CN110869351B

CN110869351B - (r)-n-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型

Info

Publication number: CN110869351B
Application number: CN201880001541.2A
Authority: CN
Inventors: 弋东旭; 任国宾; 马健; 温书豪; 张佩宇; 刘阳; 师雪坤; 黄嘉骏; 张艳琦; 阮世刚; 杨明俊; 孙广旭
Original assignee: Shenzhen Rentai Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Shenzhen Rentai Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2018-06-27
Filing date: 2018-06-27
Publication date: 2022-03-18
Anticipated expiration: 2038-06-27
Also published as: WO2020000236A1; US11014890B2; CN110869351A; US20200002282A1

Abstract

一种(R)‑N‑(4‑氯苯基)‑2‑(顺‑4‑(6‑氟喹啉‑4‑基)环己基)丙酰胺的晶型B和C。其在光照、高温和高湿条件下晶型稳定。

Description

(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型

技术领域

本发明涉及晶型制备技术领域，具体涉及(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型及其制备方法和由其制备得到的药物组合物。

背景技术

吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO；还称为IDO1)为在免疫调节中起作用的IFN-γ靶基因。IDO为氧化还原酶并且为在色氨酸至N-甲酰基-犬尿氨酸的转化中催化第一步骤且为速率限制步骤的两种酶中的一者。IDO在免疫调节中发挥主要作用，且其免疫抑制功能以若干方式显示。重要地，IDO在T细胞水平下调节免疫性，且在IDO与细胞因子产生之间存在关系。此外，肿瘤通过上调IDO频繁地操控免疫功能。因此，调节IDO可对多种疾病、病症和病状具有治疗效果。

在IDO与癌症之间存在病理生理学联系。免疫体内平衡的破坏与肿瘤生长及发展密切相关，且在肿瘤微环境中产生IDO似乎帮助肿瘤生长及肿瘤转移。此外，IDO活性的增加的水平与多种不同肿瘤相关(Brandacher,G.等人,Clin.CancerRes.,12(4):1144-1151(2006年2月15日))。除癌症以外，IDO还已经尤其牵涉免疫抑制、慢性感染及自身免疫疾病或病症(例如类风湿性关节炎)。因此，通过抑制IDO活性来抑制色氨酸降解具有极大治疗价值。此外，当T细胞被妊娠、恶性疾病或病毒(例如HIV)遏制时，IDO的抑制剂可用于增强T细胞活化。此外，IDO抑制剂还可用于治疗患有神经或神经精神疾病或病症(例如抑郁)的患者。

鉴于吲哚胺2,3-双加氧酶在一系列不同疾病、病症和病状中发挥的作用及目前IDO抑制剂的功效，美国专利US9643972B2公开了新的IDO调节剂及其相关的组合物，该专利文献中公开的(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺，其结构式如下，

是一种无定形结构，且我国研究工作者发现，采用已知的多种晶型筛选方法，仍然无法得到晶体结构，而无定形物质在多种不同环境条件下的稳定性相对较差，从而使得活性物质、药物制剂或药物组合物的稳定性较差，尤其是吸湿稳定性较差，众所周知，水分的吸收对因摄取水份而增加重量的药物活性物质而言将降低药物活性物质的含量。倾向于吸收水份的药物组合物在储存过程中需避免潮湿，而加入干燥剂或将其储存于防湿环境无疑增加了药物的储存成本，由此可见，制备得到吸湿稳定性好的物质无论对于储存亦或是维持药物活性物质的含量，均具有重要的意义。

发明内容

因此，本发明的目的在于克服现有技术中仅能得到(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的无定形产品的缺陷，提供(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的新晶型。

本发明提供了一种(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶体。

本发明还提供了一种(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的结晶单水合物。

本发明还提供了一种(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的单水合物。

上述任一化合物的DSC的起始熔融温度在100-101℃。

上述任一化合物在加热至150℃时失重4％。

上述任一化合物其X射线粉末衍射图2θ在7.0、9.5、12.4和13.7处具有特征峰。

本发明还提供了一种(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的结晶单水合物的晶型B。

所述的晶型B的X射线粉末衍射图中，2θ在7.0-12.0具有两个特征峰。

所述的晶型B的X射线粉末衍射图中，2θ在7.0处具有特征峰。

所述的晶型B的X射线粉末衍射图中，2θ在9.5处具有特征峰。

所述的晶型B的X射线粉末衍射图中，2θ在12.4处具有特征峰。

所述的晶型B的X射线粉末衍射图中，2θ在13.7处具有特征峰。

上述的任一结晶化合物，具有单斜晶系。

上述的任一结晶化合物的晶胞尺寸为2130-2330

上述的任一结晶化合物的空间群为C2。

本发明提供了一种(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型B，在X射线粉末衍射图中，主要包含以下特征峰，

本发明的所述的(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型B，所述晶型B为单斜晶系，空间群为C2，晶胞参数为a＝25.358(9)

b＝10.016(3)

c＝8.788(3)

α＝90°、β＝91.57(2)°、γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为2231.2(14)

本发明的所述的(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型B，在DSC图中，在109±3℃处具有吸热峰。在本发明一个具体实施方式中，其晶型B的DSC图中，在109.93℃处具有吸热峰。

本发明的所述的(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型B，在TGA图中，重量损失为4-4.2％。在本发明一个具体实施方式中，其晶型B的TGA图中为4.047％。

本发明还提供了一种制备上述任一所述(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型B的方法，包括将无定形(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺加入水中升温至90℃，搅拌、过滤出固化固体后，将其加入含有表面活性剂的有机溶液中进行结晶的步骤。优选地，无定形(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺与水的用量比为6mg/ml。所述有机溶液为甲醇的水溶液，其中甲醇与水的体积比为(8-5)：1；所述表面活性剂为十二烷基苯磺酸钠，十二烷基苯磺酸钠与甲醇水溶液中水的体积比为1:1000。

本发明的制备所述的(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型B的方法，过滤出固化固体后粉碎，再加入到甲醇、水、十二烷基苯磺酸钠形成的溶液中，搅拌、过滤、洗涤、真空干燥得到晶体。

本发明还提供了以所述(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型B为晶种，进行诱导结晶制备晶型B的方法，包括，将无定形(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺加入第二有机溶剂的水溶液中，再加入前述任一所述制备方法制备得到的晶体，50℃下震荡12h，然后过滤，洗涤，真空干燥。优选地，所述第二有机溶剂为四氢呋喃、丙酮或乙腈。第二有机溶剂和水的比为6mg/ml。无定形(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺与第二有机溶剂的水溶液的比为6mg/ml。

本发明还提供了一种培养(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型B的单晶的方法，包括，将前述任一所述制备方法制备得到的晶型B加入甲醇的水溶液中，超声，然后置于5℃的环境下，设置一孔径d≈0.2mm的微孔，作为气体挥发通道，挥发得到晶型B的单晶。在本发明的一种实施方式中，超声至溶液中肉眼看到极微量的固体，然后置于5℃的环境下，样品瓶密封后采用打孔器出一个孔(d≈0.2mm)，挥发得到晶型B的单晶。优选地，甲醇与水的体积比为1：4。所述超声的频率为40KHz，功率为200W。该单晶的数据如下表所示，

单晶数据

本发明还提供了一种(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型C。

所述晶型C的X射线粉末衍射图2θ在8.5、10.8、11.8或14.8处具有特征峰。

所述晶型C的DSC起始熔融温度在101℃。

本发明提供了一种(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型C，在X射线粉末衍射图中，主要包含以下特征峰，

本发明所述的(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型C，在DSC图中，分别在110±3℃和196±3℃处具有吸热峰。在本发明的一个具体实施方式中，晶型C分别在110.59℃和196.93℃具有吸热峰。

本发明所述的(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型C，在TGA图中，重量损失为4-4.2％。在本发明的一个具体实施方式中，晶型C的重量损失为4.098％。

本发明还提供了一种制备上述任一所述(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型C的方法，包括将无定形(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺加入水中升温至90℃，搅拌、过滤出固化固体后，将其加入有机溶液中进行结晶的步骤。

本发明提供的所述的(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型C的方法，无定形(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺与水的用量比为6mg/ml。

本发明提供的所述的(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型C的方法，所述有机溶液为甲醇的水溶液，其中甲醇与水的体积比为(8-5)：1。

本发明提供的所述的(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型C的制备方法，过滤出固化固体后粉碎，再加入到甲醇的水溶液中，搅拌、过滤、洗涤、真空干燥得到晶体。

本发明提供的所述的(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型C的制备方法，所述有机溶液的温度为90℃。

本发明还提供一种药物组合物，其包含上述任一所述晶体或结晶单水合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

所述的药物组合物，优选地，制剂是口服可用的。

所述的药物组合物，优选地，所述制剂是片剂。

一种治疗癌症患者的方法，其包括向患者施用药学有效剂量的任一所述药物组合物的步骤。其中所述癌症是黑素瘤，皮肤癌，晚期癌症，非小细胞肺癌或头颈部癌症、***癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、子***、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头部癌、颈部癌、皮肤癌、间皮内膜癌、白血球癌、食道癌、乳癌、肌肉癌、***癌、肺癌、肾上腺癌、甲状腺癌、肾癌或骨癌；或为神经胶母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤、绒毛膜癌、皮肤基底细胞癌或睾丸***瘤中的一种或多种。

本发明首次得到了(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的晶型B和C，其在光照、高温和高湿条件下晶型稳定。通过对得到的晶型B进行单晶培养，其单晶模拟粉末图谱与晶型B的XRPD图谱相吻合，表明本发明的晶型B为单晶。

附图说明

图1为实施例1晶型B的X射线粉末衍射图；

图2为实施例1晶型B的单晶分子结构椭球图；

图3为实施例1晶型B的DSC图；

图4为实施例1晶型B的TGA图；

图5为实施例2晶型B的X射线粉末衍射图；

图6为实施例3晶型B的X射线粉末衍射图；

图7为实施例4晶型B的X射线粉末衍射图；

图8为实施例5的单晶与实施例1的晶型B的XRPD对比图；

图9为对比例1无定形产物的X射线粉末衍射图；

图10为对比例2无定形产物的X射线粉末衍射图；

图11实施例1晶型B的光照稳定性XRPD对比图；

图12无定形原料药的光照稳定性XRPD对比图；

图13实施例1晶型B的高温稳定性XRPD对比图；

图14无定形原料药的高温稳定性XRPD对比图；

图15实施例1晶型B的加速稳定性XRPD对比图；

图16无定形原料药的加速稳定性XRPD对比图；

图17实施例1晶型B的DVS图；

图18无定形原料药的DVS图；

图19实施例1晶型B的DVS检测前后XRPD对比图；

图20无定形原料药DVS检测前后XRPD对比图。

图21为实施例6晶型C的X射线粉末衍射图；

图22为实施例6晶型C的DSC图；

图23为实施例6晶型C的TGA图；

图24为实施例7晶型C的X射线粉末衍射图；

图25为实施例8晶型C的X射线粉末衍射图；

图26为实施例9晶型C的X射线粉末衍射图；

图27实施例6晶型C的光照稳定性XRPD对比图；

图28实施例6晶型C的高温稳定性XRPD对比图；

图29实施例6晶型C的加速稳定性XRPD对比图；

图30实施例6晶型C的DVS图；

图31实施例6晶型C的DVS检测前后XRPD对比图；

图32无定形原料药的高湿稳定性XRPD对比图；

图33实施例1晶型B的高湿稳定性XRPD对比图；

图34实施例6晶型C的高湿稳定性XRPD对比图。

具体实施方式

本发明下述实施例中的无定形原料药均是指无定形(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺。本申请提供了一种无定形(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的制备方法以供参考。然需要说明的是该无定形原料药的生产方法并不限于本申请中提供的方法，现有技术中任何方法得到的无定形原料药均可按照本申请的方法制备得到结晶化合物。

一种制备无定形(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的参考方法如下：

向烘干的圆底烧瓶(烧瓶#1)中加入作为非对映异构体混合物的2-(4-(6-氟喹啉-4-基)-环己基)乙酸(1.0当量)。将烧瓶抽空并用氮气回填，随后加入THF(0.25M)和三乙胺(2.0当量)。将所得溶液冷却至-78℃，然后在15分钟内缓慢加入新戊酰氯(1.25当量)。然后将反应混合物在0℃下搅拌1小时。

向一个单独的烘干的圆底烧瓶(烧瓶#2)中加入(R)-2-苯基-恶唑烷酮(1.3当量)和THF(0.25M)。在添加n-BuLi之前将该溶液冷却至-78℃(在己烷中2.5M，1.3当量)。该反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后从冷浴中取出。

然后将烧瓶#1冷却至-78℃，在15分钟的过程中将烧瓶#2的内容物通过套管加入到烧瓶#1中。加入完成后，移除冷浴并将反应物在25℃下搅拌3小时。通过加入饱和氯化铵溶液(100mL)来猝灭反应，并随后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用硅胶色谱法纯化残余物粗品以获得顺式产物。

在-50℃下，将NaHMDS(2M在THF中，1.2当量)逐滴加入到0.2M顺式产物(1.0当量)的无水四氢呋喃溶液中。将溶液在-50℃下搅拌10分钟。然后滴加纯的碘代甲烷。将反应混合物在-50至-20℃下再搅拌12小时，然后通过加入氯化铵饱和溶液淬灭，同时冷却。使反应混合物升温至环境温度并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，并在硅胶上进行快速色谱。

向圆底烧瓶中加入恶唑烷酮衍生的酰亚胺(0.418mmol，1.0当量)，THF(0.25M)和蒸馏水(1M)。将该溶液冷却至0℃，然后缓慢加入H₂O₂(35wt％水溶液，4当量)，然后加入LiOH(2.7M水溶液，1.6当量)。使反应溶液温热至室温。进行LC/MS后，在0℃下通过加入饱和Na2SO3，一旦原料消耗完毕，淬灭反应溶液。用1N HCl将pH调节至约5-6，然后将混合物用EtOAc和二氯甲烷萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物使用硅胶色谱纯化。

在环境温度下，将丙基膦酸酐(1.5当量，在乙酸乙酯溶液中为50wt％)加入到羧酸(1当量)和吡啶(3当量)的乙酸乙酯(0.1M)溶液中。将反应混合物搅拌5分钟，然后加入4-氯苯胺(1.5当量)。在环境温度下搅拌反应直至完全消耗酸，其通过TLC和/或LC-MS测定。将反应混合物倒入水中，加入1M NaOH(10当量)，并将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物用MgSO 4干燥并真空浓缩。使用硅胶色谱法(0％至100％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗产物，得到无定形的(R)-N-(4-氯苯基)-2-(顺-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺BMS986205。

本申请采用的实验仪器及测试条件具体如下

X射线粉末衍射仪XRPD

型号：德国布鲁克公司BRUKER D8DISCOVER

方法：Cu靶Ka，电压40KV，电流40mA，测试角度3-45°，步长0.02，曝光时间0.2S，光管狭缝宽度1mm，探测器狭缝宽度2.7mm。

X射线单晶衍射仪SXRD

型号：德国布鲁克公司BRUKER D8QUEST

方法：Cu靶电压40KV电流30mA

差式量热扫描仪DSC

型号：美国TA仪器公司TA 250

方法：升温速率10℃/min

热重分析仪TGA

型号：美国TA仪器公司TA 550

方法：升温速率10℃/min

动态水分吸附仪DVS

型号：英国SMS公司DVS intrinsic

方法：25摄氏度，每步10％湿度，判断标准小于0.002％下10min

光照培养箱

型号：上海一恒科学仪器有限公司MGC-100

超声设备

型号：KQ-3200(上海合金超声设备有限公司)

恒温培养振荡器

型号：ZWY-103B(上海智城分析仪器制造有限公司)

电热恒温干燥箱

型号：DHG-9011A(上海精宏实验设备有限公司)

可程式药品稳定恒温恒湿试验机

型号：CMA-100C(上海普晗精密设备有限公司)

精密天平

型号：XSE105(梅特勒托利多)

实施例1

称取30mg无定形原料药于样品瓶中，加入5ml水，升温至90℃搅拌2.5h后，过滤出固化固体，粉碎，然后加入到5ml的90℃的甲醇水表面活性剂溶液中，其中表面活性剂为十二烷基苯磺酸钠(Adamas)，甲醇和水的体积比为5：1，采用移液枪加入表面活性剂(其与溶剂的体积比为1000：1)，继续搅拌12h，过滤，水洗涤，真空干燥得到白色晶体S1，即晶型B的结晶。其X射线粉末衍射的图谱如图1所示，包括如下特征峰，

表1衍射角度位置表

进一步的测定DSC和TGA结果如图3和4所示，其中，DSC图中在109.93℃存在一吸热峰,TGA图中第一阶段的失重为4.047％，与其一水合物中水的理论值4.2％接近，表明其为含有一分子水的结晶化合物。

实施例2

称取10mg无定形原料药于样品瓶中，加入四氢呋喃和水，四氢呋喃和水的体积比为1：4，上述溶液加入0.5mg实施例1中的最终产物S1，放入50℃的摇床震荡48h，过滤得到固体，用水洗涤，真空干燥后得到白色晶体S2，即晶型B的结晶。其XRPD图如图5所示，与实施例1中S1的XRPD图相吻合。

实施例3

称取10mg无定形原料药于样品瓶中，加入丙酮和水，丙酮和水的体积比为1：4，上述溶液加入0.5mg实施例1中的最终产物S1，放入50℃的摇床震荡48h，过滤得到固体，用水洗涤，真空干燥后得到白色晶体S3，，即晶型B的结晶。其XRPD图如图6所示，与实施例1中S1的XRPD图相吻合。

实施例4

称取10mg无定形原料药于样品瓶中，加入乙腈和水，乙腈和水的体积比为1：4，上述溶液加入0.5mg实施例1中的最终产物S1，放入50℃的摇床震荡48h，过滤得到固体，用水洗涤，真空干燥后得到白色晶体S4，即晶型B的结晶。其XRPD图如图7所示，与实施例1中S1的XRPD图相吻合。

实施例5

称取20mg实施例1中的最终产物S1，加入5ml，10℃的甲醇的水溶液(体积比1：4)，超声1s(超声40KHz，超声功率200W)，保证溶液中肉眼能看到极微量的固体，放置于5℃的环境下，样品瓶密封后采用打孔器出一个孔(d≈0.2mm)，缓慢挥发25天得到晶型B的单晶，采用X射线单晶衍射仪对得到的单晶进行检测，经晶体结构解析其单晶数据如下表2所示，且单晶分子结构椭球图如图2所示。本实施例单晶与实施例1的晶型B的XRPD对比图如图8所示，两者的XRPD高度吻合，表明本发明的晶型B为单晶。

表2单晶数据

实施例6

称取30mg无定形原料药于样品瓶中，加入5mg水，升温至90℃，搅拌2.5h后，过滤出固化固体粉碎，粉碎后固体加入到5ml的90℃的甲醇水溶液中，甲醇和水的体积比为5：1，搅拌12h后，过滤，水洗涤，真空干燥得到晶体S6，即为晶型C。其X射线粉末衍射的图谱如图21所示，包括如下特征峰，

进一步的测定DSC和TGA结果如图22和23所示，其中，DSC图中分别在110.59℃和196.93℃处具有吸热峰。TGA图中第一阶段的失重为4.098％，与其一水合物中水的理论值4.2％接近，表明其为含有一分子水的结晶化合物。

实施例7

称取30mg无定形原料药于样品瓶中，加入5mg水，升温至90℃，搅拌2.5h后，过滤出固化固体粉碎，粉碎后固体加入到5ml的90℃的甲醇水溶液中，甲醇和水的体积比为8：1，搅拌12h后，过滤，水洗涤，真空干燥得到晶体，即为晶型C。其XRPD图与实施例6中S6的XRPD图相吻合。其X射线粉末衍射的图谱如图24所示。

实施例8

称取30mg无定形原料药于样品瓶中，加入5mg水，升温至90℃，搅拌2.5h后，过滤出固化固体粉碎，粉碎后固体加入到5ml的90℃的甲醇水溶液中，甲醇和水的体积比为6：1，搅拌12h后，过滤，水洗涤，真空干燥得到晶体，即为晶型C。其XRPD图与实施例6中S6的XRPD图相吻合。其X射线粉末衍射的图谱如图25所示。

实施例9

称取30mg无定形原料药于样品瓶中，加入5mg水，升温至90℃，搅拌2.5h后，过滤出固化固体粉碎，粉碎后固体加入到5ml的90℃的甲醇水溶液中，甲醇和水的体积比为7：1，搅拌12h后，过滤，水洗涤，真空干燥得到晶体，即为晶型C。其XRPD图与实施例6中S6的XRPD图相吻合。

其X射线粉末衍射的图谱如图26所示。

对比例1

称取15mg无定形原料药，加入1.5ml甲醇、1.5ml乙醇、1ml乙酸乙酯、0.8ml二氯甲烷，溶清后，蒸去溶剂，干燥后，得到无定型产物D1。其XRPD图如图9所示。

对比例2

称取500mg无定形原料药，加入7ml乙酸乙酯，升温70℃使其溶解，搅拌30min后，降温到室温，析出白色固体D2。其XRPD图如图10所示。

实验测试方法

分别对实施例1、实施例6制备得到的产物和无定形原料药进行光照稳定性、高温稳定性、加速稳定性、高湿稳定性及水的吸附性实验检测。

(1)分别将受试产物置于25℃，4500lux光照条件下测定5天和10天的稳定性，结果如图11、12和27所示。结果显示晶型B、C和无定型稳定性良好。

(2)分别将受试产物置于60℃下测定5天和10天的稳定性，结果如图13、14和28所示。结果显示晶型B、C和无定型稳定性良好。

(3)分别将受试产物置于40℃、湿度75％RH条件下，结果如图15、16和29所示。结果显示晶型B、C和无定型稳定性良好。

(4)分别将受试产物置于25℃、湿度92.5％RH条件下，结果如图32、33和34所示。结果显示晶型B、C和无定型稳定性良好。

(5)分别对受试产物进行水吸附性实验，实验条件为25℃，湿度0-90，每步10％，每步10分钟内重量变化小于0.002％。其DVS如图17、18和30所示，其检测前后的XRPD图如19、20和31所示。由吸湿曲线表明晶型B、C在试验条件下测试不吸附水，而和晶型B、C相比无定型原料药具有很大的吸湿性。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims

1.一种(R)-N-(4-氯苯基）-2-（顺-4-（6-氟喹啉-4-基）环己基）丙酰胺的结晶单水合物的晶型B，其特征在于，所述晶型B为单斜晶系，空间群为C2，晶胞参数为a = 25.358(9) Å、b= 10.016(3) Å、c = 8.788(3) Å、α= 90°、β= 91.57(2)°、γ= 90°，Z=4，晶胞体积为2231.2(14) Å3,在X射线粉末衍射图中，主要包含以下特征峰，其中最强峰位于2θ为20.142±0.2的位置，次强峰位于2θ为17.644±0.2的位置，

角度2θ 6.985±0.2 9.447±0.2 12.398±0.2 13.677±0.2 17.171±0.2 17.644±0.2 18.985±0.2 20.142±0.2 21.118±0.2 21.62±0.2 22.199±0.2 24.173±0.2 24.915±0.2 26.828±0.2 28.682±0.2 30.418±0.2 31.46±0.2

。

2.根据权利要求1所述的晶型B，其特征在于，在DSC图中，在109±2℃处具有吸热峰。

3.根据权利要求1或2所述的晶型B，其特征在于，在TGA图中，重量损失为4-4.2%。

4.一种制备权利要求1-3任一所述晶型B的方法，包括将无定形(R)-N-(4-氯苯基）-2-（顺-4-（6-氟喹啉-4-基）环己基）丙酰胺加入水中升温至90℃，搅拌、过滤出固化固体后，将其加入含有表面活性剂的有机溶液中进行结晶的步骤。

5.根据权利要求4所述晶型B的制备方法，其特征在于，无定形(R)-N-(4-氯苯基）-2-（顺-4-（6-氟喹啉-4-基）环己基）丙酰胺与水的用量比为6mg/ml。

6.根据权利要求5所述的晶型B的制备方法，其特征在于，所述有机溶液为甲醇的水溶液，其中甲醇与水的体积比为（8-5）：1；所述表面活性剂为十二烷基苯磺酸钠，十二烷基苯磺酸钠与甲醇水溶液中水的体积比为1:1000。

7.根据权利要求6所述的晶型B的制备方法，其特征在于，过滤出固化固体后粉碎，再加入到甲醇、水、十二烷基苯磺酸钠形成的溶液中，搅拌、过滤、洗涤、真空干燥得到晶体。

8.一种制备权利要求1-3任一所述晶型B的制备方法，其特征在于，将无定形(R)-N-(4-氯苯基）-2-（顺-4-（6-氟喹啉-4-基）环己基）丙酰胺加入第二有机溶剂的水溶液中，再加入权利要求4-7任一所述制备方法制备得到的晶体，50℃下震荡12h，然后过滤，洗涤，真空干燥，所述第二有机溶剂为四氢呋喃、丙酮或乙腈。

9.根据权利要求8所述的制备晶型B的方法，其特征在于，第二有机溶剂和水的比为6mg/ml。

10.根据权利要求8或9所述的制备晶型B的方法，其特征在于，无定形(R)-N-(4-氯苯基）-2-（顺-4-（6-氟喹啉-4-基）环己基）丙酰胺与第二有机溶剂的水溶液的比为6mg/ml。

11.一种培养(R)-N-(4-氯苯基）-2-（顺-4-（6-氟喹啉-4-基）环己基）丙酰胺的晶型B的单晶的方法，包括，将权利要求4-7任一所述制备方法制备得到的晶型B加入甲醇的水溶液中，超声，然后置于5℃的环境下，设置一孔径d≈0.2mm的微孔，作为气体挥发通道，挥发得到晶型B的单晶。

12.根据权利要求11所述的培养(R)-N-(4-氯苯基）-2-（顺-4-（6-氟喹啉-4-基）环己基）丙酰胺的晶型B的单晶的方法，其特征在于，甲醇与水的体积比为1：4。

13.根据权利要求11或12所述的培养(R)-N-(4-氯苯基）-2-（顺-4-（6-氟喹啉-4-基）环己基）丙酰胺的晶型B的单晶的方法，其特征在于，所述超声的频率为40KHz，功率为200W。

14.一种药物组合物，其包含权利要求1-3任一所述的晶体或结晶单水合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，制剂是口服可用的。

16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述制剂是片剂。

17.如权利要求14-16任一所述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。

18.如权利要求17所述的用途，其中所述癌症是黑素瘤，皮肤癌，晚期癌症，非小细胞肺癌或头颈部癌症、***癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、子***、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头部癌、颈部癌、皮肤癌、间皮内膜癌、白血球癌、食道癌、乳癌、肌肉癌、***癌、肺癌、肾上腺癌、甲状腺癌、肾癌或骨癌；或为神经胶母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤、绒毛膜癌、皮肤基底细胞癌或睾丸***瘤中的一种或多种。