CN110833559A - 吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性肺损伤致肺纤维化的用途 - Google Patents

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巫鑫
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黄源春
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Abstract

本发明涉及药物技术领域，特别是吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性肺损伤致肺纤维化的用途。所述急性肺损伤致肺纤维化与炎症反应有关。本发明吡唑并嘧啶衍生物主要通过降低IL‑1β、TNF‑α、PCⅢ和TGF‑β1水平，从而减轻ALI引起的炎性反应，阻碍或者延缓肺水肿和纤维化的形成，对急性肺损伤致肺纤维化有较好的治疗作用。

Description

吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性肺损伤致肺纤维化的用途
技术领域
本发明涉及药物技术领域，特别是吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性肺损伤致肺纤维化的用途。
背景技术
急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是临床常见的急重症，是指机体遭受严重感染、创伤、休克、酸中毒及有害气体吸入等多种因素打击后，出现弥漫性肺泡毛细血管膜损伤所致的肺水肿和微肺不张等病理改变，临床表现为急性呼吸窘迫和顽固性低氧血症。多年来对ALI进行的大量研究表明肺中各类细胞分泌产生的炎症因子会加重肺损伤中的炎症反应，细胞因子构成的炎症因子网络在其中发挥重要的作用，已有研究表明，ALI早期即可出现纤维化，而肺纤维化对病情进展及预后有显著影响。
吡唑并嘧啶衍生物(式Ⅰ)是一种靶向作用于FLT3激酶的小分子抑制剂，是申请人自主研发的新型化合物，目前化合物专利已经在中国、美国、日本等地区获得了授权。
目前仅有关于吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性髓性白血病及银屑病方面的报道，而未见有在治疗急性肺损伤致肺纤维化方面的用途。
Figure BDA0001765897350000011
式Ⅰ吡唑并嘧啶衍生物化学结构式
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性肺损伤致肺纤维化的用途。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种如式Ⅰ所示的吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗急性肺损伤致肺纤维化药物方面的用途
Figure BDA0001765897350000021
式Ⅰ。
优选地，所述急性肺损伤致肺纤维化与炎症反应有关。
优选地，所述急性肺损伤致肺纤维化与肺组织中IL-1β、TNF-α、PCⅢ、TGF-β1水平升高有关。
优选地，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐。
本发明还提供一种药物组合物在制备治疗急性肺损伤致肺纤维化药物方面的用途，其特征在于，所述药物组合物包含如式Ⅰ所示吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、水合物作为有效成分，和药学上可接受的赋形剂。
优选地，所述所述药物组合物为注射制剂、口服制剂、外用制剂、缓释制剂、控释制剂。
优选地，所述所述口服制剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂。
优选地，所述药物组合物为控释制剂、缓释制剂、速释制剂。
炎症反应在ALI纤维化发生发展过程中具有重要意义，TNF-α、IL-β1因子介导造成肺毛细血管内皮细胞及肺泡上皮细胞的损伤。作为肺组织羟脯氨酸(HYP)主要的PCⅢ是机体胶原蛋白的主要成分之一，为胶原纤维所特有，是组织纤维化的标志物，其含量的变化可作为衡量胶原组织代谢的重要指标，可判断纤维化的程度。TGF-β1在肺纤维化发病机制中起着重要作用仅在它持续或过分表达时将会导致病理性的纤维增殖。
本发明吡唑并嘧啶衍生物原为FLT3抑制剂，通过研究发现，本发明吡唑并嘧啶衍生物主要通过降低IL-1β、TNF-α、PCⅢ和TGF-β1水平，从而减轻ALI引起的炎性反应，阻碍或者延缓肺水肿和纤维化的形成，对急性肺损伤致肺纤维化有较好的治疗作用。
与现有技术比较，本发明的方法具有以下优点：
本发明提供的吡唑并嘧啶衍生物，是一种新的治疗急性肺损伤致肺纤维化的药物，不但扩展了现有治疗急性肺损伤致肺纤维化的药物选择性，为该病的有效治疗提供了更多的药物选择，也进一步扩展了本发明吡唑并嘧啶衍生物作为FLT3抑制剂的应用范围。
附图说明
图1为空白对照组大鼠肺组织经HE染色的组织形态病理观察。
图2为模型组大鼠肺组织经HE染色的组织形态病理观察。
图3为吡唑并嘧啶衍生物高剂量组大鼠肺组织经HE染色的组织形态病理观察。
图4为吡唑并嘧啶衍生物低剂量组大鼠肺组织经HE染色的组织形态病理观察。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1对急性肺损伤大鼠肺纤维化的作用影响
1.实验动物：雄性SD大鼠，清洁级，体质量(200±20)g，购于北京华阜康生物科技股份有限公司。
2.实验材料：吡唑并嘧啶衍生物由发明人合成。将蓖麻油与乙醇1：1混合后经过0.22μm的无菌滤膜，得到ELE溶液，称取一定质量的本发明吡唑并嘧啶衍生物粉末，用ELE溶液溶解粉末，待粉末完全溶解后，加入一定体积的灭菌水，混匀待用。ELE溶液与无菌水的体积比为1：3。
3.模型建立：取45只大鼠，一次性尾静脉注射油酸0.14mL/kg，建立急性肺损伤大鼠模型，12h后经尾动脉取血约0.2mL，用手持式血气分析仪进行血气分析，以氧合指数PaO2/FiO2≤300为造模成功。
4.动物分组及给药：取同批正常大鼠15只为空白对照组，选取造模成功的大鼠45只，随机分为3组：模型组、吡唑并嘧啶衍生物高剂量组(以下简称高剂量组)、吡唑并嘧啶衍生物低剂量组(以下简称低剂量组)，各组均15只。高剂量组灌胃给予吡唑并嘧啶衍生物8mg/kg/d(0.8mg/mL药液)，低剂量组灌胃给予吡唑并嘧啶衍生物4mg/kg/d(0.4mg/mL药液)，模型组、空白对照组灌胃给予ELE溶液和蒸馏水1:3体积比的混合液10mL/kg，每日1次，连续14d。14d后取材，收集血液及肺脏标本待测相关指标。
5.检测指标
(1)动脉血气分析测定：大鼠尾动脉采血约0.2mL，利用血气分析仪检测大鼠血液PaO2、PaO2/FiO2值。
(2)肺组织形态学评价：经10％甲醛溶液固定右肺上叶，按常规方法制作石蜡病理切片，染色镜检，每组选5张玻片，每张玻片观察，2个视野。
(3)血清IL-1β、TNF-α、PCⅢ和TGF-β1含量测定：动脉采血3mL，2000r/min离心10min取血清，ELISA法测定血清IL-1β、TNF-α、PCⅢ和TGF-β1水平，含量测定实验步骤按照ELISA试剂盒说明书操作。
6.统计学方法：采用SPSS17.0处理数据，计量数据采用(均数±标准差)表示，多组间比较用单因素方差分析，组间比较用LSD、SNK检验，P<0.05为差异有统计学意义。
7.实验结果
(1)对ALI大鼠血液PaO2、PaO2/FiO2值影响
表1对ALI大鼠血液PaO2、PaO2/FiO2值的影响
Figure BDA0001765897350000041
与空白对照组比较，*P＜0.05；与模型组比较，△P＜0.05。
如表1所示，与空白对照组比较，模型组大鼠血液PaO2、PaO2/FiO2均显著降低(P<0.05)，表明ALI大鼠造模成功。
与模型组比较，高剂量组、低剂量组血液PaO2、PaO2/FiO2均显著升高(P<0.05)。以上结果同样表明，本发明吡唑并嘧啶衍生物减轻ALI大鼠模型肺损伤病变，降低纤维化症状程度，对大鼠血液PaO2、PaO2/FiO2的升高程度与剂量呈正相关。
(2)对ALI大鼠肺组织形态学的影响
由图1、2可见，肺泡腔完好，肺泡腔内无分泌物，几乎无肺水肿，肺泡壁结构完整，支气管上皮无变形和管周炎，无纤维化，模型组肺泡腔消失，肺泡腔内有浆液性渗出物及大量炎症细胞、红细胞渗出，肺水肿和支气管上皮变形严重，部分肺间隔增厚和纤维增殖明显。由图3、4可知。高、低剂量组肺水肿和支气管变形等现象明显减轻或者消失，肺泡炎症细胞和肺间质炎症细胞明显减少，纤维化减轻。
(3)对ALI大鼠血清IL-1β、TNF-α、PCⅢ和TGF-β1的影响
表2对ALI大鼠血清IL-1β、TNF-α、PCⅢ和TGF-β1的影响
组别 IL-1β/(pg/mL) TNF-α/(pg/mL) PCⅢ/(ng/mL) TGF-β1/(ng/mL)
空白对照组 16.39±2.28 234.34±18.25 67.83±3.36 46.72±6.23
模型组 28.70±3.45* 383.03±32.27* 84.60±4.14* 71.29±7.85*
高剂量组 19.04±3.04△ 304.22±23.88△ 72.05±3.73△ 53.82±6.10△
低剂量组 22.72±3.68△ 325.67±25.37△ 76.21±5.27 65.86±7.59
与空白对照组比较，*P＜0.05；与模型组比较，△P＜0.05。
如表2所示，与空白对照组比较，模型组大鼠血清IL-1β、TNF-α、PCⅢ和TGF-β1均显著升高(P<0.05)；表明大鼠ALI与炎性因子释放表达有关。与模型组比较，高剂量组大鼠血清IL-1β、TNF-α、PCⅢ和TGF-β1均显著降低(P<0.05)；低剂量组IL-1β、TNF-α均显著减小(P<0.05)，对于PCⅢ和TGF-β1的作用也表现出一定的降低趋势。以上结果同样表明，本发明吡唑并嘧啶衍生物对大鼠血清IL-1β、TNF-α、PCⅢ和TGF-β1的降低程度与剂量呈正相关。
结论
本发明吡唑并嘧啶衍生物对急性肺损伤致肺纤维化有较好的治疗作用，主要通过降低IL-1β、TNF-α、PCⅢ和TGF-β1水平，从而减轻ALI引起的炎性反应，阻碍或者延缓肺水肿和纤维化的形成。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (8)

1.一种如式Ⅰ所示的吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗急性肺损伤致肺纤维化药物方面的用途
Figure FDA0001765897340000011
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述急性肺损伤致肺纤维化与炎症反应有关。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述急性肺损伤致肺纤维化与肺组织中IL-1β、TNF-α、PCⅢ、TGF-β1水平升高有关。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐。
5.一种药物组合物在制备治疗急性肺损伤致肺纤维化药物方面的用途，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1所述的如式Ⅰ所示吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、水合物作为有效成分，和药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求5所述的用途，所述药物组合物为注射制剂、口服制剂、外用制剂、缓释制剂、控释制剂。
7.根据权利要求6所述的用途，所述口服制剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂。
8.根据权利要求5所述的用途，所述药物组合物为控释制剂、缓释制剂、速释制剂。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1351504A (zh) * 1999-03-25 2002-05-29 卫福有限公司 间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗药
WO2005074603A2 (en) * 2004-02-03 2005-08-18 Abbott Laboratories Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
WO2011139273A1 (en) * 2010-05-05 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4 substituted pyrazolopyrimidines useful as pkc-theta inhibitors
CN106456609A (zh) * 2014-06-20 2017-02-22 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为irak4抑制剂的取代的吲唑化合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1351504A (zh) * 1999-03-25 2002-05-29 卫福有限公司 间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗药
WO2005074603A2 (en) * 2004-02-03 2005-08-18 Abbott Laboratories Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
WO2011139273A1 (en) * 2010-05-05 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4 substituted pyrazolopyrimidines useful as pkc-theta inhibitors
CN106456609A (zh) * 2014-06-20 2017-02-22 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为irak4抑制剂的取代的吲唑化合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DIAZ, KT等: ""Delivery and Safety of Inhaled Interferon-gamma in Idiopathic Pulmonary Fibrosis"", 《JOURNAL OF AEROSOL MEDICINE AND PULMONARY DRUG DELIVERY》 *
DONG, L等: ""Modulation of FLT3 signaling targets conventional dendritic cells to attenuate acute lung injury"", 《APMIS》 *
GUO-BO LI 等: ""Drug Discovery against Psoriasis: Identification of a New Potent FLT3 Inhibitor, 1-(4-((1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-3-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)urea, That Showed Potent Activity in a Psoriatic Animal Model"", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

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