CN110845462B - 一种控制溴敌隆液体母药异构体比例的工业生产方法 - Google Patents

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Abstract

一种控制溴敌隆液体母药异构体比例的工业生产方法,所述的一种控制溴敌隆液体母药异构体比例的工业生产方法的包括以下步骤：制作溴敌隆液体母药，溶剂的配制：将水和乙醇混合溶液，复配成反应溶剂留用，作为反应的溶剂；溴敌隆前体酮还原制作溴敌隆：将溴敌隆前体酮加入到配制好的乙醇水混合溶液中，持续升温搅拌，反应体系温度保持在50℃，加入硼氢化钾，保温搅拌，保持反应7小时，降温过滤固体残渣，得到橙黄色溴敌隆液体母药。该发明提出一种在不影响反应收率的前提下，可控制溴敌隆异构体的工业生产方法，实现溴敌隆液体母药异构体比例在工业生产过程中的可控制，并以水代替的部分有机溶剂，可重复性好，应用于鼠类药物防治技术领域中。

Description

一种控制溴敌隆液体母药异构体比例的工业生产方法
技术领域
本发明涉及鼠类药物防治技术领域中的一种控制溴敌隆液体母药异构体比例的工业生产方法。
背景技术
目前，溴敌隆液体母药，有效成分溴敌隆，3-[3,4'-溴(1,1'-联苯)-4-基]-3-羟基-1-苯丙基-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮，液体母药呈淡黄色液体。溴敌隆系广谱高效第二代抗凝血杀鼠剂，是一种用量低，适口性好，一次中毒灭鼠的良药，与其他抗凝血性杀鼠剂相比使用剂量低，效果优秀。目前溴敌隆合成得到的产物均为顺反非对映异构体混合的消旋体，现代科学已经证明了不同异构体的生理毒理作用都有比较大的差别，其中反式异构体对于非靶向生物（猫头鹰，蛇等捕食毒鼠的生物）造成的二次伤害巨大，我国的现行标准也规定了溴敌隆中非对映异构体的比例不超过0.30。因此，研制开发一种控制溴敌隆液体母药异构体比例的工业生产方法一直是急待解决的新课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种控制溴敌隆液体母药异构体比例的工业生产方法，该发明提出一种在不影响反应收率的前提下，可控制溴敌隆异构体的工业生产方法，通过加入水复配溶剂进行反应，增加溶剂化效应的影响，敌隆的合成非对映异构体产生在最后一步溴敌隆前体酮中羰基还原，由于溴敌隆独特的分子结构，在还原反应过程中亲核试剂受空间位阻的影响产生选择性，可以通过增加溶剂极性的方式来增强羰基还原的选择性,从而实现在收率不变的情况下控制溴敌隆液体母药中异构体的比例，降低溴敌隆A组分的占比对于溴敌隆在自然环境中的应用有重要影响，降低对于非靶向动物的伤害，实现环境友好。
本发明的目的是这样实现的：一种控制溴敌隆液体母药异构体比例的工业生产方法,所述的一种控制溴敌隆液体母药异构体比例的工业生产方法的包括以下步骤：
（1）制作溴敌隆液体母药，溶剂的配制：将水和乙醇混合溶液，复配成反应溶剂留用，作为反应的溶剂；
（2）溴敌隆前体酮还原制作溴敌隆：将溴敌隆前体酮加入到配制好的乙醇水混合溶液中，持续升温搅拌，反应体系温度保持在50℃，加入硼氢化钾，保温搅拌，保持反应7小时，降温过滤固体残渣，得到橙黄色溴敌隆液体母药；
（3）步骤（1）所述的复配溶剂的比例为乙醇：水=60：40；
（4）步骤（2）所述的溴敌隆酮的用量与溶剂质量之比为1：10；
（5）步骤（2）所述的硼氢化钾的用量与溴敌隆之比为3：10；
所述的一种控制溴敌隆液体母药异构体比例的工业生产方法的作用机理是，本发明提出一种在不影响反应收率的前提下，可控制溴敌隆异构体的工业生产方法，通过加入水复配溶剂进行反应，改变溶剂的极性，增加溶剂化效应的影响，溶剂的介电常数ε<10-15时，溶液中不存在自由离子，ε>40时，溶液中不存在离子缔合，传统工艺使用的乙醇溶剂，ε乙醇=24.5，而ε水=78.5，以溴敌隆前体酮和硼氢化钾作为起始原料，以水和乙醇进行复配成混合溶剂，增加溶剂的极性，使KBH4的解离程度增加；另一方面溴敌隆的合成非对映异构体产生在最后一步溴敌隆前体酮中羰基还原，由于溴敌隆独特的分子结构，在还原反应过程中亲核试剂受空间位阻的影响产生选择性，亲核试剂更容易从空间位阻小的一侧进攻羰基，而溶剂化效应加大这种倾向，两方面因素的结果，可以通过增加溶剂极性的方式来增强羰基还原的选择性从而实现在收率不变的情况下控制溴敌隆液体母药中异构体的比例，溴敌隆前体酮经硼氢化钾还原，经过滤处理后得到溴敌隆液体母药；溴敌隆液体母药产品中的非对映异构体比例，在国家标准中应控制在0.30以下，本品采用水与乙醇混合溶液，照比于传统工艺只用乙醇作为溶剂，提高溶剂的极性，在收率不变的前提下改变了溴敌隆两组分A、B的占比，调节溴敌隆产品中异构体的比例。
本发明的要点在于它的控制溴敌隆液体母药异构体比例、工业生产方法及作用机理。
一种控制溴敌隆液体母药异构体比例的工业生产方法与现有技术相比，具有提出一种在不影响反应收率的前提下，可控制溴敌隆异构体的工业生产方法，实现溴敌隆液体母药异构体比例在工业生产过程中的可控制，并以水代替的部分有机溶剂，节约成本，生产出的产品异构体比例均控制在国内标准0.30以下，操作简单，降低成本，可重复性好，安全有效，生产出的溴敌隆产品异构体比例指标符合国内外标准等优点，将广泛地应用于鼠类药物防治技术领域中。
具体实施方式
一种控制溴敌隆液体母药异构体比例的工业生产方法,所述的一种控制溴敌隆液体母药异构体比例的工业生产方法的包括以下步骤：
（1）制作溴敌隆液体母药，溶剂的配制：将水和乙醇混合溶液，复配成反应溶剂留用，作为反应的溶剂；
（2）溴敌隆前体酮还原制作溴敌隆：将溴敌隆前体酮加入到配制好的乙醇水混合溶液中，持续升温搅拌，反应体系温度保持在50℃，加入硼氢化钾，保温搅拌，保持反应7小时，降温过滤固体残渣，得到橙黄色溴敌隆液体母药；
（3）步骤（1）所述的复配溶剂的比例为乙醇：水=60：40；
（4）步骤（2）所述的溴敌隆酮的用量与溶剂质量之比为1：10；
（5）步骤（2）所述的硼氢化钾的用量与溴敌隆之比为3：10。
所述的一种控制溴敌隆液体母药异构体比例的工业生产方法的作用机理是，本发明提出一种在不影响反应收率的前提下，可控制溴敌隆异构体的工业生产方法，通过加入水复配溶剂进行反应，改变溶剂的极性，增加溶剂化效应的影响，溶剂的介电常数ε<10-15时，溶液中不存在自由离子，ε>40时，溶液中不存在离子缔合，传统工艺使用的乙醇溶剂，ε乙醇=24.5，而ε水=78.5，以溴敌隆前体酮和硼氢化钾作为起始原料，以水和乙醇进行复配成混合溶剂，增加溶剂的极性，使KBH4的解离程度增加；另一方面溴敌隆的合成非对映异构体产生在最后一步溴敌隆前体酮中羰基还原，由于溴敌隆独特的分子结构，在还原反应过程中亲核试剂受空间位阻的影响产生选择性，亲核试剂更容易从空间位阻小的一侧进攻羰基，而溶剂化效应加大这种倾向，两方面因素的结果，可以通过增加溶剂极性的方式来增强羰基还原的选择性从而实现在收率不变的情况下控制溴敌隆液体母药中异构体的比例，溴敌隆前体酮经硼氢化钾还原，经过滤处理后得到溴敌隆液体母药；溴敌隆液体母药产品中的非对映异构体比例，在国家标准中应控制在0.30以下，本品采用水与乙醇混合溶液，照比于传统工艺只用乙醇作为溶剂，提高溶剂的极性，在收率不变的前提下改变了溴敌隆两组分A、B的占比，调节溴敌隆产品中异构体的比例。
实施例一
实验室制溴敌隆液体母药：
所述的一种控制溴敌隆液体母药异构体比例的工业生产方法是，
（1）制作溴敌隆液体母药，溶剂的配制：将40克水和60克乙醇混合溶液，复配成反应溶剂留用，作为反应的溶剂；
（2）溴敌隆前体酮还原制作溴敌隆：将10克溴敌隆前体酮加入到配制好的乙醇水混合溶液中，持续升温搅拌，反应体系温度保持在50℃，加入3克硼氢化钾，保温搅拌，保持反应7小时，降温过滤固体残渣，得到橙黄色溴敌隆液体母药；经HPLC检测，含量8.73%，异构体比例0.22，收率89.9%。
实施例二
车间制溴敌隆液体母药：
所述的一种控制溴敌隆液体母药异构体比例的工业生产方法是，
（1）制作溴敌隆液体母药，溶剂的配制：将120公斤水和180公斤乙醇混合溶液，复配成反应溶剂留用，作为反应的溶剂；
（2）溴敌隆前体酮还原制作溴敌隆：将30公斤溴敌隆前体酮加入到配制好的乙醇水混合溶液中，持续升温搅拌，反应体系温度保持在50℃，加入12公斤硼氢化钾，保温搅拌，保持反应7小时，降温过滤固体残渣，得到橙黄色溴敌隆液体母药；经HPLC检测，含量8.64%，异构体比例0.19，收率89.5%。

Claims (2)

1.一种控制溴敌隆液体母药异构体比例的工业生产方法,其特征在于：所述的一种控制溴敌隆液体母药异构体比例的工业生产方法的包括以下步骤：
（1）制作溴敌隆液体母药，溶剂的配制：将水和乙醇混合溶液，复配成反应溶剂留用，作为反应的溶剂；
（2）溴敌隆前体酮还原制作溴敌隆：将溴敌隆前体酮加入到配制好的乙醇水混合溶液中，持续升温搅拌，反应体系温度保持在50℃，加入硼氢化钾，保温搅拌，保持反应7小时，降温过滤固体残渣，得到橙黄色溴敌隆液体母药；
（3）步骤（1）所述的复配溶剂乙醇与水的质量比为60：40；
（4）步骤（2）所述的溴敌隆前体酮的用量与溶剂质量之比为1：10；
（5）步骤（2）所述的硼氢化钾的用量与溴敌隆前体酮之比为3：10。
2.根据权利要求1所述的一种控制溴敌隆液体母药异构体比例的工业生产方法,其特征在于：所述的一种控制溴敌隆液体母药异构体比例的工业生产方法的作用机理是，在不影响反应收率的前提下，控制溴敌隆液体母药异构体的工业生产方法，通过加入水复配溶剂进行反应，改变溶剂的极性，增加溶剂化效应的影响，溶剂的介电常数ε<10-15时，溶液中不存在自由离子，ε>40时，溶液中不存在离子缔合；另一方面溴敌隆前体酮的合成非对映异构体产生在最后一步溴敌隆前体酮中羰基还原，由于溴敌隆前体酮独特的分子结构，在还原反应过程中亲核试剂受空间位阻的影响产生选择性，亲核试剂更容易从空间位阻小的一侧进攻羰基，而溶剂化效应加大这种倾向，两方面因素的结果，通过增加溶剂极性的方式来增强羰基还原的选择性从而实现在收率不变的情况下控制溴敌隆液体母药中异构体的比例，溴敌隆前体酮经硼氢化钾还原，经过滤处理后得到溴敌隆液体母药；在收率不变的前提下改变了溴敌隆前体酮两组分A、B的占比，调节溴敌隆前体酮产品中异构体的比例。
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