CN110862340A - 一种探针分子的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种探针分子的合成方法，属于生物医药技术领域。本发明提供了一种pH敏感型的探针分子的制备方法，该方法具有纯度高、产率高、副产物少、反应条件温和等优点，制备的化合物产率可达87％。应用本发明的方法制备的探针分子解决了胞外囊泡在体内体外研究中准确定位的问题，对于胞外囊泡的体内示踪有突出优势。

Description

一种探针分子的合成方法
技术领域
本发明涉及一种探针分子的合成方法，属于生物医药技术领域。
背景技术
细胞外囊泡(extracellular vesicles)是细胞自发或在一定条件下释放出的一种亚细胞成分，是由脂质双分子层包绕形成的闭合球形囊泡。根据细胞外囊泡的生物合成或释放途径可以对囊泡进行分类：外泌体(exosomes)直径为30-150nm，起源于内吞途径；微粒(microparticles)/微囊泡(microvesicles)直径约100-1000nm，直接从质膜释放；凋亡小体(apoptotic body/bleb)直径约50nm-2μm，由细胞凋亡产生；肿瘤小泡(tumorvesicles)直径约1-10μm，由肿瘤细胞释放产生；以及各种EV亚群。近几年研究较热门的是外泌体这种细胞外囊泡，通常情况下，这些细胞外囊泡携带有胆固醇、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸、神经节苷脂等脂类物质，并富含多种蛋白质和RNA等生物活性物质，在细胞信号通讯中有重要作用，参与细胞存活与凋亡、血管新生、血栓形成、炎症免疫反应等。除此之外，细胞外囊泡还作为标记物诊断疾病、评估预后；作为药物或药物载体在生理状态的维持和疾病的进程中发挥重要作用。
目前对于胞外囊泡的标记方法有很多种，包括亲脂性的染料(如：PKH-67/PKH-26、Dil/DiD/DiO/DiR)，膜渗透性型的化合物(如：CFSE/CFDA/Calcein-AM)，以及基于胞外囊泡表面的巯基基团的荧光标记方法等。然而这些染料标记方法存在一些不足，一是由于染料多以非共价方式嵌入胞外囊泡的膜双层，这就导致染料可以在与外泌体相似的水溶液中形成染料聚集体或团块，在外泌体摄取实验中可能会给研究人员带来误导信息；二是染料标记之后对被标记物带来结构上的修饰，将改变其物理特性，也可能影响其功能性质；三是大部分染料在酸性环境下荧光信号很弱，在低pH的缓冲液中不能进行很好的标记。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种化合物，如通式1所示：
通式1
Figure BDA0002278878950000011
其中，R1选自H，CH3，CH2CH3,CH2(CH2)nOH(n＝0,1,2,···),CH2(CH2)nCOOH(n＝0,1,2,···),CH2(CH2)nSO3H(n＝0,1,2,···),CH2(CH2)nCl(n＝0,1,2,···),CH2(CH2)nBr(n＝0,1,2,···),CH2(CH2)nI(n＝0,1,2,···)；
R2选自H或SO3H且R3为H，或R2为
Figure BDA0002278878950000021
且R3为H；或R3为
Figure BDA0002278878950000022
且R2为H；
R4包括但不限于H、CH3、CH2CH3或
Figure BDA0002278878950000023
R5包括但不限于H、CH3、CH2CH3或
Figure BDA0002278878950000024
在一种实施方式中，所述化合物的R1为CH2CH2COOH，R2或R3为
Figure BDA0002278878950000025
R4和R5均为
Figure BDA0002278878950000026
在一种实施方式中，所述化合物为
Figure BDA0002278878950000027
本发明的第二个目的是提供所述化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)将1,1,2-三甲基-1H-苯并吲哚与3-溴丙酸按1:(1～1.5)的比例混合于甲苯中，在90～120℃反应2～5h；(2)将步骤(1)制备的化合物与4-二苯胺基苯甲醛按1:0.8～1.2的比例混合于醇中，氮气保护下60～80℃回流8～12h；所述醇包括但不限于乙醇，甲醇，异丙醇。
在一种实施方式中，所述方法具体为：(1)将1,1,2-三甲基-1H-苯并吲哚与3-溴丙酸按1:1.1的比例混合于甲苯中，在90～120℃反应2～5h；(2)将步骤(1)制备的化合物与4-二苯胺基苯甲醛按1:1的比例混合于乙醇中，氮气保护下60～80℃回流8～12h。
在一种实施方式中，所述步骤(1)将反应后的溶液冷却至室温后，逐滴加入至***溶剂中，收集析出的粉末，并用冷却的***洗涤。
在一种实施方式中，所述步骤(2)将反应溶液逐渐冷却至室温后逐滴加入至***溶剂中，收集析出的粉末，过滤洗涤后，用按体积计40:1的CH2Cl2-MeOH溶液过硅胶柱洗脱。
本发明还要求保护上述任一所述方法在制备示踪标记物方面的应用。
有益效果：本发明的制备方法具有纯度高、产率高、副产物少、反应条件温和等优点，制备的化合物产率可达87％。应用本发明的方法制备的探针分子解决了胞外囊泡在体内体外研究中准确定位的问题，对于胞外囊泡的体内示踪有突出优势。
附图说明
图1为探针化合物的合成流程图。
图2为中间化合物的质谱图(A)及核磁图(B)。
图3为探针化合物的质谱图(A)及核磁图(B)。
图4为探针化合物在不同pH条件下的荧光光谱图。
具体实施方式
实施例1探针化合物的制备
染料的合成方法如图1所示：
(1)化合物2的合成：将化合物1,1,2-三甲基-1H-苯并吲哚(3.13g,15.0mmol)、3-溴丙酸(2.43g,16.0mmol)混合于5.0mL甲苯中，氮气保护下100℃回流3h，TLC监测反应完成后，将反应溶液逐渐冷却至室温后，反应液逐滴加入至***(150mL)溶剂中，有大量粉末颗粒析出，经过过滤收集粉末，用冷却的***(50mL)洗涤，得到绛红色固体粉末即化合物2(4.11g,产率76％)。HRMS(ESI,m/z)Calcd.for[C18H20BrNO2-Br-],282.1489；Found,282.1613.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.28(d,J＝9.2Hz,1H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.82-7.71(m,2H),4.78(t,J＝7.2Hz 2H),3.05(t,J＝7.2Hz,2H),2.97(s,3H),1.76(s,6H)(图2)。
(2)化合物3的合成：将化合物2(722.0mg,2.0mmol)、4-二苯胺基苯甲醛(546.0mg,2.0mmol)混合于5.0mL乙醇中，氮气保护下80℃回流9h，TLC监测反应完成后，将反应溶液逐渐冷却至室温后逐滴加入至***(150mL)溶剂中，有大量粉末颗粒析出，过滤洗涤后，过硅胶柱(CH2Cl2:MeOH＝40:1)得到目标产物化合物3(1.07g,产率87％)。化合物的结构式如图3所示。HRMS(ESI,m/z)Calcd.for[C37H33BrN2O2-Br-],537.2537；Found,537.2604.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.41(d,J＝4.8Hz,1H),8.35(s,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(m,3H),7.66(t,J＝6.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.38-7.22(m,5H),7.18-7.03(m,6H),6.86(d,J＝7.6Hz,2H),4.89(t,J＝7.2Hz,2H),3.18(t,J＝7.6Hz,2H),1.97(s,6H)。
实施例2不同pH对探针标记产物光谱性质的影响
以悬浮细胞SKM1和KG1a为实验对象，分别吸取约1.0×105个SKM1，KG1a细胞于15mL离心管中，2％多聚甲醛固定，均分两份，分别使用50μM的探针和10μM的常规染料cfse在室温下对两种细胞分别避光染色30min后，等量添加至含有不同pH缓冲液的全黑96孔板中，上机检测。并与常规染料cfse对比。结果如图4所示：新合成的探针和cfse对酸碱性不同的溶剂有着完全相反的光谱特性，新合成的探针在低pH条件下荧光强度较强，尤其是在强酸条件下(pH为2～4)荧光强度值达到100以上，而cfse则在强碱条件下(pH为12左右)荧光强度值达到100以上。
对比例1
具体实施方式同实施例1，区别在于：采用其他策略合成化合物3，例如，先与N,N-二苯基苯甲醛反应，再接入溴丙酸，结果显示产率仅70％。
对比例2
具体实施方式同实施例1，区别在于：反应参数进行调整，例如，将80℃提高至90℃，结果显示，产率为78％。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (10)

1.一种化合物，其特征在于，如通式1所示：
通式1
Figure FDA0002278878940000011
其中，R1选自H，CH3，CH2CH3,CH2(CH2)nOH,CH2(CH2)nCOOH,CH2(CH2)nSO3H,CH2(CH2)nCl,CH2(CH2)nBr,CH2(CH2)nI；n为大于0的整数；R2选自H或SO3H且R3为H，或R2为
Figure FDA0002278878940000013
且R3为H；或R3为
Figure FDA0002278878940000014
且R2为H；R4包括但不限于H、CH3、CH2CH3或
Figure FDA0002278878940000015
；R5包括但不限于H、CH3、CH2CH3或
Figure FDA0002278878940000016
。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为
Figure FDA0002278878940000012
3.一种制备权利要求2所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将1,1,2-三甲基-1H-苯并吲哚与3-溴丙酸按1:(1～1.5)的比例混合，在90～120℃反应2～5h；(2)将步骤(1)制备的化合物与4-二苯胺基苯甲醛按1:0.8～1.2的比例混合于醇中，氮气保护下60～80℃回流8～12h；所述醇包括但不限于乙醇，甲醇，异丙醇。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)是将1,1,2-三甲基-1H-苯并吲哚与3-溴丙酸在甲苯中混合。
5.根据权利要3或4所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)反应结束后，将反应后的溶液冷却至室温，洗涤并收集化合物粉末。
6.根据权利要求3～5任一所述的方法，其特征在于，将步骤(1)反应后的溶液冷却至室温，逐滴加入至***溶剂中，收集析出的化合物粉末，并用***洗涤。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，将所述步骤(2)反应后溶液冷却至室温，逐滴加入至***溶剂中，收集析出的化合物粉末，并用***洗涤。
8.根据权利要求3或7所述的方法，其特征在于，对步骤(2)制备的化合物进行纯化。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述纯化是经硅胶柱层析，并用按体积计(35～45):1的CH2Cl2-MeOH溶液洗脱。
10.权利要求3～9任一所述方法在制备示踪标记物方面的应用。
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PB01 Publication
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Zhang Jianjian

Inventor after: Zhou Xiaoman

Inventor after: Song Zhihui

Inventor after: Guan Feng

Inventor after: Li Xiang

Inventor before: Zhang Jianjian

Inventor before: Zhou Xiaoman

Inventor before: Song Zhihui

Inventor before: Guan Feng

Inventor before: Li Xiang

CB03 Change of inventor or designer information
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220719

Address after: 430000 room 01/02, 10th floor, building 2, sage technology research and development center, No. 26 Binhu Road, East Lake New Technology Development Zone, Wuhan, Hubei Province 1s354

Patentee after: Vickers Biotechnology (Wuhan) Co.,Ltd.

Address before: 430000 room 208-31, experimental building of NMR spectrometer industrial base, No. 128, Guanggu seventh Road, East Lake New Technology Development Zone, Wuhan City, Hubei Province (Wuhan area, free trade zone) (one site with multiple photos)

Patentee before: Zhishengyuan Health Technology (Wuhan) Co.,Ltd.

Effective date of registration: 20220719

Address after: 430000 room 208-31, experimental building of NMR spectrometer industrial base, No. 128, Guanggu seventh Road, East Lake New Technology Development Zone, Wuhan City, Hubei Province (Wuhan area, free trade zone) (one site with multiple photos)

Patentee after: Zhishengyuan Health Technology (Wuhan) Co.,Ltd.

Address before: Taibai Road Shaanxi Beilin District 710069 city of Xi'an province No. 229

Patentee before: NORTHWEST University

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