CN110869063A - 用于肌腱/韧带组织的再生和/或置换的分层多尺度电纺支架及其生产方法 - Google Patents
用于肌腱/韧带组织的再生和/或置换的分层多尺度电纺支架及其生产方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110869063A CN110869063A CN201880039201.9A CN201880039201A CN110869063A CN 110869063 A CN110869063 A CN 110869063A CN 201880039201 A CN201880039201 A CN 201880039201A CN 110869063 A CN110869063 A CN 110869063A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nanofibers
- clusters
- scaffold
- sheath
- stent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3683—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix subjected to a specific treatment prior to implantation, e.g. decellularising, demineralising, grinding, cellular disruption/non-collagenous protein removal, anti-calcification, crosslinking, supercritical fluid extraction, enzyme treatment
- A61L27/3691—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix subjected to a specific treatment prior to implantation, e.g. decellularising, demineralising, grinding, cellular disruption/non-collagenous protein removal, anti-calcification, crosslinking, supercritical fluid extraction, enzyme treatment characterised by physical conditions of the treatment, e.g. applying a compressive force to the composition, pressure cycles, ultrasonic/sonication or microwave treatment, lyophilisation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/12—Nanosized materials, e.g. nanofibres, nanoparticles, nanowires, nanotubes; Nanostructured surfaces
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/10—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of tendons or ligaments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/30—Materials or treatment for tissue regeneration for muscle reconstruction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/32—Materials or treatment for tissue regeneration for nerve reconstruction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Botany (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Nonwoven Fabrics (AREA)
- Spinning Methods And Devices For Manufacturing Artificial Fibers (AREA)
Abstract
本发明涉及一种支持物或多尺度分层支架,其用于组织再生,特别是用于肌腱和/或韧带和/或肌肉和/或神经组织的再生或置换。本发明还涉及获得这种支持物的方法及其用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有层次和多尺度三维结构的支持物(支架),其用于组织再生,特别是用于肌腱和/或韧带组织的再生或置换。
本发明还可以应用于肌肉和/或神经组织的再生和/或置换和/或模拟。
本发明还涉及获得这种支持物的方法及其用途
背景技术
在组织工程领域,支架在为细胞的粘附、增殖和迁移提供理想的环境中起着重要的作用。用于组织工程的支架的形态和结构对于将要重建或置换的组织和器官的形状和确定的结构至关重要。因此,组织重建和/或置换的理想支架,在结构、形态以及其他方面的物理和化学性质有一些特定的要求。
特别是用于重建韧带或肌腱的支架应当是可生物降解的、多孔的、生物相容的,它们应具有足够的阻力和机械刚度,并有利于韧带或肌腱组织的形成。
Dawei等,在材料化学B(J.Mater.Chem B)2015,3,8823中描述了通过静电纺丝纳米纤维二聚(L-丙交酯-己内酯)(P(LLA-CL))和聚乳酸(PLLA)制备用于外周神经损伤再生的支持物(支架)。这种支架具有由电纺纳米纤维形成的没有优先取向的外鞘(outersheath),外鞘包裹了一定数量的先前制备的扭绞的纳米纤维(纱)簇。这种结构在肌腱和/或韧带和/或肌肉和/或神经组织的组织工程领域的适用局限性显而易见。
首先,实际上,如果为了纺丝外鞘,使用了滚筒式地面收集器(drum groundcollector),在其周围手工固定构成完整支架的扭绞的纳米纤维(纱)簇,这种技术解决方案不能在整个支架中良好地压实这些扭绞的纳米纤维(纱)簇,从而明显限制了其最终的机械性能;此外,该方法需要随后从最终构造中移除地面收集器,该过程可能损害支架自身的完整性。最后,Dawei等人采用的技术方案能够用外鞘包裹电纺的扭绞纳米纤维(纱)簇的数量有限:在增加扭绞的纳米纤维(纱)簇的数目和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇的直径时,或者在减小滚筒式地面收集器的直径时,极有可能大大削弱收集器的地面效应,从而使外鞘的电纺纤维无法沉积。
此外,在迄今已知的文献中,没有提供有效的解决方案,将这种扭绞的纳米纤维(纱)簇和/或轴向排列的纳米纤维(束)簇有效地缝合和/或固定到与受损组织/或肌肉和/或骨骼界面。
Jackson等(WO 2010/062297 A1)描述了一种通过电纺技术制备的,用于一些组织(例如神经组织)再生的支持物(支架),该支持物(支架)由随机排列的纳米纤维(无规)多孔鞘(也通过电纺技术制备)构成,该多孔鞘包括由轴向对准支架本身的单纳米纤维构成的内部结构。根据作者的描述,为了电纺支架,使用了两个同步旋转的滚筒作为地面收集器,并且两个滚筒之间具有间隙(间隙)。在电纺过程的初始阶段,受两个地面收集器吸引的纳米纤维粘附在滚筒的两个侧面上,填充滚筒之间的间隙并排列(aligning)。一旦用排列的纳米纤维涂覆了滚筒的内表面,继续该过程,纳米纤维就会随机排列,并形成一个鞘来包裹排列的纳米纤维(被两个滚筒的轴向区域所吸引)。该方法最终获得了多孔支架,该多孔支架由在其内部轴向排列的单纳米纤维,及被随机排列的纳米包裹的纤维鞘构成。第一个局限性在于不可能调节支架的最终长度。实际上,已知随着滚筒之间距离的增加,两个滚筒之间的地面作用逐渐减小直至其完全消失,使纳米纤维仅分别沉积在两个滚筒上,从而不可能制备支架和/或排列的纳米纤维。此外,在形态上,这种支架与神经组织具有完全不同的结构,神经组织的特征在于复杂、紧凑、分层和多尺度的纤维结构,组织成在不同层次连接的亚结构以形成完整的组织。在神经的多尺度层次结构中,此类组织的基本构造位于半透明神经元轴突中。神经元轴突排列并连接成群,即神经元束;神经元束群通过称为神经外膜的纤维套管(sleeve)相互连接并压紧,以获得完整的神经。此外,在某些神经中,神经元束的单个亚群之间通过称为神经束膜的套管连接在一起,而这些结构又被神经外膜套管捆绑在一起。作者提出的支架在态学上不能再生如上提到所有结构,相反,所述支架既没有层次也没有多尺度的三维结构。作者提出的在支架中这种分层结构的缺乏进一步损害了支架本身的机械性能,因为其内部仅包括排列的纳米纤维,但是在亚结构中没有组织并且没有压实,因此不能提供令人满意的机械阻力,以支撑此类组织在体内承受的生理负荷。
Sensini等人(生物制造(Biofabrication).2017年3月8日;9(1):015025)描述了一种通过电纺技术制备轴向排列纳米纤维(束)簇的方法。为了制备它们,在高速旋转的滚筒式收集器上电纺聚合物纳米纤维。在电纺工艺结束时,切割滚筒上的纳米纤维膜圆周条,并通过形成轴向排列的纳米纤维(束)簇(每簇直径约500微米)将其卷起来,然后将其切割并从滚筒中取出。然而,作者表明这些轴向排列的纳米纤维簇(束)是模拟胶原单腱束形态和力学性能的支架,而没有提出任何方法来生产能够再生完整肌腱的多尺度分层支架。
上述内容表明,在文献中,对于能够在各个构造中再生肌腱和/或韧带和/或肌肉和/或神经的分层结构的多尺度分层支架,存在巨大的不足。
这样,如上所述的现有技术表明,需要提供新的支持物和用于制备其的方法,而又不具有现有技术的缺点。
发明内容
发明人已经成功地获得了支持物(支架),该支持物通过具有分层和多尺度的三维结构(多尺度分层支架),能够再生肌腱和韧带和/或肌肉和/或神经的机械、形态和生理特征的构建物来置换和/或重建肌腱和/或韧带和/或肌肉和/或神经组织。
在本发明描述中,在构建物和/或多尺度分层支架下,各装置或结构是指由具有不同维度尺度的子结构以分层顺序相互连接构成。这种结构的典型是***,例如肌腱和/或韧带,以及肌肉和神经。实际上,肌腱和/或韧带和/或肌肉和/或神经组织由不同特征的多尺度分层结构构成(下文中从分子水平开始直至整个肌腱和/或韧带和/或肌肉和/或神经):
在肌腱和/或韧带的多尺度分层结构中,此类组织的基本成分位于原胶原蛋白分子中,它们通过产生胶原原纤维彼此连接;胶原原纤维排列成不同的群,称为束。纤维束群通过胶原纤维(称为表皮腱鞘/表皮韧带(epiligament))袖套彼此连接并压紧,以形成整个肌腱或韧带。此外,在一些肌腱和/或韧带中,束的单个亚群之间通过称为腱内膜(endotenon)/韧带内膜(endoligament)的套管连接在一起,而这些结构又被表皮腱鞘/表皮韧带套管捆绑在一起。
肌腱和/或韧带的天然多尺度分层结构被本发明所涉及的多尺度分层支架所完美模拟:由聚合物大分子(尺寸类似于原胶原蛋白)组成的电纺纳米纤维(具有纳米直径的纤维,相当于肌腱和/或韧带的胶原纤维);多个电纺纳米纤维排列形成轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或被扭绞以形成扭绞的纳米纤维(纱)簇(类似于肌腱和/或韧带束);多个轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或多个扭绞的纳米纤维(纱)簇通过纳米纤维电纺鞘相互连接并压实(模拟肌腱和/或韧带的表皮腱鞘/表皮韧带套管)形成本发明所述的多尺度分层支架。此外,本发明涉及的若干个多尺度分层支架可以通过与前述类似的额外电纺鞘在额外的分层水平之间依次连接。在这种情况下,包裹单个多尺度分层支架的鞘将模拟肌腱和/或韧带的腱内膜(endotenon)/韧带内膜(endoligament)套管,而与之连接的外鞘将模拟肌腱和/或韧带的表皮腱鞘/表皮韧带。
在肌肉的分层和多尺度结构中,此类组织的主要组件在于肌动蛋白和肌球蛋白的分子,它们通过产生称为肌肉纤维的丝状结构而彼此连接。肌肉纤维取向排列成群,即肌肉束;纤维束群被称为肌外膜(epimysium)的纤维套管相互连接并压紧而形成完整的肌肉。此外,在某些肌肉中,肌肉束的亚群通过称为肌束膜(perimysium)的套管在它们之间连接,然后这些结构又被肌外膜捆绑在一起。
肌肉的天然多尺度分层结构被本发明所涉及的多尺度的分层支架所完美模拟:聚合物大分子(在尺寸尺度上于肌肉的肌动蛋白和肌球蛋白相当)形成电纺纳米纤维(与肌纤维相当);多个电纺纳米纤维排列形成轴向排列的纳米纤维(束)的簇,和/或被扭绞以形成扭绞的纳米纤维(纱)的簇(类似于肌肉束);轴向排列的纳米纤维(束)的多个簇和/或扭绞的纳米纤维(纱线)的多个簇通过纳米纤维的电纺鞘(模拟肌外膜)相互连接并压紧,形成本发明所涉及的多尺度分层支架。此外,本发明涉及的若干个多尺度分层支架可以通过与前述类似的额外电纺鞘在额外的分层等级之间依次连接。在这种情况下,包裹单个多尺度分层支架的鞘将模拟肌肉的肌束膜套管,而与之连接的外鞘将模拟肌肉组织的肌外膜套管。
在神经的多尺度结构中,此类组织的所有主要组件都位于半透明神经元轴突中。神经元轴突排列并连接成群,即神经元束;神经元束群通过称为神经外膜(epineurium)的套管相互连接并压紧,以获得完整的神经。此外,在某些神经中,神经元束的单个亚群之间通过称为神经束膜的套管连接在一起,而这些结构又被神经外膜套管捆绑在一起。
神经的天然多尺度分层结构被本发明所涉及的多尺度的分层支架所完美模拟:多个电纺纳米纤维(用于引导神经元芽和雪旺氏细胞的生长)排列并组成轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或被扭绞以形成纳米纤维(纱)簇(类似于神经束);轴向排列的多个纳米纤维(束)簇和/或多个扭绞的纳米纤维(纱)簇通过电纺纳米纤维鞘(模拟神经的神经外膜套袖)相互连接并压紧,以形成本发明所涉及的多尺度分层支架。此外,本发明涉及的若干个多尺度分层支架可以通过与前述类似的额外电纺鞘在额外的分层等级之间依次连接。在这种情况下,包裹单个多尺度分层支架的鞘将模拟神经的神经束膜套管,而与之连接的外鞘将模拟神经组织的神经外膜套管。
用于生产这种多尺度分层支架的方法能够生产外电纺鞘,其也可以用于在多尺度内部压实轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇的亚群,而无需在多尺度分层骨架体内使用地面收集器。而且,这种鞘通过允许细胞同时通过,为轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或内部的扭绞纳米纤维(纱)簇提供了保护和机械压实作用。
由发明人获得的多尺度分层支架成功地重复了从胶原纤维到肌腱/韧带束直至完整的肌腱/韧带的肌腱/韧带组织的各种聚集水平。此外,发明人已经成功地开发了一种方法,以能够在轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇的簇表面上电纺纳米纤维鞘,在形态上类似于包裹肌腱/韧带(腱鞘)的套管,如果还成功地包裹了其亚群(腱内膜),以使轴向排列的纳米纤维(束)和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇紧实,并有利于其在一侧的机械阻力,而且甚至允许细胞通过鞘并轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇定殖。
本发明所述的多尺度分层支架的另外的优点在于,可以在其中包括任意数量的具有任意直径的、压实的和通过多孔的电纺鞘连接的轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞纳米纤维(纱)簇,多孔的电纺鞘一方面能够保护轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或内部扭绞的纳米纤维(纱)簇,另一方面能够确保细胞通过,使其能够沉积在轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇,从而重建肌腱/韧带和/或肌肉和/或神经细胞外基质。生产的电纺鞘无需在多尺度分层支架内部使用收集器,其能够压实(如果扭绞(捻))轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或内部扭绞的纳米纤维(纱)簇。这种鞘还可以通过进一步增加机械性能和聚集分层等级而用于包裹多尺度分层支架内的轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇亚群。
因此,首先,本发明涉及多尺度分层支架,用于组织的置换和/或修复和/或再生和/或重建和/或模拟,尤其是肌腱和/或韧带和/或肌肉和/或神经组织,包括:
-通过电纺获得的多个簇,各簇由纳米纤维组成,其中,所述多个簇被布置成形成单个群;
-通过电纺得到的多孔鞘,所述多孔鞘由纳米纤维组成,其中,所述多孔鞘通过使得所述多个簇彼此排列而从外部包裹并压紧所述多个簇。
通过增加聚集分层水平,这种鞘还能够将多个多尺度分层支架群相互连接。
然后,所述鞘通过使它们同时彼此排列,从而成功地将轴向排列的纳米纤维(束)和/或扭曲的纳米纤维(纱)簇压紧,而无需交织、扭绞它们并且可能不需要采用压缩填料以达到同样的效果,与之前开发的构建物的情况不同,通过保证与肌腱和/或韧带和/或肌肉和/或神经体组织的典型机械性能相似的机械性能,可以同时模拟绝对理想的肌腱和/或韧带和/或肌肉和/或神经组织本身的层次组织。
这样的特征结果对于为肌腱和/或韧带和/或肌肉和/或神经组织的再生而设计的支架是非常重要的:实际上,通过改变支架的形态结构与天然组织的形态结构,使疤痕组织出现的风险非常高,后果是损耗了再生组织的最终机械和形态特性。所述鞘还允许应在整个多尺度层级结构中定殖的细胞通过;此外,它允许在对象组织的重建过程中细胞成分正确血管化,并去除细胞产生的废物成分。所得的支架具有高机械性能(阻力和刚度),其强度与人的肌腱和/或韧带和/或肌肉和/或神经组织的数量级相同。
其次,本发明涉及制备用于置换、修复或重建组织,特别是肌腱和/或韧带和/或肌肉和/或神经组织的多尺度分层支架的方法,其包括以下步骤:
a)通过电纺来制备多个轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇;
b)电纺纳米纤维,以便在所述多个轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞纳米纤维(纱)簇上包裹由纳米纤维组成的多孔鞘,从而提供外部包裹并压实多个根据步骤a)制备的簇的轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇。
特别地,根据一个实施方案,该方法具有以下步骤:
a)通过电纺制备多个簇,各簇由轴向排列的纳米纤维(束)和/或扭曲的纳米纤维(纱)簇组成;
b)安置(positioning)步骤a)中制备的所述多个轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇,以形成单个群;
c)将在步骤b)中获得的轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞纳米纤维(纱)簇的群夹持在能够刚性并成直线轴向旋转的夹具上,从而使被夹持的轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇的群保持在适当的位置,以进行电纺鞘的包裹过程;
d)通过电纺实现步骤c)中被夹持的轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭曲纳米纤维(纱)簇的群的外鞘,特别是通过控制所夹持的轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇的群的旋转参数、装置的几何参数和工艺参数。
通过将不同簇之间的间隙减小到最小,因而将多尺度分层支架的整体截面减小到最小,使所产生的鞘具有压实轴向排列的纳米纤维(束)和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇的效果。这种效果使得所得到的构建物能够表达与其必须模拟的天然组织的机械性能相当的机械性能并且在整个截面上具有同质性。
按照步骤b),通过将轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇的群置换为多尺度分层支架的群,并重复步骤c)和d),还可能获得聚集尺度水平进一步增加的多尺度分层支架,进而如同多个多尺度分层支架构建的那样。
第三,本发明涉及一种新的电纺构建物,称为“纳米纤维的环状簇(环束)。这种构建物在形态上像一个封闭的环,由随机排列的纳米纤维(无规)构成和/或以一定的取向度沿环轴向排列。这样的纳米纤维环状簇(环束)不必以其原始圆形使用,而是可以向一个方向拉伸以获得封闭的细长形状。特别地,如果这种纳米纤维的环状簇(环束)单独使用和/或与其类似的多个纳米纤维环状簇并排放置,则可以用于构建类似于肌腱和/或韧带和/或肌肉和/或神经的多尺度分层电纺支架。特别地,在步骤a)中,如果用单个纳米纤维(环束)的环状簇和/或多个纳米纤维(环束)环状簇置换轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇,并通过重复步骤b)至步骤d)中电纺鞘生产过程,通过向其提供拉长的形状以及在多尺度分层支架的末端生成环,电纺鞘将电纺纳米纤维的环状(环束)簇的中心区域压实。例如,这种环将有助于将如此获得的多尺度分层支架缝合和/或固定到与所关注的肌腱和/或韧带和/或肌肉和/或神经和/或骨骼的界面。而且,这种纳米纤维的环状簇(环束)可以布置在多尺度分层支架内,既彼此轴向取向排列和/或彼此扭绞(捻)和/或单个扭绞(捻)并轴向并排放置和/或单独扭绞(捻),进而彼此扭绞(捻)和/或与一个或多个轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或一个或多个扭绞纳米纤维(纱)簇一起放置在同一支架中。
而这种电纺纳米纤维的环状簇(环束)由随机排列(无规)和/或轴向排列和/或扭绞的纳米纤维组成。
本发明的其他优点、特性和使用方式将从以下一些实施方案的详细描述中变得显而易见,这些实施方案是示例性而非限制性的。
附图说明
-图1是根据本发明的优选实施方案中多尺度分层支架的轴向排列的纳米纤维(束)的单个簇的图片。
-图2是完整显示根据本发明的一个优选实施方案中多尺度分层支架的图片,其由多个轴向排列的纳米纤维(束)的簇组成(图1),这些纳米纤维(束)簇通过随机排列的纤维的外鞘保持在一起。
-图3是根据本发明的优选实施方案的实验装置的图片,允许轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇彼此平行固定,在鞘的纺丝之前的阶段并排放置。
-图4是根据本发明的优选实施方案的实验装置的照片,其允许用纳米纤维外鞘包裹轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇。
-图5是聚(L)乳酸(PLLA)中轴向排列的纳米纤维(束)的单个簇的纳米纤维的断层图像。
-图6是PLLA中多尺度分层支架截面的SEM图像,该支架由100轴向排列的纳米纤维(束)的簇构成,并具有电纺外鞘。
-图7是根据本发明的一个优选实施方案的纳米纤维的单个环状簇(环束)的图片。
-图8是完整显示根据本发明优选实施方案的多尺度分层支架的图片,其由多个纳米纤维的环状簇(环束)(图7)组成,这些纳米纤维的环状簇(环束)由随机排列的纳米纤维外鞘保持在一起,示出的端部环以用于缝合和/或固定。
-图9是与本发明涉及的多尺度分层支架的分级结构相比,肌腱和/或韧带,肌肉和神经组织聚集的多尺度分级水平的示意图。具体地:a)肌腱和/或韧带的多尺度分层结构;b)肌肉的多尺度分层结构;c)神经的多尺度分层结构;d)多尺度分层支架结构。
-图10是肌腱和/或韧带、肌肉和神经组织聚集的多尺度分级水平的示意图,其是进一步降低同一组织的层次单位,通过增加同一组织的多尺度层次水平而连接在一起。将这种(多尺度分层)水平与本发明涉及的多尺度分层支架的分层结构进行比较,根据本发明实施方案,其中,多尺度分层支架的多个群通过电纺纳米纤维的附加鞘,通过形成具有更高层次组织水平的多尺度分层支架连接在一起。具体地:多尺度分层支架的群构成的a)肌腱和/或韧带的多尺度分层结构;b)肌肉的多尺度分层结构;c)神经的多尺度分层结构;d)多尺度分层支架结构。
发明详述
本发明涉及一种多尺度分层支架,其生产方法及其用途。
在本发明描述中的分层和多尺度是指:由亚结构构成的具有不同维度尺度的各装置或结构,这些亚结构以分层顺序连接。
在本发明描述中,表述“支持物或多尺度分层支架”是指:由生物材料构成的多孔各向异性三维结构,该生物材料在形态学水平上以不同的维度水平(从纳米级到微米级和毫米级)组装,分层组织成多尺度结构(如先前所定义),以便尽可能精确地模拟组织的胞外基质,使其恢复到原来的状态。所述支架通常设计为执行以下功能:(i)促进细胞-生物材料的相互作用、细胞粘附和细胞增殖,(ii)允许氧气、二氧化碳和营养物质的运输,(iii)如果是生物可再吸收的,在感兴趣的培养条件下,以接近组织再生速率的速度生物降解,(iv)不会引起体内炎症或毒性,并且(v)具有与想要重建的组织相似的机械特性。
甚至可以选择一种生物不可再吸收的材料,但在这种情况下,它不应引起体内炎症或毒性,并且具有与要重建和/或模拟和/或置换的组织相似的机械和形态学特性。
在本发明描述中,“轴向排列的纳米纤维(束)簇)”意指具有可变的长度和/或截面的电纺结构,由纳米纤维组成,所述纳米纤维根据簇本身的轴线排列成一定水平,即沿着这些结构的更大发展方向排列。
在本发明描述中,“扭绞的纳米纤维(纱)簇”是指具有可变长度和/或截面的电纺结构,由纳米纤维组成的纳米纤维,这些纳米纤维根据纱本身的轴线以一定的扭绞水平排列,即沿着这些结构的纵向方向排列。
在本发明描述中,“纳米纤维的环状簇(环束))”是指具有可变长度和截面的环状电纺结构,由纳米纤维组成,其根据环状簇或环束本身的轴取向排列。
在本发明描述中,在表达“形成单个群(forming one single group)”的情况下,是指形成一个单个簇的事实。
在另一个实施方案中,构成环状簇的纳米纤维可以随机地(无规)和/或以扭绞的方式(捻)和/或在环状簇或环束本身的主体内以一定的轴向排列的方式排列。
根据本发明的多尺度分层支架,还包括通过电纺获得的多孔鞘,其在外部包裹通过电纺获得轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇和/或纳米纤维的环状簇(环束)。所述外鞘(外壳)也由纳米纤维构成。鞘的多孔性是由连续的纳米纤维层叠加而成的,这些纤维层在同一平面上沉积,形成一个类似于组织-非组织的三维结构。然后,鞘的孔相互贯通,在某种意义上说,孔使纤维鞘的外层与最内层连通,并与轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇和/或纳米纤维的环状簇(环束)和/或多尺度分层支架的亚群接触。孔之间的贯通允许细胞滤过外鞘以到达多尺度分级支架的内层。
鞘的纳米纤维可以随机地和/或一定水平的轴向排列和/或一定水平的外周排列。
构成多尺度分层支架的纳米纤维的平均直径可以在10至100000nm之间。
多尺度分层支架的长度可以在10至1000mm之间,特别是在10至500mm之间,优选地在20至200mm之间,其平均直径可在1至100毫米之间,优选地在2至50毫米之间。根据一个实施方案,多尺度分层支架是由生物可再吸收的或生物稳定的和/或惰性的材料制成。
合成来源的生物可再吸收或生物稳定的材料的例子有:聚酯、聚氨酯、聚酰胺、聚烯烃、氟化聚合物及其共聚物。天然来源的可生物吸收或生物稳定的材料的实例有:多糖、蛋白质、聚酯、多肽及其共聚物。用于制备纳米纤维的材料的优选实例有聚(L)-乳酸(PLLA)和/或胶原和/或尼龙6,6,也可以使用本领域技术人员已知的其他生物相容性聚酰胺。
根据一个实施方案,可以用有机和/或无机性质的组分加载和/或功能化多尺度分层支架和/或纳米纤维,所述有机和/或无机性质的组分起生物作用和/或改变多尺度分层支架的化学物理和/或机械特性。例如可以使用的有机和/或无机性质的组分有:药物、生长因子、抗菌剂、肽、羟基磷灰石、磷酸盐、生物玻璃、金属氧化物、石墨烯、碳纳米管。
在一个实施方案中,从形态学的观点来看,构成多尺度分层支架和/或鞘和/或轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇和/或纳米纤维的环状簇(环束)的纳米纤维可以是由单一相构成的经典纳米纤维(由一种单一材料和/或由混合材料和/或负载的和/或功能化的材料制成)和/或两个或多个相构成的纳米纤维(例如核-壳纳米纤维,其中核-壳纳米纤维是指纳米纤维本身的中心部分和外部之间由不同材料制成)和/或中空壳纳米纤维(其中,中空壳纳米纤维是指由沿着纳米纤维本身的轴的内部中心腔构成)和/或多孔纳米纤维(在多孔纳米纤维是指沿其表面和/或它们的内部容积表面具有孔)。
负载和/或功能化和/或生产具有不同形态的纳米纤维的方法是本领域技术人员已知的。
构成轴向排列的纳米纤维的单个簇(束)和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇和/或纳米纤维环状簇(环束)和/或鞘和/或鞘的纳米纤维具有平均直径在10至10000nm之间,优选在200至1000nm之间,特别优选300至1000nm之间,而轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇和纳米纤维的环状簇(环束)的平均直径可以在10至10000μm之间,特别地在20至10000μm之间,优选在500至650μm之间。轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇和/或纳米纤维的环状(环束)簇的数目包括例如在2至1000之间,优选地在40至200之间,例如100。
根据本发明的多尺度分层支架的机械阻力值宜介于10和5000N之间,优选地介于200和500N之间和/或弹性模量包括介于20和100000MPa之间,优选地约30-20000MPa。如实施例中所述,通过具有绞盘夹具(capstan grips)的单轴拉伸试验和通过粘结端部来测量这样的机械性能。
本发明还涉及一种用于制备多尺度分层支架的方法,该支架用于组织,特别是肌腱和/或韧带和/或肌肉和/或神经组织的置换和/或修复和/或再生和/或重建和/或模拟,包括以下步骤:
a)通过电纺制备轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇;
b)电纺纳米纤维,以便在所述多个轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞纳米纤维(纱)簇上包裹由纳米纤维组成的多孔鞘,从而提供外部涂层并压实根据步骤a)制备的多个轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇,以获得支持物或多尺度分层支架;
c)电纺纳米纤维,用多个由纳米纤维组成的附加多孔鞘包裹多个根据步骤b)的所述支撑物或多尺度分层支架,从而提供外部涂层并压实根据步骤b)的多个轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇和/或多尺度分层支架。
本发明的一个实施方案是制备纳米纤维的环状簇(环束)的方法,其包括以下步骤:
a)根据所需的排列水平,利用形似滚筒的地面收集器以不同的速度旋转来电纺多个纳米纤维;
b)切割通过步骤a)电纺获得的纳米纤维膜的***条带(peripheral strip);
c)沿着滚筒轴将根据步骤b)获得的纳米纤维膜的***条带卷起;
d)从滚筒中拉出根据步骤c)获得的纳米纤维(环束)环状簇。
具体地,用纳米纤维环状簇(环束)制备多尺度分层支架的过程包括以下步骤:
a)通过电纺制备多个轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇和/或纳米纤维环状簇(环束);
b)安置根据步骤a)制备的多个轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇和/或纳米纤维环状簇(环束),以形成轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇和/或纳米环状纤维(环束)簇的单个群;
c)将根据步骤b)获得的群夹持在能够轴向刚性且成直线旋转的夹具上,从而保持纳米纤维簇和/或轴向排列的纳米纤维(束)和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇和/或纳米纤维环状簇(环束)的群夹紧在合适的位置,以进行电纺鞘的包裹过程;
d)通过电纺实现步骤c)中被夹持的轴向排列的纳米纤维(束)和/或扭绞的纳米纤维(纱)和/或纳米纤维环状簇(环束)群的外鞘,具体地,通过控制所夹持的轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇和/或纳米纤维的环状簇(环束)的群的旋转参数、装置的几何参数和工艺参数,以获得多尺度分层结构或支架。
e)通过电纺实现根据步骤d)获得的和根据步骤c)进行夹持的结构群或多尺度分层支架上的附加外鞘,具体地,通过控制所夹持的结构群或多级分层支架的旋转参数、装置的几何参数和工艺参数。
根据一个实施方案,可以通过电纺溶解在合适溶剂(例如二氯甲烷(DCM)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF))中的PLLA溶液来制备轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇和/或纳米纤维环状簇(环束)和/或鞘中的纳米纤维。可以用例如,在例如,65/35(体积/体积)(DCM/DMF)中的10-30%(重量/体积)的PLLA来制备该溶液。
根据一个实施方案,可以通过电纺溶解在合适溶剂(三氟乙酸(TFA)和丙酮(AC))中的尼龙6,6溶液来制备轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇和/或纳米纤维环状簇(环束)和/或鞘中的纳米纤维。可以用在例如,50/50(体积/体积)(TFA/AC)中的10-30%(重量/体积)尼龙6,6来制备该溶液。
根据一个实施例,轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇和/或纳米纤维环状簇(环束)的电纺条件包括对于至少5分钟,优选地至少15分钟,优选地一小时的电纺期间,施加具有10kV至30kV之间,优选18kV电压的电场;通过将纤维沉积在高速旋转的收集器上,使得纳米纤维具有一定的排列程度。随后将沉积在收集器上的纳米纤维收集在一起,以形成具有一定排列程度的轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇和/或纳米纤维环状簇(环束)。
根据一个实施方案,在旋转机器上用于生产纳米纤维的外鞘的电纺条件为电纺期间内,施加至少2小时,优选3小时的具有10至30kV之间的电压的电场。
优选地,采用以下工艺参数制备鞘:
-簇的群与平面收集器之间的距离小于5mm;
-簇的群的转速约为20-25rpm;
-簇的群的静止期约为3-5min;
-簇的群的旋转周期为1-2min。
根据本发明,制备多级分层支架的方法具有重要的优点,具体地,围绕轴向排列的纳米纤维(束)和/或扭绞的纳米纤维(纱)和/或纳米纤维簇(环束)形成的鞘,该鞘的形成无需在尺度分层支架的主体中***任何东西来引导纤维的沉积。
这种结果是通过调节收集器的形状、尺寸和放置在附近的位置而获得的,所述收集器放置在附近但不与待包裹的轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇和/或纳米纤维的环状簇(环束)接触,并调节其旋转周期和静止期,例如可以将其放置在介于1至50mm之间的距离处。
这样,在静止期内,轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇和/或纳米纤维环状簇(环束)被一层纳米纤维包围,其自身的末端将沉积在收集器上。通过将所述簇的群旋转放置,将纳米纤维层的一端从平面收集器中分离出来,通过包裹所述纳米纤维簇的群,有利于压缩和预拉伸。一旦将整个纳米纤维层围绕纳米纤维簇的群卷起来,仍然附着在平面收集器上的末端就会依次分离。一旦分离完成,由于旋转和静电场的结合作用,纳米纤维层的其余部分甚至将沉积在纳米纤维簇的表面上。重复这一过程将逐步导致纳米纤维簇截面的压实和相应的减少,并完成鞘的形成,从而获得完整的多尺度分层支架。
类似地,通过重复如上所述的在按照前述方法制备的多个多尺度分层支架上生产纳米纤维鞘的过程,并连接在一起形成单个群,将有可能获得依次由多个多尺度分层支架构成的多尺度多层支架,它们都被纳米纤维的电纺鞘包裹和压实。
根据一个实施例方案,用于固定轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇和/或纳米纤维环状簇(环束)的夹具能够刚性旋转并成直线以保持纳米纤维簇群夹持在适当位置以进行电纺鞘的包裹过程,所述夹具可以用金属材料,优选不锈钢和/或铝制制成。根据一个实施方案,这种夹具可以具有有利于固定纳米纤维簇的形状,例如具有1到100个,优选地6个,直径不同和/或相等,优选地直径在0.5mm到30mm之间的圆柱臂的结构。在纺丝过程中,通过根据本发明所述方法的任何实施方案的纳米纤维鞘,这种夹具可以电连接到地电势,以使多尺度分层支架的末端易于包裹。
实际上,在现有技术水平下,利用这种同质性水平实施了:1)在旋转放置的滚筒周围固定的扭绞的纳米纤维(纱)上电纺鞘,或2)分开生产鞘,在第二时刻将轴向排列的纳米纤维簇(束)和/或扭绞的纳米纤维(纱)***其内部,或3)在通过诸如树脂之类的填料相互固定的轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇的群上生成鞘。这些过程不允许对最终支架进行高水平的压实,压实对于提高构建物的机械性能至关重要,并且对轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇和/或纳米纤维环状簇(环束)的可用簇的数量造成了严重的设计限制。
本发明还涉及根据本发明描述的任何一个实施方案的方法获得的纳米纤维的环状簇(环束)及其生产方法。
本发明还涉及一种多尺度分层支架,其可以根据本发明描述的实施方案中的任何一个的方法来获得。
本发明所述的多尺度分层支架可用于不同的应用场合,例如在生物医学领域,如骨科或兽医领域作为植入式假肢装置,特别是如果由生物稳定的材料制成的,或者用于细胞增殖和组织再生的,特别是如果由生物可再吸收的材料。
如果由生物稳定的合成材料制成,它还可用于机器人技术、致动器和导向器的生产或模拟体外手术过程的肌腱和/或韧带和/或肌肉和/或合成神经的生产。
本发明还描述了用于组织的再生或置换的方法,特别是肌腱和/或韧带和/或肌肉和/或神经组织,其包括向需要的受试者体内植入本发明任一实施方案中描述的多尺度分层支架的步骤。
本发明所述的多尺度分层支架可用于离体方法中以产生体外肌腱和/或韧带和/或肌肉和/或神经,例如其中用多尺度分层支架体外培养细胞的方法。
根据一个实施方案,本发明还涉及用于组织,特别是腱和/或韧带和/或肌肉和/或神经组织的置换、修复、重建或模拟的多尺度支架,其包括:
-通过电纺获得的多个簇,其由轴向排列的纳米纤维(束)簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)簇和/或纳米纤维环状簇(环束)组成,并且,其中所述多个簇被排列以形成一个单个群;
-通过电纺获得的由随机布置和/或取向排列的纳米纤维组成的多孔鞘,其中所述鞘在外部包裹并压实所述多个簇,从而使它们彼此取向排列。
根据本发明描述的实施方案中的任何一种支架还可以方便地用于体内或体外可植入式传感器,例如用于获取和/或传输机械或生理信号。
***
实施例
实施例1:
开发了8个多尺度分层支架的原型,这些原型由聚(L)-乳酸(PLLA)制成,其长度为100mm(平均直径5-6mm),由轴向排列的纳米纤维(束)的100个簇组成,这些簇由沿着轴向排列的纳米纤维(束)簇本身的方向排列的纳米纤维构成(轴向排列的纳米纤维(束)簇的平均直径为550-650μm,纳米纤维的平均直径为500-600nm)。
利用产生轴向排列的纳米纤维(束)簇的相同PLLA溶液,通过电纺在其上制备鞘。所述组合物用溶解在溶剂***中的13%(重量/体积)的PLLA制备,所述溶剂***是65/35(体积/体积)的百分比的二氯甲烷(DCM)和二甲基甲酰胺(DMF)。通过电纺3小时和通过轴向排列的纳米纤维(束)簇群的静止期与旋转周期交替来制备鞘。
制备轴向排列的纳米纤维(束)的单个簇的纺丝条件:
-用2根20号金属针纺丝;
-注射泵输送量为1.2ml/h;
-电场电压18kV;
-旋转收集器转速2900rpm;
-针头-收集器之间距离200mm;
-制备的轴向排列的纳米纤维(束)簇的有用厚度550-650μm
一旦将轴向排列的纳米纤维(束)簇切成样品,各样品的长度为100mm,将它们取向排列并固定在旋转机器上,通过应用以下条件来制备无规纳米纤维的外鞘:
-用20号针纺丝;
-注射泵输送量为1.2ml/h;
-电场电压18kV;
-金属收集器;
-收集器-针的距离为200mm;
-轴向排列的纳米纤维(束)簇的群与平面收集器之间的距离小于5mm;
-轴向排列的纳米纤维(束)簇的群的旋转速度约为20-25rpm;
-轴向排列的纳米纤维(束)簇的群的静止期为2-5min;
-轴向排列的纳米纤维(束)簇的群的旋转周期为1-2min;
-有用的鞘厚度:5-10μm
实施例2:对实施例1中获得的轴向排列的纳米纤维(束)簇的机械测试
然后通过拉伸试验对轴向排列的纳米纤维(束)的单个簇进行机械测试。
综上所述,该测试通过使用拉伸断裂试验(应变率为100%sec-1)进行,以模拟与腱组织断裂相当的应变率的生理条件:
-测试样品:10
-标距长度16mm
-十字头(crosshead)速度16mm/秒(应变率:1/秒);
-单坡断裂(monotonic ramp to break);
-位移控制;
-测试前将样品在0.9%NaCl盐溶液中水化2分钟;
轴向排列的纳米纤维(束)的单个簇抗断裂达4-5N,其韧性和变形程度为90%,弹性模量约为80MPa。
实施例3:对在实施例1中获得的制备的多尺度分层支架的机械测试
完整的多尺度分层支架也进行了机械测试,即使在这种情况下,其应变率为100%sec-1的拉伸测试也可以用来模拟肌腱组织的生理断裂情况:
-用于测试的5个样品的有用通道为50mm;
-在测试之前将样品的末端在聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)中粘合,以实现更好的夹持效果。该铸件具有锥形形状以最大程度降低应力集中。
-十字头速度50mm/秒(应变率:1/秒);
-单坡断裂;
-位移控制;
-测试前将样品在0.9%NaCl盐溶液中水化2分钟;
五个多尺度分层支架达到的力值在230到380N之间,变形约30%,弹性模量约130MPa。
样品的破坏发生在多尺度分层支架和粘合剂(cement)之间的界面处:其与由于夹具导致的应力集中相关,其中涉及对多尺度分层支架的断裂力值的严重低估。
实施例4:
开发了3个由尼龙6,6制成的多尺度分层支架原型,其长度为230mm(平均直径4-5mm),由25个环状簇(环束)组成,这些簇由沿环状簇(环状束)轴线方向排列的纳米纤维组成(束的平均直径为550-650μm,纳米纤维的平均直径为200-300nm)组成。
环形簇(环束)的两端通过两个由不锈钢制成的夹具固定在旋转***上,以制备鞘,该夹具由6个直径8mm的对称圆柱臂组成。
在多尺度分层支架上,利用制备环状簇(环束)的相同尼龙6,6溶液,通过电纺来制备鞘。组合物用溶解在溶剂***中的15%(重量/体积)的尼龙6,6来制备,所述溶剂***是50/50(体积/体积)百分比的三氟乙酸(TFA)和丙酮(AC)。通过电纺12小时和旋转环状束(环束)组的静止期与旋转周期交替来制备鞘。
制备单个环状团簇(环束)的纺丝条件:
-用2根20号金属针纺丝;
-注射泵输送量为0.5ml/h;
-电场电压20kV;
-旋转收集器转速2900rpm;
-针头-收集器距离160mm;
-制成的环形束(环束)的有用厚度为550-650μm
-环状束(环状束)的长度:约470mm(源自沉积在直径为150mm的滚筒上)
一旦获得了环状簇(环束),就将其25个端部取向排列并固定在上述金属夹具的臂部上,并在旋转机器上制备无规纤维的外鞘,
通过应用以下条件:
-用2根20号针进行电纺;
-注射泵输送量为0.5ml/h;
-电场电压18kV;
-地面平面金属收集器;
-收集器-针的距离为160mm;
-纳米纤维环状簇(环束)的群与平面收集器之间的距离小于5mm;
-纳米纤维环状簇(环束)的群的旋转速度约为20-25rpm;
-纳米纤维环状簇(环束)的群的静止期为2-5min;
-纳米纤维环状簇(环束)的群的旋转周期为1-2min;
-有用的鞘厚度:5-10μm
-如前所述,在与地面电连接的平面收集器上电纺鞘10个小时后,甚至将位于纳米纤维环状簇(环束)的群末端的两个金属夹具也置于地电势,以形成包裹随机排列的纳米纤维(无规)甚至末端本身的鞘。旋转参数与上面所示的相同。
实施例5:在实施例4中获得的制备的环状簇(环束)的机械测试
然后通过拉伸试验对纳米纤维的单个环状簇(环束)进行机械测试。
综上所述,该测试是通过使用拉伸断裂试验(应变率为100%sec-1)进行的,以模拟与断裂腱和/或韧带和/或肌肉和/或神经组织相当的应变率的生理条件:
-测试样品:5
-标距长度230mm
-十字头速度230mm/秒(应变率:1/秒);
-单坡断裂;
-位移控制;
-测试前将样品在0.9%NaCl盐溶液中水化2分钟;
纳米纤维的单个环状簇(环束)抗断裂达20-24N,其韧性和变形程度为9-12%,其弹性模量为约600-900MPa。
实施例6:对在实施例4中获得的制备的多尺度分层支架的机械测试
完整的多尺度分层支架也进行了机械测试,即使在这种情况下,应变率为100%sec-1,以模拟肌腱和/或韧带和/或肌肉和/或神经组织的生理断裂情况:
-每3个测试样品的标距长度为230mm;
-作为用于机械测试的样品的夹具,使用相同的金属夹具,将样品固定到用于制备鞘的机器上。对该夹具进行了设计以适于分散应力集中。
-十字头速度230mm/秒(应变率:1/秒);
-单坡断裂;
-位移控制;
-测试前将样品在0.9%NaCl盐溶液中水化2分钟;
3个多尺度分层支架的力值在300到350N之间,变形约9%,弹性模量约300到400MPa。
样品的断裂既发生在多尺度分级支架与夹具之间的界面上,也发生在标距长度上:其与由于夹具导致的部分应力集中相关,其中涉及对多尺度分层支架的断裂力值的严重低估。
***
已经引用了一些优选实施例描述了本发明。意味着可以存在属于同一发明核心的其他实施例,如下所述权利要求的保护范围所定义。
Claims (51)
1.一种多尺度分层支架,用于置换、修复、再生、重建或模拟组织,尤其是肌腱和/或韧带的和/或肌肉和/或神经组织,包括:
-通过电纺得到的多个簇,各簇由纳米纤维组成,其中,所述多个簇被排列以形成单个群;
-通过电纺得到的纳米纤维组成的多孔鞘,其中,所述多孔鞘外部包裹并压紧所述多个簇,从而使其彼此取向排列。
2.如权利要求1所述的支架,包括:
-多个轴向排列的纳米纤维(束)的簇和/或多个扭绞的纳米纤维(纱)的簇,所述纳米纤维簇通过电纺获得,分别由轴向排列的和/或扭绞的纳米纤维组成,所述纳米纤维簇轴向排列以形成单个群;
-通过电纺得到的由纳米纤维组成的多孔鞘,其中,所述多孔鞘外部包裹并压紧所述多个簇,从而使其彼此取向排列。
3.如权利要求1或2所述的支架,包括:
-多个纳米纤维(环束)的环状簇,所述纳米纤维的环状簇通过电纺获得,分别由轴向排列的和/或轴向扭绞的纳米纤维组成,和/或随机排列以形成单个群;
-通过电纺得到的纳米纤维组成的多孔鞘,其中,所述多孔鞘外部包裹并压紧所述多个簇,从而使其彼此取向排列。
4.如权利要求1至3中任一项所述的支架,其机械阻力在2至10000N之间,特别是在10至5000N,且弹性模量在20至100000MPa之间,优选地在30至20000MPa之间。
5.如权利要求1至4中任一项所述的支架,其机械阻力在200至500N之间和/或弹性模量在30至20000MPa之间。
6.如权利要求1至5中任一项所述的支架,其机械阻力在2至10000N之间,且弹性模量在20至100000MPa之间。
7.如前所述任一项权利要求所述的支架,其中,所述支架的长度在10至1000mm之间,特别是在10至500mm之间,且平均直径在1至100mm之间。
8.如前所述任一项权利要求所述的支架,其中,所述支架的长度在20至200mm之间,且平均直径在5至50mm之间。
9.如前所述任一项权利要求所述的支架,其中,构成所述簇和/或所述鞘的所述纳米纤维的平均直径在10至10000nm之间。
10.如前所述任一项权利要求所述的支架,其中,构成所述簇和/或所述鞘的所述纳米纤维的平均直径在200至1000nm之间,特别是在300至1000nm之间。
11.如前所述任一项权利要求所述的支架,其中,所述簇的平均直径在1至10000μm之间,特别是在20至10000μm之间。
12.如前所述任一项权利要求所述的支架,其中,所述簇的平均直径在500至650μm之间。
13.一种包括多个如权利要求1至12中任一项所述的内部支架的支架,其通过由电纺获得的由纳米纤维组成的第二多孔鞘依次连接,其中,所述鞘在外部包裹并压实所述多个支架。
14.如权利要求1至13所述的支架,其中,所述多孔鞘/或鞘包括由随机排列的纳米纤维组成。
15.如权利要求1至13所述的支架,其中,所述多孔鞘/或鞘由相对于所述支架轴线轴向排列的纳米纤维组成。
16.如权利要求1至13所述的支架,其中,所述多孔鞘/或鞘由相对于所述支架轴线环形排列的纳米纤维组成。
17.如权利要求1至13所述的支架,其中,所述多孔鞘/或鞘由如权利要求14至16的组合排列的纳米纤维组成。
18.如权利要求13至17中任一项所述的支架,其中,所述内部支架彼此轴向排列。
19.如权利要求13至17中任一项所述的支架,其中,所述内部支架彼此扭绞(捻)和/或随机排列。
20.根据前述权利要求中任一项所述的支架,其中,在所述支架中的所述簇的数量在40至1000之间。
21.如前所述任一项权利要求所述的支架,其中,所述支架由生物可再吸收的或生物稳定的和/或惰性的材料制成。
22.如前所述任一项权利要求所述的支架,其中,所述支架由合成材料或天然材料制成,所述合成材料选自:聚酯、聚氨酯、聚酰胺、聚烯烃和氟化聚合物及其共聚物;所述天然材料选自:多糖、蛋白质、聚酯、多肽及其共聚物和/或其混合物。
23.如前所述任一项权利要求所述的支架,其中,使用聚(L)-乳酸(PLLA)、聚酰胺和/或尼龙6,6制备所述纳米纤维。
24.如前所述任一项权利要求所述的支架,其中,所述支架和/或所述纳米纤维由有机和/或无机组分负载和/或功能化以执行生物作用和/或改变所述组织的化学-物理和/或机械性能。
25.如权利要求24所述的支架,其中,所述有机和/或无机组分选自:药物、生长因子、抗菌剂、肽、羟基磷灰石、磷酸盐、生物玻璃、金属氧化物、石墨烯、碳纳米管或其混合物。
26.如前所述任一项权利要求所述的支架,其中,将凝胶或水凝胶注射到所述支架中。
27.如前所述任一项权利要求所述的支架,其中,所述纳米纤维是单相的。
28.如权利要求1-26中任一项所述的支架,其中,所述纳米纤维是多相的。
29.如前所述任一项权利要求所述的支架,其中,所述纳米纤维是核-壳型和/或中空壳型和/或多孔和/或其组合。
30.如前所述任一项权利要求所述的支架,其中,所述纳米纤维是压电型的。
31.如前所述任一项权利要求所述的支架,其中,所述束在其内部具有轴向空腔。
32.一种可植入的假体装置,包括如权利要求1至31中任一项所述的支架。
33.一种合成肌腱和/或韧带,包括如权利要求1至31中任一项所述的支架。
34.一种合成肌肉,包括如权利要求1至31中任一项所述的支架。
35.一种合成神经,包括如权利要求1至31中任一项所述的支架。
36.一种用于制备如权利要求1至31中任一项所述的多尺度分层支架的方法,包括以下步骤:
a)通过电纺制备多个轴向排列的纳米纤维(束)的簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)的簇和/或纳米纤维(环束)的环状簇;
b)电纺纳米纤维,使由纳米纤维组成的多孔鞘包裹所述簇,从而提供外部包裹并压实根据步骤a)制备的多个簇。
37.用于制备如权利要求1至31中任一项所述的多尺度分层支架的方法,包括以下步骤:
a)通过电纺制备多个轴向排列的纳米纤维(束)的簇和/或扭绞的纳米纤维(纱)的簇和/或纳米纤维(环束)的环状簇;
b)安置根据步骤a)制备的所述多个簇,以形成单个群;
c)将根据步骤b)获得的簇的群夹持在能够刚性且成直线轴向旋转的夹具上,因此,通过将夹持的簇的群保持在合适的位置,以进行电纺鞘的包裹过程;
d)通过电纺来制备在步骤c)中夹持的簇的群的外部的鞘,特别是通过控制所夹持的簇的群的旋转参数、装置的几何参数和工艺参数。
38.如权利要求36或37所述的方法,其中所述簇和/或所述鞘的纳米纤维是通过电纺溶解在二氯甲烷(DCM)和/或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的PLLA溶液或溶解在三氟乙酸(TFA)和/或丙酮(AC)中的尼龙6,6溶液来制备的。
39.如权利要求36至38中任一项所述的方法,其中,在电纺纳米纤维的步骤中,施加至少5分钟,优选地至少15分钟的电压介于10kV和30kV之间,优选地为18kV的电场。
40.如权利要求36至39中任一项所述的方法,其中,在电纺纳米纤维的步骤a)期间,将所述纳米纤维沉积在收集器上以使其取向排列。
41.如权利要求36至40中任一项所述的方法,其中,在制备所述鞘的步骤中,将所述纳米纤维沉积在收集器上,所述收集器定位在靠近待包裹的簇的群但不与所述簇的群接触的位置,尤其是将其定位于距待包裹的簇的群约2-5mm处。
42.如权利要求36至41中任一项所述的方法,其中,在制备所述鞘的所述步骤中,使用以下工艺参数:
-簇的群与收集器之间的距离小于5毫米;
-簇的群的旋转速度大约在20至25rpm之间;
-簇的群的静止期约在3至5分钟之间;
-簇的群的旋转周期在1至2分钟之间。
43.如权利要求36至42中任一项所述的方法,其中,所述夹具由导电金属材料制成,例如不锈钢和/或铝,并且被定位在地电势上,以提高随机排列在所述支架本身端部上的纳米纤维鞘的沉积。
44.如权利要求36至43中任一项所述的方法,其中,在制备所述鞘的步骤中,所述地面收集器具有平面几何形状。
45.如权利要求36至43中任一项所述的方法,其中,在制备所述鞘的步骤中,所述地面收集器是凹形的、凸形的或棱柱形的板。
46.如权利要求36至43中任一项所述的方法,其中,在制备所述鞘的步骤中,所述地面收集器由两个平行的金属杆和/或板组成。
47.如权利要求36至46中任一项所述的方法,包括以下步骤:
a)在旋转滚筒收集器上电纺多个电纺纳米纤维;
b)在电纺纳米纤维膜截面的滚筒上周向缠绕以获得环状束(环束);
c)从滚筒上移除纳米纤维(环束)的环状簇。
48.制备包括多个内部支架的多尺度分层支架的方法,所述内部支架包括:
a)制备多个如前述任一项权利要求所述的支架;
b)电纺纳米纤维,使由纳米纤维组成的多孔鞘包裹所述多个支架,从而提供外部包裹并压实根据步骤a)制备的多个支架。
49.可以使用如权利要求36至48中任一项所述的方法制备的支架。
50.如权利要求1至31中任一项所述的支架,其用作获取和/或传输机械或生理信号的传感器。
51.如权利要求1至31中任一项所述的支架的用途,其用作获取和/或传输机械或生理信号的体外传感器。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT102017000064613A IT201700064613A1 (it) | 2017-06-12 | 2017-06-12 | Scaffold multiscala elettrofilato per la rigenerazione e/o sostituzione del tessuto tendineo/legamentoso e metodo di produzione |
IT102017000064613 | 2017-06-12 | ||
PCT/IB2018/054153 WO2018229615A1 (en) | 2017-06-12 | 2018-06-08 | Hierarchical multiscale electrospun scaffold for the regeneration and/or replacement of the tendinous/ligamentous tissue and a method for its production |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110869063A true CN110869063A (zh) | 2020-03-06 |
Family
ID=60138765
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880039201.9A Pending CN110869063A (zh) | 2017-06-12 | 2018-06-08 | 用于肌腱/韧带组织的再生和/或置换的分层多尺度电纺支架及其生产方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200206386A1 (zh) |
EP (1) | EP3638328B1 (zh) |
JP (1) | JP7252947B2 (zh) |
CN (1) | CN110869063A (zh) |
AU (1) | AU2018284306B2 (zh) |
CA (1) | CA3066699A1 (zh) |
ES (1) | ES2970484T3 (zh) |
IT (1) | IT201700064613A1 (zh) |
WO (1) | WO2018229615A1 (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113633430A (zh) * | 2021-07-23 | 2021-11-12 | 北京诺康达医药科技股份有限公司 | 外周神经复合导管及其制备方法与应用 |
CN113633828A (zh) * | 2021-08-03 | 2021-11-12 | 河北医科大学第三医院 | 一种用于周围神经缺损修复的神经导管及其制备方法 |
CN115715823A (zh) * | 2022-12-05 | 2023-02-28 | 重庆大学 | 一种载神经生长因子的可降解镁神经导管及其制备方法 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110694104B (zh) * | 2019-10-21 | 2021-08-06 | 深圳市立心科学有限公司 | 复合人工纤维元及人工韧带 |
WO2022029641A1 (en) * | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Alma Mater Studiorum - Università di Bologna | Hierarchical scaffolds for the regeneration and/or simulation and/or replacement of bone tissue |
WO2022053940A1 (en) | 2020-09-09 | 2022-03-17 | Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna | Device for interfacing filamentous or fibrous structures with a real or simulated biological tissue |
WO2022271255A1 (en) * | 2021-06-25 | 2022-12-29 | Georgia Tech Research Corporation | Tissue-engineered scaffolds and methods of making |
CN113559319B (zh) * | 2021-07-09 | 2022-10-28 | 广东工业大学 | 一种近场熔体直写静电纺丝纤维支架的制备方法 |
CN114618021B (zh) * | 2022-03-15 | 2024-04-16 | 北京航空航天大学 | 一种智能仿生肌腱支架及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010062297A1 (en) * | 2008-11-25 | 2010-06-03 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Regenerative tissue grafts and methods of making same |
GB2466073A (en) * | 2008-12-12 | 2010-06-16 | Univ Manchester | Tissue repair scaffold |
US20110293685A1 (en) * | 2008-10-03 | 2011-12-01 | Trustees Of Tufts College | Scaffolds for tissue engineering and regenerative medicine |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7615373B2 (en) * | 1999-02-25 | 2009-11-10 | Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation | Electroprocessed collagen and tissue engineering |
WO2004000915A2 (en) * | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Tufts University | Silk biomaterials and methods of use thereof |
CA2599946A1 (en) * | 2005-03-07 | 2006-09-14 | Georgia Tech Research Corporation | Nanofilament scaffold for tissue regeneration |
EP2086877A4 (en) | 2006-09-29 | 2011-01-05 | Univ Akron | METAL OXIDE FIBERS AND NANOFIBERS, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND USES THEREOF |
WO2011032139A2 (en) * | 2009-09-14 | 2011-03-17 | Virginia Commonwealth University | Electrospun nerve guides for nerve regeneration designed to modulate nerve architecture |
US9713521B2 (en) * | 2010-04-21 | 2017-07-25 | Taipei Medical University | Electrostatic-assisted fiber spinning method and production of highly aligned and packed hollow fiber assembly and membrane |
US10363041B2 (en) * | 2013-06-24 | 2019-07-30 | The Trustees Of The Stevens Institute Of Technology | Implantable nerve guidance conduits having polymer fiber guidance channel |
-
2017
- 2017-06-12 IT IT102017000064613A patent/IT201700064613A1/it unknown
-
2018
- 2018-06-08 AU AU2018284306A patent/AU2018284306B2/en active Active
- 2018-06-08 ES ES18735713T patent/ES2970484T3/es active Active
- 2018-06-08 CN CN201880039201.9A patent/CN110869063A/zh active Pending
- 2018-06-08 EP EP18735713.2A patent/EP3638328B1/en active Active
- 2018-06-08 US US16/621,336 patent/US20200206386A1/en active Pending
- 2018-06-08 CA CA3066699A patent/CA3066699A1/en active Pending
- 2018-06-08 JP JP2020518595A patent/JP7252947B2/ja active Active
- 2018-06-08 WO PCT/IB2018/054153 patent/WO2018229615A1/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110293685A1 (en) * | 2008-10-03 | 2011-12-01 | Trustees Of Tufts College | Scaffolds for tissue engineering and regenerative medicine |
WO2010062297A1 (en) * | 2008-11-25 | 2010-06-03 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Regenerative tissue grafts and methods of making same |
GB2466073A (en) * | 2008-12-12 | 2010-06-16 | Univ Manchester | Tissue repair scaffold |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ALBERTO SENSINI等: "Biofabrication of bundles of poly(lactic acid)-collagen blends mimicking the fascicles of the human Achille tendon", 《BIOFABRICATION》 * |
BRITTANY L.BANIK等: "Multiscale Poly-(ε-caprolactone) scaffold mimicking non-linearity in tendon tissue mechanics", 《REGEN. ENG. TRANSL. MED.》 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113633430A (zh) * | 2021-07-23 | 2021-11-12 | 北京诺康达医药科技股份有限公司 | 外周神经复合导管及其制备方法与应用 |
WO2023001261A1 (zh) * | 2021-07-23 | 2023-01-26 | 北京诺康达医药科技股份有限公司 | 外周神经复合导管及其制备方法与应用 |
CN113633430B (zh) * | 2021-07-23 | 2023-09-19 | 北京诺康达医药科技股份有限公司 | 外周神经复合导管及其制备方法与应用 |
CN113633828A (zh) * | 2021-08-03 | 2021-11-12 | 河北医科大学第三医院 | 一种用于周围神经缺损修复的神经导管及其制备方法 |
CN115715823A (zh) * | 2022-12-05 | 2023-02-28 | 重庆大学 | 一种载神经生长因子的可降解镁神经导管及其制备方法 |
CN115715823B (zh) * | 2022-12-05 | 2024-06-28 | 重庆大学 | 一种载神经生长因子的可降解镁神经导管及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3638328B1 (en) | 2023-10-25 |
ES2970484T3 (es) | 2024-05-29 |
AU2018284306A1 (en) | 2020-01-02 |
JP2020523178A (ja) | 2020-08-06 |
JP7252947B2 (ja) | 2023-04-05 |
IT201700064613A1 (it) | 2018-12-12 |
AU2018284306B2 (en) | 2023-06-15 |
CA3066699A1 (en) | 2018-12-20 |
EP3638328A1 (en) | 2020-04-22 |
US20200206386A1 (en) | 2020-07-02 |
WO2018229615A1 (en) | 2018-12-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110869063A (zh) | 用于肌腱/韧带组织的再生和/或置换的分层多尺度电纺支架及其生产方法 | |
Subramanian et al. | Fabrication of uniaxially aligned 3D electrospun scaffolds for neural regeneration | |
Brennan et al. | Mechanical considerations for electrospun nanofibers in tendon and ligament repair | |
US8652215B2 (en) | Nanofilament scaffold for tissue regeneration | |
Brown et al. | Design and fabrication of tubular scaffolds via direct writing in a melt electrospinning mode | |
JP4815554B2 (ja) | 免疫中立性の絹繊維を基礎とする医療用具 | |
CN110344151B (zh) | 模拟天然肌腱组织纤维层次结构的仿生支架及其制备方法 | |
US9072592B2 (en) | Methods for producing and using silk nanofiber nerve conduits | |
CN105979977B (zh) | 支架 | |
Hu et al. | Construction and characterization of an electrospun tubular scaffold for small-diameter tissue-engineered vascular grafts: A scaffold membrane approach | |
US8911761B2 (en) | Composite materials | |
Pan et al. | Electrospun polypyrrole-coated polycaprolactone nanoyarn nerve guidance conduits for nerve tissue engineering | |
CN110331486A (zh) | 一种多层结构纳米纤维纱线针织肌腱支架及其制备和应用 | |
WO2016192733A1 (en) | Conduit for regeneration of biological material | |
CN107530475A (zh) | 用于神经再生的生物相容性植入物及其使用方法 | |
JP2008513051A5 (zh) | ||
JP2003019196A (ja) | 神経再生チューブ | |
CN110124109B (zh) | 人工血管支架及其制备方法和应用 | |
CN113388950A (zh) | 一种可吸收高性能纳米纤维机织肌腱补片及其制备方法 | |
US20230310159A1 (en) | Hierarchical scaffolds for the regeneration and/or simulation and/or replacement of bone tissue | |
Biazar et al. | Nanotechnology for peripheral nerve regeneration | |
KR20200084933A (ko) | 세포 전기방사를 이용한 조직재생용 세포지지체의 제조방법 | |
Cirillo et al. | 16.1 Pathophysiology of nerve degeneration and regeneration | |
Yu | Fabrication and Characterization of Small-Diameter Vascular Grafts for Vascular Tissue Engineering | |
JP2023551284A (ja) | マイクロポストアレイ装置及び生体適合性足場構築物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |