位总生存期，分别为：22.0个月、3.6个月、3.4个月——22.0个月与3.4个月，相差6倍！该试验证明，对于不同的癌症治疗药物，不同的TMB水平对于药物的疗效有很大的影响。

为此，本发明根据以往研究文献的结论，优选下列基因：BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及APendonucleases、End processing enzymes、DNA polymerases、Flap endonuclease对应的基因突变中TMB水平为中。

所述免疫调节药物包括免疫抑制剂和免疫增强药。

免疫抑制剂包括环孢素Ciclosporin、他克莫司Tacrolimus、硫唑嘌呤Azathioprine等。

免疫增强药包括：1增强、调节和恢复机体免疫应答的非特异性活性成分；2干扰素或干扰素诱生剂；3胸腺激素、胸腺因子；4淋巴因子、细胞因子；5单克隆抗体及交联物；6重新被激活的免疫活性细胞；7肿瘤抗原及免疫疫苗这7类物质，具体的药物包括胸腺素、转移因子、重组人干扰素、匹多莫德Pidotimod、卡介菌多糖核酸制剂以及人参、黄芪、五味子、枸杞子、党参、冬虫夏草、灵芝和银耳多糖等具有提高免疫功能作用的天然药物。

具体的，可以先对患者进行埃夫索胺(TH-302)或其类似物的给药，然后再进行免疫治疗的给药，埃夫索胺(TH-302)或其类似物的给药方式可以为静脉给药，也可以包括肿瘤内给药。

术语解释：

BRCA1、BRCA2，即Breast Cancer 1、2基因。

FANCA即Fanconi anemia complememtation group A基因FANCD1、FANCD2即Fanconi anemia group D1、2protein基因。

ATM，共济失调毛细血管扩张突变基因Ataxia Telangiectasia-Mutated gene。

ATR，ATM-Rad3-Related基因。

CHEK1、CHEK2，Checkpoint kinase 1、2基因。

CTP，Cytidine Triphosphate基因。

BARD1，BRCA1-associated RING domain protein 1基因。

BRIP1，BRCA1-interacting protein 1基因。

RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57，即Restriction-site associatedDNA即限制性内切位点51D、51C、52、54、55、57相关的DNA基因。

FAM175，family with sequence similarity 175member基因。

NBN，Nijmegen breakage syndrome 1基因。

Rad50、RAD23A、RAD23B、RAD51B，DNA repair protein RAD50、RAD23A、RAD23B、RAD51B基因。

MRE11，Mismatch Repair Endonuclease 11基因。

p53，Tumor protein p53基因。

NBS1，Nijmegen breakage syndrome 1号基因。

XRS2，人类Nbs1的一个同源基因。

XRCC1、XRCC2、XRCC3，DNA repair protein X-Ray Repair CrossComplementing1、2、3基因。

ERCC1、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA，Excision RepairCross-Complementation group 1、2、3、4、5、6、8基因。

Ku80，编码Ku80蛋白的基因。

MHS6，MutS homolog 6基因。

MGMT，Methylguanine Methyltransferase基因。

PARP，poly ADP-ribose polymerase聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶基因。

CCNH，Cyclin H基因。

CDK7、12，Cyclin Dependent Kinase 7、12基因。

CETN2，Centrin 2基因。

DDB1，DDB2，Damage Specific DNA Binding Protein 1/2基因。

LIG1/DNA Ligase I，DNA连接酶1基因。

MMS19，MMS19 Homolog,Cytosolic Iron-Sulfur Assembly Component。

MNAT1，NAT1,CDK Activating Kinase Assembly Factor基因。

RPA1、RPA2，Replication Protein A1、A2基因。

TFIIH，Transcription Factor IIH基因。

XAB2，XPA Binding Protein 2基因。

XPA，DNA Damage Recognition And Repair Factor基因。

XPC，PC Complex Subunit,DNA Damage Recognition And Repair Factor基因。

MBD4，Methyl-CpG Binding Domain 4,DNA Glycosylase基因。

NEIL1，Nei Like DNA Glycosylase 1基因。

BAP1，BRCA1 Associated Protein 1。

EXO1，Exonuclease 1。

FAAP20，Fanconi Anemia Core Complex Associated Protein 20。

FAN1，FANCD2 And FANCI Associated Nuclease 1。

FANCE，Fanconi Anemia Complementation Group E。

FANCM，Fanconi Anemia Complementation Group M。

MDC1，Mediator Of DNA Damage Checkpoint 1。

NONO，Non-POU Domain Containing Octamer Binding。

POLQ，DNA Polymerase Theta。

RBBP8，RB Binding Protein 8,Endonuclease。

SMC5，Structural Maintenance Of Chromosomes 5。

USP11，Ubiquitin Specific Peptidase 11。

WRN，Werner Syndrome RecQ Like Helicase。

AP endonucleases，AP内切核酸酶。

End processing enzymes，末端加工酶。

DNA polymerases，DNA聚合酶。

Flap endonuclease，侧翼核酸内切酶。

显然，本发明提供的一种疾病的具体治疗方法，即先对该受试者或患者进行以上基因的基因诊断测试，即使用对应BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、Endprocessing enzymes、DNA polymerases、Flap endonuclease、DNA ligase对应的基因的基因诊断试剂或基因诊断方法或基因测序进行判别，以筛选出出现上述基因突变的患者，进行给药或治疗。

显然，埃夫索胺(TH-302)作为一种广谱抗癌剂，能治疗的肿瘤、癌症是十分广泛的，包括但不限于以上的：肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、***癌、***癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子***、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、***癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维***状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管***瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、***肉瘤、淋巴肉芽瘤、***瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、***纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、***瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞、红细胞增多症、淋巴瘤、子宫内膜癌、胶质瘤、结直肠癌、甲状腺癌、尿路上皮癌以及多发性骨髓瘤。

作为对上述40个技术方案的一种优选，所述类似物是指：

a、埃夫索胺(TH-302)分子与无机酸进行酸碱反应反应所得的盐，酸可以为有机酸或无机酸，有机酸可以为羧酸(-COOH)、磺酸(-SO3H)、亚磺酸(RSOOH)、硫羧酸(RCOSH)，无机酸为硫酸、盐酸、磷酸、氢溴酸等，本发明优选为无机酸；

b、中国发明专利公开文件CN105792845A、CN102161679A、CN102574866A、CN103458896A、CN1771043A、CN1791403A、CN101094838A、CN101501054A、CN1771334A、CN1738616A、CN1738629A、CN102746336A、CN103458880A、CN1917885A中公开的TH-302的结构类似物。

本发明的埃夫索胺(TH-302)或其类似物与其它抗癌或化学治疗剂、免疫治疗的药物的组合，显然也应该能够达到本发明的目的，也应得到保护。这种试剂的非限制性实例可参见肿瘤学的癌症原理与实务，V.T.Devita与S.Hellman(编辑者)，第6版(2001年2月15日)，LippincottWilliams&Wilkins出版社。本领域技术人员能够以药物的特定特征与所涉及的癌症(或其它适应征)为基础，辨识试剂的何种组合可使用。合并作为复方来使用的抗癌剂，包括但不限于下列：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒剂、微管抑制剂/稳定剂、拓朴异构酶抑制剂、反义RNA与DNA寡核苷酸、抗代谢物、偶合至细胞毒剂的抗体或放射性同型物、HMG-CoA还原酶抑制剂、异戊二烯基转移酶抑制剂、法呢基蛋白质转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、激酶抑制剂、COX2抑制剂、整联蛋白阻断剂、PPAR激动剂、MDR抑制剂及免疫治疗药物。其它抗癌剂也包括缺氧可活化剂、蛋白酶体抑制剂、泛素抑制剂、HDM2抑制剂、TNF活化剂、BUB-R抑制剂、CENP-E抑制剂及干扰素(例如α-干扰素)。这种抗癌剂可为小分子或生物制剂(例如RNA反义剂与抗体)。

HDAC抑制剂是组蛋白去乙酰化酶抑制剂，包括：

a、脂肪酸，如丁酸盐、丁酸苯酯和丙戊酸；

b、氧肟酸盐，如TSA是被发现的第1个能抑制HDACs的天然氧肟酸，SAHA与TSA结构相似，是被批准的第1个可以用于临床的制剂；

c、环肽，如天然产物缩酚酸肽FK-228、apicidin和环氧肟酸；

d、苯酰胺类，如MS-275、MGCD0103等。

此处―***受体调节剂”是指会干扰或抑制***结合至受体的化合物，不管机制为何。***受体调节剂的实例包括但不限于它莫西芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、碘昔芬(Idoxifene)、LY353381、LY117081、托瑞米芬(toremifne)、氟维司群(fulvestrant)、阿纳托司唑(anastrozole)与列措唑(letrazole)。

―雄激素受体调节剂”是指会干扰或抑制雄激素结合至受体的化合物，不管机制为何。雄激素受体调节剂的实例包括非那司提(finasteride)及其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特(nilutamide)、氟他米特(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、利阿唑(liarozole)及阿比特龙(abiraterone)醋酸盐。

―类视色素受体调节剂”是指会干扰或抑制类视色素结合至受体的化合物，不管机制为何。这种类视色素受体调节剂的实例包括贝沙罗汀(bexarotene)、维甲酸(tretinoin)、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羟苯基)视黄酰胺及N-4-羧基苯基视黄酰胺。

细胞毒剂的实例包括但不限于sertenef、恶病质毒素、异磷酰胺(ifosfamide)、TH-302(glufosfamide)、他索纳明(tasonermin)、氯尼达明(lonidamine)、碳氯胺铂、六甲密胺(altretamine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、二溴卫矛醇、雷莫司汀(ranimustine)、福替目丁TM(fotemustine)、奈达铂(nedaplatin)、草酸铂、替莫唑胺(temozolomide)、环磷酰胺、庚铂胺(heptaplatin)、雌氮芥(estramustine)、英丙舒凡(improsulfan)甲苯磺酸盐、氯乙环磷酰胺、尼莫司丁(nimustine)、氯化二溴史匹啶(dibrospidium chloride)、嘌嘧替派(pumitepa)、罗巴铂胺(lobaplatin)、沙催铂胺(satraplatin)、普非洛霉素(profiromycin)、顺氯胺铂、多克索红菌素、嘌嘧替派(irofulven)、得西磷酰胺(dexifosfamide)、顺式-胺二氯基(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、埃夫索胺(TH-302)(glufosfamide)、GPX100、四氯化(反式，反式，反式)-双-μ-(己烷-1，6-二胺)-μ-[二胺-铂(Ⅱ)]双[二胺(氯基)铂(Ⅱ)]、二阿吉定基精胺(diarizidinylspermine)、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、唑红菌素(zorubicin)、依达红菌素、道诺红菌素、双安催(bisantrene)、丝裂黄酮(mitoxantrone)、皮拉红菌素(pirarubicin)、皮那怀德(pinafide)、瓦尔红菌素、阿姆红菌素(amrubicin)、抗新伯拉斯东(antineoplaston)、3′-去安新(deansino)-3′-吗啉基-13-脱氧-10-羟基洋红霉素、安那霉素(annamycin)、加拉红菌素(galarubicin)、也里那怀德(elinafide)、MEN10755、4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-氮丙啶基-4-甲基磺酰基-道诺红菌素(参见WO 00/50032)、胺甲喋呤、吉西他滨(gemcitabine)及其混合物。

微管抑制剂/微管稳定化剂的实例包括紫杉醇(paclitaxel)、长春花素硫酸盐、3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-8′-正长春花白胞生素、多谢他索(docetaxel)、长春新碱、长春碱、威诺瑞宾(vinorelobine)、利坐素(rhizoxin)、多拉他汀、米沃蛋白(mivobulin)、羟乙磺酸盐、欧利他汀(auristatin)、西马多汀(cemadotin)、RPR109881、BMS184476、温弗路宁(vinflunine)、隐藻素、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟基-4-甲氧苯基)苯磺酰胺、脱水长春花碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨基酰基-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258、艾波希酮(epothilone)(参见美国专利US6,284,781与US6,288,237)及BMS 188797。

拓朴异构酶抑制剂的一些实例为托泊替康(topotecan)、海卡塔胺(hycaptamine)、依立替康(irinotecan)、卢比替康(rubitecan)等。

抗代谢物的药物包括：5-氟尿嘧啶、依诺他滨(enocitabine)、嘧福禄(carmofur)、喃氟啶(tegafur)、喷司他丁(pentostatin)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、曲美沙特(trimetrexate)、氟达拉滨(fludarabine)、卡培他滨(capecitabine)、加洛他滨(galocitabine)、阿糖胞苷欧可弗斯特(ocfosfate)、弗提阿宾(fosteabine)钠水合物、雷替曲塞(raltitrexed)、巴提崔西得(paltitrexid)、乙嘧替氟(emitefur)、噻唑呋林(tiazofurin)、噻唑呋林(decitabine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、培美曲塞(pemetrexed)、尼札拉宾(nelzarabine)、2′-脱氧-2′-亚甲基胞嘧啶核苷、2′-氟基亚甲基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四烷二烯酰基]甘氨基酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露-庚吡喃糖基]腺嘌呤、阿普利定(aplidine)、也天西定(ecteinascidin)、曲沙他滨(troxacitabine)、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基喋呤、5-氟尿嘧啶、亚硝基羟基丙氨酸、11-乙酰基-8-(氨甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四-2，4，6-三烯-9-基醋酸酯、苦马豆碱(swainsonine)、洛美曲索(lometrexol)、右丙亚胺(dexrazoxane)、甲硫氨酸酶、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-***呋喃糖基胞嘧啶及3-氨基吡啶-2-羧醛缩氨基硫脲。

―HMG-CoA还原酶抑制剂”是指3-羟基-3-甲基戊二酰基-CoA还原酶的抑制剂。可使用HMG-CoA还原酶抑制剂的实例，包括但不限于洛伐他汀(lovastatin)(参见美国专利4,231,938、4,294，926及4,319,039)、辛伐他汀(simvastatin)(参见美国专利4,444,784、4,820,850及4,916,239)、普伐他汀(pravastatin)(参见美国专利4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447及5,180,589)、弗伐他汀(fluvastatin)(参见美国专利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946及5,356,896)及阿托伐他汀(atorvastatin)(参见美国专利5,273,995、4,681,893、5,489,691及5,342,952)。于本文中使用的HMG-CoA还原酶抑制剂一词，是包括所有药学上可接受的内酯与开环酸形式(即，其中内酯环被打开以形成游离酸)，以及具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的盐与酯形式，因此，这种盐、酯、开放酸及内酯形式的利用，被包含在本发明的范围内。

―异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂”是指一种化合物，其会抑制任一种或任何组合的异戊二烯基-蛋白质转移酶，包括法呢基蛋白质转移酶(FPTase)、香叶草基香叶草基-蛋白质转移酶类型Ⅰ(GGPTase-Ⅰ)及香叶草基香叶草基-蛋白质转移酶类型-Ⅱ(GGPTase-Ⅱ，也称为Rab GGPTase)。

法呢基蛋白质转移酶抑制剂的实例包括SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酰胺、替皮法尼伯(tipifarnib)等。

―血管生成抑制剂”是指会抑制新血管形成的化合物，不管机制为何。血管生成抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸酶抑制剂，例如酪氨酸酶受体Flt-1(VEGFR1)与Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制剂，表皮所衍生、成纤维细胞所衍生或血小板所衍生生长因子的抑制剂，MMP(间质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、间白血球活素-12、戊聚糖多硫酸盐、环氧化酶抑制剂，包括非类固醇消炎剂(NSAID)，例如阿司匹林与布洛芬(ibuprofen)，以及选择性环氧化酶-2抑制剂，例如塞拉库西比(celecoxib)与罗费库西比(rofecoxib)。

血管生成抑制剂的其它实例包括但不限于内抑制素、由克拉因(ukrain)、豹蛙酶(ranpirnase)、IM862、氨基甲酸5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧螺[2，5]辛-6-基(氯基乙酰基)酯、乙酰基地那林(dinanaline)、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯基苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-***-4-羧酰胺、CM101、角鲨胺、风车子他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化甘露戊糖磷酸酯、7，7-(羰基-双[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚氨基]-双-(1，3-萘二磺酸盐)及3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-二氢吲哚酮(SU5416)。

调节或抑制血管生成且也可与埃夫索胺(TH-302)或其类似物合并使用的其它治疗剂，包括会调节或抑制凝血与血纤维蛋白溶酶作用***的试剂。会调节或抑制凝血与血纤维蛋白溶酶作用途径的这种试剂的实例，包括但不限于肝素(参见Thromb.Haemost.80：10-23(1998))，低分子量肝素及羧肽酶U抑制剂(也称为活性凝血酶可活化血纤维蛋白溶酶作用抑制剂[TAFIa]的抑制剂)。TAFIa抑制剂的实例已被描述于PCT专利WO03/013,526中。

激酶抑制剂的实例包括：会抑制细胞表面受体与这些表面受体下游信息转导阶式反应的试剂。这种试剂会抑制细胞增生与生存。其包括EGFR的抑制剂(例如吉非汀尼伯(gefitinib)与婀罗提尼伯(erlotinib))、对EGFR的抗体(例如C225)、ERB-2的抑制剂(例如曲妥单抗(trastuzumab))、IGFR的抑制剂、细胞活素受体的抑制剂、MET的抑制剂、PI3K的抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶(包括但不限于Akt的抑制剂，例如在WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140及WO 02/083138中所述那些)、Raf酶的抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEK的抑制剂(例如CI-1040与PD-098059)、mTOR的抑制剂(例如Wyeth CCI-779)及C-ab1激酶的抑制剂。其它激酶抑制剂包括会抑制涉及细胞循环的蛋白质的那些。其包括极光体激酶抑制剂、CDK抑制剂(例如黄酮吡啶醇、CYC202、BMS387032及极状激酶抑制剂)。这些也包括会干扰细胞循环关卡且通过以使癌细胞对DNA伤害剂敏化的试剂。这种试剂包括例如ART、ATM、Chk1及Chk2的抑制剂。

―整联蛋白阻断剂”是指会选择性地拮抗、抑制或中和生理学配位体结合至αvβ3整联蛋白的化合物，会选择性地拮抗、抑制或中和生理学配位体结合至αvβ5整联蛋白的化合物，会拮抗、抑制或中和生理学配位体结合至αvβ3整联蛋白与αvβ5整联蛋白两者的化合物，及会拮抗、抑制或中和经表现于微血管内皮细胞上的特定整联蛋白活性的化合物。此术语也指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1及α6β4整联蛋白的拮抗剂。此术语也指αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1及α6β4整联蛋白的任何组合的拮抗剂。

具有抗癌化合物以外的化合物的组合，也被涵盖在本发明方法中。例如，埃夫索胺(TH-302)或其类似物与PPAR-γ(即PPAR-gamma)激动剂及PPAR-δ(即PPAR-delta)激动剂(总称为―PPAR激动剂”)的组合，可用于治疗某些恶性病症。PPAR-γ与PPAR-δ是分别为核过氧化物酶体增生物活化受体γ与δ。PPAR-γ于内皮细胞上的表现及其涉及血管生成，已被报告于文献中(参见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31：909-913；J.Biol.Chem.1999；274：9116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000；41：2309-2317)。最近，PPAR-γ激动剂已被证实会抑制活体外对VEGF的血管生成响应；曲格列酮(troglitazone)与罗西格列酮(rosiglitazone)顺丁烯二酸酯会抑制视网膜新血管生成作用在老鼠中的发展(Arch.Ophthamol.2001；119：709-717)。PPAR-γ激动剂与PPAR-γ/α激动剂的实例包括但不限于噻唑啶二酮(例如DRF2725、CS-011、曲格列酮(troglitazone)、罗西格列酮(rosiglitazone)及匹格列酮(pioglitazone))、非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemfirozil)、安妥明(clofirate)。

埃夫索胺(TH-302)或其类似物也可并用一或多种固有多重抗药性(MDR)的抑制剂给药，特别是与高程度输送子蛋白质表现有关联的MDR。这种MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制剂，例如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853及PSC833(伐司朴达(valspodar))。

其它抗癌剂也包括缺氧可活化剂(例如替拉扎明(tirapazamine))、蛋白酶体抑制剂(例如乳胱氨酸与博替左米(bortezomib))、泛素抑制剂、HDM2抑制剂、TNF活化剂、BUB-R抑制剂、CENP-E抑制剂及干扰素α。

目前已有超过200例的临床试验评估DNA损伤剂(化学治疗,简称化疗)与免疫检查点抑制剂(免疫疗法,简称免疗)的组合治疗临床疗效。尤其是在过去的二年内，化疗/免疗临床试验的数量大幅度增长。已有报道阐述组合使用具有免疫上调活性的DNA损伤剂与免疫检查点抑制剂拥有明显临床益处。同时由于二类药物不同的毒性特征，组合治疗已被证明非常安全。

化疗/免疫治疗的设计原理是先使用DNA损伤剂(化疗药物)增强癌细胞的免疫活性，然后再使用免疫疗法,会使免疫疗法抗癌效果大幅度增长。当考虑这种优越的组合治疗时，最关键的是必须选择具有免疫上调功能的DNA损伤剂。

DNA损伤剂是通过以下机制上调癌细胞的免疫活性：

1)诱导免疫活性细胞死亡(ICD)；

2)产生炎性肿瘤微环境(TME)；

3)通过增加突变负载(开放阅读框突变和DNA修复突变或缺陷)增加新抗原的产生数量和种类；

4)增加抗原表达。

为此，为了大幅度增加组合疗效，采用的常规策略有：

1)选择能诱导免疫活性细胞死亡(ICE)的DNA损伤剂；

2)选择能保护免疫反应性T细胞群的最佳DNA损伤剂的剂量；

3)选择最佳的给药时间和顺序；

因为埃夫索胺(TH-302)通过诱导DNA损伤增加癌细胞的免疫活性，从而上调癌细胞对免疫检查点抑制剂的敏感性及抗癌治疗的有效性。在同源重组DNA修复缺陷的癌症病例中，预计这种组合治疗会产生安全而且更有效的抗肿瘤疗效。原因如下:

1)埃夫索胺(TH-302)诱导更多DNA损伤(已有实验证据表明同源重组DNA修复酶(homologous recombination repair)受损、核苷酸切除修复酶(nucleotide excisionrepair)受损、非同源末端连接酶受损(nonhomologous end joining)、碱基切除修复酶(base excision repair)受损、错配修复酶(mismatch repair)受损、fanconi贫血途径修复酶因受损而产生修复缺陷的细胞对埃夫索胺(TH-302)敏感，而且同源重组DNA修复缺陷细胞对埃夫索胺(TH-302)更为敏感)，从而导致更重的突变负载；

2)同源重组DNA修复缺陷本身就已大幅度增加了肿瘤突变负载。已有临床数据表明肿瘤突变负载量与免疫疗法有效性呈正相关。突变负载越重，免疫疗法越有效；

3)增加的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)；

4)增加的淋巴细胞引诱剂；

5)影响PD-L1表达。

综上，埃夫索胺(TH-302)和免疫疗法组合可以更有效治疗同源重组DNA修复酶(homologous recombination repair)受损、核苷酸切除修复酶(nucleotide excisionrepair)受损、非同源末端连接酶受损(nonhomologous end joining)、碱基切除修复酶(base excision repair)受损、错配修复酶(mismatch repair)受损、fanconi贫血途径修复酶受损的的癌症患者。

免疫治疗药物包括免疫检查点抑制剂，例如PD-1抑制剂(例如Keytruda)，PD-L1抑制剂(例如Tecentriq，Imfinzi)以及CTLA4抑制剂(例如Yervoy)。

发明的作用与效果

通过实验证明，埃夫索胺(TH-302)或其类似物对于特定基因变异的细胞具有特异性的抑制作用，具体而言就是DNA修复酶受损的细胞，该细胞为至少有BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及APendonucleases、End processing enzymes、DNA polymerases、Flap endonuclease、DNAligase对应的基因。

附图说明

图1为不同氧气浓度下，不同TH-302浓度条件下，H460细胞体外增殖实验曲线；

图2为0.1％氧气浓度下，不同TH-302浓度条件下，H460细胞在不同的药物暴露时间的体外增殖实验曲线；

图3为不同氧气浓度下，不同TH-302浓度条件下，H460细胞在不同的药物暴露时间的体外增殖抑制活性IC50试验结果；

图4为人癌细胞系在N2或空气下暴露在TH-302药物2小时，然后在空气中孵育3天后反映的细胞毒性结果。

具体实施方式

细胞增值实验

指数生长的细胞接种24小时后，加入不同浓度的TH-302。加药物后，将平板在37℃的厌氧室(Bactron II)中，缺氧室(Hypoxystation)或标准组织培养物孵化器孵育2小时。洗涤后，细胞在常氧完全培养基中培养72小时。使用AlamarBlue定量活细胞。50％的生长抑制(IC 50)使用Prism软件计算。

体外克隆形成测定

细胞在开始治疗前24小时接种。然后将细胞与药物一起在规定的氧气浓度下温育2小时。在治疗结束时，将清洗过的细胞铺平板并置于培养箱中静置10天。对于VC-8，UWB1.289和FANCA细株，将细胞一式三份地铺在6孔中，每孔500至1,000个细胞的塑料板并处理。TH-302在缺氧条件下培养48小时，然后连续进行在常氧条牛下无药物中培养约10天媒体。细胞用结晶紫和菌落染色计数超过50个细胞。

以上试验均参照文献2的方法进行。

通过H460体外增殖实验，对无活性前药TH-302所需的缺氧严格程度释放毒素Br-IPM进行了评估。如图1、2、3所示，TH-302细胞毒活性随着氧气水平的降低而增加。同时缺氧对TH-302的选择性活化具有时间依赖性，更长的药物暴露产生更多的TH-302毒素。TH-302毒素浓度产生与暴露时间的关系接近线性。另外，TH-302在极严重的缺氧(≤0.1％O2)情况下活性最高，这样使药物常氧下体内毒性大为降低。

TH-302乏氧激活的选择性细胞毒性已由32种人体癌细胞株中进行了进一步评估。如图4(文献2中744页处的Table 1)所示，常氧下TH-302细胞毒性效力很低，IC50值大于40umol/L。而在缺氧条件下细胞毒性在所有32个细胞系中均大幅度增加。常氧/乏氧毒性比例(IC50比值)最高可达600倍(参见参见文献2：Meng F,Evans J W,Bhupathi D,etal.Molecular and cellular pharmacology of the hypoxia-activated prodrug TH-302.[J].Molecular Cancer Therapeutics,2012,11(3):740中的744页的Table 1)。

申请人使用具有不同的基因位点损伤的癌细胞进行试验，通过使用中国仓鼠卵巢细胞为基础的DNA修复缺损细胞系(表1、2)的细胞：进行试验，发现XRCC1、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG、XRCC3、Ku-80这些基因发生突变损伤的(癌)细胞对TH-302这个化合物更敏感。

Cell line	Repair pathway
		AA8	wild type
EM9	BER
		UV41	NER and HDR
UV135	NER
		irs1SF	HDR
xrs-5	NHEJ

表1：DNA修复缺损细胞株以及修复路径

表2：同源重组DNA修复酶缺损细胞对TH-302敏感性增加比较结果。HCR,hypoxiacytotoxicity ratio，缺氧细胞毒性比，即air空气对应的细胞活性IC50值与N2氮气对于的细胞活性IC50值的比值。

进一步实验数据表明参与同源重组DNA修复的BRCA1基因，BRCA2基因和FANCA基因缺陷的细胞株对TH-302的敏感性也有所提高(表3)。

表3：同源重组DNA修复受损BRCA1，BRCA2和FANCA缺陷的细胞株对TH-302的敏感性增加，-/-表示具有缺陷。

对比表2和表3，可知具有特定基因位点突变导致损伤的(癌)细胞相比正常的细胞对于TH-302更敏感，TH-302对于具有特定基因位点突变导致损伤的(癌)细胞具有更强的杀灭和抑制活性，也就是说，TH-302对于具有特定基因位点突变导致损伤的(癌)细胞具有特异性的靶向杀灭和抑制作用。

以下进行据具体的对比分析。

1、AA8细胞与突变的UV41细胞

UV41细胞株是CHO-AA8(AA8)细胞系的衍生物，来源于AA8的紫外敏感系，该细胞株是DNA ERCC4/XPF基因突变导致的同源重组DNA修复homologous recombination repair酶受损和核苷酸切除修复nucleotide excision repair酶受损的细胞株。

有文献表明，UV41细胞株相对于AA8而言，是存在核苷酸切除修复酶缺陷的细胞，其对大体积加合物致突变物敏感，属于切除修复补充组4，UV41对DNA交联剂极为敏感(参见[1]Thompson LH,et al.Repair of DNA adducts in asynchronous CHO cells and therole of repair in cell killing and mutation induction in synchronous cellstreated with7-bromomethylbenz[a]anthracene.Somatic Cell Mol.Genet.10:183-194,1984.PubMed:6584989；[2]Thompson LH,et al.Genetic diversity of UV-sensitiveDNArepair mutants of Chinese hamster ovary cells.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78:3734-3737,1981.PubMed:6943579；[3]Hoy CA,et al.Defective DNAcross-link removalin Chinese hamster cell mutants hypersensitive to bifunctional alkylatingagents.Cancer Res.45:1737-1743,1985.PubMed:3919945；[4]Busch D,et al.Summaryof complementation groups of UV-sensitive CHO cell mutants isolated by large-scale screening.Mutagenesis 4:349-354,1989.PubMed:2687628；[5]Bessho T,etal.Initiation of DNA interstrand cross-link repair in humans:the nucleotideexcision repair system makes dual incisions 5"to the cross-linked base andremoves a 22-to 28-nucleotide-long damage-free strand.Mol.Cell.Biol.17:6822-6830,1997.PubMed:9372913；[6]Thompson LH,et al.Hypersensitivity to mutationand sister-chromatid-exchange induction in CHO cell mutants defective inincising DNA containing UV lesions.Somatic Cell Genet.8:759-773,1982.PubMed:7163954)。

UV41细胞的DNA修复酶受损能导致BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、End processing enzymes、DNA polymerases、Flap endonuclease对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变。

通过对比表2的IC50值可知，TH-302对于正常的AA8细胞和AA8细胞发生基因突变的后的UV41细胞具有选择性抑制作用：HCR值在乏氧的N2条件下与空气条件下高达1000，即可知TH-302对具有上述基因突变的癌细胞具有选择性的抑制作用。

2、AA8细胞与突变的EM9细胞

EM9是来源于AA 8的修复缺陷型突变体(参见ATCC CRL-1859)。该细胞系是被选择用来强化对甲磺酸乙酯(EMS)的敏感性。该细胞系在DNA单链断裂修复方面存在缺陷，其姐妹染色单体交换的基线频率比突变前的AA8高10倍，其对X射线杀伤的灵敏度比AA8细胞高2倍。该缺陷由人的XRCC1基因纠正。

有文献表明，该细胞株是DNA XRCC1/RCC基因突变导致的碱基切除修复酶baseexcision repair受损的细胞株(参见[1]Thompson LH,et al.A CHO-cell strain havinghypersensitivity to mutagens,a defect in DNA strand-break repair,and anextraordinary baseline frequency of sister-chromatid exchange.Mutat.Res.95:427-440,1982；[2]Thompson LH,et al.A screening method for isolating DNArepair-deficient mutants of CHO cells.Somatic Cell Genet.6:391-405,1980)。EM9细胞的DNA修复酶受损可能导致BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、Endprocessing enzymes、DNA polymerases、Flap endonuclease对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变。

通过对比表2可知，TH-302对于正常的AA8细胞和AA8细胞发生基因突变的后的EM9细胞具有选择性抑制作用：HCR值在乏氧的N2条件下与空气条件下达25，即可知TH-302对具有上述基因突变的癌细胞具有选择性的抑制作用。

3、AA8细胞与突变的UV135细胞

UV135细胞株是CHO-AA8细胞系的衍生物，来源于AA8的紫外敏感系，该细胞株是DNA ERCC5/XPG基因突变导致的核苷酸切除修复nucleotide excision repair酶受损的细胞株。

有文献表明，UV135细胞株相对于AA8而言，是存在核苷酸切除修复酶缺陷的细胞，其对大体积加合物致突变物敏感，属于切除修复补充组5

UV135细胞的DNA修复酶受损能导致BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、End processing enzymes、DNA polymerases、Flap endonuclease对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变。

通过对比表2可知，TH-302对于正常的AA8细胞和AA8细胞发生基因突变的后的UV135细胞具有选择性抑制作用：HCR值在乏氧的N2条件下与空气条件下达25，即可知TH-302对具有上述基因突变的癌细胞具有选择性的抑制作用。

4、AA8细胞与突变的irs1SF细胞

irs1SF细胞株是CHO-AA8细胞系的衍生物，是X射线修复交叉互补基因3(x-rayrepair cross-complemen-ting 3,XRCC3)修复受损的细胞株。

有文献表明，Irs1SF细胞对于辐射和DNA化学交联剂的敏感性显著高于其母细胞株CHO-AA8细胞,自发性的染色体缺失现象的发生率也较CHO细胞高,提示irs1SF细胞中存在某种基因的缺陷。

irs1SF细胞的DNA修复酶受损能导致BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、End processing enzymes、DNA polymerases、Flap endonuclease对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变(参见[1]Fuller LF,Painter RB.A Chinese hamster ovarycell linehypersensitive to ionizing radiation and deficient inrepairreplication[J].Mutat Res,1988,193(2)∶109-121.[2]Tebbs RS,Zhao Y,TuckerJD,et al.Correction of chro-mosomal instability and sensitivity to diversemutagens by acloned cDNA of the XRCC3 DNA repair gene[J].ProcNatl Acad Sci US A,1995,92(14)∶6354-6358.[3]Liu N,Lamerdin JE,Tebbs RS,et al.XRCC2 andXRCC3,new human Rad51-family members,promote chro-mosome stability and protectagainst DNA cross-links andother damages[J].Mol Cell,1998,1(6)∶783-793.[4]Bishop DK,Ear U,Bhattacharyya A,et al.Xrcc3 is re-quired for assembly ofRad51 complexes in vivo[J].J Bi-ol Chem,1998,273(34)∶21482-21488.[5]WilsonJB,Yamamoto K,Marriott AS,et al.FANCG pro-motes formation of a newlyidentified protein complex con-taining BRCA2,FANCD2and XRCC3[J].Oncogene,2008,27(26)∶3641-3652.[6]Loignon M,Amrein L,Dunn M,et al.XRCC3depletioninduces spontaneous DNA breaks and p53-dependent celldeath[J].CellCycle,2007,6(5)∶606-611.)。

通过对比表2可知，TH-302对于正常的AA8细胞和AA8细胞发生基因突变的后的irs1SF细胞具有选择性抑制作用：HCR值在乏氧的N2条件下与空气条件下达167，即可知TH-302对具有上述基因突变的癌细胞具有选择性的抑制作用。

5、CHO-K1细胞与突变的XRS5细胞

xrs5是X射线敏感的中国仓鼠卵巢突变细胞系，其通过用甲磺酸乙酯处理细胞并在琼脂中生长而衍生自CHO-K1细胞。这些细胞属于X射线互补组5(XRCC5)，并且是Ku自身抗原的p86亚基中的突变体。Ku已被证明参与DNA双链断裂修复和V(D)J重组。在用氮杂胞苷处理后，细胞将恢复为野生型(参见[1]Jeggo PA,Kemp LM.X-ray-sensitive mutants ofChinese hamster ovary cell line.Isolation and cross-sensitivity to other DNA-damaging agents.Mutat.Res.112:313-327,1983.PubMed:6197643；[2]Rathmell WK,ChuG.Involvement of the Ku autoantigen in the cellular response to DNA double-strand breaks.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:7623-7627,1994.PubMed:8052631；[3]Rathmell WK,Chu G.A DNA end-binding factor involved in double-strand breakrepair and V(D)J recombination.Mol.Cell.Biol.14:4741-4748,1994.PubMed:7516471)。

XRS5细胞的DNA修复酶受损能导致BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、End processing enzymes、DNA polymerases、Flap endonuclease对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变。

通过对比表2可知，TH-302对于正常的CHO-K1细胞和CHO-K1细胞发生基因突变的后的XRS5细胞具有选择性抑制作用：对于基因突变后的XRS5其IC50值更低，即可知TH-302对具有上述基因突变的癌细胞具有选择性的抑制作用。

6、UWB1-BRCA1-/-细胞与UWB1-BRCA1+/+细胞

UWB1-BRCA1+/+细胞，即UWB1.289+BRCA1(

CRL-2946TM)，UWB1.289+BRCA 1是来源于UWB1.289(ATCC CRL-2945)的稳定细胞系，其是BRCA1基因阳性的人卵巢癌系。BRCA1为阳性，细胞角蛋白7(CK-7)为阳性，钙结合蛋白为阳性，Wilms的肿瘤蛋白(WT)为阳性。将携带野生型BRCA1的pcDNA3质粒转染到亲本系中，在这些细胞中恢复野生型BRCA1功能可部分恢复DNA损伤反应。在这些细胞中恢复野生型BRCA1功能可部分恢复DNA损伤反应(参见DelloRusso,C.,et al.Functional characterization of a novel BRCA1-nullovarian cancer cell line in response toionizing radiation.Mol Cancer Res.；5(1):35-45,2007.PubMed:17259345)。

UWB1-BRCA1-/-细胞，即UWB1.289(

CRL-2945TM)，BRCA1-缺失的人卵巢癌细胞系UWB1.289来自***状浆液组织学的肿瘤，卵巢癌是最常见的形式。细胞角蛋白7(CK-7)是阳性，钙结合蛋白是阳性，Wilms的肿瘤蛋白(WT)是阳性，BRCA1为阴性，缺失。BRCA1-缺失的人卵巢癌细胞系UWB1.289来自***状浆液组织学的肿瘤，卵巢癌是最常见的形式。UWB1.289在外显子11内携带种系BRCA1突变并且具有野生型等位基因的缺失。它是***和孕激素受体阴性，在p53中具有获得性的体细胞突变。它对电离辐射敏感。

通过对比表3可知，TH-302对于正常野生型的的UWB1-BRCA+/+细胞和BRCA1-缺失的人卵巢癌细胞系UWB1-BRCA-/-细胞具有选择性抑制作用：对于BRCA-1基因缺失后的细胞其IC50值更低，且HCR值高达48，即TH-302对具有上述基因BRCA1缺失的癌细胞具有选择性的抑制作用。

7、VC-8-BRCA2-/-细胞与VC-8-BRCA2+/+细胞

通过对比表3可知，TH-302对于正常野生型的的VC-8-BRCA2+/+细胞和BRCA2-缺失的VC-8-BRCA2-/-细胞具有选择性抑制作用：对于BRCA-2基因缺失后的细胞其IC50值更低，即TH-302对具有上述基因BRCA2缺失的癌细胞具有选择性的抑制作用。

8、FANCA-/-细胞与FANCA+/+细胞

通过对比表3可知，TH-302对于正常野生型的的FANCA+/+细胞和FANCA缺失的FANCA-/-细胞具有选择性抑制作用：对于FANCA基因缺失后的细胞其IC50值更低，且HCR值高达50，即TH-302对具有上述基因BRCA2缺失的癌细胞具有选择性的抑制作用。

试验总结

也就是说，TH-302对于特定基因变异的细胞具有特异性的抑制作用，具体而言就是DNA修复酶受损的细胞，该细胞为至少有BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA LigaseI、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、End processing enzymes、DNA polymerases、Flap endonuclease对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变的细胞，因此TH-302或其类似物能治疗DNA修复受损的肿瘤、癌症，能用含TH-302或其类似物的制剂作为治疗DNA修复受损的患者的肿瘤、癌症的药品，TH-302或其类似物能用于治疗DNA修复酶受损的肿瘤、癌症，含TH-302或其类似物的治疗DNA修复酶受损的患者的肿瘤、癌症的药物组合物被本发明所公开，TH-302或其类似物在制备治疗DNA修复酶受损的肿瘤、癌症的药品中的应用、含有TH-302或其类似物与免疫检查点抑制剂的免疗组合治疗药物、治疗方法也被本发明所披露。

Claims (30)

1.埃夫索胺(TH-302)或其类似物用于治疗DNA修复酶受损的肿瘤或癌症患者的用途，该患者的肿瘤或癌组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、Endprocessing enzymes、DNA polymerases、Flap endonuclease、DNA ligase对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变。

2.根据权利要求1所述的用途，其中DNA修复受损为

同源重组DNA修复酶(homologous recombination repair)受损、

核苷酸切除修复酶(nucleotide excision repair)受损、

非同源末端连接酶受损(nonhomologous end joining)、

碱基切除修复酶(base excision repair)受损、

错配修复酶(mismatch repair)受损、

fanconi贫血途径修复酶受损中的一种或更多种；或

优选为同源重组DNA修复homologous recombination repair受损、核苷酸切除修复nucleotide excision repair受损、碱基切除修复酶(base excision repair)受损中的任意一种或更多种；

或

更优选为单独的同源重组DNA修复homologous recombination repair受损或

同时具有同源重组DNA修复homologous recombination repair受损与核苷酸切除修复酶(nucleotide excision repair)受损的患者。

3.根据权利要求1-2中任意一项所述的用途，其中，所述肿瘤、癌症包括：

肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、***癌、***癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子***、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、***癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维***状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管***瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、***肉瘤、淋巴肉芽瘤、***瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、***纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、***瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞、红细胞增多症、淋巴瘤、子宫内膜癌、胶质瘤、结直肠癌、甲状腺癌、尿路上皮癌以及多发性骨髓瘤，优选为卵巢癌，***，***癌，胰腺癌，乳腺癌。

4.根据权利要求1-3中任意一项所述的用途，其中，所述类似物是指：埃夫索胺(TH-302)可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物，具体优选为埃夫索胺(TH-302)分子中的咪唑环中的胺基与无机酸反应所得的盐。

5.根据权利要求1-4中任意一项所述的用途，其中患者是指人类human beings患者和除人类外的哺乳动物mammals患者。

6.含埃夫索胺(TH-302)或其类似物的治疗DNA修复酶受损的患者的肿瘤、癌症的药物组合物，该患者的肿瘤或癌症组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、End processing enzymes、DNA polymerases、Flap endonuclease对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变；或

优选为BRCA1、BRCA2、BARD1、FANCA，RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、XRCC3、XRCC4/XPF、XRCC1/RCC、ERCC1/RAD10、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG中的一个或更多个基因突变；或

更优选为BRCA1、BRCA2、FANCA、XRCC3、XRCC1/RCC、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG、KU80中的一个或更多个基因突变中的一个或更多个基因突变。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中DNA修复酶受损为

同源重组DNA修复酶(homologous recombination repair)受损、

核苷酸切除修复酶(nucleotide excision repair)受损、

非同源末端连接酶受损(nonhomologous end joining)、

碱基切除修复酶(base excision repair)受损、

错配修复酶(mismatch repair)受损、

fanconi贫血途径修复酶受损中的一种或更多种；或

优选为同源重组DNA修复homologous recombination repair受损、核苷酸切除修复nucleotide excision repair受损、碱基切除修复酶(base excision repair)受损中的任意一种或更多种；或

更优选为单独的同源重组DNA修复homologous recombination repair受损或同时具有同源重组DNA修复homologous recombination repair受损与核苷酸切除修复酶(nucleotide excision repair)受损的患者。

8.根据权利要求6-7中任意一项所述的药物组合物，其中，所述药品还含有其他抗癌药、抗肿瘤药及放射疗法及手术治疗的药物，其他抗癌药、抗肿瘤药包括HDAC抑制剂、***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂。

9.根据权利要求6-8中任意一项所述的药物组合物，其中，所述肿瘤、癌症包括：

肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、***癌、***癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子***、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、***癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维***状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管***瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、***肉瘤、淋巴肉芽瘤、***瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、***纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、***瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞、红细胞增多症、淋巴瘤、子宫内膜癌、胶质瘤、结直肠癌、甲状腺癌、尿路上皮癌以及多发性骨髓瘤，优选为卵巢癌，***，***癌，胰腺癌，乳腺癌。

10.根据权利要求6-9中任意一项所述的药物组合物，其中，所述类似物是指：埃夫索胺(TH-302)可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物；或

具体优选为埃夫索胺(TH-302)分子中的咪唑环中的胺基与无机酸反应所得的盐。

11.埃夫索胺(TH-302)或其类似物在制造治疗DNA修复酶受损的肿瘤、癌症患者的药品中的用途，该患者肿瘤，癌症组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、End processing enzymes、DNA polymerases、Flap endonuclease对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变；或

优选为BRCA1、BRCA2、BARD1、FANCA，RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、XRCC3、XRCC4/XPF、XRCC1/RCC、ERCC1/RAD10、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG中的一个或更多个基因突变；或

更优选为BRCA1、BRCA2、FANCA、XRCC3、XRCC1/RCC、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG、KU80中的一个或更多个基因突变中的一个或更多个基因突变。

12.根据权利要求11所述的用途，其中DNA修复酶受损为

同源重组DNA修复酶(homologous recombination repair)受损、

核苷酸切除修复酶(nucleotide excision repair)受损、

非同源末端连接酶受损(nonhomologous end joining)、

碱基切除修复酶(base excision repair)受损、

错配修复酶(mismatch repair)受损、

fanconi贫血途径修复酶受损中的一种或更多种；或

优选为同源重组DNA修复homologous recombination repair受损、核苷酸切除修复nucleotide excision repair受损、碱基切除修复酶(base excision repair)受损中的任意一种或更多种；或

更优选为单独的同源重组DNA修复homologous recombination repair受损或同时具有同源重组DNA修复homologous recombination repair受损与核苷酸切除修复酶(nucleotide excision repair)受损的患者。

13.根据权利要求11-12中任意一项所述的用途，其中，含埃夫索胺(TH-302)或其类似物的药品还包含有其他抗癌药、抗肿瘤药，其他抗癌药、抗肿瘤药包括HDAC抑制剂、***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂。

14.根据权利要求11-13中任意一项所述的用途，其中，所述肿瘤、癌症包括：

肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、***癌、***癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子***、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、***癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维***状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管***瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、***肉瘤、淋巴肉芽瘤、***瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、***纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、***瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞、红细胞增多症、淋巴瘤、子宫内膜癌、胶质瘤、结直肠癌、甲状腺癌、尿路上皮癌以及多发性骨髓瘤，优选为卵巢癌，***，***癌，胰腺癌，乳腺癌。

15.根据权利要求11-14中任意一项所述的用途，其中，所述类似物是指：埃夫索胺(TH-302)可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物；或

具体优选为埃夫索胺(TH-302)分子中的咪唑环中的胺基与无机酸反应所得的盐。

16.一种DNA修复酶受损的患者的肿瘤、癌症的治疗方法，该方法包括给患有该疾病的所述患者给予含有埃夫索胺(TH-302)或其类似物的药物制剂，该患者的肿瘤或癌症组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、End processing enzymes、DNApolymerases、Flap endonuclease对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变；或

优选为BRCA1、BRCA2、BARD1、FANCA，RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、XRCC3、XRCC4/XPF、XRCC1/RCC、ERCC1/RAD10、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG中的一个或更多个基因突变；或

更优选为BRCA1、BRCA2、FANCA、XRCC3、XRCC1/RCC、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG、KU80中的一个或更多个基因突变中的一个或更多个基因突变。

17.根据权利要求16所述的治疗方法，其中DNA修复酶受损为

同源重组DNA修复酶(homologous recombination repair)受损、

核苷酸切除修复酶(nucleotide excision repair)受损、

非同源末端连接酶受损(nonhomologous end joining)、

碱基切除修复酶(base excision repair)受损、

错配修复酶(mismatch repair)受损、

fanconi贫血途径修复酶受损中的一种或更多种；或

优选为同源重组DNA修复homologous recombination repair受损、核苷酸切除修复nucleotide excision repair受损、碱基切除修复酶(base excision repair)受损中的任意一种或更多种；或

更优选为单独的同源重组DNA修复homologous recombination repair受损或同时具有同源重组DNA修复homologous recombination repair受损与核苷酸切除修复酶(nucleotide excision repair)受损的患者。

18.根据权利要求16-17中任意一项所述的治疗方法，其中，所述药物制剂还含有其他抗癌药、抗肿瘤药及放射疗法及手术治疗的药物，其他抗癌药、抗肿瘤药包括HDAC抑制剂、***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂。

19.根据权利要求16-18中任意一项所述的治疗方法，其中，所述肿瘤、癌症包括：

肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、***癌、***癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子***、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、***癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维***状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管***瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、***肉瘤、淋巴肉芽瘤、***瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、***纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、***瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞、红细胞增多症、淋巴瘤、子宫内膜癌、胶质瘤、结直肠癌、甲状腺癌、尿路上皮癌或多发性骨髓瘤，优选为卵巢癌，***，***癌，胰腺癌，乳腺癌。

20.根据权利要求16-19中任意一项所述的治疗方法，其中，所述类似物是指：埃夫索胺(TH-302)可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物；或

具体优选为埃夫索胺(TH-302)分子中的咪唑环中的胺基与无机酸反应所得的盐。

21.治疗DNA修复酶受损的患者的肿瘤、癌症的免疗组合治疗药物，该治疗药物含有：

埃夫索胺(TH-302)或其类似物；以及

免疫检查点抑制剂，

其中，所述患者的肿瘤或癌症组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、End processing enzymes、DNA polymerases、Flap endonuclease对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变；或

优选为BRCA1、BRCA2、BARD1、FANCA，RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、XRCC3、XRCC4/XPF、XRCC1/RCC、ERCC1/RAD10、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG中的一个或更多个基因突变；或

更优选为BRCA1、BRCA2、FANCA、XRCC3、XRCC1/RCC、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG、KU80中的一个或更多个基因突变中的一个或更多个基因突变。

22.根据权利要求21所述的免疗组合治疗药物，其中DNA修复酶受损为

同源重组DNA修复酶(homologous recombination repair)受损、

核苷酸切除修复酶(nucleotide excision repair)受损、

非同源末端连接酶受损(nonhomologous end joining)、

碱基切除修复酶(base excision repair)受损、

错配修复酶(mismatch repair)受损、

fanconi贫血途径修复酶受损中的一种或更多种；或

优选为同源重组DNA修复homologous recombination repair受损、核苷酸切除修复nucleotide excision repair受损、碱基切除修复酶(base excision repair)受损中的任意一种或更多种；或

更优选为单独的同源重组DNA修复homologous recombination repair受损或同时具有同源重组DNA修复homologous recombination repair受损与核苷酸切除修复酶(nucleotide excision repair)受损的患者。

23.根据权利要求21-22中任意一项所述的免疗组合治疗药物，所述免疫检查点抑制剂即为干扰细胞周期检查点的药物，包括PD-1(免疫抑制受体)抑制剂、PD-L1(免疫抑制受体配体)抑制剂及CTL4(溶解性T淋巴细胞4)抑制剂等抑制剂。

24.根据权利要求21-23中任意一项所述的免疗组合治疗药物，其中，所述免疗组合治疗药物还含有其他抗癌药、抗肿瘤药及放射疗法及手术治疗的药物，其他抗癌药、抗肿瘤药包括HDAC抑制剂、***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂。

25.根据权利要求21-24中任意一项所述的免疗组合治疗药物，其中，所述肿瘤、癌症包括：

肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、***癌、***癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子***、黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、***癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维***状瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管***瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、***肉瘤、淋巴肉芽瘤、***瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、***纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、***瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病细胞、红细胞增多症、淋巴瘤、子宫内膜癌、胶质瘤、结直肠癌、甲状腺癌、尿路上皮癌以及多发性骨髓瘤，优选为卵巢癌，***，***癌，胰腺癌，乳腺癌。

26.一种癌症或肿瘤的治疗方法，即先对患者使用BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及APendonucleases、End processing enzymes、DNA polymerases、Flap endonuclease、DNAligase对应的基因的基因诊断试剂或基因诊断方法或基因测序进行判别，以筛选出出现上述基因突变的患者，并对这些患者进行给药，所述给药的药物含有埃夫索胺(TH-302)或其类似物。

27.一种治疗癌症或肿瘤的免疫调节复方制剂，含有：

埃夫索胺(TH-302)或其类似物；以及

免疫调节药物，

其中，该患者的肿瘤或癌组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、End processing enzymes、DNA polymerases、Flap endonuclease对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变；或

优选为BRCA1、BRCA2、BARD1、FANCA，RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、XRCC3、XRCC4/XPF、XRCC1/RCC、ERCC1/RAD10、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG中的一个或更多个基因突变；或

更优选为BRCA1、BRCA2、FANCA、XRCC3、XRCC1/RCC、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG、KU80中的一个或更多个基因突变中的一个或更多个基因突变。

28.根据权利要求27所述的复方制剂，其中，

所述免疫调节药物包括免疫抑制剂和免疫增强药；或

免疫抑制剂包括环孢素Ciclosporin、他克莫司Tacrolimus、硫唑嘌呤Azathioprine；或

免疫增强药包括：1增强、调节和恢复机体免疫应答的非特异性活性成分；2干扰素或干扰素诱生剂；3胸腺激素、胸腺因子；4淋巴因子、细胞因子；5单克隆抗体及交联物；6重新被激活的免疫活性细胞；7肿瘤抗原及免疫疫苗这7类物质，具体的药物包括胸腺素、转移因子、重组人干扰素、匹多莫德Pidotimod、卡介菌多糖核酸制剂以及人参、黄芪、五味子、枸杞子、党参、冬虫夏草、灵芝和银耳多糖等具有提高免疫功能作用的天然药物。

29.一种治疗癌症或肿瘤的方法，其包括

对患者给予埃夫索胺(TH-302)或其类似物进行治疗；以及

进行免疫调节治疗，

其中，该患者的肿瘤或癌组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCA、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MRE11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、XRCC4/XPF、ERCC1、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP、ERCC5/XPG、CCNH、CDK7、CETN2、DDB1、DDB2、ERCC5/XPG、ERCC6/CSB、ERCC8/CSA、LIG1/DNA Ligase I、MMS19、MNAT1、RAD23A、RAD23B、RPA1、RPA2、TFIIH、XAB2、XPA、XPC、MBD4、NEIL1、BAP1、CDK12、EXO1、FAAP20、FAN1、FANCE、FANCM、MDC1、NONO、POLQ、RAD51B、RBBP8、SMC5、USP11、WRN以及AP endonucleases、End processing enzymes、DNA polymerases、Flap endonuclease对应的基因中的任意一个基因突变或更多个突变；或

优选为BRCA1、BRCA2、BARD1、FANCA，RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、XRCC3、XRCC4/XPF、XRCC1/RCC、ERCC1/RAD10、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG、KU80中的一个或更多个基因突变；或

更优选为BRCA1、BRCA2、FANCA、XRCC3、XRCC1/RCC、ERCC4/XPF、ERCC5/XPG、KU80中的一个或更多个基因突变中的一个或更多个基因突变。

30.根据权利要求1-29中所述的用途、药物组合物、治疗方法、免疫组合治疗药物，其特征在于：

其中，上述的基因突变的TMB(肿瘤基因突变负荷)水平为中。

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