CN110831584B - 具有新颖的组合物、组合的靶向药物拯救及其方法 - Google Patents

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Abstract

提供了式I化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其前药、其酸加成盐、其药学上可接受的盐、或其N‑氧化物；或其组合、用于制备其的方法和中间体、其组合物、及其用途。提供了药物组合物，其包括式I化合物、或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其前药、其酸加成盐、其药学上可接受的盐、或其N‑氧化物；或其组合，其中所述化合物是CYP2D6、5‑HT2A、和/或5HT2C受体、和/或乙酰胆碱酯酶的双重和/或三重药剂或配体。

Description

具有新颖的组合物、组合的靶向药物拯救及其方法
技术领域
本披露涉及具有新颖的组合物、组合、治疗配制品、症状和疾病调修性治疗、疗法、其试剂盒的靶向药物拯救(TDR)TM及其方法。
背景技术
超重会改变身体，增加导致代谢紊乱、癌症和脑障碍(包括发育性、精神性和神经退行性疾病)的某些激素和炎症水平，这些疾病代表了关于人类受苦和经济成本的巨大疾病负担，并导致治疗保健支出的快速增长。由于对患者、照料者和社会所造成的破坏性的个人和经济后果，影响脑和中枢神经***的疾病代表最大的全球医疗保健挑战和最大的治疗需求之一。全球估计有五千五百万人患有神经退行性疾病，目前尚未取得已获批准的疾病调修性疗法。随着现代治疗干预措施增加预期寿命，预期这些疾病的患者数量将在每20年翻倍。仅九种最常见的神经疾病，例如阿尔茨海默病和其他痴呆、下背痛、中风、创伤性脑损伤、偏头痛、癫痫、多发性硬化症、脊髓损伤和帕金森病是令人震惊的，2014年总计为7890亿美元，目前估计为8180亿美元，并且到2030年估计超过1万亿美元。2010年欧洲脑疾病的总支出为7980亿欧元，其中直接医疗保健成本为37％，直接非医疗成本为23％，并且间接成本为40％(Olesen等人，The economic cost of brain disorders in Europe[欧洲脑部障碍的经济代价]，EJN[欧洲神经病学杂志]，19，1，155-162(2012))。
在过去二十年，特定地针对痴呆的治疗需求的进展缓慢，并且自从EMA(2002)和FDA(2003)批准美金刚(memantine)以来，几乎所有的阿尔茨海默病开发计划皆告失败。监管机构已借由向症候群的适应症标示治疗开放可批准药物的范围来解决持续的高治疗需求，而不坚持“治疗”适应症。此类症候群适应症标示可涵盖例如痴呆的行为和精神症状(BPSD)、亚症候群的适应症，像是阿尔茨海默病的攻击性或情感淡漠、帕金森病(PDD)的幻觉和妄想。因此，需要使用EXCIVA TDRTM技术开发具有针对新颖组合物、组合、治疗配制品、症状和疾病调修性治疗以及疗法的症候群适应症标示的此类新颖疗法。
发明内容
本披露的各种实施例涉及具有新颖组合物、组合、治疗配制品、症状和疾病修饰性治疗、疗法、其试剂盒的靶向药物拯救(TDR)TM，以及制备这种组合物、组合、治疗配制品、治疗、疗法和试剂盒的方法，所述试剂盒包括生物制剂、化学品、营养品、药物、组合物、治疗、疗法、治愈、预防、补充剂和配制品；包括对抗疗法、替代疗法、阿育吠陀疗法、草药疗法、整体疗法、顺势疗法、天然疗法、药物疗法、非天然药剂、佐剂、助剂、药品(brews)、化学品、组合物、组合、调和物、药物、元素、提取物、提取、配制品、试剂盒、机制、药、药剂、混合物、药水、制剂、预防剂、配方、溶质、溶液、溶剂、物质、***、茶、疗法、药酒和治疗；生物制剂和疫苗；治愈；诊断试剂盒、试剂和测定；饮食、美食和营养剂、药水和补充剂；保健产品；和营养食品；及其相关产品和服务；用于给予、清洁、治愈、诊断、愈合、消毒、给药、预防和治疗急性或慢性情况，即：成瘾、病症、缺陷、残疾、疾病、障碍、功能障碍、感染、问题、中毒、污染及其失常；其是由于且涉及，即意外的、过敏的、听觉的、抗癌的、心血管的、心肺的、化疗的、认知的、先天性的、皮肤病学的、内分泌的、胃肠的、遗传的、生殖器的、泌尿生殖的、遗传的、激素的、肝脏的、免疫学的、偶然的、智力的、业力的、淋巴的、代谢的、精神的、肌肉的、肌肉骨骼的、神经的、肿瘤的、光学的、眼科的、骨学的、骨病的、精神的、心理的、精神的、身心的、身体的、生理的、呼吸的、生殖的、性的、骨骼的、泌尿的、虚拟的和视觉的功能、***及其原因。
在各种实施例中，本发明是包含一种或多种药剂的组合的组合物，每种药剂具有独特的治疗作用模式(TMA)，其中所述药剂是NMDA受体拮抗剂、5-HT2A受体拮抗剂、5-HT2A受体反向激动剂、5-HT2C受体拮抗剂、和/或CYP2D6抑制剂。
本发明的一个实施例为包含式I化合物的组合物：
Figure GDA0002354989720000021
其中，R1和R2独立地是H、取代的或未取代的C1-10烷基、取代的或未取代的C5-10芳基、取代的或未取代的C3-10环烷基-C5-10芳基、取代的或未取代的C4-10二环烷基、取代的或未取代的C4-10二环烷基-C5-10芳基、取代的或未取代的C4-10二环烷基-C5-10杂芳基、取代的或未取代的C4-10三环烷基、取代的或未取代的C4-10三环烷基-C5-10芳基、取代的或未取代的C4-10三环烷基-C5-10杂芳基、或取代的或未取代的C5-10杂芳基，或者R1和R2共同与氮形成具有选自N、O、和S的一个或多个杂原子的饱和或不饱和杂环；
R3独立地是H、取代的或未取代的C1-10烷基、取代的或未取代的C5-10芳基、取代的或未取代的C5-10杂芳基、取代的或未取代的C3-10环烷基-C5-10芳基、取代的或未取代的C4-10二环烷基、取代的或未取代的C4-10二环烷基-C5-10芳基、取代的或未取代的C4-10二环烷基-C5-10杂芳基、取代的或未取代的C4-10二环烷基-C1-10-烷基-C5-10芳基、取代的或未取代的C4-10二环烷基-C1-10-烷基-C5-10杂芳基、取代的或未取代的C4-10三环烷基、取代的或未取代的C4-10三环烷基-C1-10-烷基-C5-10芳基、取代的或未取代的C4-10三环烷基-C1-10-烷基-C5-10杂芳基、取代的或未取代的C4-10三环烷基-C5-10芳基、取代的或未取代的C4-10三环烷基-C5-10杂芳基、或取代的或未取代的C5-10杂芳基、或取代的或未取代的C5-10杂芳基；
n是从0至5的整数；R4是H、NH-R5、S-R5、-OH、O-R5、–CO-R5、–O-CO-R5、或–CO-O-R5，其中R5是酰基；或者R5和R2形成杂环；或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、和/或其前药、其药学上可接受的盐、其N-氧化物、或其组合。
一些实施例包括包含有效量的以下项的组合物：1)一种组合物，其包含如以上定义的式I化合物、其对映异构体、其代谢物、其衍生物、和/或其前药、其药学上可接受的盐、其N-氧化物、或其组合；或2)式II化合物
Figure GDA0002354989720000031
其中，R6、R7、和R8独立地是H、D、C1-10-烷基、卤代C1-10-烷基，其中卤素是F、Cl、或Br；R9和R10独立地是H；C1-10-烷基；卤代C1-10-烷基，其中卤素是F、Cl、或Br；OH；或者R9和R10一起形成5元杂环，其中杂原子是O、S、或N；其对映异构体、代谢物、衍生物、前药、盐、非对映异构体、药学上可接受的盐、或N-氧化物、或其组合；或3)1和2的组合；或其组合。
一些实施例包括治疗对其有需要的受试者的疾病或障碍的方法，该方法包括有效量的：1)一种组合物，其包含如以上定义的式I化合物；其对映异构体、其代谢物、其衍生物、和/或其前药、其药学上可接受的盐、其N-氧化物、或其组合；或2)如以上定义的式II化合物、其对映异构体、代谢物、衍生物、前药、盐、非对映异构体、药学上可接受的盐、或N-氧化物、或其组合；或3)1和2的组合。
一些实施例包括治疗对其有需要的受试者的疾病或障碍的方法，该方法包括有效量的组合物，该组合物包含右美沙芬、其对映异构体、代谢物、衍生物、或前药、或其组合；其盐和非对映异构体、其药学上可接受的盐、其N-氧化物、其制备方法和中间体、其组合物及其用途。
在一个实施例中，该方法是减少可给予的式II化合物的剂量数目和/或每日总剂量，同时增加效力并保障耐受性和安全性的方法；一种降低与用式II化合物治疗有关的不良事件的方法，其中该受试者是处于经历用式II化合物治疗所造成的不良事件的风险；一种降低式II化合物血浆水平代谢物的方法，一种治疗神经障碍的方法，一种在需要用式II化合物治疗的受试者中增加式II化合物血浆水平的方法，其中该受试者是式II化合物的迅速代谢者(extensive metabolizer)；一种抑制式II化合物的代谢的方法；一种增加式II化合物的代谢寿命的方法；一种校正式II化合物的迅速代谢的方法；一种改善式II化合物的镇咳特性的方法；一种治疗咳嗽的方法。另一实施例为该方法，其中该疾病或障碍为神经障碍，其中该组合物是给予至少一日一次，持续至少1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、或8日。
一些实施例包括治疗神经障碍的方法，该方法包含给予约5mg/日至约600mg/日、约5mg/日至约300mg/日、约5mg/日至约400mg/日、约5mg/日至约500mg/日、约5mg/日至约600mg/日、约5mg/日至约1,000mg/日、约50mg/日至约1000mg/日、约100mg/日至约1000mg/日、约150mg/日至约1000mg/日、约150mg/日至约5000mg/日、约150mg/日至约300mg/日、或约150mg/日至约100mg/日、或所需量的式I化合物，以及约0.1mg/日至约1mg/日、约0.5mg/日至约15mg/日、约15mg/日至约60mg/日、约15mg/日至约120mg/日、约0.1mg/日至约200mg/日、或所需量的式II化合物至对其有需求的受试者。
另一实施例为一种药物组合物，其包含式II化合物和选自包含5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂和CYP2D6抑制剂的组的一个或多个药剂。在另一实施例中，该药剂为具有5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂和CYP2D6抑制剂两者特性的药剂。在另一实施例中，该药剂为具有5-HT2A受体反向激动剂和CYP2D6抑制剂两者特性的双重药剂(DA)。在另一实施例中，DA是式I化合物。
附图说明
图1A、1B和1C表示狄克森图(Dixon plots)，用于测定以沙格雷酯和M-1以及奎尼丁为例的式I化合物的CYP2D6的Ki值。右美沙芬浓度分别决定为2.5mM(实心圆圈)、5mM(空心圆圈)、和10mM(三角)。V表示右啡烷的形成速率(pmol/min/mg蛋白)。数据是一式三份测定的平均值。式I化合物(举例为沙格雷酯)和M-1、以及奎尼丁)的实线极为拟合所有竞争型抑制类型(Cho等人，Effect of the potent CYP2D6 inhibitor，on thepharmacokinetics and pharmacodynamics of metoprolol in healthy male Koreanvolunteers.[有效的CYP2D6抑制剂对健康男性韩国志愿者中美托洛尔的药代动力学和药效学的影响]Xenobiotica[共生学]，45(3):256-63(2015年3月)，以参照方式将整体内容并入)。
图2A、2B和2C表示就依序平行比较设计内所包括的患者依阶段及访视的平均神经性精神量表激动/攻击性领域得分及10-周分析。A，第1阶段(第1-5周)；B，第2阶段(第6-10周)，针对第1阶段后经再次随机化的安慰剂无反应者；C，10-周结果(10-周二级分析仅包括在整个研究参与期间持续相同治疗分配的患者；亦即，经随机化成仅接受右美沙芬-奎尼丁或仅接受安慰剂的患者[排除在第2阶段被再次随机化而从安慰剂换成右美沙芬-奎尼丁的患者]，从而模拟平行组设计)。以治疗为固定效应和基线为协变量的协方差分析模型是用于比较在各时间点组间自基线的平均变化。第2阶段的基线是患者在第2阶段开始时的得分。最小二乘平均处理差如下：就第1阶段而言，第1周，-0.8(95％CI，-1.5至-0.03；P＝.04)，第3周，-1.0(95％CI，-1.8至-0.2；P＝.01)，以及第5周，-1.5(95％CI，-2.3至-0.7；P<.001)；就第2阶段而言，第6周，0.7(95％CI，-0.4至1.9；P＝.19)，第8周，-0.1(95％CI，-1.3至1.2；P＝.93)，以及第10周，-1.6(95％CI，-2.9至-0.3；P＝.02)；就10-周分析而言，第1周，-0.9(95％CI，-1.8至-0.04；P＝.047)，第3周，-1.3(95％CI，-2.2至-0.3；P＝.01)，第5周，-1.8(95％CI，-2.7至-0.9；P<.001)，第6周，-0.9(95％CI，-2.0至0.1；P＝.06)，第8周，-1.3(95％CI，-2.4至-0.3；P＝.01)，以及第10周，-1.8(95％CI，-2.8至-0.7；P＝.003)。观察案例(Cummings等人，Effect of dextromethorphan quinidine on agitation inpatients with Alzheimer Disease dementia:a randomized clinical trial.[右美沙芬奎尼丁对阿尔茨海默病痴呆患者中的激动的影响：一项随机临床试验]JAMA[美国医学会杂志]314(12):1242-1254(2015)，以参照方式将整体内容并入)。
图3A、3B、和3C示出在完整分析集的6周研究时间中对精神异常严重度降低的治疗效应。完整分析集包括接受≥1剂量且在基线和之后至少一次进行SAPS评估的所有患者。数据点显示最小二乘平均值(标准误差)。(A)SAPS-PD改善。(B)CGI-严重性得分的变化。(C)CGI-改善得分。SAPS＝阳性症状的评估规模。CGI＝临床总体印象(Cummings等人，Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis:a randomized，placebo-controlled phase 3trial.[用于帕金森病精神患者的匹莫范色林：随机化、安慰剂对照3期试验]Lancet[柳叶刀]，383(9916):533-40(2014年2月8日)，以参照方式将整体内容并入)。
图4A、4B和4C表示化合物847(canabiodiol，CBD)抑制CYP2D6和人肝微粒体(HLM)的Lineweaver-Burk图。重组CYP2D6与(A)3-[2-(N，N-二乙基-N-甲铵)乙基]-7-甲氧基-4-甲基香豆素(AMMC)在CBD的存在下孵育(图4A)，(B)右美沙芬在CBD的存在下孵育(图4B)，和(C)在CBD不存在下孵育(图4C)，HLM在CBD存在或不存在下与右美沙芬孵育。每个点都是重复测定的平均值。
图4D、4E和4F表示主要植物***素Δ9-四氢***酚(Δ9-THC)、CBD和***酚(CBN)对AMMC以及CYP2D6和HLM的右美沙芬O-脱甲基酶活性的影响。在不同量Δ9-THC、CBD、和CBN的存在下，将重组CYP2D6与(D)0.6μM AMMC(图4D)、(E)0.6μM右美沙芬(图4E)一起孵育；以及(F)在不同量Δ9-THC、CBD、和CBN的存在下，将HLM与4μM右美沙芬一起孵育。每个点是两个测定的平均值(Yamaori等人，Cannabidiol，a Major Phytocannabinoid，As a PotentAtypical Inhibitor for CYP2D6[***二酚，一种主要的植物***素，作为CYP2D6的强非典型抑制剂]，Drug Metabolism and Disposition[药物代谢和处置]，第39卷，第11期(2011)，以参照方式将整体内容并入)。
图5示出了M1的(-)和(+)对映异构体以及M-100，907在大鼠中对MK-801所诱发的活动过度的效应。数据是以60-min测试区段的平均(±SEM)平均活性呈现。每组N＝5-9。
图6示出了沙格雷酯对嗅球切除术(OBX)或假手术(SHAM)后的大鼠的运动活性的效应。数据是以5-min测试区段的平均(±SEM)平均活性呈现。每组N＝12。
图7示出了在雄性温斯特大鼠中单次静脉给予沙格雷酯盐酸盐(2mg/kg)后的沙格雷酯和M1的血浆水平曲线。数据是以平均(±SD)浓度(ng/ml)呈现。N＝4。
图8示出了在t＝0h时在静脉内推注沙格雷酯(1、3或10mg/kg；外消旋体或对映异构体之一)或经由血管入口给予载体的不久后立即接受右美沙芬(50mg/kg，口服)的雄性温斯特大鼠的右美沙芬的血浆水平曲线。数据是以平均(±SD)浓度(ng/ml)呈现。N＝2-3。
图9A、9B、和9C示出了右美沙芬和化合物50外消旋体(上图)、(-)化合物51(中图)或(+)化合物52的组合对大鼠中PCP所诱发的活动过度的效应。
图10示出了右美沙芬和沙格雷酯外消旋体对血糖水平的效应。数据是以口服葡萄糖(2g/kg)挑战后的30-180min时间期的血糖水平曲线下面积(平均值±SEM)呈现。每组N＝8。
图11A和11B示出了在用60mg化合物829(实心方形；n＝16)或安慰剂(实心圆圈；n＝16)每天一次预处理8天后，在给予20mg丁螺环酮后，(a)丁螺环酮和(b)1-PP的平均(SEM)浓度。
图12A和12B示出了(a)用化合物829，60mg(实心方形；n＝16)或安慰剂(实心圆圈；n＝16)每天一次处理7天后，和(b)用60mg化合物829(实心方形；n＝16)或安慰剂(实心圆圈；n＝16)每天一次预处理8天后在同时给予20mg丁螺环酮后的平均(SEM)血浆催乳素浓度。
图13显示了用R表示的式I和II的母体药物化合物上最常见的官能团的前药策略，其中总体方案表示式I和II化合物的前药的各种实施例。
图14A和14B示出了化合物829对NMDA受体通道阻滞剂的区别性刺激作用的效应。数据是以平均(±S.E.M.)药物杠杆响应百分数(上图)和响应率(每秒响应；下图)呈现。N＝6。
图15A示出了与美金刚组合和与右美沙芬组合的化合物829在尾悬吊试验中的效应。数据是以平均(±S.E.M.)不动时间呈现。N＝8。
图15b示出了与美金刚组合的利坦色林(ritanserin)在尾悬吊试验中的效应。数据是以平均(±S.E.M.)不动时间呈现。N＝7-8。
图16A示出了在盖勒-赛夫特(Geller-Seifter)试验中化合物829和美金刚对罚分(punlished)刺激响应的效应。数据是以每个区段的平均(±S.E.M.)响应数目呈现。N＝4。
图16B示出了在盖勒-赛夫特试验中化合物829和美金刚对未罚分(unpunlished)响应的效应。数据是以每个区段的平均(±S.E.M.)响应数目呈现。N＝4。
图17示出了与美金刚组合的化合物829，以及与美金刚组合的利坦色林对分离诱导的攻击性的效应。数据是以第一次攻击的平均(±S.E.M.)潜伏期呈现。N＝7。
图18示出了血浆和脑组织中化合物146(M1)的总浓度。腹腔内给予本发明组合物后的总的脑和血浆浓度，该组合物包含式I化合物，例如化合物146。数据是以脑组织提取物中化合物的平均(±S.E.M.)量(使用UPLC/MS分析测量)呈现。N＝4。
具体实施方式
本发明的靶向药物拯救(TDR)TM的各种实施例，所述靶向药物拯救(TDR)TM包括新颖组合物和组合、治疗配制品、症状和疾病调修性治疗、疗法、其试剂盒，以及制备这种组合物、组合、治疗配制品、治疗、疗法和试剂盒的方法，所述试剂盒包括生物制剂、化学品、营养品、药物、组合物、治疗、疗法、治愈、预防、补充剂和配制品，包括于05/04/2017提交的专利申请US 62/501，693、于08/25/2017提交的PCT/US2017/048748、公开的WO 2018/039642A103/01/2018、于08/28/2017提交的TW 106129169、于02/22/2018提交的US 62/634，162、于02/22/2018提交的US 62/636,171、于02/27/2018提交的US 62/635,554、以及于02/27/2018提交的US 62/636,099，所有这些文献通过引用结合在此。
本发明的一个实施例为包含式I化合物的组合物：
Figure GDA0002354989720000071
其中，R1和R2独立地是H、取代的或未取代的C1-10烷基、取代的或未取代的C5-10芳基、取代的或未取代的C3-10环烷基-C5-10芳基、取代的或未取代的C4-10二环烷基、取代的或未取代的C4-10二环烷基-C5-10芳基、取代的或未取代的C4-10二环烷基-C5-10杂芳基、或取代的或未取代的C5-10杂芳基，或者R1和R2共同与氮形成具有选自N、O、和S的一个或多个杂原子的饱和或不饱和杂环；
R3独立地是H、取代的或未取代的C1-10烷基、取代的或未取代的C5-10芳基、取代的或未取代的C5-10杂芳基、取代的或未取代的C3-10环烷基-C5-10芳基、取代的或未取代的C4-10二环烷基、取代的或未取代的C4-10二环烷基-C5-10芳基、取代的或未取代的C4-10二环烷基-C5-10杂芳基或取代的或未取代的C5-10杂芳基；n是从0至5的整数；R4是H、NH-R5、S-R5、-OH、O-R5、–CO-R5、–O-CO-R5、或–CO-O-R5，其中R5是酰基；或者R5和R2形成杂环；或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、和/或其前药、其药学上可接受的盐、其N-氧化物、或其组合。
一个实施例是式I化合物，其中取代的或未取代的C4-10环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。在另一实施例中，环烷基包含一个或多个杂原子N、S、或O。
另一实施例为式I化合物，其中取代的或未取代的C3-10二环烷基是二环丁基、二环戊基、二环己基、二环庚基、二环辛基、二环壬基或二环癸基。在另一实施例中，二环烷基包含一个或多个杂原子N、S、或O。
另一实施例为式I化合物，其中芳基是苯基、萘基、蒽基或菲基。
在另一实施例中，该化合物是式I化合物，其中R5是选自由以下各项组成的组的酰基：单、二、和三羧酸根。
在另一个实施例中，该化合物是式I的化合物，其中R5是选自由以下各种组成的组的酰基：乙酸根、乙酰基水杨酸根、己二酸根、N-酰基-天冬氨酸根、天冬氨酸根、丁酸根、癸酸根、己酸根、辛酸根、庚酸根、甲酸根、延胡索酸、N-酰基-戊二酸根、戊二酸根、异酞酸根、马来酸根、丙二酸根、甲硫氨酸、N-酰基-甲硫氨酸根、草酸根、壬酸根、庚二酸根(pimelate)、丙酸根、邻苯二甲酸根(phthallate)、水杨酸根、癸二酸根、琥珀酸根、对苯二甲酸根(terephthallate)、酪氨酸根、N-酰基-酪氨酸根、色氨酸根、N-酰基-色氨酸根、和戊酸根。
另一实施例为式II化合物，
Figure GDA0002354989720000081
其中，R6、R7、和R8独立地是H、D、C1-10-烷基、卤代C1-10-烷基，其中卤素是F、Cl、或Br；R9和R10独立地是H；C1-10-烷基；卤代C1-10-烷基，其中卤素是F、Cl、或Br；OH；或者R9和R10一起形成5元杂环，其中杂原子是O、S、或N。
另一实施例为式I化合物，其中R5和R2形成选自以下基团的杂环，例如吗啉、二氢噁嗪、噁嗪、哌嗪、二氢哌嗪、和四氢吡嗪。此实施例的化合物包括但不限于下列化合物10-24：
Figure GDA0002354989720000082
另一实施例为选自式Ia或Ib的式I的纯对映异构体。
在另一实施例中，式I化合物，其中R1、R2、和R3是甲基，前提是X不是乙基。
在另一个实施例中，组合物包含作为沙格雷酯(SARPO)的式I，其中R1、R2、和R3是甲基，X是乙基，并且R4是琥珀酰基，其具有以下化合物SGL、SGL-E1、和SGL-E2。
在另一实施例中，组合物包含作为沙格雷酯代谢物M1的式I，其中R1、R2、和R3是甲基，X是乙基，并且R4是OH，其具有以下化合物M1、M1-E1、和M1-E2。
在另一实施例中，组合物包含作为沙格雷酯代谢物M1的式I，其中R1和R2共同与氮形成具有选自N、O、和S的一个或多个杂原子的饱和或不饱和杂环；并且R3是甲基，X是乙基，并且R4是OH。在另一实施例中，该杂环是五元环。另一实施例为其中该杂环是六元环。在另一实施例中，该杂环是饱和的。另一实施例具有不饱和杂环。在一个实施例中，该杂环具有一个杂原子。在另一个中，该杂环具有两个杂原子。
在另一实施例中，式I化合物，其中由R1和R2共同与氮形成的杂环选自以下列出的杂环：
Figure GDA0002354989720000091
术语“DEX”表示式II化合物，如右美沙芬、其对映异构体、其代谢物、其衍生物、和/或其前药、或其组合。衍生物包括但不限于氘化的衍生物，例如DEX-H3、DEX-D3、DO、和DO-D3。
术语“沙泼(SARPO)”表示一种或多种选自由以下各项组成的组的化合物：沙格雷酯(SGL)、其对映异构体、其代谢物、M1、SG1、SG2、SMG1、SMG2、SMG3、其衍生物、其前药、及其组合。
术语SARPODEXTM表示DEX和式I化合物的组合。本发明的一个实施例是包含式I化合物和右美沙芬的组合物。本发明的一个实施例是包含式I化合物和DEX-H3、DEX-D3、DO、或DO-D3的组合物。本发明的一个实施例是包含以下项的组合物：M1、M1-E1、M1-E2、SGL、SGL-E1、或SGL-E2；和DEX-H3、DEX-D3、DO、或DO-D3。
术语DERADEXTM或DERAPHANTM表示DEX和式I化合物的组合，其中该化合物是具有式I的二环[2.2.1]庚醇的衍生物：
Figure GDA0002354989720000092
其中R3是二环体系并且式I的剩余部分由R7表示：如式If中所示
Figure GDA0002354989720000093
其中，R6是H、取代的或未取代的-C1-10烷基、取代的或未取代的-C3-10环烷基、取代的或未取代的-C5-10芳基、取代的或未取代的-C1-10烷基-C5-10芳基、取代的或未取代的-C5-10杂芳基、或取代的或未取代的-C1-10烷基-C5-10杂芳基；
R7是
Figure GDA0002354989720000101
-C1-10烷基-X-(Y)n、-C3-10环烷基-X-(Y)m、-C5-10芳基-X-(Y)m、或-C5-10杂芳基-X-(Y)m；其中X是键、N、O、S、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C5-10芳基、-CO-C1-10烷基、-CO-C3-10环烷基、-COC5-10芳基、-CO-C5-10杂芳基、-CO-NH-C1-10烷基、-CO-NH-C3-10环烷基、-CO-NH-C5-10芳基、或-CO-NH-C5-10杂芳基；Y是H、C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10芳基、-CO-C1-10烷基、-CO-C3-10环烷基、-COC5-10芳基、CO-C5-10杂芳基、-CO-NH-C1-10烷基、-CO-NH-C3-10环烷基、-CO-NH-C5-10芳基、或-CO-NH-C5-10杂芳基；并且m是整数1或2；或其药学上可接受的盐或N-氧化物；或其前药。
术语DERATINETM表示NMDA受体拮抗剂和如以上所定义的式I化合物的组合。
术语SARPOTINETM表示NMDA受体拮抗剂和如以上所定义的式I化合物的组合。
本发明的一个实施例是包含式I化合物和DEX-H3、DEX-D3、DO、或DO-D3的组合物。
在另一实施例中，式I化合物或类似物可以使用以下羧酸制备：苹果酸HO2C-CH2-CH(OH)-CO2H(化合物25-29)、甲硫氨酸H3C-S-(CH2)2-CH(NH2)-CO2H(化合物30-34)、邻苯二甲酸C6H4(CO2H)2(化合物35-37)、丙二酸HO2C-CH2-CO2H(化合物38-40)、酪氨酸HO-C6H4-CH2-CH(NH2)-CO2H(化合物41-43)、色氨酸C8H6N-CH2-CH(NH2)-CO2H(化合物44-46)、马来酸HO2C-CH＝CH-CO2H(化合物47-49)、琥珀酸HO2C-(CH2)2-CO2H(化合物50-52)、戊二酸HO2C-(CH2)3-CO2H(化合物53-55)、己二酸HO2C-(CH2)4-CO2H(化合物56-58)、庚二酸HO2C-(CH2)5-CO2H(化合物59-61)、癸二酸HO2C-(CH2)6-CO2H(化合物62-64)、甲酸HCO2H(化合物65-67)、乙酸CH3CO2H(化合物68-70)、丙酸CH3CH2CO2H(化合物71-73)、丁酸CH3(CH2)2CO2H(化合物74-76)、戊酸CH3(CH2)3CO2H(化合物77-79)、己酸CH3(CH2)4CO2H(化合物80-82)、庚酸CH3(CH2)5CO2H(化合物83-85)、辛酸CH3(CH2)6CO2H(化合物86-88)、壬酸CH3(CH2)7CO2H(化合物89-91)、癸酸CH3(CH2)8CO2H(化合物92-94)、草酸HO-CO-CO2H(化合物95-97)、间苯二甲酸C6H4(CO2H)2(化合物98-100)、对苯二甲酸C6H4(CO2H)2(化合物101-103)、水杨酸HO-C6H4-CO2H(化合物104-106)、乙酰水杨酸CH3-CO-O-C6H4-CO2H(化合物107-109)。
本发明的一个实施例是式I化合物，其中该化合物是沙波苹果酸盐(sarpomalate)，其中R1、R2、和R3是甲基，X是乙基，并且R4是苹果酸根；化合物25-29。本发明的一个实施例是式I化合物，其中该化合物是沙波甲硫氨酸盐，其中R1、R2、和R3是甲基，X是乙基，并且R4是甲硫氨酸根；化合物30-34。本发明的一个实施例是式I化合物，其中该化合物是沙波邻苯二甲酸盐，其中R1、R2、和R3是甲基，X是乙基，并且R4是邻苯二甲酸根；化合物35-37。本发明的一个实施例是式I化合物，其中该化合物是沙波丙二酸盐，其中R1、R2、和R3是甲基，X是乙基，并且R4是丙二酸盐的化合物38-40。本发明的一个实施例是式I化合物，其中该化合物是沙波酪氨酸盐，其中R1、R2、和R3是甲基，X是乙基，并且R4是酪氨酸根；化合物41-43。本发明的一个实施例是式I化合物，其中化合物是沙波色氨酸盐，其中R1、R2、和R3是甲基，X是乙基，并且R4是色氨酸根；化合物44-46。在一个实施例中，该组合物是DEX和至少一种选自化合物10-46、SGL、SGL-E1、SGL-E2、M1、M1-E1、M1-E2的化合物的组合。本发明的一个实施例是组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为沙格雷酯，和右美沙芬。
本发明的一个实施例是组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为沙格雷酯，和右美沙芬，其中沙格雷酯和右美沙芬形成非对映异构体混合物。
Figure GDA0002354989720000111
本发明的一个实施例是组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为沙格雷酯，和右美沙芬，其中沙格雷酯和右美沙芬形成盐，其中该盐为非对映异构体混合物。本发明的一个实施例是组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为沙格雷酯，和右美沙芬，其中沙格雷酯和右美沙芬形成盐，其中该盐为纯的非对映异构体。本发明的一个实施例是组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为沙格雷酯代谢物M1，和右美沙芬。本发明的一个实施例是组合物，其包含右美沙芬和式I化合物，其中该化合物为沙波苹果酸盐，形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体；本发明的一个实施例是组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为沙波甲硫氨酸盐，和右美沙芬，形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体。本发明的一个实施例是组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为沙波邻苯二甲酸盐，和右美沙芬，形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体。本发明的一个实施例是组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为沙波丙二酸盐，和右美沙芬，形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体。本发明的一个实施例是组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为沙波酪氨酸盐，和右美沙芬，形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体。本发明的一个实施例是组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为沙波色氨酸盐，和右美沙芬，形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体。
本发明的一个实施例是组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为SGL，和右美沙芬HCl，形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体。本发明的一个实施例是组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为SGL，和右美沙芬HBr，形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体。本发明的一个实施例是包含选自由以下各项组成的组的化合物的组合物：SGL、其对映异构体、其代谢物、M1、SG1、SG2、SMG1、SMG2、SMG3、其衍生物、其前药、及其组合。本发明的一个实施例是组合物，其包含选自由以下各项组成的组的化合物：SGL、其对映异构体、其代谢物、M1、SG1、SG2、SMG1、SMG2、SMG3、其衍生物、其前药、及其组合，和右美沙芬。
另一实施例为式1化合物，其中Ra和R2形成5或6元杂环部分，示例性化合物是化合物110-145。本发明的一个实施例是组合物，其包含选自由以下各项组成的组的化合物：SGL、其对映异构体、其代谢物、M1、SG1、SG2、SMG1、SMG2、SMG3、其衍生物、其前药、及其组合，和右美沙芬。
Figure GDA0002354989720000121
Figure GDA0002354989720000131
在另一实施例中，式I化合物的实例其中该杂环是由R1和R2共同与氮形成，由包含饱和(以下所示)和不饱和杂环的式Ic-Is化合物表示：
Figure GDA0002354989720000132
在另一实施例中，该化合物是式Ic-Is化合物，其中该5元杂环是不饱和的。
在另一个实施例中，该组合物包含DEX和式I化合物和/或心舒宁(prehexiline)、氟卡尼(flecainide)、奎尼丁、(R)-普罗帕酮((R)-propaphenone)、(S)-普罗帕酮、异烟碱酰胼(isoniazid)、(R)-氟西汀、(S)-氟西汀、奈法唑酮、帕罗西汀、酮康唑(ketoconazole)、氯喹(chloroquine)、奥沙尼喹(oxamniquine)、伯氨喹(primaquine)、奎宁(quinine)、醋丁洛尔(acetbutolol)、倍他洛尔(betaxolol)、丁呋洛尔(bufuralol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、吲哚洛尔(pindolol)、***(propranolol)、布地品(budipine)、辛伐他汀(simavastatin)、氟伐他汀、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、沛拉嗪(perazine)、阿马里新(ajamlicine)、柯楠次碱(corynanthine)、洛贝林(lobeline)、或其衍生物。
在另一实施例中，组合物包含式I，其中R1、R2、和R3是甲基，X是乙基，并且R4是OH，其由下列化合物M1、M1-E1、和M1-E2表示。
Figure GDA0002354989720000141
在另一实施例中，组合物包含式I，其中R1、R2、和R3是甲基，X是乙基，并且R4是琥珀酰基，其由下列化合物SGL、SGL-E1、和SGL-E2表示。
在一个实施例中，组合物包含式I，其中R5是–O(CO)-CH2-CH2-(CO)O-Y，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-烯基-芳基、-芳烷基、烷基-ONO2、环烷基-ONO2、芳基-ONO2、杂芳基-ONO2、-烯基-芳基-ONO2、和-芳烷基-ONO2，例如但不限于以下项：1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基甲基琥珀酸盐、1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基((硝基氧基)甲基)琥珀酸盐、1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基(2-(硝基氧基)乙基)琥珀酸盐、1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基(3-(硝基氧基)丙基)琥珀酸盐、1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基(4-(硝基氧基)丁基)琥珀酸盐、4-((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸硝酸酐等。
Figure GDA0002354989720000142
在一个实施例中，该组合物包含DEX-H3、DEX-D3、DO、DO-D3、左美沙芬(levomethorphan)、***、可待因(codeine)、蒂巴因(thebaine)、苯佐卡因(benzocaine)、克他命(ketamine)、美沙冬(methadone)、美金刚(3，5-二甲基金刚烷-1-胺)、金刚烷胺(amantadine)、右旋丙氧吩((2R)-4-(二甲基氨基)-3-甲基-1，2-二苯基丁烷-2-基丙酸盐)、凯托米酮(1-(4-(3-羟基苯基)-1-甲基哌啶-4-基)丙烷-1-酮)、莨菪烷类生物碱，例如古柯碱、阿托品(atropine)、东莨菪碱(scopolamine)等。
在另一实施例中，组合物包括式I化合物和式II化合物的组合，该组合包括DEX-H3、DEX-D3、DO、DO-D3、左美沙芬、***、可待因、蒂巴因、苯佐卡因；和/或克他命、美沙冬、美金刚、金刚烷胺、右旋丙氧吩、凯托米酮、***、阿托品、或东莨菪碱。
在另一实施例中，组合物包括式I化合物和克他命、美沙冬、美金刚、金刚烷胺、右旋丙氧吩、凯托米酮、古柯碱、阿托品、或东莨菪碱的组合，其中该式I化合物是外消旋化合物50(沙格雷酯)、外消旋化合物146(M1)、或化合物829(德伦环烷)。在另一实施例中，该组合物包含美金刚。在另一实施例中，该组合物包含沙格雷酯和美金刚。在另一实施例中，该组合物包含对映异构体纯的S-化合物51(S-沙格雷酯)和R-化合物52(R-沙格雷酯)和美金刚。在另一实施例中，该组合物包含对映异构体纯的S-化合物147(S-M1)、R-化合物148(R-M1)、和美金刚。在另一实施例中，该组合物包含对映异构体纯的德伦环烷和美金刚。
在另一实施例中，本发明的化合物是式I化合物，其中，R1、R2、和R3独立地被一个、两个或三个卤素取代，其中该卤素是F、Cl、或Br。式I的氟衍生物的实例是：
Figure GDA0002354989720000151
在另一实施例中，式I化合物或类似物可以使用以下羧酸制备：二氟琥珀酸、HO2C-CF2-CH2-CO2H(201-206)、三氟琥珀酸、HO2C-CF2-CHF-CO2H(207-212)、四氟琥珀酸、HO2C-(CF2)2-CO2H、二氟琥珀酸(213-215)、HO2C-CHF-CHF-CO2H(216-219)、二氟戊二酸、HO2C-(CH2)2-CF2-CO2H(219-221)、二氟戊二酸、HO2C-CF2-(CH2)2-CO2H(222-225)、二氟乙酸、HO2C-CF2H(226-228)、以及三氟乙酸、HO2C-CF3(229-231)。
Figure GDA0002354989720000152
在另一实施例中，式I化合物是如以上定义的式Ic或式Id以及其衍生物，其包含选自以下项的酸加成盐：乙酸盐、乙酰水杨酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、丁酸盐、癸酸盐、己酸盐、辛酸盐、庚酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、异邻苯二甲酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲硫氨酸盐、草酸盐、壬酸盐、庚二酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、对苯二甲酸盐、酪氨酸盐、色氨酸盐、戊酸盐、N-酰基-天冬氨酸盐、N-酰基-谷氨酸盐、N-酰基-酪氨酸盐、N-酰基-色氨酸盐、N-酰基-甲硫氨酸盐、柠檬酸盐、半乳糖酸盐(galactonate)、葡萄糖二酸(糖酸)、甘露糖酸盐、粘酸盐、鼠李糖酸盐、以及酒石酸盐。
在另一实施例中，式I化合物是如以上定义的式Ic或式Id及其衍生物，所述衍生物包含由选自以下项的二羧酸和三羧酸形成的酸加成盐：己二酸、天冬氨酸、N-酰基天冬氨酸、柠檬酸、富马酸、半乳糖酸、戊二酸、谷氨酸、N-酰基谷氨酸、葡萄糖二酸(糖酸)、苹果酸、马来酸、甘露糖酸、粘酸、草酸、庚二酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、鼠李糖酸、癸二酸、琥珀酸和酒石酸。
另一实施例为一种组合物，其包含式Ic或式Id的化合物的衍生物和式II化合物的衍生物，其中其式Ic、式Id和式II的衍生物独立地是酸加成盐：氢乙酸盐、氢乙酰水杨酸盐、氢己二酸盐、氢天冬氨酸盐、氢丁酸盐、氢癸酸盐、氢己酸盐、氢辛酸盐、氢庚酸盐、氢甲酸盐、氢延胡索酸盐、氢谷氨酸盐、氢戊二酸盐、氢异邻苯二甲酸盐、氢马来酸盐、氢丙二酸盐、氢甲硫氨酸盐、氢草酸盐、氢壬酸盐、氢庚二酸盐、氢丙酸盐、氢邻苯二甲酸盐、氢水杨酸盐、氢癸二酸盐、氢琥珀酸盐、氢对苯二甲酸盐、氢酪氨酸盐、氢色氨酸盐、氢戊酸盐、氢N-酰基-天冬氨酸盐、氢N-酰基-谷氨酸盐、氢N-酰基-酪氨酸盐、氢N-酰基-色氨酸盐、氢N-酰基-甲硫氨酸盐、氢柠檬酸盐、氢半乳糖、氢葡萄糖二酸(糖酸)、氢甘露糖酸盐、氢粘酸盐、氢鼠李糖酸盐、以及氢酒石酸盐。
另一实施例为包含右美沙芬和M1的选自以下的酸加成盐的组合物：右美沙芬和M1二氢己二酸盐、右美沙芬和M1二氢天冬氨酸盐、右美沙芬和M1二氢延胡索酸盐、右美沙芬和M1二氢谷氨酸盐、右美沙芬和M1二氢戊二酸盐、右美沙芬和M1二氢异邻苯二甲酸盐、右美沙芬和M1二氢马来酸盐、右美沙芬和M1二氢丙二酸盐、右美沙芬和M1二氢草酸盐、右美沙芬和M1二氢庚二酸盐、右美沙芬和M1二氢邻苯二甲酸盐、右美沙芬和M1二氢癸二酸盐、右美沙芬和M1二氢琥珀酸盐、右美沙芬和M1二氢对苯二甲酸盐、右美沙芬和M1二氢N-酰基-天冬氨酸盐、右美沙芬和M1二氢N-酰基-谷氨酸盐、右美沙芬和M1二氢柠檬酸盐、右美沙芬和M1二氢半乳糖、右美沙芬和M1二氢葡萄糖酸盐、右美沙芬和M1二氢糖酸盐、右美沙芬和M1二氢甘露糖酸盐、右美沙芬和M1二氢粘酸盐、右美沙芬和M1二氢鼠李糖酸盐、以及右美沙芬和M1二氢酒石酸盐。
在另一实施例中，式I化合物是如以上定义的式Ic或式Id、及其氟衍生物。在另一实施例中，式I化合物是式Ic化合物或式Id化合物，其中该化合物是式Ic(FDIc)或式Id(FDId)的氟衍生物(FD)，选自化合物221–269、和右美沙芬或如以上定义的式II化合物。
另一实施例为包含右美沙芬和FDIc的选自以下的酸加成盐的组合物：右美沙芬和FDIc二氢己二酸盐、右美沙芬和FDIc二氢天冬氨酸盐、右美沙芬和FDIc二氢延胡索酸盐、右美沙芬和FDIc二氢谷氨酸盐、右美沙芬和FDIc二氢戊二酸盐、右美沙芬和FDIc二氢异邻苯二甲酸盐、右美沙芬和FDIc二氢马来酸盐、右美沙芬和FDIc二氢丙二酸盐、右美沙芬和FDIc二氢草酸盐、右美沙芬和FDIc二氢庚二酸盐、右美沙芬和FDIc二氢邻苯二甲酸盐、右美沙芬和FDIc二氢癸二酸盐、右美沙芬和FDIc二氢琥珀酸盐、右美沙芬和FDIc二氢对苯二甲酸盐、右美沙芬和FDIc二氢N-酰基-天冬氨酸盐、右美沙芬和FDIc二氢N-酰基-谷氨酸盐、右美沙芬和FDIc二氢柠檬酸盐、右美沙芬和FDIc二氢半乳糖、右美沙芬和FDIc二氢葡萄糖酸盐、右美沙芬和FDIc二氢糖酸盐、右美沙芬和FDIc二氢甘露糖酸盐、右美沙芬和FDIc二氢粘酸盐、右美沙芬和FDIc二氢鼠李糖酸盐、以及右美沙芬和FDIc二氢酒石酸盐。
Figure GDA0002354989720000171
另一实施例为包含右美沙芬和FDId的选自以下的酸加成盐的组合物：右美沙芬和FDId二氢己二酸盐、右美沙芬和FDId二氢天冬氨酸盐、右美沙芬和FDId二氢延胡索酸盐、右美沙芬和FDId二氢谷氨酸盐、右美沙芬和FDId二氢戊二酸盐、右美沙芬和FDId二氢异邻苯二甲酸盐、右美沙芬和FDId二氢马来酸盐、右美沙芬和FDId二氢丙二酸盐、右美沙芬和FDId二氢草酸盐、右美沙芬和FDId二氢庚二酸盐、右美沙芬和FDId二氢邻苯二甲酸盐、右美沙芬和FDId二氢癸二酸盐、右美沙芬和FDId二氢琥珀酸盐、右美沙芬和FDId二氢对苯二甲酸盐、右美沙芬和FDId二氢N-酰基-天冬氨酸盐、右美沙芬和FDId二氢N-酰基-谷氨酸盐、右美沙芬和FDId二氢柠檬酸盐、右美沙芬和FDId二氢半乳糖、右美沙芬和FDId二氢葡萄糖酸盐、右美沙芬和FDId二氢糖酸盐、右美沙芬和FDId二氢甘露糖酸盐、右美沙芬和FDId二氢粘酸盐、右美沙芬和FDId二氢鼠李糖酸盐、以及右美沙芬和FDId二氢酒石酸盐。
在本发明的另一个方面，该化合物是式I化合物，衍生物包括以下化合物：
Figure GDA0002354989720000181
Figure GDA0002354989720000191
在一些实施例中，式I化合物是式Ic或式Id。
在一些实施例中，式Ic或式Id的化合物是M1，其中，Y是CH3；R4是OH。在一些实施例中，如以上定义的式Ic或式Id的化合物是氟衍生物，其中R4是OCF3。
Figure GDA0002354989720000192
本发明的一个实施例是包含具有式I化合物的组合物：
Figure GDA0002354989720000193
其中R3是二环体系并且式I的剩余部分由R7表示：如式If中所示
Figure GDA0002354989720000194
其中，R6是H、取代的或未取代的-C1-10烷基、取代的或未取代的-C3-10环烷基、取代的或未取代的-C5-10芳基、取代的或未取代的-C1-10烷基-C5-10芳基、取代的或未取代的-C5-10杂芳基、或取代的或未取代的-C1-10烷基-C5-10杂芳基；
R7是
Figure GDA0002354989720000201
-C1-10烷基-X-(Y)n、-C3-10环烷基-X-(Y)m、-C5-10芳基-X-(Y)m、或-C5-10杂芳基-X-(Y)m；其中X是键、N、O、S、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C5-10芳基、-CO-C1-10烷基、-CO-C3-10环烷基、-COC5-10芳基、-CO-C5-10杂芳基、-CO-NH-C1-10烷基、-CO-NH-C3-10环烷基、-CO-NH-C5-10芳基、或-CO-NH-C5-10杂芳基；Y是H、C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10芳基、-CO-C1-10烷基、-CO-C3-10环烷基、-COC5-10芳基、CO-C5-10杂芳基、-CO-NH-C1-10烷基、-CO-NH-C3-10环烷基、-CO-NH-C5-10芳基、或-CO-NH-C5-10杂芳基；并且m是整数1或2；或其药学上可接受的盐或N-氧化物；或其前药。
在某些实施例中，该化合物是式If的化合物，其中R6是芳基，并且R7是取代的或未取代的-C1-10烷基-X-(Y)n.。在某些实施例中，R6是取代的或未取代的C1-10烷基-C5-10芳基，并且R7是取代的或未取代的-C1-10烷基-X-(Y)n.。在某些实施例中，R6是苯基，R7是-C1-10烷基-N-(C1-10烷基)2。
在一个实施例中，式I化合物包括但不限于以下实例：RS4-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-3，3-二氟-4-氧代丁酸；S4-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-3，3-二氟-4-氧代丁酸；R4-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-3，3-二氟-4-氧代丁酸；RS4-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-2，2-二氟-4-氧代丁酸；S4-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-2，2-二氟-4-氧代丁酸；R4-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-2，2-二氟-4-氧代丁酸；RS4-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-2，2，3-三氟-4-氧代丁酸；S4-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-2，2，3-三氟-4-氧代丁酸；R4-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-2，2，3-三氟-4-氧代丁酸；RS4-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-2，3，3-三氟-4-氧代丁酸；S4-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-2，3，3-三氟-4-氧代丁酸；R4-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-2，3，3-三氟-4-氧代丁酸；RS4-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-2，3-二氟-4-氧代丁酸；S4-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-2，3-二氟-4-氧代丁酸；R4-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-2，3-二氟-4-氧代丁酸；RS4-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-2，2，3，3-四氟-4-氧代丁酸；S4-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-2，2，3，3-四氟-4-氧代丁酸；R4-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-2，2，3，3-四氟-4-氧代丁酸；RS5-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-4，4-二氟-5-氧代戊酸；S5-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-4，4-二氟-5-氧代戊酸；R5-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-4，4-二氟-5-氧代戊酸；RS5-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-4，4-二氟-5-氧代戊酸；S5-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-4，4-二氟-5-氧代戊酸；R5-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-4，4-二氟-5-氧代戊酸；RS5-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-2，2-二氟-5-氧代戊酸；S5-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-2，2-二氟-5-氧代戊酸；R5-((4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基)氧基)-2，2-二氟-5-氧代戊酸；RS4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基2，2-二氟乙酸盐；S4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基2，2-二氟乙酸盐；R4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基2，2-二氟乙酸盐；RS4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基2，2，2-三氟乙酸盐；S4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基2，2，2-三氟乙酸盐；R4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁烷-2-基2，2，2-三氟乙酸盐；RS4-((二氟甲基)(三氟甲基)氨基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-2-醇；S4-((二氟甲基)(三氟甲基)氨基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-2-醇；R4-((二氟甲基)(三氟甲基)氨基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-2-醇；RS4-((氟甲基)(三氟甲基)氨基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-2-醇；S4-((氟甲基)(三氟甲基)氨基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-2-醇；R4-((氟甲基)(三氟甲基)氨基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-2-醇；RS4-(甲基(三氟甲基)氨基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-2-醇；S4-(甲基(三氟甲基)氨基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-2-醇；R4-(甲基(三氟甲基)氨基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-2-醇；RS4-((二氟甲基)(甲基)氨基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-2-醇；S4-((二氟甲基)(甲基)氨基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-2-醇；R4-((二氟甲基)(甲基)氨基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-2-醇；RS4-((氟甲基)(甲基)氨基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-2-醇；S4-((氟甲基)(甲基)氨基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-2-醇；R4-((氟甲基)(甲基)氨基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-2-醇；RS4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-2-醇；S4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-2-醇；R4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-2-醇；R S1-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-4-(二甲基氨基)丁烷-2-醇；S1-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-4-(二甲基氨基)丁烷-2-醇；R1-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-4-(二甲基氨基)丁烷-2-醇；RS4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-2-醇；S4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-2-醇；R4-(二甲基氨基)-1-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-2-醇；RS3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-双(三氟甲基)丁烷-1-胺；S3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-双(三氟甲基)丁烷-1-胺；R3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-双(三氟甲基)丁烷-1-胺；RSN-(二氟甲基)-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；SN-(二氟甲基)-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；RN-(二氟甲基)-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；RSN-(氟甲基)-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；SN-(氟甲基)-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；RN-(氟甲基)-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；RSN-甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；SN-甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；RN-甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；RSN-(二氟甲基)-N-甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；SN-(二氟甲基)-N-甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；RN-(二氟甲基)-N-甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；RSN-(氟甲基)-N-甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；SN-(氟甲基)-N-甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；RN-(氟甲基)-N-甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；RSN，N-二甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；SN，N-二甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；RN，N-二甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；RS4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-二甲基-3-(三氟甲氧基)丁烷-1-胺；S4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-二甲基-3-(三氟甲氧基)丁烷-1-胺；R4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-二甲基-3-(三氟甲氧基)丁烷-1-胺；RS4-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-二甲基-3-(三氟甲氧基)丁烷-1-胺；S4-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-二甲基-3-(三氟甲氧基)丁烷-1-胺；R4-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-二甲基-3-(三氟甲氧基)丁烷-1-胺；RS3-(二氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-双(三氟甲基)丁烷-1-胺；S3-(二氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-双(三氟甲基)丁烷-1-胺；R3-(二氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-双(三氟甲基)丁烷-1-胺；RS3-(二氟甲氧基)-N-(二氟甲基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；S3-(二氟甲氧基)-N-(二氟甲基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；R(-(二氟甲氧基)-N-(二氟甲基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；RS3-(二氟甲氧基)-N-(氟甲基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；S3-(二氟甲氧基)-N-(氟甲基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；R3-(二氟甲氧基)-N-(氟甲基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；RS3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；S3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；R3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；RS3-(二氟甲氧基)-N-(二氟甲基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；S3-(二氟甲氧基)-N-(二氟甲基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；R3-(二氟甲氧基)-N-(二氟甲基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；RS3-(二氟甲氧基)-N-(氟甲基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；S3-(二氟甲氧基)-N-(氟甲基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；R3-(二氟甲氧基)-N-(氟甲基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；RS3-(二氟甲氧基)-N，N-二甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；S3-(二氟甲氧基)-N，N-二甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；R3-(二氟甲氧基)-N，N-二甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；RS3-(二氟甲氧基)-4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-二甲基丁烷-1-胺S3-(二氟甲氧基)-4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-二甲基丁烷-1-胺；R3-(二氟甲氧基)-4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-二甲基丁烷-1-胺；RS3-(二氟甲氧基)-4-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-二甲基丁烷-1-胺；S3-(二氟甲氧基)-4-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-二甲基丁烷-1-胺；R3-(二氟甲氧基)-4-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-二甲基丁烷-1-胺；RS3-(氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-双(三氟甲基)丁烷-1-胺；S3-(氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-双(三氟甲基)丁烷-1-胺；R3-(氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-双(三氟甲基)丁烷-1-胺；RSN-(二氟甲基)-3-(氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；SN-(二氟甲基)-3-(氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；RN-(二氟甲基)-3-(氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；RS3-(氟甲氧基)-N-(氟甲基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；S3-(氟甲氧基)-N-(氟甲基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；R3-(氟甲氧基)-N-(氟甲基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；RS3-(氟甲氧基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；S3-(氟甲氧基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；R3-(氟甲氧基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；RSN-(二氟甲基)-3-(氟甲氧基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；SN-(二氟甲基)-3-(氟甲氧基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；RN-(二氟甲基)-3-(氟甲氧基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；RS3-(氟甲氧基)-N-(氟甲基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；S3-(氟甲氧基)-N-(氟甲基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；R3-(氟甲氧基)-N-(氟甲基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；RS3-(氟甲氧基)-N，N-二甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；S3-(氟甲氧基)-N，N-二甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；R3-(氟甲氧基)-N，N-二甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁烷-1-胺；RS4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-3-(氟甲氧基)-N，N-二甲基丁烷-1-胺；S4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-3-(氟甲氧基)-N，N-二甲基丁烷-1-胺；R4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-3-(氟甲氧基)-N，N-二甲基丁烷-1-胺；RS3-甲氧基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-双(三氟甲基)丁烷-1-胺；S3-甲氧基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-双(三氟甲基)丁烷-1-胺；R3-甲氧基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N，N-双(三氟甲基)丁烷-1-胺；RSN-(二氟甲基)-3-甲氧基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；SN-(二氟甲基)-3-甲氧基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；RN-(二氟甲基)-3-甲氧基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺RSN-(氟甲基)-3-甲氧基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；SN-(氟甲基)-3-甲氧基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；RN-(氟甲基)-3-甲氧基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；RS3-甲氧基-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；S3-甲氧基-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁烷-1-胺；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(异丙基氨基)-3-((6-甲基吡嗪-2-基)氧基)丙烷-2-醇；RS1-(异丙基氨基)-3-((3-吗啉代吡嗪-2-基)氧基)丙烷-2-醇；S1-(异丙基氨基)-3-((3-吗啉代吡嗪-2-基)氧基)丙烷-2-醇；R1-(异丙基氨基)-3-((3-吗啉代吡嗪-2-基)氧基)丙烷-2-醇；RS1-(异丙基氨基)-3-((6-甲基吡嗪-2-基)氧基)丙烷-2-醇；S1-(异丙基氨基)-3-((6-甲基吡嗪-2-基)氧基)丙烷-2-醇；R1-(异丙基氨基)-3-((6-甲基吡嗪-2-基)氧基)丙烷-2-醇；RSN-(8-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-1，4-乙醇萘-5-基)甲烷磺酰胺；SN-(8-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-1，4-乙醇萘-5-基)甲烷磺酰胺；RN-(8-(2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基)-1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氢-1，4-乙醇萘-5-基)甲烷磺酰胺；RS1-(异丙基氨基)-3-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)丙烷-2-醇；S1-(异丙基氨基)-3-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)丙烷-2-醇；R1-(异丙基氨基)-3-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)丙烷-2-醇；RS1-(异丙基氨基)-3-(噻唑-2-基氧基)丙烷-2-醇；S1-(异丙基氨基)-3-(噻唑-2-基氧基)丙烷-2-醇；R1-(异丙基氨基)-3-(噻唑-2-基氧基)丙烷-2-醇；RS1-(异丙基氨基)-3-(4-硝基苯基)丙烷-2-醇；S1-(异丙基氨基)-3-(4-硝基苯基)丙烷-2-醇；R1-(异丙基氨基)-3-(4-硝基苯基)丙烷-2-醇；RS1-(异丙基氨基)-3-(4-硝基苯基)丙烷-2-醇；S1-(异丙基氨基)-3-(4-硝基苯基)丙烷-2-醇；R1-(异丙基氨基)-3-(4-硝基苯基)丙烷-2-醇；RS1-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧基)-3-(异丙基氨基)丙烷-2-醇；S1-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧基)-3-(异丙基氨基)丙烷-2-醇；R1-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧基)-3-(异丙基氨基)丙烷-2-醇；RS1-(异丙基氨基)-3-(2，4，5-三甲基苯氧基)丙烷-2-醇；S1-(异丙基氨基)-3-(2，4，5-三甲基苯氧基)丙烷-2-醇；R1-(异丙基氨基)-3-(2，4，5-三甲基苯氧基)丙烷-2-醇；RS1-(异丙基氨基)-3-(2-甲氧基苯氧基)丙烷-2-醇；S1-(异丙基氨基)-3-(2-甲氧基苯氧基)丙烷-2-醇；R1-(异丙基氨基)-3-(2-甲氧基苯氧基)丙烷-2-醇；RS1-(4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)-3-((3-苯基丙基)氨基)丙烷-2-醇；S1-(4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)-3-((3-苯基丙基)氨基)丙烷-2-醇；R1-(4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)-3-((3-苯基丙基)氨基)丙烷-2-醇；RS1-(2-(甲硫基)苯氧基)-3-(2，2，5，5-四甲基吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇；S1-(2-(甲硫基)苯氧基)-3-(2，2，5，5-四甲基吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇R1-(2-(甲硫基)苯氧基)-3-(2，2，5，5-四甲基吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇；RS3，3'-((2-羟基乙基)氮烷二基)双(1-苯氧基丙烷-2-醇)；S3，3'-((2-羟基乙基)氮烷二基)双(1-苯氧基丙烷-2-醇)；R3，3'-((2-羟基乙基)氮烷二基)双(1-苯氧基丙烷-2-醇)；RS1-(2-(甲硫基)苯氧基)-3-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)丙烷-2-醇；S1-(2-(甲硫基)苯氧基)-3-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)丙烷-2-醇；R1-(2-(甲硫基)苯氧基)-3-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)丙烷-2-醇；RS1-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-(邻甲苯基氧基)丙烷-2-醇；S1-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-(邻甲苯基氧基)丙烷-2-醇；R1-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-(邻甲苯基氧基)丙烷-2-醇；RS1-((4-甲氧基苯基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；S1-((4-甲氧基苯基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；R1-((4-甲氧基苯基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；RS1-((2-((2，6-二氯苯基)氨基)乙基)氨基)-3-(间甲苯基氧基)丙烷-2-醇；S1-((2-((2，6-二氯苯基)氨基)乙基)氨基)-3-(间甲苯基氧基)丙烷-2-醇；R1-((2-((2，6-二氯苯基)氨基)乙基)氨基)-3-(间甲苯基氧基)丙烷-2-醇；RS1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-(间甲苯基氧基)丙烷-2-醇；S1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-(间甲苯基氧基)丙烷-2-醇；R1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-(间甲苯基氧基)丙烷-2-醇；RS1-((2-((2，5-二甲基苯基)氨基)乙基)氨基)-3-(间甲苯基氧基)丙烷-2-醇；S1-((2-((2，5-二甲基苯基)氨基)乙基)氨基)-3-(间甲苯基氧基)丙烷-2-醇；R1-((2-((2，5-二甲基苯基)氨基)乙基)氨基)-3-(间甲苯基氧基)丙烷-2-醇；RS1-(((1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；S1-(((1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；R1-(((1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；RS1-(叔丁基氨基)-3-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)丙烷-2-醇；S1-(叔丁基氨基)-3-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)丙烷-2-醇；R1-(叔丁基氨基)-3-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)丙烷-2-醇；RS1-(甲基氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；S1-(甲基氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；R1-(甲基氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；RS1-((2-羟基乙基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；S1-((2-羟基乙基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；R1-((2-羟基乙基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；RS1-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)-3-(4-(2-(新戊基氧基)苯基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇；S1-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)-3-(4-(2-(新戊基氧基)苯基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇；R1-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)-3-(4-(2-(新戊基氧基)苯基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇；RS1-(4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙烷-2-醇；S1-(4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙烷-2-醇；R1-(4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙烷-2-醇；RS1-苯氧基-3-(奎宁环-3-基氨基)丙烷-2-醇；S1-苯氧基-3-(奎宁环-3-基氨基)丙烷-2-醇；R1-苯氧基-3-(奎宁环-3-基氨基)丙烷-2-醇；RS1-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙烷-2-醇；S1-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙烷-2-醇；R1-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙烷-2-醇；RS1-(((6，7-二甲氧基异色满-1-基)甲基)(甲基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；S1-(((6，7-二甲氧基异色满-1-基)甲基)(甲基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；R1-(((6，7-二甲氧基异色满-1-基)甲基)(甲基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；RS1-((2-氨基乙基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；S1-((2-氨基乙基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；R1-((2-氨基乙基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；RS1-(4-(2-(异戊基氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙烷-2-醇；S1-(4-(2-(异戊基氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙烷-2-醇；R1-(4-(2-(异戊基氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙烷-2-醇；RS1-(4-(2-异丁氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙烷-2-醇；S1-(4-(2-异丁氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙烷-2-醇；R1-(4-(2-异丁氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙烷-2-醇；RS1-((2-((2，6-二甲基苯基)氨基)乙基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；S1-((2-((2，6-二甲基苯基)氨基)乙基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；R1-((2-((2，6-二甲基苯基)氨基)乙基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；RS1-((2-((2-氯苯基)氨基)乙基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；S1-((2-((2-氯苯基)氨基)乙基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；R1-((2-((2-氯苯基)氨基)乙基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；RS1-苯氧基-3-((2-(邻甲苯基氨基)乙基)氨基)丙烷-2-醇；S1-苯氧基-3-((2-(邻甲苯基氨基)乙基)氨基)丙烷-2-醇R1-苯氧基-3-((2-(邻甲苯基氨基)乙基)氨基)丙烷-2-醇；RS1-((4-甲氧基丁基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；S1-((4-甲氧基丁基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；R1-((4-甲氧基丁基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；RS1-((2-((3-硝基苯基)氨基)乙基)氨基)-3-(间甲苯基氧基)丙烷-2-醇；S1-((2-((3-硝基苯基)氨基)乙基)氨基)-3-(间甲苯基氧基)丙烷-2-醇R1-((2-((3-硝基苯基)氨基)乙基)氨基)-3-(间甲苯基氧基)丙烷-2-醇；RS1-((2-((3-硝基苯基)氨基)乙基)氨基)-3-(间甲苯基氧基)丙烷-2-醇；S1-((2-((3-硝基苯基)氨基)乙基)氨基)-3-(间甲苯基氧基)丙烷-2-醇；R1-((2-((3-硝基苯基)氨基)乙基)氨基)-3-(间甲苯基氧基)丙烷-2-醇；RS1-((2-((2-硝基苯基)氨基)乙基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；S1-((2-((2-硝基苯基)氨基)乙基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；R1-((2-((2-硝基苯基)氨基)乙基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；RS1-((2-((2-硝基苯基)氨基)乙基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；S1-((2-((2-硝基苯基)氨基)乙基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；R1-((2-((2-硝基苯基)氨基)乙基)氨基)-3-苯氧基丙烷-2-醇；RS1-(异丙基氨基)-3-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)氧基)丙烷-2-醇；S1-(异丙基氨基)-3-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)氧基)丙烷-2-醇；R1-(异丙基氨基)-3-((1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)氧基)丙烷-2-醇。
另一实施例为式If的化合物，其中R6和R7独立地被一个、两个或三个卤素取代，其中该卤素是F、Cl、或Br。式I的卤代化合物的实例包括但不限于：
N-甲基-N-(三氟甲基)-2-((1，7，7-三甲基-2-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)乙烷-1-胺，
N，N-双(三氟甲基)-2-((1，7，7-三甲基-2-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)乙烷-1-胺，
2-((1，7-二甲基-2-苯基-7-(三氟甲基)二环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)-N，N-双(三氟甲基)乙烷-1-胺，
2-((1-甲基-2-苯基-7，7-双(三氟甲基)二环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)-N，N-双(三氟甲基)乙烷-1-胺，
N-甲基-2-((1-甲基-2-苯基-7，7-双(三氟甲基)二环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)-N-(三氟甲基)乙烷-1-胺，
N，N-二甲基-2-((1-甲基-2-苯基-7，7-双(三氟甲基)二环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)乙烷-1-胺，
2-((1，7-二甲基-2-苯基-7-(三氟甲基)二环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺，以及
N，N-二甲基-2-((1，7，7-三甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)二环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)乙烷-1-胺。
另一实施例为包含以下列出的式If的化合物的组合物：
2-苯基-2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-苯基-2-(3'-二乙基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(对甲氧基-苯基)-2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基-二环(2，2，1)庚烷；2-苄基-2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-苄基-2-(3'-二甲基氨基-2'-甲基丙氧基)-1，7，7-三甲基-二环[2，2，1]庚烷；
2-苄基-2-(2-二异丙基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二环[2，2，1]庚烷；
2-苄基-2-1'-(4'-苄基哌嗪基)-丙氧基1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-苄基-2-(3'-二异丙基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-苄基-2-(3'-二乙基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-苄基-2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基-二环[2，2，1]庚烷；
2-苄基-2-(2'-二乙基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-苄基-2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-2-(4'-甲氧基苯基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(对氯苄基)-2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(对氯苄基)-2-(2'-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(3'-二甲基氨基-2'-甲基)-丙氧基-2-(对氯苯基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(2'-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(3-二乙基氨基丙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(2'-二乙基氨基乙氧基)-2-(2'-噻吩基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-2-(2'-噻吩基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(3'-二乙基氨基丙氧基)-2-(2'-噻吩基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-苄基-2-3'-(N-环己基-N-甲基)氨基丙氧基]-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(对甲氧基苯基)-2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2'-{N，N-二甲基氨基}-乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
(1R，2S，4R)-(-)-2-苄基-2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
(1R，2S，4R)-(-)-2-苄基-2-(2'-甲基-3'-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
(1RS，2RS，4RS)-2-苯基-2-(2'-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7三甲基二环[2，2，1]庚烷；(1S，2R，4S)-(+)-2-苯基-2-(2'-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；N，N-二甲基-2-[[(1R，3S，4R)-4，7，7-三甲基-3-苯基-3-二环[2.2.1]庚烷基]氧基]乙胺(德伦环烷)；N-甲基-N-(三氟甲基)-2-((1，7，7-三甲基-2-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)乙烷-1-胺，
N，N-双(三氟甲基)-2-((1，7，7-三甲基-2-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)乙烷-1-胺，
2-((1，7-二甲基-2-苯基-7-(三氟甲基)二环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)-N，N-双(三氟甲基)乙烷-1-胺，
2-((1-甲基-2-苯基-7，7-双(三氟甲基)二环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)-N，N-双(三氟甲基)乙烷-1-胺，
N-甲基-2-((1-甲基-2-苯基-7，7-双(三氟甲基)二环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)-N-(三氟甲基)乙烷-1-胺，
N，N-二甲基-2-((1-甲基-2-苯基-7，7-双(三氟甲基)二环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)乙烷-1-胺，
2-((1，7-二甲基-2-苯基-7-(三氟甲基)二环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)-N，N-二甲基乙烷-1-胺，以及
N，N-二甲基-2-((1，7，7-三甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)二环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)乙烷-1-胺。
另一实施例为包含式If的化合物的酸加成盐的组合物，所述酸加成盐包括氢乙酸盐、氢乙酰水杨酸盐、氢己二酸盐、氢天冬氨酸盐、氢丁酸盐、氢癸酸盐、氢己酸盐、氢辛酸盐、氢庚酸盐、氢甲酸盐、氢延胡索酸盐、氢戊二酸盐、氢异邻苯二甲酸盐、氢马来酸盐、氢丙二酸盐、氢草酸盐、氢壬酸盐、氢庚二酸盐、氢丙酸盐、氢邻苯二甲酸盐、氢水杨酸盐、氢癸二酸盐、氢琥珀酸盐、氢对苯二甲酸盐、氢酪氨酸盐、氢色氨酸盐、氢甲硫氨酸盐；氢N-酰基-甲硫氨酸盐；以及氢戊酸盐。
另一实施例为包含N，N-二甲基-2-[[(1R，3S，4R)-4，7，7-三甲基-3-苯基-3-二环[2.2.1]庚烷基]氧基]乙胺(德伦环烷)的酸加成盐的组合物，所述酸加成盐包括德伦环烷氢乙酸盐、德伦环烷氢乙酰水杨酸盐、德伦环烷氢己二酸盐、德伦环烷氢天冬氨酸盐、德伦环烷氢丁酸盐、德伦环烷氢癸酸盐、德伦环烷氢己酸盐、德伦环烷氢辛酸盐、德伦环烷氢庚酸盐、德伦环烷氢甲酸盐、德伦环烷氢延胡索酸盐、德伦环烷氢戊二酸盐、德伦环烷氢异邻苯二甲酸盐、德伦环烷氢马来酸盐、德伦环烷氢丙二酸盐、德伦环烷氢草酸盐、德伦环烷氢壬酸盐、德伦环烷氢庚二酸盐、德伦环烷氢丙酸盐、德伦环烷氢邻苯二甲酸盐、德伦环烷氢水杨酸盐、德伦环烷氢癸二酸盐、德伦环烷氢琥珀酸盐、德伦环烷氢对苯二甲酸盐、德伦环烷氢酪氨酸盐、德伦环烷氢色氨酸盐、德伦环烷氢甲硫氨酸盐；德伦环烷氢N-酰基-甲硫氨酸盐；或德伦环烷氢戊酸盐。
本发明的一个实施例是包含右美沙芬或其酸加成盐和选自由以下各项组成的组的式I化合物的组合物：
2-苯基-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-苯基-2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-苯基-2-(3'-二乙基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(对甲氧基-苯基)-2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-苄基-2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-苄基-2-(3'-二甲基氨基-2'-甲基丙氧基)-1，7，7-三甲基-二环[2，2，1]庚烷；
2-苄基-2-(2-二异丙基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基-二环[2，2，1]庚烷；
2-苄基-2-1'-(4'-苄基哌嗪基)-丙氧基1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-苄基-2-(3'-二异丙基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-苄基-2-(3'-二乙基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-苄基-2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基-二环[2，2，1]庚烷；
2-苄基-2-(2'-二乙基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-苄基-2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-2-(4'-甲氧基苯基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(对氯苄基)-2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(对氯苄基)-2-(2'-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(3'-二甲基氨基-2'-甲基)-丙氧基-2-(对氯苯基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(2'-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(3-二乙基氨基丙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(2'-二乙基氨基乙氧基)-2-(2'-噻吩基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-2-(2'-噻吩基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(3'-二乙基氨基丙氧基)-2-(2'-噻吩基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-苄基-2-3'-(N-环己基-N-甲基)氨基丙氧基]-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
2-(对甲氧基苯基)-2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2'-{N，N-二甲基氨基}-乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
(1R，2S，4R)-(-)-2-苄基-2-(3'-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
(1R，2S，4R)-(-)-2-苄基-2-(2'-甲基-3'-二甲基氨基丙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；
(1RS，2RS，4RS)-2-苯基-2-(2'-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7三甲基二环[2，2，1]庚烷；
(1S，2R，4S)-(+)-2-苯基-2-(2'-二甲基氨基乙氧基)-1，7，7-三甲基二环[2，2，1]庚烷；N，N-二甲基-2-[[(1R，3S，4R)-4，7，7-三甲基-3-苯基-3-二环[2.2.1]庚烷基]氧基]乙胺(德伦环烷)；或其酸加成盐。
本发明的一个实施例是包含右美沙芬或其酸加成盐和以下项的组合物：德伦环烷、德伦环烷乙酸盐、德伦环烷乙酰水杨酸盐、德伦环烷己二酸盐、德伦环烷丁酸盐、德伦环烷癸酸盐、德伦环烷己酸盐、德伦环烷辛酸盐、德伦环烷庚酸盐、德伦环烷甲酸盐、德伦环烷延胡索酸盐、德伦环烷戊二酸盐、德伦环烷异邻苯二甲酸盐、德伦环烷马来酸盐、德伦环烷丙二酸盐、德伦环烷草酸盐、德伦环烷壬酸盐、德伦环烷庚二酸盐、德伦环烷丙酸盐、德伦环烷邻苯二甲酸盐、德伦环烷水杨酸盐、德伦环烷癸二酸盐、德伦环烷琥珀酸盐、德伦环烷对苯二甲酸盐、德伦环烷酪氨酸盐、德伦环烷色氨酸盐，或德伦环烷戊酸盐；或其组合。
在一些实施例中，式II化合物是氟衍生物，例如但不限于：(4bS，8aS，9S)-11-甲基-3-(三氟甲氧基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(桥亚胺基乙醇基)菲；(4bS，8aS，9S)-3-(三氟甲氧基)-11-(三氟甲基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(桥亚胺基乙醇基)菲；(4bS，8aS，9S)-3-甲氧基-11-(三氟甲基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(桥亚胺基乙醇基)菲。
在一些实施例中，式II化合物是选自以下项的酸加成盐：乙酸盐，乙酰水杨酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、丁酸盐、癸酸盐、己酸盐、辛酸盐、庚酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、谷氨酸盐戊二酸盐、异邻苯二甲酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲硫氨酸盐、草酸盐、壬酸盐、庚二酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、对苯二甲酸盐、酪氨酸盐、色氨酸盐、戊酸盐、N-酰基-天冬氨酸盐、N-酰基-谷氨酸盐、N-酰基-酪氨酸盐、N-酰基-色氨酸盐、N-酰基-甲硫氨酸盐、柠檬酸盐、半乳糖酸盐、葡萄糖二酸(糖酸)、甘露糖酸盐、粘酸盐、鼠李糖酸盐、以及酒石酸盐。
在另一实施例中，右美沙芬或如以上定义的式II化合物、和式I化合物的衍生物，其中该衍生物是选自以下项的酸加成盐：乙酸盐，乙酰水杨酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、丁酸盐、癸酸盐、己酸盐、辛酸盐、庚酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、异邻苯二甲酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲硫氨酸盐、草酸盐、壬酸盐、庚二酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、对苯二甲酸盐、酪氨酸盐、色氨酸盐、戊酸盐、N-酰基-天冬氨酸盐、N-酰基-谷氨酸盐、N-酰基-酪氨酸盐、N-酰基-色氨酸盐、N-酰基-甲硫氨酸盐、柠檬酸盐、半乳糖酸盐、葡萄糖二酸(糖酸)、甘露糖酸盐、粘酸盐、鼠李糖酸盐、以及酒石酸盐。
在一些实施例中，式II化合物是选自以下项的酸加成盐：N-酰基-天冬氨酸盐、N-酰基-戊二酸盐、N-酰基-酪氨酸盐、N-酰基-色氨酸盐、以及N-酰基-甲硫氨酸盐。
实例包括由右美沙芬表示的式II的碱加成盐，例如右美沙芬氢乙酸盐、右美沙芬氢乙酰水杨酸盐、右美沙芬氢己二酸盐、右美沙芬氢天冬氨酸盐、右美沙芬氢丁酸盐、右美沙芬氢癸酸盐、右美沙芬氢己酸盐、右美沙芬氢辛酸盐、右美沙芬氢庚酸盐、右美沙芬氢甲酸盐、右美沙芬氢延胡索酸盐、右美沙芬氢戊二酸盐、右美沙芬氢异邻苯二甲酸盐、右美沙芬氢马来酸盐、右美沙芬氢丙二酸盐、右美沙芬氢草酸盐、右美沙芬氢壬酸盐、右美沙芬氢庚二酸盐、右美沙芬氢丙酸盐、右美沙芬氢邻苯二甲酸盐、右美沙芬氢水杨酸盐、右美沙芬氢癸二酸盐、右美沙芬氢琥珀酸盐、右美沙芬氢对苯二甲酸盐、右美沙芬氢酪氨酸盐、右美沙芬氢色氨酸盐、以及右美沙芬氢戊酸盐。
本发明的另一实施例为包含式I化合物的酸加成盐和式II化合物的酸加成盐的组合物。本发明的另一实施例为包含德伦环烷的酸加成盐和右美沙芬的酸加成盐的组合物。
本发明的另一实施例为包含式I的卤化化合物的酸加成盐和右美沙芬的酸加成盐的组合物。另一实施例为包含式I的卤化化合物的组合物，所述式I的卤化化合物是M1的三氟甲基衍生物。
天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯磺酸盐(besylate)、苯苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、樟脑磺酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物、柠檬酸盐、癸酸盐、乙二胺四乙酸盐、十二烷基硫酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、乙磺酸盐(esylate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、甘脲基胂酸盐、己酸盐、己雷琐辛、羟基萘甲酸盐、羟乙基磺酸盐、碘化物、乳酸盐、半乳糖-d-葡糖酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、硝酸甲盐、硫酸甲盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、4，4'-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸盐、泛酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、氯茶碱、8-氯-1，3-二甲基-7h-嘌呤-2，6-二酮、甲苯磺酰盐、苹果酸根、甲硫氨酸盐、邻苯二甲酸盐、丙二酸盐、酪氨酸盐、色氨酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐。
本发明的一个实施例是式I的加成盐，其中是与有机酸，例如天冬氨酸、苯磺酸、苯磺酸(besylic acid)、苯甲酸、碳酸氢酸、酒石酸、溴化物、樟脑磺酸、樟脑磺酸(camsylicacid)、氯化物、柠檬酸、癸酸、乙二胺四乙酸、月桂基磺酸、十二烷基磺酸酸(estolicacid)、乙磺酸、乙烷磺酸酸(esylic acid)、富马酸、葡庚糖酸(gluceptic acid)、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、甘丙胂酸、己酸、己基间苯二酚、羟基萘酸、羟乙基磺酸、碘、乳酸、半乳糖基-d-葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基溴、甲基硝酸、甲基磺酸、粘酸、萘磺酸(napsylic acid)、硝酸、辛酸、油酸、帕莫酸(pamoic acid)、4，4'-亚甲基双(3-羟基-2-萘糖酸、泛酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、茶氯酸(teoclic acid)、8-氯-1，3-二甲基-7h-嘌呤-2，6-二酮、甲苯磺酸、苹果酸、亚甲基二磺酸、邻苯二甲酸、丙二酸、酪氨酸、色氨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、癸二酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、草酸、异酞酸、对苯二甲酸、水杨酸、二氟琥珀酸、三氟琥珀酸、四氟琥珀酸、二氟戊二酸、二氟乙酸、三氟乙酸；以及右美沙芬；或其组合。
在本发明的一些方面，式I化合物是根据的前药，其中该化合物是由以下酸形成的酯或加成：3-(硝基氧基)丙酸(供应商：AKos(AKOS006377427)和1717CheMall(OR235109))，4-硝基氧基丁酸(供应商：AKos(AKOS006378268)和iChemical(EBD3415162))，3-(硝基氧基)丁酸(AKos(AKOS006376331，AKOS016035558)，MolMall(21929))。实例包括但不限于化合物71-73的3-硝基氧基衍生物、化合物74-76的4-硝基氧基衍生物、和化合物74-76的3-硝基氧基衍生物。在一些实施例中，式I化合物形成3-(硝基氧基)丙酸、3-(硝基氧基)丁酸、和4-(硝基氧基)丁酸的加成盐。在另一实施例中，酸加成盐是3-(硝基氧基)丙酸、3-(硝基氧基)丁酸、和4-(硝基氧基)丁酸。
在另一实施例中，式I化合物的药学上可接受的酸加成盐可以与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸形成。
式I和式II化合物的其他阴离子盐包括由以下酸性基团形成的盐：
Figure GDA0002354989720000381
所述式I的酸加成盐如下式表示：
Figure GDA0002354989720000382
另一实施例为包含式I化合物、和选自下列的至少一种化合物的组合物：硫利达嗪(thioridazine)、奋乃静(perphenazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氯哌噻吨(zuclopenthixol)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、去甲替林(nortriptyline)、阿米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、阿义马林(ajmaline)、胺碘酮(amiodarone)、阿米替林(amitriptyline)、阿普林定(aprindine)、氮斯汀(azelastine)、塞来昔布(celecoxib)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾霉素(doxorubicin)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟伐他汀(fluvastatin)、氟哌啶醇(haloperidol)、丙咪嗪(imipramine)、英地那韦(indinavir)、兰索拉唑(lasoprazole)、左美丙嗪(levomepromazine)、洛匹那韦(lopinavir)、氯雷他定(loratadine)、美奎塔令(mequitazine)、美沙冬(methadone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米贝地尔(mibefradil)、吗氯贝胺(moclobemide)、奈非那韦(nelfinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、尼卡地平(nicardipine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)、奋乃静(perphenazine)、匹莫齐特(pimozide)、特芬那定(terfenadine)、硫利达嗪(thioridazine)、西咪替丁(cimetidine)、奎尼丁、西沙普雷特(cisapride)、西酞普兰(citalopram)、氯氮平(clozapine)、古柯碱(***e)、去甲丙咪嗪(desipramine)、雷尼替丁(ranitidine)、利培酮(risperidone)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那维(saquinavir)、舍曲林(sertraline)、特比奈芬(terbinafine)、噻氯匹啶(ticlopidine)、三氟哌多(trifluperidol)、育亨宾(yohimbine)、氯米帕明(clomipramine)、杜使平(doxepin)、米安色林(mianserin)、丙咪嗪(imipramine)、2-氯丙咪嗪(2-chloroimipramine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、普罗替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、去甲替林(nortriptyline)、马普替林(maprotiline)、苯乙肼(phenelzine)、异卡波肼(isocarboxazid)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、西酞普兰(citalopram)、舍曲林(sertraline)、芳氧胺基茚满(aryloxy indanamine)、苯乃静(benactyzine)、依地普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、司来吉兰(selegiline)、***(sibutramine)、米那普仑(milnacipran)、特索芬辛(tesofensine)、巴索芬辛(brasofensine)、吗氯贝胺、雷沙吉兰(rasagiline)、尼亚拉胺(nialamide)、异丙烟肼(iproniazid)、异丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)、丁替林(butriptyline)、度硫平(dosulepin)、二苯西平(dibenzepin)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、奥匹哌醇(opipramol)、和达泊西汀(dapoxetine)。
本发明的另一实施例为包含式I化合物、式II化合物、和至少一种选自以下项的化合物的组合物：硫利达嗪、奋乃静、氟非那嗪、氯哌噻吨、利培酮、舍吲哚、去甲替林、阿米替林、丙咪嗪、氟西汀、帕罗西汀、阿义马林、胺碘酮、阿米替林、阿普林定、氮斯汀、塞来昔布、氯苯那敏、氯丙嗪、苯海拉明、艾霉素、氟非那嗪、氟伐他汀、氟哌啶醇、丙咪嗪、英地那韦、兰索拉唑、左美丙嗪、洛匹那韦、氯雷他定、美奎塔令、美沙冬、甲氧氯普胺、米贝地尔、吗氯贝胺、奈非那韦、奈韦拉平、尼卡地平、去甲氟西汀、奋乃静、匹莫齐特、特芬那定、硫利达嗪、西咪替丁、奎尼丁、西沙普雷特、西酞普兰、氯米帕明、氯氮平、古柯碱、雷尼替丁、利培酮、利托那韦、沙奎那维、舍曲林、特比奈芬、噻氯匹啶、三氟哌多、育亨宾、杜使平、米安色林、丙咪嗪、2-氯丙咪嗪、阿米替林、阿莫沙平、去甲丙咪嗪、普罗替林、曲米帕明、去甲替林、马普替林、苯乙肼、异卡波肼、反苯环丙胺、曲唑酮、西酞普兰、舍曲林、芳氧胺基茚满、苯乃静、依地普仑、氟伏沙明、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米氮平、奈法唑酮、司来吉兰、***、米那普仑、特索芬辛、巴索芬辛、吗氯贝胺、雷沙吉兰、尼亚拉胺、异丙烟肼、异丙氯肼、托洛沙酮、丁替林、度硫平、二苯西平、伊普吲哚、洛非帕明、奥匹哌醇、和达泊西汀。
在一个实施例中，该组合物包含式I化合物，其中该化合物(其中R3)是共轭或共价化合物，其通过一种或多种AChI(例如2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(多奈哌齐)、(S)-3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(卡巴拉汀)、二甲基(2，2，2-三氯-1-羟基乙基)膦酸盐(美曲磷酯)、(4aS，6R，8aS)-3-甲氧基-11-甲基-4a，5，9，10，11，12-六氢-6H-苯并[2，3]苯并呋喃并[4，3-cd]吖庚因-6-醇(加兰他敏)，和1，2，3，4-四氢吖啶-9-胺(他克林)、O，S-二甲基乙酰基硫代磷酰胺盐、O，O-二甲基S-((4-氧代苯并[d][1，2，3]三嗪-3(4H)-基)甲基)二硫代磷酸盐、2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基甲基氨基甲酸酯、S-(((4-氯苯基)硫代)甲基)O，O-二乙基二硫代磷酸盐、2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙烯基二乙基硫酸盐、O，O-二乙基O-(3，5，6-三氯吡啶-2-基)硫代磷酸盐、O-(3-氯-4-甲基-2-氧代-2H-色满-7-基)O，O-二乙基硫代磷酸盐、1-苯基乙基(E)-3-((二甲氧基磷酰基)氧基)丁-2-烯酸酯、4-(叔丁基)-2-氯苯基甲基甲基氨基磷酸盐、O，O-二乙基O-(2-(乙硫基)乙基)硫代磷酸盐、O，O-二乙基S-(2-(乙硫基)乙基)硫代磷酸盐、O，O-二乙基O-(2-异丙基-6-甲基嘧啶-4-基)硫代磷酸盐、2，2-二氯乙烯基二甲基硫酸盐、(E)-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-2-基二甲基硫酸盐、O，O-二甲基S-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)二硫代磷酸盐、S，S'-(1，4-二噁烷-2，3-二基)O，O，O'，O'-四乙基双(二硫代磷酸酯)、O，O-二乙基S-(2-(乙硫基)乙基)二硫代磷酸盐、O-乙基O-(4-硝基苯基)苯基硫代膦酸盐、O，O，O'，O'-四乙基S，S'-亚甲基双(二硫代磷酸盐)、O-乙基S，S-二丙基二硫代磷酸盐、O-(4-(N，N-二甲基胺磺酰基)苯基)O，O-二甲基硫代磷酸盐、O-(4-(N，N-二甲基胺磺酰基)苯基)O，O-二甲基硫代磷酸盐、乙基(3-甲基-4-(甲硫基)苯基)异丙基氨基磷酸盐、O，O-二甲基O-(3-甲基-4-硝基苯基)硫代磷酸盐、O-乙基S-苯基乙基二硫代膦酸盐、异丙基2-((乙氧基(异丙基氨基)硫代磷酰基)氧基)苯苯甲酸盐、二乙基2-((二甲氧基硫代磷酰基)硫代)琥珀酸盐、O，S-二甲基硫代磷酰胺盐、O，S-二甲基硫代磷酰胺盐、S-((5-甲氧基-2-氧代-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)甲基)O，O-二甲基二硫代磷酸盐、甲基3-((二甲氧基磷酰基)氧基)丁-2-烯酸酯、(E)-二甲基(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-2-基)硫酸盐、1，2-二溴-2，2-二氯乙基二甲基硫酸盐、异丙基(S)-甲基氟代膦酸盐、3，3-二甲基丁烷-2-基(S)-甲基氟代膦酸盐、O，O-二乙基O-(4-硝基苯基)硫代磷酸盐、S-(2-(乙基亚磺酰基)乙基)O，O-二甲基硫代磷酸盐、O，O-二乙基S-((乙硫基)甲基)二硫代磷酸盐、S-((6-氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)O，O-二乙基二硫代磷酸盐、S-((1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)O，O-二甲基二硫代磷酸盐、(E)-3-氯-4-(二乙基氨基)-4-氧代丁-2-烯-2-基二甲基硫酸盐、O，O，O'，O'-四甲基O，O'-(硫代双(4，1-亚苯基))双(硫代磷酸盐)、四乙基二磷酸盐、S-((叔丁硫基)甲基)O，O-二乙基二硫代磷酸盐、2-氯-1-(2，4，5-三氯苯基)乙烯基二甲基硫酸盐、以及二甲基(2，2，2-三氯-1-羟基乙基)膦酸盐、或其药学上可接受的衍生物、代谢物、类似物、或盐)的衍生物醚化或酯化形成，使用图13中描述的前药策略制备，其中用R表示的式I和式II的母体药物化合物，其中总体方案表示式I和II化合物的前药的各种实施例(参见例如，Rautio等人，The expanding role of prodrugs in contemporary drug designand development[前药在当代药物设计和开发中扩大的作用]，Nature Reviews DrugDiscovery[自然评论药物发现]，在http://dx.doi.org/10.1038/nrd.2018.46(27April2018在线公开)；Stella，Prodrugs:Some thoughts and current issues.[一些想法和当前问题]J.Pharm.Sci.[药物科学杂志]99，4755–4765(2010)；Clas等人，Chemistry-enabled drug delivery(prodrugs):recent progress and challenges.[化学促成的药物递送(前药)：最新进展和挑战]Drug Discov.Today[今日药物开发]19，79–87(2014)；Rautio等人，Prodrugs—Recent approvals and a glimpse of the pipeline.[前药-最近的批准和传递途径一览]Eur.J.Pharm.Sci.[欧洲药理学科学杂志]109，146–161(2017)；Rautio等人Prodrugs:design and clinical applications.[前药：设计和临床应用]Nat.Rev.Drug Discov.[自然综述：药物发现]7，255–270(2008)；Stella等人，Prodrug strategies to overcome poor water solubility.[克服水溶性差的前药策略]Adv.Drug Deliv.Rev.[进的药物递送综述]59，677–694(2007)；Kumpulainen等人Synthesis，in vitro and in vivo characterization of novel ethyl dioxyphosphate prodrug of propofol.[异丙酚的新颖磷酸二乙酯前药的合成、体外和体内表征]Eur.J.Pharm.Sci.[欧洲药理学科学杂志]34，110–117(2008)；Hale等人Phosphorylated morpholine acetal human neurokinin-1receptor antagonists aswater-soluble prodrugs.[磷酸化吗啉缩醛人神经激肽-1受体拮抗剂作为水溶性前药]J.Med.Chem.[医药化学杂志]43，1234-1241(2000)；Ishikawa等人TAK-599，a novel N-phosphono type prodrug of anti-MRSA cephalosporin T-91825:synthesis，physicochemical and pharmacological properties.[抗MRSA头孢菌素T-91825的新颖N-膦酰基型前药TAK-599：合成、物理化学和药理学特性]Bioorg.Med.Chem.[生物有机和药物化学]11，2427–2437(2003)；Mehellou等人，Aryloxy phosphoramidate triesters:atechnology for delivering monophosphorylated nucleosides and sugars intocells.[芳氧基氨基磷酸酯三酯：一种将单磷酰化核苷和糖输送到细胞中的技术]ChemMedChem[化学医药化学]4，1779–1791(2009)；Thornton等人，Nucleoside phosphateand phosphonate prodrug clinical candidates.[核苷磷酸盐和膦酸盐前药临床候选物]J.Med.Chem.[医药化学杂志]59，10400–10410(2016)；Pradere等人，Synthesis ofnucleoside phosphate and phosphonate prodrugs.[核苷磷酸酯和膦酸酯前药的合成]Chem.Rev.[化学评论]114，9154–9218(2014)；Starrett等人Synthesis and in vitroevaluation of a phosphonate prodrug:bis(pivaloyloxymethyl)9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine.[膦酸酯前药：双(新戊酰氧基甲基)9-(2-膦酰基甲氧基乙基)腺嘌呤的合成及体外评价]Antiviral Res.[抗病毒研究]19，267–273(1992)；Starrett等人Synthesis，oral bioavailability determination，and in vitroevaluation of prodrugs of the antiviral agent9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]adenine(PMEA).[抗病毒剂9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤(PMEA)的合成、口服生物利用度测定和前药体外评价]J.Med.Chem.[药物化学杂志]37，1857–1864(1994)；McGuigan等人Synthesis，anti-human immunodeficiency virus activity and esterase labilityof some novel carboxylic ester-modified phosphoramidate derivatives ofstavudine(d4T).[司他夫定(d4T)的一些新颖羧酸酯修饰的氨基磷酸酯衍生物的合成、抗人免疫缺陷病毒活性和酯酶不稳定性]Antivir.Chem.Chemother.[抗病毒剂化学与化疗]9，473–479(1998)；McGuigan等人，Synthesis and anti-HIV activity of some novelchain-extended phosphoramidate derivatives of d4T(stavudine):esterasehydrolysis as a rapid predictive test for antiviral potency.[d4T(司他夫定)的一些新颖扩链氨基磷酸酯衍生物的合成及抗HIV活性：酯酶水解作为抗病毒效力的快速预测测试]Antivir.Chem.Chemother.[抗病毒剂化学与化疗]9，109–115(1998)；Erion等人Design，synthesis，and characterization of a series of cytochrome P(450)3A-activated prodrugs(HepDirect prodrugs)useful for targeting phosph(on)ate-based drugs to the liver.[设计、合成和表征一系列细胞色素P(450)3A激活的前药(HepDirect前药)，可用于将基于磷酸酯的药物靶向肝]J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志]126，5154–5163(2004)；Yuan等人，Evaluation of in vitro models for screeningalkaline phosphatase-mediated bioconversion of phosphate ester prodrugs.[筛选碱性磷酸酶介导的磷酸酯前药生物转化的体外模型的评价]Drug Metab.Dispos.[药物代谢与处置]37，1443–1447(2009)；Heimbach等人，Absorption rate limit considerationsfor oral phosphate prodrugs.[口服磷酸盐前药的吸收速率极限考虑因素]Pharm.Res.[药学研究]20，848–856(2003)；Kadow等人，Inhibitors of human immunodeficiencyvirus type 1(HIV-1)attachment 6.Preclinical and human pharmacokineticprofiling of BMS-663749，a phosphonooxymethyl prodrug of the HIV-1attachmentinhibitor2-(4-benzoyl-1-piperazinyl)-1-(4，7-dimethoxy-1H-pyrrolo[2，3-c]pyridin-3-yl)-2-oxo ethanone(BMS-488043).[人类免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)附着物6的抑制剂。BMS-663749的临床前和人体药代动力学特征，HIV-1附着物抑制剂2-(4-苯甲酰基-1-哌嗪基)-1-(4，7-二甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酮(BMS-488043)的膦酰氧基甲基前药]J.Med.Chem.[医药化学杂志]55，2048–2056(2012)；Heimbach等人，Enzyme-mediated precipitation of parent drugs from theirphosphate prodrugs.[酶介导的母体药物从磷酸盐前药的沉淀]Int.J.Pharm.[国际药剂学杂志]261，81–92(2003)；所有文献以其全部内容通过援引并入本文)。
Figure GDA0002354989720000431
在另一实施例中，式I的前药化合物包括但不限于：
Figure GDA0002354989720000441
在另一实施例中，式I的前药，例如但不限于代表式P1-P11、PA-1和2、PF-1至PF9、PT-1至PT34的化合物901-978(其中P＝磷酸盐，PA＝氨基磷酸盐，PF＝氟代膦酸盐，并且PT＝硫代磷酸盐)，也是乙酰胆碱酯酶抑制剂，这是由于磷酸盐、氨基磷酸盐、氟代膦酸盐和硫代磷酸盐部分赋予了这种活性(McGleenon等人，Acetylcholinesterase inhibitors inAlzheimer’s disease[阿尔茨海默病中的乙酰胆碱酯酶抑制剂]，Br J Clin Pharmacol[英国临床药理学杂志]，48，471–480(1999))；乙酰胆碱酯酶抑制剂和美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂用于治疗轻中度痴呆并且美金刚用于治疗阿尔茨海默病(AD)中的中度至重度痴呆(2013年6月)，可在http://www.fifeadtc.scot.nhs.uk/media/8535/cholinesterase-inhibitors-and-memantine-scp.pdf查到；以参照方式并入)。
使用方法
五种最昂贵的障碍(百万欧元)为：痴呆：22，164；精神障碍：16，717；情绪障碍：19，238；成瘾：11，719；焦虑症：11，687。除了精神异常以外，这五种障碍排在每个受试者的直接医疗支出最低(<3000欧元)的列(Feinberg等人，The size，burden and cost ofdisorders of the brain in the UK[在英国大脑疾病的规模、负担和成本]，JPsychopharmacol.[精神药理学杂志]27(9):761-770(2013年9月))；Projections of theCost of Cancer Care in the United States:2010-2020[美国癌症护理费用预测：2010-2020]，J Natl Cancer Inst.[国家癌症研究所杂志]103(2):117-128(2011Jan 19))。据估计，在十多年前，双极性障碍(BP)─也称作躁狂抑郁症─的总花费高达每年450亿美元。此成本的大部分是由和功能能力减少和失去工作有关的间接成本来解释的。相较于一般人群及相较于患有其他类型的精神病状的患者，BP患者使用医疗资源的比例较高。合并症导致了BP对社会的沉重负担。脑部疾病在欧洲是相当大的社会和经济负担。在2010年，年花费约8000亿欧元且估计有1.79亿人受折磨，对于神经科学家来说，脑部疾病是一个不容置疑的紧急情况和巨大挑战。2010年的心理健康病状的全球成本估计为2.5兆美元，预计2030年将增至超过6兆美元。多形性神经胶质母细胞瘤是成人中最常见的恶性原发性脑肿瘤，估计美国的发病率为每100,000人-年4.43次，中位年龄为64岁。症状通常包括头痛；恶心和呕吐；以及渐进的记忆、个性或神经缺陷。同时从2005到2030年，阿尔兹海默及其他痴呆预计显示增加66％。在美国，抑郁症是女性中第二大的失能来源，抗抑郁剂无反应者是医疗保健资源最重度使用者之一。尽管与抑郁症有关的生活质量明显下降及生产力减少，但常常没有得到充分的诊断和适切的治疗。
药物和酒精依赖是严重的公共健康问题。据估计，全世界有2640万至3600万人滥用阿片类药物(UNODC，World Drug Report[世界毒品报告]2012)，在2012年，美国估计有210万人患有与处方阿片类止痛药有关的物质使用障碍及估计有467,000人对***成瘾(Substance Abuse and Mental Health Services Administration[药物滥用和心理健康服务管理局]，Results from the 2012National Survey on Drug Use and Health:Summary of National Findings[2012年全国药物使用和健康调查结果：国家调查结果摘要]，NSDUH系列H-46，HHS出版物编号.(SMA)13-4795，罗克维尔市，马里兰州:SubstanceAbuse and Mental Health Services Administration[药物滥用和心理健康服务管理局]，2013；以参照方式将其整体内容并入)。在美国，因处方止痛药无意中过量而死亡的人数飙升，自1999年以来增加了四倍多。在美国还有越来越多的证据表明，阿片类镇痛药的非治疗用途增加和***滥用之间的关系(Pradip等人，Associations of Nonmedical PainReliever Use and Initiation of Heroin Use in the US[在美国使用和开始使用***的非医疗止痛药协会]，Center for Behavioral Health Statistics and QualityData Review[行为健康统计和质量数据审查中心]，SAMHSA(2013)；以参照方式将其整体内容并入)。
慢性糖尿病性代谢状态和AD病理生理学的风险和出现之间的联是近年来一直被怀疑和证实(Goldwaser等人，Breakdown of the Cerebrovasculature and Blood-BrainBarrier:A Mechanistic Link between Diabetes Mellitus and Alzheimer's Disease.[脑血管和血脑屏障的破裂：糖尿病与阿尔茨海默病之间的机制联系]J Alzheimers Dis[阿尔茨海默病杂志](2016年8月1日)；以参照方式将其整体内容并入)。在几个大型的尸检系列中，临床诊断为典型AD的受试者中超过三分的一显示出脑血管疾病的证据，并且不得不被重新归类为混合型痴呆(Grandal等人，Prevalence and concordance between theclinical and the post-mortem diagnosis of dementia in a psychogeriatricclinic[在精神病学诊所中痴呆的临床和死后诊断之间的患病率和一致性]，Neurologia[神经学](2016)；以参照方式将其整体内容并入)。从临床角度来看，因此所希望的是将AD疗法扩展到目前批准的药物和机制之外，并借由优化在老年受试者中的潜在糖尿病性代谢状态或相当频繁的2型糖尿病来解决认知障碍。的确，血糖控制被认为对认知障碍的严重度有影响(Zilliox等人，Diabetes and Cognitive Impairment.[糖尿病和认知障碍]CurrDiab Rep[最新糖尿病报告]，16(9):87(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。由于如上所述的式I化合物的特异性抗糖尿病效应，在一个实施例中，本发明提供了对AD的症状和疾病进展、以及主要是血管起源的认知障碍(多发梗塞性痴呆、血管性痴呆、血管性认知功能障碍等)的益处。
在帕金森病中，精神安定剂的抗胆碱能效应是非常不欲见的，因为那些不可避免地又恶化了运动病状和营养性神经***的症状。在所有痴呆当中，降低癫痫发作临界值是精神安定剂的另一种罕见但非常不欲见的潜在不良效应。全球约有一千万人患有帕金森病。帕金森氏症是一种突触核蛋白病变，导致以运动功能障碍和包括精神异常在内的非运动症状为特征的进行性神经退化。超过50％的帕金森氏症患者有一段时间患有精神异常。精神异常影响高达75％的帕金森氏痴呆患者，而且症状在此群体中更难治愈。此类精神异常主要表现为幻觉和妄想，这会造成病人和他们的看顾人员很大的困扰。这些事件对治疗和护理构成了重大挑战，增加了安置于疗养院的可能性，并且与死亡率增加有关。最佳实践治疗指南推广对合并症和减少多巴胺能疗法的初步考虑。然而，这些方式往往不够，而且极少其他的治疗选项存在。
与抑郁症有关的发病率和死亡率相当高，并且还在继续上升。在下呼吸道感染、周产期病状、和HIV/AIDS之后，抑郁症目前在世界范围内主要残疾原因中排名第四。百分之十七的人在其一生中会患上抑郁症；更糟糕的是，已患有急性或慢性病的人甚至更容易患抑郁症，其中根据特定的治疗条件而定，患者的抑郁症发生率可以为30％至50％。
单胺假说在过去几十年里一直是抑郁症的主流假说。它指出抑郁症与单胺功能降低有关。因此，通过抑制血清素(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)转运体来增加单胺传递的努力自1960年以来一直是抑郁症研究的中心主题。这一系列研究中出现的选择性5-HT再吸收抑制剂(SSRI)和5-HT和NE再吸收抑制剂(SNRI)目前是重度抑郁障碍(MDD)的第一线治疗选项。抗抑郁剂研究的最近趋势之一是借由靶向单胺基能受体和额外的转运子(例如以多模式药物和三重再吸收抑制剂)来完善单胺基能机制或借由添加非典型抗精神病药物至SSRI或SNRI治疗来完善。此外，基于疾病的生物学标志和药物干预的功效，在临床前和临床研究中提出了抑郁症的其他几个假说。一个中心策略是针对谷氨酸受体(例如，静脉注射N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂克他命)。其他策略基于胆碱能和γ-氨基丁酸(GABA)能传递、神经元可塑性、压力/下丘脑垂体肾上腺(HPA)轴、奖赏***和神经炎症的调节。因此，需要开发具有复杂药理学特征的新颖药物，所述复杂药理学特征源自同时靶向几种神经递质和神经调节***。
BP经常与其他精神障碍一起发生，尤其是焦虑症和物质滥用。此外，BP已与各式各样的一般医学障碍相关，这进一步使精神障碍的处理复杂化(Am J Manag Care[美国管理式医疗杂志]，11:S85-S90(2005)；以参照方式将其整体内容并入)。
BP是一种导致情绪、精力、活动水平，以及执行日常任务的能力的异常转变的脑部障碍。BP的特征是情绪失调、冲动、危险行为和人际问题。BP是反复发作的慢性精神病，与功能障碍、***率升高和精神健康***的利用有关。BP通常尚未被充分认识，多达40％的BP患者起初被误诊，使得***、躁狂症和慢性心理社会痛苦的风险增加。当正确诊断时，有<50％的确诊患者可能成功治疗，多达10％-15％的患者因***而亡(NIMH 2002)。
尽管已建立治疗的药理学指导方针，但BP的治疗仍然不甚理想。在用药期间，大多数人仍然有突发事件或明显的残留症状(NIMH 2002)。此外，功能缺陷通常在患者缓解时仍然存在(NIMH 2002)。因为即使在完全依从用药方案的同时，许多BP患者仍然有症状，从研究双极性用药的药理学机制来看，更为迫切的是需要更深入地了解这种疾病的致病机转。BP的主要药物治疗是情绪稳定剂，除非药理学机制尚不清楚。情绪稳定剂的常见神经保护效应在BP的脑细胞功能障碍扮演一定角色，该功能障碍可能最终导致神经元损失。体积神经影像─现在越来越多地用来评估不同大脑结构在情绪调节中的潜在参与─可应用于测试情绪障碍的神经解剖模型。影像学研究表明，正在进行的神经元萎缩伴随着BP。举例而言，脑血流的PET影像和关于脑活动的葡萄糖代谢速率侦侧到在双极性抑郁症期间，大脑膝下前额皮质区中的活性降低。此活动的减少部分至少可部分地借由皮层体积的相应减少来解释，就像磁共振成像验证平均灰质体积一样。在BP中，也注意到第三脑室、额叶、小脑，可能还有颞叶的异常。
脑肿瘤由异常生长形成，并可出现在脑的不同区域。良性(非癌性)肿瘤可能在大脑的邻近区域生长和压迫，但极少传播到其他组织。恶性(癌性)肿瘤可能迅速生长并扩散到其他脑组织中。生长在大脑区域内或挤压在大脑区域上的肿瘤可能阻止大脑该部分应为的工作，无论肿瘤本身是良性的或恶性的，然后将需要治疗。所见到的最普遍脑肿瘤类型并非源于脑组织本身，而是来自颅外癌，例如肺癌和乳腺癌的转移。脑肿瘤包括第1型或第2型神经纤维瘤、逢希伯-林道症(von Rippel-Lindau disease)、结节性硬化、李-佛美尼症候群(Li-Fraumeni syndrome)、第1型和第2型透克氏症候群(Turcot syndrome type 1andtype 2)、克氏症候群(Klinefelter syndrome)、和痣样基底细胞癌症候群。神经母细胞瘤是在发育中神经细胞发现的癌症，通常在10岁以下的儿童。几乎90％的病例在5岁以前被确诊。不同的因素会影响孩子的神经母细胞瘤类型和预后。
神经***癌症的特定治疗是基于几个因素，包括患者的整体健康状况和病史；肿瘤的类型、位置和大小；病状的程度；以及其他个人因素。一般来说，对脑癌或脊髓癌患者的治疗包括手术、化疗、放疗、和/或类固醇，以治疗和预防尤其是脑内的肿胀；抗癫痫发作用药，以治疗和预防与颅内压相关的癫痫发作；放置分流器(以帮助排出大脑中的多余液体)；腰椎穿刺/脊椎抽液(以测量脊髓和大脑的压力)；骨髓移植；恢复(重获失去的运动技能和肌肉强度)；和/或抗生素(治疗和预防感染)。化疗是使用抗癌药物来治疗癌细胞。在大多数情况下，化疗是借由干扰癌细胞生长或繁殖的能力起作用。这些药物可给予静脉或借由片剂经口给予。
神经性精神症状是患有阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PDD)、及许多其他神经退行性障碍，包括但不限于路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、和额颞叶痴呆(FTLD)的患者的共同负担(Kazui H等人，Differences of Behavioral and Psychological Symptoms ofDementia in Disease Severity in Four Major Dementias.[四种主要痴呆的疾病严重程度痴的呆行为和心理症状的差异]PLoS ONE[公共科学图书馆期刊]11(8):e0161092(2016)；Van der Schyf CJ，Psychotropic Drug Development Strategies that TargetNeuropsychiatric Etiologies in Alzheimer's and Parkinson's Diseases.[针对阿尔茨海默病和帕金森病的神经精神病因的精神药物开发策略]Drug Dev Res.[药物开发研究]77:458-468(2016))。
许多神经性精神症状在神经退行性疾病阶段很早就表达出来，甚至被认为是前驱指标或疾病进展的指标(Kazui H等人，Differences of Behavioral and PsychologicalSymptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias.[四种主要痴呆的疾病严重程度痴的呆行为和心理症状的差异]PLoS ONE[公共科学图书馆期刊]11(8):e0161092(2016)；Peters ME等人，Neuropsychiatric Symptoms as Predictors ofProgression to Severe Alzheimer's Dementia and Death:The Cache CountyDementia Progression Study.[神经精神症状作为进展为严重阿尔茨海默病痴呆和死亡的预测因子：卡什县痴呆进展研究]Am J Psychiatry[美国精神病学杂志]172:460-465(2015))。
在包括但不限于AD的神经退行性疾病和疾病状态中，痴呆的行为和精神症状(BPSD)─也称为神经性精神症状─具有多因子起源(McClam TD等人，Interventions forneuropsychiatric symptoms in neurocognitive impairment due to Alzheimer'sdisease:a review of the literature.[对阿尔茨海默病引起的神经认知障碍的神经精神症状的干预：文献综述]Harv Rev Psychiatry[哈佛精神病学评论]23:377-393(2015))。因此，旨在同时靶向疾病的多重病因(因此，多重药物标靶)的策略构成了开发包括但不限于AD的一系列疾病的治疗策略的最优选地方式(Nikolic K等人，Drug design for CNSdiseases:polypharmacological profiling of compounds using cheminformatic，3D-QSAR and virtual screening methodologies.[中枢神经***疾病的药物设计：使用化学信息学，3D-QSAR和虚拟筛选方法对化合物进行多药理学分析]Front Neurosci[神经科学的前沿]10:265(2015))。
个别的BPSD症状可能看起来相互排斥，但仍然可以共享潜在机制。此共享机制可同样地发生在神经化学和/或神经解剖学水平，并作为开发解决超过一种BPSD症状的靶向、而非机制专一疗法的基础。
共享机制是由从皮层区域到基底神经节到丘脑并回到皮层的突起物的类似神经化学组织来说明。举例来说，背外侧前额叶皮层突出至背外侧尾状核，其继而靶向内侧苍白球的外侧背内侧部分，其将突起物送至腹侧前丘脑或背丘脑的主要部分，其使突起物返回皮层。相比之下，眼眶额叶皮层突出至腹内侧尾状核，其突出至内侧苍白球的内侧背内侧部分，其将突起物送至腹侧前丘脑或背丘脑的大细胞部分，其使突起物返回皮层。于是，皮质的不同部分可能负责不同的功能，但有皮质网络所依据操作的共同原理(Aouizerate B等人，Pathophysiology of obsessive-compulsive disorder:a necessary link betweenphenomenology，neuropsychology，imagery and physiology.[强迫症的病理生理学：现象学，神经心理学，图像学和生理学之间的必然联系]Prog Neurobiol[神经生物学进展]72(3):195-221(2004))。因此，不同线路中的损伤是不同BPSD症状出现的背后基础。神经退行性障碍的临床表现的异质性是由病理学的主要位置(即受影响的网络)决定。举例来说，在淡漠患者中，背侧前扣带回皮质和背外侧前额叶皮层受到更多的影响，而在患有abvFTLD的失控患者中，是内侧眼眶额叶皮质(例如Massimo等人，Dement Geriatr Cogn Disord[痴呆症和老年痴呆症]27:96-104(2009))。
就式I化合物所靶向的5-HT2A受体而言，已经充分建立了血清素通过5-HT2A受体增加前额叶皮质的第五层锥体细胞的顶端树突中的谷氨酸能自发性兴奋性突触后电流(Aghajanian GK，Marek GJ.Serotonin，via 5-HT2A receptors，increases EPSCs inlayer V pyramidal cells of prefrontal cortex by an asynchronous mode ofglutamate release.[血清素通过5-HT2A受体，通过谷氨酸释放的异步模式，增加前额叶皮层的V层锥体细胞中的EPSC]Brain Res[脑研究]825:161-71(1999))。此类过度的异步传播可能取决于大脑皮层的哪一部分受到影响而从功能上表达出众多形式─从听觉或视觉幻觉到失控和淡漠─但在大多数情况下，对于涉及出现在各式皮质区域的5-HT2A受体的操纵将是敏感的(van Dyck CH等人，PET quantification of 5-HT2A receptors in the humanbrain:a constant infusion paradigm with[18F]altanserin.[人脑中5-HT2A受体的PET定量：在[18F]阿坦色林情况下的恒定输注范例]J Nucl Med[核医学杂志]41(2):234-41(2000))。
就由右美沙芬和美金刚所靶向的谷氨酸能信号传导而言，已知其介导丘脑皮层信号传导，造成该皮层的相应区域的活化(Kharazia VN，Weinberg RJ，Glutamate inthalamic fibers terminating in layer IV of primary sensory cortex.[丘脑纤维中的谷氨酸终止于初级感觉皮层的IV层]J Neurosci[神经科学杂志]14(10):6021-6032(1994)；Sherman SM.Thalamus plays a central role in ongoing corticalfunctioning.[丘脑在持续的皮质功能中起着重要作用]Nat Neurosci[自然神经科学]19(4):533-41(2016))。
像是阿尔茨海默病的疾病的特征在于全身性的、渐进的、可能跨突触散播的神经退化现象。这不仅意味着在大脑的某个区域丧失更多的细胞，而且还会将病理散播到其他大脑区域。因为不同的大脑区域具有不同的功能角色，这解释了为何更晚期的疾病伴随着更广泛的症状谱系(Kazui等人，Differences of Behavioral and PsychologicalSymptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias.[四种主要痴呆的疾病严重程度痴的呆行为和心理症状的差异]PLoS ONE[公共科学图书馆期刊]11(8):e0161092(2016))。
痴呆的行为和精神症状─也称为神经性精神症状─经常使用研究工具在临床上进行研究，例如神经性精神量表(NPI；Cummings JL，The Neuropsychiatric Inventory:Assessing psychopathology in dementia patients.[神经精神病学清单：评估痴呆患者的精神病理学]Neurology[神经内科]48:S10-S16(1997))。NPI量表认可行为功能的12个子领域：妄想、幻觉、激动/攻击性、烦躁不安、焦虑、欣快症、淡漠、失控、易怒/不稳、异常的运动活性、夜间行为紊乱、和食欲和进食违常。
患者很少一次显现这些NPI症状的每一者，因为即使在CDR的得分为3时，也存在罕见的NPI项目，像是欣快症。反之，临床经验指出很少有患者只显示一个特定的项目，而其余皆无。而是，BPSD症状以各式组合或群集发生。举例来说，常见的AD群集可例如为攻击性、激动、漫游、重复，而常见的血管性痴呆群集可例如为错乱和不安，但NPI项目的频率和严重程度可能会改变，例如日复一日，尤其是疾病进展期间(Kazui等人，Differences ofBehavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in FourMajor Dementias.[四种主要痴呆的疾病严重程度痴的呆行为和心理症状的差异]PLoSONE[公共科学图书馆期刊]11(8):e0161092(2016)；Johnson DK等人，Neuropsychiatricprofiles in dementia.[痴呆的神经精神病学概况]Alzheimer Dis Assoc Disord[阿尔茨海默病协会]25(4):326-332(2011))。因为既定患者可能一次表现出此类临床相关性的数个症状的群集，所以对于可靶向症状的各式群集或整个范围的BPSD症状的治疗有很高的医疗需求，而不管对该疾病的任何目前流行的病理生理学假设。
妄想的发生率在普通群体、在正常认知衰老人群中是低的(0.4％-2.4％)，但在患有轻度认知障碍(MCI；3.1％-3.4％)的受试者中增加了并且在患有痴呆(18.0％-31.0％)的受试者中显著增加了(Geda YE等人，The Prevalence of Neuropsychiatric Symptomsin Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-BasedStudy.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]ArchGen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos CG等人，Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitiveimpairment:results from the cardiovascular health study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao QF等人，The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer'sdisease:Systematic review and meta-analysis.[阿尔茨海默病中神经精神症状的患病率：***评价和荟萃分析]JAffect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016))。幻觉的发生率在普通群体、正常认知衰老人群中也低(0.4％-0.6％)，但在患有MCI(0.6％-1.3％)和痴呆(10.5％-16.0％)的受试者中增加了(Geda YE等人，The Prevalence ofNeuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal CognitiveAging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]Arch Gen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos CG等人，Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementiaand mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao QF等人，The prevalence of neuropsychiatricsymptoms in Alzheimer's disease:Systematic review and meta-analysis.[阿尔茨海默病中神经精神症状的患病率：***评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016))。
妄想和幻觉均是各式神经和精神疾病和疾病状态中的精神异常的一部分或症状。不得已而求其次(faute-de-mieux)，精神稳定的剂在传统上已用于标示外治疗痴呆的此类症状；然而，除了极少数例外，在标示外使用于失智症时，“典型”与“非典型”精神安定剂均会增加CV不良事件的发生并显示死亡率显著增加。因此，FDA发布了“黑盒子”警告，反对那些在精神***症之外的标示外用途，这使得治疗痴呆的此类BPSD症状几乎没有治疗选项。在此背景下，一个完全不同的类别，也就是5-HT2A受体拮抗剂和反向激动剂在临床前研究中证明了类似抗精神病的功效曲线(Weiner等人，5-hydroxytryptamine2A receptorinverse agonists as antipsychotics.[5-羟色胺2A受体反向激动剂作为抗精神病药]JPharmacol Exp Ther[药理学和实验治疗学杂志]299(1):268-76(2001))。数个5-HT2A受体拮抗剂和反向激动剂已被开发用于神经性精神适应症，并且有报导以例如依利色林(eplivanserin)的化合物获得的有益的抗精神病效果(MeltzerHY等人，Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment ofschizophrenia and schizoaffective disorder.[安慰剂对照评估四种新颖化合物治疗精神***症和***情感障碍]Am J Psychiatry[美国精神病学杂志]161:975-84(2004))。5-HT2A受体反向激动剂匹莫范色林(pimavanserin)显著降低中度至重度帕金森病患者的精神障碍状，包括幻觉和妄想(Cummings J等人，Pimavanserin for patients withParkinson's disease psychosis:a randomised，placebo-controlled phase 3trial.[用于帕金森病精神患者的匹莫范色林：随机化、安慰剂对照3期试验]Lancet[柳叶刀]383:533-40(2014))并已被FDA批准专门治疗PDD的这些症状。在阿尔茨海默病痴呆患者中，HTR2AT102C多态性是精神异常的显著危险因子，C等位基因的等位基因OR为2.191，就纯合CC基因型而言，增加至5.143(Ramanathan S，Glatt SJ，Serotonergic system genes inpsychosis of Alzheimer dementia:meta-analysis.[阿尔茨海默病痴呆精神病中的血清素能***基因：荟萃分析]Am J Geriatr Psychiatry[美国老年精神病学杂志]17(10):839-46(2009))。
右美沙芬具有NMDA受体通道阻断特性，而且已知NMDA受体通道阻断剂，例如苯环利定或克他命拥有拟精神病性而非抗精神病特性。有右美沙芬诱发人类精神异常的报导(Miller SC，Dextromethorphan psychosis，dependence and physical withdrawal.[右美沙芬精神病，依赖和身体戒断]Addict Biol[成瘾生物学]10(4):325-7(2005))。右美沙芬的这些精神特性可能是其代谢降解的一个功能，导致产生右啡烷(Zawertailo LA等人，Effect of metabolic blockade on the psychoactive effects of dextromethorphan.[代谢阻滞对右美沙芬精神活性作用的影响]Hum Psychopharmacol[人类精神药理学]25(1):71-9(2010))。在一些受试者中观察到的右美沙芬的精神效应并不排除右美沙芬在某些情形下也具有抗精神病特性的可能性。确实，右美沙芬─而非其代谢物右啡烷─据报导在大鼠中减弱了苯环利定所诱发的运动行为(Székely JI等人，Induction ofphencyclidine-like behavior in rats by dextrorphan but not dextromethorphan.[通过右啡烷而非右美沙芬诱导大鼠的苯环利定样行为]Pharmacol Biochem Behav[药理学生物化学和行为学]40(2):381-6(1991))。另一个NMDA受体通道阻断剂美金刚在阿尔茨海默病患者中的随机对照研究的统合分析指出美金刚是促使妄想显著改善(Kishi T等人，The effects of memantine on behavioral disturbances in patients withAlzheimer's disease:a meta-analysis.[美金刚对阿尔茨海默病患者行为障碍的影响：荟萃分析]Neuropsychiatr Dis Treatment[神经精神疾病和治疗]13:1909-1928(2017))。
激动和攻击性在NPI量表上是分在一起作为一个项目。激动和攻击性的发生率在普通群体、在正常认知衰老人群中是低的(2.8％-2.9％)，但在患有MCI(9.1％-11.3％)和痴呆(30.3％-40％)的受试者中增加了(Geda YE等人，The Prevalence ofNeuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal CognitiveAging:APopulation-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]Arch Gen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos CG等人，Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementiaand mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao QF等人，The prevalence of neuropsychiatricsymptoms in Alzheimer's disease:Systematic review and meta-analysis.[阿尔茨海默病中神经精神症状的患病率：***评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016))。所以，此NPI项目是一最盛行且同时难以治疗的临床BPSD症状。
临床前研究指出阻断5-HT2A受体降低了实验室啮齿动物的攻击性(Sakaue M等人，Modulation by 5-hT2A receptors of aggressive behavior in isolated mice.[在分离的小鼠中通过5-hT2A受体调节攻击行为]Jpn J Pharmacol[日本药理学杂志]89(1):89-92(2002))。人类遗传学数据指出巴贝氏攻击性问卷(Buss-Perry AggressionQuestionnaire)(敌意、愤怒和身体攻击性)的四个分量表上的三个得分显示和HTR2Ars7322347T等位基因显著相关(Banlaki Z等人，Polymorphism in the serotoninreceptor 2a(HTR2A)gene as possible predisposal factor for aggressive traits.[血清素受体2a(HTR2A)基因多态性作为可能的攻击性特征的易感因素]PLoS One[公共科学图书馆期刊]10(2):e0117792(2015))。在中国AD患者的病例对照研究中，AD的攻击性是和5-HT2A受体多态性，例如T102C显著相关(Lam LC等人，5-HT2A T102C receptorpolymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease.[5-HT2AT102C受体多态性和阿尔茨海默病的神经精神症状]Int J Geriatr Psychiatry[国际老年精神病学杂志]19(6):523-6(2004))。
已显示各式NMDA受体通道阻断剂可在小鼠中减弱攻击性行为，而这些效果可能难以和镇静作用区分(Belozertseva IV，Bespalov AY，Effects of NMDA receptor channelblockade on aggression in isolated male mice.[NMDA受体通道阻滞对离体雄性小鼠攻击性行为的影响]Aggr Behav[攻击性行为]25:381-396(1999))。在患有可能的阿尔茨海默病和临床上显著激动的患者中，右美沙芬-奎尼丁组合降低了NPI的激动/攻击性得分(Cummings JL等人，Effect of Dextromethorphan-Quinidine on Agitation inPatients With Alzheimer Disease Dementia:A Randomized Clinical Trial.[右美沙芬-奎尼丁对阿尔茨海默病痴呆患者躁动的影响：随机临床试验]JAMA[美国医学会杂志]314(12):1242-54(2015))。另一个非选择性NMDA受体通道阻断剂美金刚在阿尔茨海默病患者中的随机对照研究的统合分析指出美金刚也促使激动/攻击性显著改善(Kishi T等人，The effects of memantine on behavioral disturbances in patients withAlzheimer's disease:a meta-analysis.[美金刚对阿尔茨海默病患者行为障碍的影响：荟萃分析]Neuropsychiatr Dis Treatment[神经精神疾病和治疗]13:1909-1928(2017))。
烦躁不安/抑郁症的发生率在普通群体、在正常认知衰老人群中是适中的(7.2％-11.4％)，但在患有MCI的受试者中增加了(20.1％-27.0％)，而且它是痴呆最普遍的问题之一(32.3％-42％)(Geda YE等人，The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms inMild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-BasedStudy.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]ArchGen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos CG等人，Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitiveimpairment:results from the cardiovascular health study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao QF等人，The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer'sdisease:Systematic review and meta-analysis.[阿尔茨海默病中神经精神症状的患病率：***评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016))。
使用大脑刺激奖励的临床前研究指出5-HT2A受体拮抗作用可能会抵消惯用精神安定剂，例如氟哌啶醇所诱发的烦躁不安(Benaliouad F等人，Blockade of 5-HT2areceptors reduces haloperidol-induced attenuation of reward.[阻断5-HT2a受体可减少氟哌啶醇诱导的奖赏减弱]Neuropsychopharmacology[神经心理药物学]32(3):551-61(2007))。在对临床使用的抗抑郁药物敏感的临床前模型中，5-HT2A受体拮抗剂发挥类似抗抑郁剂的效应(Marek GJ等人，The selective 5-HT2A receptor antagonistM100907enhances antidepressant-like behavioral effects of the SSRIfluoxetine.[选择性5-HT2A受体拮抗剂M100907增强SSRI氟西汀的抗抑郁样行为作用]Neuropsychopharmacology[神经心理药物学]30:2205-2215(2005)；Patel JG等人，Thehighly selective 5-hydroxytryptamine(5-HT)2A receptor antagonist，EMD 281014，significantly increases swimming and decreases immobility in male congenitallearned helpless rats in the forced swim test.[高选择性5-羟色胺(5-HT)2A受体拮抗剂，EMD 281014，在强迫游泳测试中，显著增加游泳并减少雄性先天性无助大鼠的不动性]Synapse[突触]52:73-75(2004))。
在临床前模型中，已显示出NMDA受体通道阻断剂，例如右美沙芬拥有类似抗抑郁剂的特性(Sakhaee E等人，The role of NMDA receptor and nitric oxide/cyclicguanosine monophosphate pathway in the antidepressant-like effect ofdextromethorphan in mice forced swimming test and tail suspension test.[NMDA受体和一氧化氮/环鸟苷一磷酸途径在右美沙芬用于小鼠强制游泳试验和尾悬吊试验的抗抑郁样作用中的作用]Biomed Pharmacother[生物医学和药物疗法]85:627-634(2017))。NMDA受体通道阻断剂克他命已被证实在难治型重度抑郁障碍的患者中具有快速和强大的抗抑郁剂活性(Singh JB等人，A Double-Blind，Randomized，Placebo-Controlled，Dose-Frequency Study of Intravenous Ketamine in Patients With Treatment-ResistantDepression.[在患有治疗抗性抑郁的患者中静脉注射***的双盲、随机化、安慰剂对照、剂量-频率研究]Am J Psychiatry[美国精神病学杂志]173(8):816-26(2016))。在人类中，合并奎尼丁给予的右美沙芬也发挥抗抑郁剂效应(Murrough JW等人，Dextromethorphan/quinidine pharmacotherapy in patients with treatment resistant depression:Aproof of concept clinical trial.[右美沙芬/奎尼丁在患有治疗抗性抑郁症的患者中的药物治疗：概念临床试验的证明]J Affect Disord[情感障碍杂志]218:277-283(2017))。右美沙芬不是选择性NMDA受体通道阻断剂，而且在血清素和去甲肾上腺素的转运蛋白以及可能有助于右美沙芬的治疗效应的西格玛-1受体是更加强效(Stahl SM，Mechanism of action of dextromethorphan/quinidine:comparison with ketamine.[右美沙芬/奎尼丁的作用机制：与***的比较]CNS Spectrums[中枢神经***谱]18:225-227(2013))。尽管单胺转运蛋白被大多数目前使用的抗抑郁药所靶向，但西格玛-1受体也被发现在实验动物中有助于右美沙芬的类似抗抑郁效应(Nguyen L等人，Involvementof sigma-1receptors in the antidepressant-like effects of dextromethorphan.[σ-1受体参与右美沙芬的抗抑郁样作用]PLoS One[公共科学图书馆期刊]9(2):e89985(2014))。
淡漠的发生率在普通群体、在正常认知衰老人群中是低的(3.2％-4.8％)，但在患有MCI(14.7％-18.5％)和痴呆(35.9％-49％)的受试者中增加了(Geda YE等人，ThePrevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment andNormal Cognitive Aging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]Arch Gen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos CG等人，Prevalence of neuropsychiatric symptomsin dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascularhealth study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao QF等人，The prevalence ofneuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease:Systematic review and meta-analysis.[阿尔茨海默病中神经精神症状的患病率：***评价和荟萃分析]J AffectDisord[情感障碍杂志]190:264-71(2016))。在中国AD患者的病例对照研究中，AD的淡漠是和5-HT2A受体多态性，例如T102C显著相关(Lam LC等人，5-HT2A T102C receptorpolymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease.[5-HT2AT102C受体多态性和阿尔茨海默病的神经精神症状]Int J Geriatr Psychiatry[国际老年精神病学杂志]19(6):523-6(2004))。淡漠是精神***症患者常见的症状并属于负性症状的分组。5-HT2A受体拮抗剂降低了精神***症患者的负性症状的严重性(Davidson M等人，Efficacy and Safety of MIN-101:A 12-Week Randomized，Double-Blind，Placebo-Controlled Trial of a New Drug in Development for the Treatment of NegativeSymptoms in Schizophrenia.[MIN-101的功效和安全性：一12周的随机化、双盲、安慰剂对照的新药物在开发用于治疗精神***症阴性症状的试验]Am J Psychiatry[美国精神病学杂志]DOI:10.1176/appi.ajp.2017.17010122(2017)；Meltzer HY等人，Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment ofschizophrenia and schizoaffective disorder.[安慰剂对照评价四种新颖化合物用于治疗精神***症和***情感障碍]Am J Psychiatry[美国精神病学杂志]161(6):975-84(2004))。
NMDA受体通道阻断剂，例如美金刚被报导降低患有下列的某些患者的淡漠：神经退行性疾病(Links KA等人，A case of apathy due to frontotemporal dementiaresponsive to memantine.[由于对美金刚有反应的额颞叶痴呆导致的冷漠的病例]Neurocase[神经学病例]19(3):256-61(2013))或精神***症的负性症状(Paraschakis A，Tackling negative symptoms of schizophrenia with memantine.[用美金刚治疗精神***症的阴性症状]Case Rep Psychiatry[精神病学案例报告]2014:384783(2014))。
焦虑的发生率在普通群体、在正常认知衰老人群中是低的(5.0％-5.8％)，但在患有MCI(9.9％-14.1％)和痴呆(21.5％-39％)的受试者中增加了(Geda YE等人，ThePrevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment andNormal Cognitive Aging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]Arch Gen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos CG等人，Prevalence of neuropsychiatric symptomsin dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascularhealth study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao QF等人，The prevalence ofneuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease:Systematic review and meta-analysis.[阿尔茨海默病中神经精神症状的患病率：***评价和荟萃分析]J AffectDisord[情感障碍杂志]190:264-71(2016))。
5-HT2A受体拮抗剂在各种临床前模型，尤其是条件性恐惧模型中发挥抗焦虑作用(Adamec R等人，Prophylactic and therapeutic effects of acute systemicinjections of EMD 281014，a selective serotonin 2A receptor antagonist onanxiety induced by predator stress in rats.[急性全身注射EMD 281014(一种选择性血清素2A受体拮抗剂)对大鼠捕食者应激引起的焦虑的预防和治疗作用]Eur J Pharmacol[欧洲药理学杂志]504(1-2):79-96(2004)；Millan MJ.The neurobiology and controlof anxious states.[神经生物学和焦虑状态的控制]Progr Neurobiol[神经生物学进展]70:83-244(2003))。在人类中，5-HT2A受体阻断减弱了涉及社会相关刺激评估的眼眶额叶皮层的情绪加工(Hornboll B等人，Pharmacological blockade of 5-HT2A receptorsreduces orbitofrontal activation during processing of fearful and angry facesin healthy subjects.[5-HT2A受体的药理学阻断降低了健康受试者在处理恐惧和愤怒表情时眼窝前额叶的激活]NeuroImage[神经影像]47:S39–S41(2009))。5-HT2受体拮抗剂舍若西平(serazepine)(CGS-15040A)在广泛性焦虑症患者的临床实验中已显示出功效(KatzRJ等人，Serotonergic (5-HT2)mediation of anxiety-therapeutic effects ofserazepine in generalized anxiety disorder.[血清素能(5-HT2)介导舍若西平在广泛性焦虑症的焦虑-治疗效果]Biol Psychiatry[生物精神病学]34:41-44(1993))。
跟NMDA受体拮抗剂类别的其他成员一样(Chojnacka-Wójcik E等人，Glutamatereceptor ligands as anxiolytics.[谷氨酸受体配体作为抗焦虑药]Curr OpinInvestig Drugs[研究药物的当前观点]2(8):1112-9(2001)，观察到右美沙芬在某些剂量范围内在实验动物中诱发类似抗焦虑的效应(Dere E等人，NMDA-receptor antagonismvia dextromethorphan and ifenprodil modulates graded anxiety test performanceof C57BL/6mice.[通过右美沙芬和艾芬地尔的NMDA受体的拮抗作用调节C57BL/6小鼠的分级焦虑测试表现]Behav Pharmacol[行为药理学]14(3):245-9(2003))。右美沙芬的临床前抗焦虑效应可能不仅和抑制NMDA受体功能有关，而且和西格玛-1受体的交互作用有关(Kamei H等人，(+)-SKF-10，047and dextromethorphan ameliorate conditioned fearstress through the activation of phenytoin-regulated sigma 1sites.[(+)-SKF-10，047和右美沙芬通过激活苯妥英调节的σ1位点改善条件性恐惧应激]Eur J Pharmacol[欧洲药理学杂志]299(1-3):21-8(1996))。在AD患者中，用另一种非选择性NMDA受体通道阻断剂美金刚的治疗显著降低了焦虑症的NPI分量表的得分(Ishikawa I等人，The effectof memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients withAlzheimer's disease.[美金刚对阿尔茨海默病患者睡眠结构和精神症状的影响]ActaNeuropsychiatr[神经精神病学报]28(3):157-64(2016))。
欣快症/欢欣的发生率在普通群体、并且在正常认知衰老人群中很低(0.3％-0.4％)，但在患有MCI(0.6％-1.3％)和痴呆(3.1％-7％)的受试者中增加了(Geda YE等人，The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment andNormal Cognitive Aging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]Arch Gen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos CG等人，Prevalence of neuropsychiatric symptomsin dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascularhealth study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao QF等人，The prevalence ofneuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease:Systematic review and meta-analysis.[阿尔茨海默病中神经精神症状的患病率：***评价和荟萃分析]J AffectDisord[情感障碍杂志]190:264-71(2016))。
人类PET研究已经建立了***药物诱发的欣快症模拟量表得分的改变和尾状核和壳核中[11C]雷氯必利(raclopride)受体结合电位(BP)降低和内源性多巴胺增加一致的正相关性(Drevets WC.Amphetamine-induced dopamine release in human ventralstriatum correlates with euphoria.[安非他明诱导的人腹侧纹状体中的多巴胺释放与欣快症相关]Biol Psychiatry[生物精神病学]49(2):81-96(2001))。非选择性5-HT2A受体激动剂裸盖菇碱(psilocybin)显著降低腹侧纹状体中的[11C]雷氯必利BP，其和欣快症相关的去人格化有关(Vollenweider FX等人，5-HT modulation of dopamine release inbasal ganglia in psilocybin-induced psychosis in man--a PET study with[11C]raclopride.[5-HT在人中调节裸盖菇素诱导的精神病中基底神经节中多巴胺的释放-用[11C]雷氯必利进行的PET研究]Neuropsychopharmacology[神经心理药物学]20(5):424-33(1999))。
临床前数据已指出，突出至背中缝核和腹侧被盖区的大部分前额皮质锥体神经元表达5-HT2A受体(Vazquez-Borsetti P等人，Pyramidal neurons in rat prefrontalcortex projecting to ventral tegmental area and dorsal raphe nucleus express5-HT2A receptors.[大鼠前额叶皮质中的锥体神经元突出到腹侧被盖区和中缝背核表达5-HT2A受体]Cereb Cortex[大脑皮层]19:1678-86(2009))。因此，阻断前额的5-HT2A受体可调节突出至中脑的锥体神经元，借此抑制中脑的多巴胺能***(Erbdrup BH等人，Serotonin2A receptor antagonists for treatment of schizophrenia.[血清素2A受体拮抗剂用于治疗精神***症]Expert Opin Investig Drugs[关于调查药物的专家意见]20(9):1211-1223(2011))。多巴胺能中脑***也处于胆碱能突出物的控制的下，例如源自缰核者，且这些突出物的活性是借由含有α3β4的尼古丁乙酰基胆碱受体调节(McCallum SE等人，α3β4nicotinic acetylcholine receptors in the medial habenula modulate themesolimbic dopaminergic response to acute nicotine in vivo.[内侧缰核中α3β4烟碱型乙酰胆碱受体调节体内对急性尼古丁的中脑边缘多巴胺能反应]Neuropharmacology[神经药理学]63(3):434-40(2012))。在含有α3β4的尼古丁乙酰基胆碱受体的拮抗作用和归因于降低的多巴胺张力(tone)的各式效应有关(Maisonneuve IM，Glick SD.Anti-addictive actions of an iboga alkaloid congener:a novel mechanism for a noveltreatment.[依波加生物碱同源物的抗成瘾作用：新颖治疗的新颖机制]PharmacolBiochem Behav[药理学生物化学和行为学]75(3):607-18(2003))。含有α3β4的尼古丁乙酰基胆碱受体是右美沙芬的主要靶标之一(Taylor CP等人，Pharmacology ofdextromethorphan:Relevance to dextromethorphan/quinidine
Figure GDA0002354989720000581
clinicaluse.[右美沙芬的药理学：与右美沙芬/奎尼丁
Figure GDA0002354989720000582
临床使用的相关性]Pharmacol Ther[药理学与治疗学]164:170-82(2016))。
失控的发生率在普通群体、在正常认知衰老人群中是低的(0.9％-1.6％)，但在患有MCI(3.1％-4.7％)和痴呆(12.7％-17％)的受试者中增加了(Geda YE等人，ThePrevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment andNormal Cognitive Aging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]Arch Gen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos CG等人，Prevalence of neuropsychiatric symptomsin dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascularhealth study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao QF等人，The prevalence ofneuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease:Systematic review and meta-analysis.[阿尔茨海默病中神经精神症状的患病率：***评价和荟萃分析]J AffectDisord[情感障碍杂志]190:264-71(2016))。
5-HT***内的功能活性平衡的变化是脉冲控制和临床前研究的基础，表明5-HT2A受体是调节冲动行为，包括固有的和被诱发的行为失控(Anastasio NC等人，Serotonin(5-hydroxytryptamine)5-HT(2A)receptor:association with inherent and ***e-evoked behavioral disinhibition in rats.[血清素(5-羟色胺)5-HT(2A)受体：与大鼠内在的和***诱发的行为去抑制有关]Behav Pharmacol[行为药理学]22(3):248-61(2011))。
在人类中，高水平的行为冲动和某些5-HT2A多态性，例如rs6313的C/C基因型之间发现有显著关联(Jakubczyk A等人The CC genotype in HTR2A T102C polymorphism isassociated with behavioral impulsivity in alcohol-dependent patients.[HTR2AT102C多态性的CC基因型与酒精依赖患者的行为冲动有关]J Psychiatr Res[精神病学研究杂志]46(1):44-9(2012))。带有HTR2A 1438A/G多态性的A/A基因型的人具有较高的适应不良冲动得分(Tomson K等人，Effect of a human serotonin 5-HT2A receptor genepolymorphism on impulsivity:Dependence on cholesterol levels.[人血清素5-HT2A受体基因多态性对冲动的影响：对胆固醇水平的依赖性]J Affect Disord[情感障碍杂志]206:23-30(2016))。从神经解剖学的角度来看，已知新皮质富含5-HT2A受体，且在神经退行性疾病，例如行为变异额颞叶痴呆中的行为失控是和右侧海马旁回、右侧眼眶额叶皮层和右侧脑岛的皮质厚度有关联(Santillo AF等人，Grey and White Matter Clinico-Anatomical Correlates of Disinhibition in Neurodegenerative Disease.[灰质和白质临床-神经退行性疾病抑制的解剖学相关性]PLoS One[公共科学图书馆期刊]11(10):e0164122(2016))。
右美沙芬和奎尼丁的组合对于假性延髓效应(PBA)患者具有正向的治疗效果(Pioro EP.Review of Dextromethorphan 20mg/Quinidine 10mg
Figure GDA0002354989720000591
forPseudobulbar Affect.[右美沙芬20mg/奎尼丁10mg
Figure GDA0002354989720000592
对于假性延髓效应的综述]Neural Tuer[神经疗法]3(1):15-28(2014))。PBA可和众多神经疾病，例如肌萎缩性侧索硬化、锥体外是和小脑型障碍、多发性硬化、创伤性脑损伤、阿兹海默症、中风、和脑瘤关联性地发生。PBA是一种失控症候群，其中涉及血清素和谷氨酸的途径被破坏(AhmedA，Simmons Z.Pseudobulbar affect:prevalence and management.[假性延髓效应：患病率和管理]Tuer Clin Risk Manag[治疗和临床风险管理]9:483-9(2013))。另一个NMDA受体通道阻断剂美金刚在阿尔茨海默病患者中的随机对照研究的统合分析指出美金刚是促使失控显著改善(Kishi T等人，The effects of memantine on behavioraldisturbances in patients with Alzheimer's disease:a meta-analysis.[美金刚对阿尔茨海默病患者行为障碍的影响：荟萃分析]Neuropsychiatr Dis Treatment[神经精神疾病和治疗]13:1909-1928(2017))。
易怒/不稳的发生率在普通群体、在正常认知衰老人群中是低的(4.6％-7.6％)，但在患有MCI(14.7％-19.4％)和痴呆(27％-36％)的受试者中增加了(Geda YE等人，ThePrevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment andNormal Cognitive Aging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]ArchGen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos CG等人，Prevalence of neuropsychiatric symptomsin dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascularhealth study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao QF等人，The prevalence ofneuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease:Systematic review and meta-analysis.[阿尔茨海默病中神经精神症状的患病率：***评价和荟萃分析]J AffectDisord[情感障碍杂志]190:264-71(2016))。
动物和人类的功能磁共振研究已指出5-HT2A受体特异性地参与突出至杏仁核上之前额皮质(PFC)反馈调节。因为此受体在前额叶皮质区域高度表达，它影响了抑制型控制情绪基础和情绪控制的行为，例如各式冲动相关的行为(Aznar S，Klein AB.Regulatingprefrontal cortex activation:an emerging role for the 5-HT2A serotoninreceptor in the modulation of emotion-based actions？[调节前额皮质激活：5-HT2A血清素受体在调节基于情绪的行为中的新兴作用？]Mol Neurobiol[分子神经生物学]48(3):841-53(2013))。
右美沙芬和奎尼丁的组合对于假性延髓效应患者具有正向的治疗效果，其特征在于情绪不稳、不受控制的哭或笑，这可能和社会背景不相称或不适当(Pioro EP.Review ofDextromethorphan 20mg/Quinidine 10mg
Figure GDA0002354989720000601
for Pseudobulbar Affect.[右美沙芬20mg/奎尼丁10mg
Figure GDA0002354989720000602
对于假性延髓效应的综述]Neural Ther[神经疗法]17；3(1):15-28(2014))。在AD患者中，用另一种非选择性NMDA受体通道阻断剂美金刚的治疗减少NPI项目对易怒/不稳的得分(Ishikawa I等人，The effect ofmemantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients withAlzheimer's disease.[美金刚对阿尔茨海默病患者睡眠结构和精神症状的影响]ActaNeuropsychiatr[神经精神病学报]28(3):157-64(2016))。美金刚在阿尔茨海默病患者中的随机对照研究的统合分析指出美金刚在控制易怒/不稳上是优在对照组(Kishi T等人，The effects of memantine on behavioral disturbances in patients withAlzheimer's disease:a meta-analysis.[美金刚对阿尔茨海默病患者行为障碍的影响：荟萃分析]Neuropsychiatr Dis Treatment[神经精神疾病和治疗]13:1909-1928(2017))。
异常运动活性的发生率在普通群体、在正常认知衰老人群中是低的(0.4％-0.6％)，但在患有MCI(1.3％-3.8％)和痴呆(16％-32％)的受试者中增加了(Geda YE等人，The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment andNormal Cognitive Aging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]Arch Gen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos CG等人，Prevalence of neuropsychiatric symptomsin dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascularhealth study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao QF等人，The prevalence ofneuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease:Systematic review and meta-analysis.[阿尔茨海默病中神经精神症状的患病率：***评价和荟萃分析]J AffectDisord[情感障碍杂志]190:264-71(2016))。
发现AD的异常的运动行为和5-HT2A受体多态性，例如T102C显著相关(Lam LC等人，5-HT2A T102C receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms inAlzheimer's disease.[5-HT2A T102C受体多态性和阿尔茨海默病的神经精神症状]Int JGeriatr Psychiatry[国际老年精神病学杂志]19(6):523-6(2004)；Pritchard AL等人，Role of 5HT 2A and 5HT 2C polymorphisms in behavioural and psychologicalsymptoms of Alzheimer's disease.[5HT 2A和5HT2C多态性在阿尔茨海默病的行为和心理症状中的作用]Neurobiol Aging[衰老神经生物学]29(3):341-7(2008))。
各式神经疾病状态，例如帕金森病的异常的运动行为是由于基底节中的异常可塑性过程所致，其可表达为对下列敏感的行为敏化：谷氨酸/NMDA受体阻断(Chase TN等人，Striatal glutamatergic mechanisms and extrapyramidal movement disorders.[纹状体谷氨酸能机制和锥体外系运动障碍]Neurotox Res[神经毒性研究]5(1-2):139-46(2003))和含有α3β4的受体的拮抗作用(Maisonneuve IM，Glick SD，Anti-addictiveactions of an iboga alkaloid congener:a novel mechanism for a noveltreatment.[依波加生物碱同源物的抗成瘾作用：新颖治疗的新颖机制]PharmacolBiochem Behav[药理学生物化学和行为学]75(3):607-18(2003))，右美沙芬的两个受体标靶(Taylor CP等人，Pharmacology of dextromethorphan:Relevance todextromethorphan/quinidine
Figure GDA0002354989720000611
clinical use.[右美沙芬的药理学：与右美沙芬/奎尼丁
Figure GDA0002354989720000612
临床使用的相关性]Pharmacol Ther[药理学与治疗学]164:170-82(2016))。
夜间行为紊乱的发生率在普通群体、在正常认知衰老人群中是适中的(10.9％)，但在患有MCI(13.8％-18.3％)和痴呆(27.4％-39％)的受试者中增加了(Geda YE等人，ThePrevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment andNormal Cognitive Aging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]ArchGen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos CG等人，Prevalence of neuropsychiatric symptomsin dementia and mild cognitiv eimpairment:results from the cardiovascularhealth study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao QF等人，The prevalence ofneuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease:Systematic review and meta-analysis.[阿尔茨海默病中神经精神症状的患病率：***评价和荟萃分析]J AffectDisord[情感障碍杂志]190:264-71(2016))。
5-HT2A受体在睡眠的调控中发挥重要作用(Vanover KE，Davis RE.Role of 5-HT2A receptor antagonists in the treatment of insomnia.[5-HT2A受体拮抗剂在治疗失眠症中的作用]Nat Sci Sleep[睡眠的本质和科学]2:139-50(2010))。在中度至严重帕金森病患者中评估5-HT2A受体反向激动剂匹莫范色林的安全性和功效的临床试验中，参与者报告相较于安慰剂，匹莫范色林改善了夜间睡眠和白天清醒(Cummings J等人，Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis:a randomised，placebo-controlled phase 3trial.[用于帕金森病精神患者的匹莫范色林：随机化、安慰剂对照3期试验]Lancet[柳叶刀]383:533-40(2014))。另一5-HT2A受体反向激动剂依利色林已在失眠患者中证实有临床功效(欧洲药品管理局(European Medicines Agency).Withdrawal Assessment Report for Sliwens(Eplivanserin)[Sliwens(依利色林)的戒断评估报告]，2010年3月18日，伦敦EMA/CHMP/90435/2010)。
另一个非选择性NMDA受体通道阻断剂美金刚在阿尔茨海默病患者中的随机对照研究的统合分析指出美金刚是促使夜间干扰/昼夜节律紊乱显著改善(Kishi T等人，Theeffects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer'sdisease:a meta-analysis.[美金刚对阿尔茨海默病患者行为障碍的影响：荟萃分析]Neuropsychiatr Dis Treatment[神经精神疾病和治疗]13:1909-1928(2017))。在AD患者中，美金刚是有效减少片段睡眠，且多导睡眠监测显示睡眠时间延长，睡眠效率和第II阶段的占时增加，以及夜间觉醒、周期性肢体运动指数、和第I阶段的占时减少了(Ishikawa I等人，The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms inpatients with Alzheimer's disease.[美金刚对阿尔茨海默病患者睡眠结构和精神症状的影响]Acta Neuropsychiatr[神经精神病学报]28(3):157-64(2016))。
食欲和进食违常的发生率在普通群体、在正常认知衰老人群中是低的(5.3％)，但在患有MCI(10.4％-10.7％)和痴呆(19.6％-34％)的受试者中增加了(Geda YE等人，ThePrevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment andNormal Cognitive Aging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]ArchGen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos CG等人，Prevalence of neuropsychiatric symptomsin dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascularhealth study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao QF等人，The prevalence ofneuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease:Systematic review and meta-analysis.[阿尔茨海默病中神经精神症状的患病率：***评价和荟萃分析]J AffectDisord[情感障碍杂志]190:264-71(2016))。
血清素在出现和维持各式进食障碍中扮演主要角色(Steiger H，Eatingdisorders and the serotonin connection:state，trait and developmental effects.[饮食失调和血清素关系：状态、特征和发育影响]J Psychiatry Neurosci[精神病学与神经科学杂志]29(1):20-9(2004))。编码5-HT2A受体(HTR2A)的基因已被认为是许多神经性精神表型，包括进食障碍的功能候选者(Norton N，Owen MJ.HTR2A:association andexpression studies in neuropsychiatric genetics.[HTR2A：神经精神遗传学中的关联和表达研究]Ann Med[医学年鉴]37(2):121-9(2005))。进食行为和食欲也借由右美沙芬的受体标靶之一的血清素转运蛋白调节，该蛋白在进食障碍患者中是受到影响(Spies M等人，The serotonin transporter in psychiatric disorders:insights from PETimaging.[精神障碍中的血清素转运蛋白：来自PET成像的见解]Lancet Psychiatry[柳叶刀精神病学]2(8):743-55(2015))。
因此，目前的证据表明，神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)的病理生理学是复杂的，涉及多个神经解剖学底物、神经化学和神经药理学机制，产生以下结果：i)一种治疗作用模式(TMA)可用于治疗多于一种临床可诊断的BPSD项目(例如，NPI症状或症状群)；ii)如
Figure GDA0002354989720000621
新出现的功效曲线所示，一种TMA可用于治疗两种或更多种临床上不同的神经退行性疾病(例如AD、PD、DLB、FTLD等)的症状；iii)单一的TMA不可能覆盖BPSD症状的全谱；iv)单一的TMA甚至可能不会针对单一的BPSD症状或症状群产生最大可能的治疗益处。
因此，与具有匹莫范色林的单一MTA疗法发挥的有限临床功效相反(
Figure GDA0002354989720000631
Ballard C等人，Evaluation of the safety，tolerability，and efficacy ofpimavanserin versus placebo in patients with Alzheimer’s disease psychosis:aphase 2，randomised，placebo-controlled，double-blind study.[阿尔茨海默病精神病患者使用匹莫范色林与安慰剂的安全性、耐受性和疗效评估：2期、随机、安慰剂对照、双盲研究]Lancet Neurology[Lancet Neurology](2018)17:213–22)，包含由式I化合物和式II化合物表示的几种MTA的组合疗法提供了更广和更强的功效曲线。
一个实施例为治疗对其有需求的患者的痴呆的行为和精神症状的方法，该方法包含给予药物组合物的步骤，该组合物包含式II化合物(DEX)和选自由以下各项组成的组的一个或多个药剂：5-HT2A受体拮抗剂、5-HT2A受体反向激动剂、和CYP2D6抑制剂。在另一实施例中，该药剂为具有5-HT2A受体拮抗剂和CYP2D6抑制剂两者特性的双重药剂(DA)。在另一实施例中，该药剂为具有5-HT2A受体反向激动剂和CYP2D6抑制剂两者特性的DA。在另一实施例中，DA是式I化合物。
DEX为σ2受体的激动剂、N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)拮抗剂、和α3β4尼古丁受体拮抗剂。去甲肾上腺素和血清素的吸收也受到抑制。数种神经性精神疾病和症候群，例如阿兹海默症和痴呆的行为和精神症状涉及谷氨酸性、胆碱性、血清素性和去甲肾上腺素性神经递质***。因此，在另一实施例中，该组合物包含NMDA受体拮抗剂，例如克他命旋丙氧吩、凯托米酮和右美沙芬(Jamero等人，The Emerging Role of NMDA Antagonists in PainManagement [NMDA拮抗剂在疼痛管理中的新作用]，US Pharm.[美国药典]36(5):HS4-HS8(2011)；Sang，NMDA-receptor antagonists in neuropathic pain:experimentalmethods to clinical trials[神经性疼痛中的NMDA受体拮抗剂：临床试验的实验方法]，JPain Symptom Manage[疼痛与症状管理杂志]19(增刊1)S21-5(2000)；以参照方式将整体内容并入本案)。在另一实施例中，该组合物是式I化合物和克他命、美沙冬、美金刚、金刚烷胺、右旋丙氧吩、凯托米酮、或右美沙芬的组合。式I化合物形成作为混合物、络合物、共轭物、具有共价键的化合物、或盐的组合。
在另一实施例中，该药物组合物包含式I化合物和式II化合物(例如SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM)。另一实施例为治疗对其有需要的患者的方法，该方法包括以下步骤：给予包含SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM的药物组合物。
痴呆的心理症状涉及谷氨酸能、胆碱能、血清素能和去甲肾上腺素能神经递质***的失调。因此，一实施例为治疗痴呆的行为和精神症状的方法。另一实施例是治疗对其有需要的人员，该治疗包含给予包含式I化合物和式II化合物的组合物，以改善EEG异常、行为、认知、并减少癫痫发作，以及改善呼吸异常、运动能力、骨质密度和GI功能障碍。另一实施例是治疗对其有需要的人员，该治疗包含给予包含DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM的组合物，以改善EEG异常、行为、认知、并减少癫痫发作，以及改善呼吸异常、运动能力、骨质密度和GI功能障碍。另一实施例是治疗对其有需要的人员，该治疗包含给予包含DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM的组合物，来治疗其他疾病和病症，包括不自主的情感表达障碍(IEED)或假性延髓效应(PBA)、神经退行性疾病、神经性疼痛、和脑损伤。
另一实施例为包含下列各项的组合物：单独或与其他药物组合的DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM的化合物，所述其他药物是例如镇痛剂(例如，乙酰胺酚(acetaminophen))、抗组胺剂(例如，氯苯那敏)、去充血剂(例如，拟麻黄素(pseudoephedrine))和/或祛痰剂(例如，呱芬那辛(guaifenesin))。
右美沙芬在肝中以O-和N-去甲基化开始，代谢成活性代谢物，以形成主要代谢物DO，3-甲氧基-***喃进一步分别被N-和O-去甲基化成3-羟基-***喃。主要的代谢催化剂为细胞色素P450酶2D6(CYP2D6)，其负责右美沙芬和3-甲氧基***喃的O-去甲基化反应。右美沙芬和DO的N-去甲基化是借由相关CYP3A家族中的酶催化。DO和3-羟基***喃的共轭物可在摄入数小时内在人类血浆和尿中侦测到。DO是以精神效应而最引人注目的物质。
SGL为5-HT2A受体反向激动剂和CYP2D6抑制剂。SGL抑制了由5-HT2A受体所介导的对5-HT的反应，例如血小板聚集、血管收缩和血管平滑肌增殖。显示SGL(MCI-9042)对于5-HT2A受体具有和利坦色林(ritanserin)相同的亲和力(Nishio等人，Binding affinity ofa compound of formula I or sarpogrelate，a new antiplatelet agent，and itsmetabolite for serotonin receptor subtypes[新型抗血小板剂式I化合物或沙格雷酯及其代谢物对血清素受体亚型的结合亲和力].Arch Int Pharmacodyn Ther.[国际药物动力学和治疗档案馆]331(2):189-202(1996March-April)；以参照方式将整体内容并入)。阻断5-HT2A受体可抑制血栓形成，抑止血小板聚集，并抑制血管平滑肌细胞增殖(Pertz等人，In-vitropharmacology of a compound of formula I，and the enantiomers of itsmajor metabolite:5-HT2A receptor specificity，stereoselectivity and modulationof ritanserin-induced depression of 5-HT contractions in rat tail artery[式I化合物及其主要代谢物的对映体的体外药理学：5-HT2A受体特异性、立体选择性和利坦色林诱导的大鼠尾动脉5-HT收缩抑制的调节]，J Pharm Pharmacol.[药学和药理学杂志]47(4):310-6(1995年4月)；以参照方式将整体内容并入)。因此，一个实施例是一种治疗对其有需要的患者的方法，该方法包含给予包含式I化合物和式II化合物，或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM的组合物。
另一实施例为治疗方法，其中该患者是患有疾病或障碍，该疾病或障碍包含周边动脉疾病，例如雷诺氏症(Raynaud's disease)和间歇性跛行；肺动脉高压(Saini等人，2004；以参照方式将其整体内容并入)，心绞痛(Kinugawa等人，2002；以参照方式将其整体内容并入)，和/或糖尿病(Pietraszek等人，1993；Ogawa等人，1999；以参照方式将整体内容并入)。在另一实施例中，治疗冠状动脉支架术后患者的方法包含式I化合物，并可用于再狭窄(Doggrell，sarpogrelate:cardiovascular and renal clinical potential.[沙格雷酯：心血管和肾脏的临床潜力]，Expert Opinion on Investigational Drugs[关于研究药物的专家意见]第13卷，第7期(2004)；以参照方式将整体内容并入)。
DO是以其可能由于NMDA受体阻断所引起的精神效应而最引人注目的物质。对于NMDA受体，DO具有相较于DEX的实质上较高的亲和力。DEX的不良精神效应是和其代谢成DO有关(Taylor等人，Pharmacology of dextromethorphan:Relevance todextromethorphan/quinidine
Figure GDA0002354989720000651
clinical use.[右美沙芬的药理学：与右美沙芬/奎尼丁
Figure GDA0002354989720000652
临床使用的相关性]Pharmacol Ther.[药理学与治疗学]164:170-82(2016年8月)；以参照方式将其整体内容并入)。因此，另一实施例为在治疗对其有需求的患者期间降低DEX不良效应的方法，该方法包含给予药物组合物的步骤，该组合物包含DEX和选自包含由以下各项组成的组的一个或多个药剂：5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂、和CYP2D6抑制剂。在另一实施例中，该药剂为具有5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂和CYP2D6抑制剂两者特性的药剂。在另一实施例中，该药剂为具有5-HT2A受体反向激动剂和CYP2D6抑制剂两者特性的药剂。在另一实施例中，该药剂为式I化合物和式II化合物，或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM。
另一实施例为包含以下项的组合物：(6)-1-{2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-苯氧基}-3-(二甲基氨基)-2-丙醇(M-1)(Nagatomo等人，2004；Saini等人，2004；以参照方式将整体内容并入)，5-HT2A受体反向激动剂和CYP2D6抑制剂。
遗传多态性细胞色素CYP2D6已参与许多抗精神病药剂，包括硫利达嗪、奋乃静、氯丙嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、氯哌噻吨、利培酮、和舍吲哚的代谢(Michalets，1998)。此酶在普遍开出给精神障碍患者的其他药物的代谢中也很重要，例如，三环类抗抑郁药(去甲替林、去甲丙咪嗪、阿米替林、丙咪嗪、和氯米帕明)以及选择性血清素再吸收抑制剂，包括氟西汀和帕罗西汀(Taylor和Lader，1996；Sproule等人，1997；以参照方式将整体内容并入)。预期到抑制这些酶的药物将造成共同给予的抗精神病药物的血浆浓度增加(Goff，1993；Ereshefsky，1996；Michalets，1998；以参照方式将整体内容并入)。这些增加反过来可能导致抗精神病药引起的副作用(包括心脏毒性、抗胆碱能副作用、或直立性低血压的发展或恶化)的发展和加重(Ereshefsky，1996；Desta等人，1999；以参照方式将整体内容并入)。
许多抗精神病药物抑制CYP2D6所催化的DEX O-去甲基化作用。在受测的抗精神病药物当中，硫利达嗪和奋乃静是最强效的抑制剂，使DO形成率分别在10μM降低至26.5％和19.7％的对照活性，在25μM降低至11.4％和10.7％的对照活性。这些药物在DEX O-去甲基化的抑制效力是相仿于10至25μM奎尼丁的抑制效应。硫利达嗪和奋乃静的估计平均IC50值分别为2.7±0.5和1.5_±0.3μM。在这些条件下，强效CYP2D6抑制剂奎尼丁的IC50估计为0.52±0.2μM。氯丙嗪、氟非那嗪、和氟哌啶醇(haloperidol)的估计IC50分别为9.7、16.3、和14.4μM。替沃噻吨(Cisthiothixene)、氯氮平、和利培酮展现出比其他受测药物更弱的抑制作用，平均的IC50分别估计为136.6、92.2、和39.1μM(Shin等人，Effect OfAntipsychotic Drugs on Human Liver Cytochrome P-450(Cyp)Isoforms in Vitro:Preferential Inhibition of CYP2D6[抗精神病药物对人肝细胞色素P-450(Cyp)异构体的体外作用：优先抑制CYP2D6]，Drug MetabolismAnd Disposition[药物代谢与处置]，第27卷，第9期(1999)；以参照方式将其整体内容并入)。
在一个实施例中，本发明的药物组合物包含CYP2D6抑制剂的一个或多个，例如但不限于，阿义马林、胺碘酮、阿米替林、阿普林定、氮斯汀、塞来昔布、氯苯那敏、氯丙嗪、苯海拉明、艾霉素、氟西汀、氟非那嗪、氟伐他汀、氟伏沙明、氟哌啶醇、丙咪嗪、英地那韦、兰索拉唑、左美丙嗪、洛匹那韦、氯雷他定、美奎塔令、美沙冬、甲氧氯普胺、米贝地尔、吗氯贝胺、奈非那韦、奈韦拉平、尼卡地平、去甲氟西汀、帕罗西汀、奋乃静、匹莫齐特、特芬那定、硫利达嗪、西咪替丁、奎尼丁、西沙普雷特、西酞普兰、氯米帕明、氯氮平、古柯碱、去甲丙咪嗪、雷尼替丁、利培酮、利托那韦、沙奎那维、舍曲林、特比奈芬、噻氯匹啶、三氟哌多、文拉法辛、和育亨宾。
在一实施例中，本发明为5HT2A受体拮抗剂和CYP2D6抑制剂的组合，提供了同时并存的5HT2A受体拮抗作用和2D6抑制的治疗优势。在另一实施例中，本发明为5HT2A受体反向激动剂和CYP2D6抑制剂的组合，提供了同时并存的5HT2A受体反向促效作用和2D6抑制的治疗优势。借由合并CYP2D6抑制作用和5HT2A受体反向激动作用两者，式I化合物和式II化合物；或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM提供独特的治疗优势，以改善对DEX治疗反应的幅度。因此，式I和式II化合物；或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM避免了与抗心律不整药物奎尼丁和DEX同时使用有关的潜在健康风险。因此，一个实施例是包含式I和式II化合物；或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM的组合物。
一些实施例包括减少可给予的右美沙芬、其代谢物、衍生物或前药(DEX)的剂量数目和/或每日总剂量，同时增加效力并保障耐受性和安全性的方法，该方法包含口服给予有效量的式I化合物和式II化合物；或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM。
一些实施例包括降低和治疗有关的不良事件的方法，该方法包含共同给予式I化合物和式II化合物；或，DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM至对DEX和/或式I化合物、DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM治疗有需要的受试者，其中该受试者是处于经历用DEX和/或式I化合物、DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM治疗所造成的不良事件的风险。
一些实施例包括降低DO血浆水平的方法，该方法包含共同给予式I化合物和式II化合物；或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM至需要用DEX治疗的受试者，其中该式I化合物和式II化合物；或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM是在用至少两日的DEX治疗第一日给予，其中DO血浆水平的减少发生在给予式I化合物和式II化合物；或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM的第一日，这是相较于给予相同的DEX量而无式I化合物。
另一实施例为降低DO血浆水平的方法，该方法包含共同给予式I化合物和式II化合物；或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM至需要用DEX治疗的受试者持续至少连续八日，其中，在第八日，DO血浆水平是低于连续八日给予相同的DEX量而无式I化合物所将达到的DO血浆水平。
5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂，例如式I化合物和式II化合物；或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM可以被用来改善DEX，例如在治疗神经障碍的治疗特性。式I化合物和式II化合物；或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM─无关乎立体化学─可有效于抑制或降低一些受试者的DEX代谢，其是借由共同给予式I化合物和式II化合物；或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM达成。
另一实施例为治疗神经障碍的方法，该方法包含给予5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂和DEX至对其有需求的受试者，其中该受试者是DEX的迅速代谢者。
另一实施例为治疗神经障碍的方法，该方法包含给予5-HT2A受体反向激动剂、拮抗剂、和DEX至对其有需求的受试者，其中该受试者是DEX的迅速代谢者。
另一实施例为在需要用DEX治疗的受试者中增加DEX血浆水平的方法，其中该受试者为DEX的迅速代谢者，该方法包含共同给予式I化合物和式II化合物；或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM至该受试者。
另一实施例为抑制DEX代谢的方法，该方法包含给予式I化合物，或式I化合物和式II化合物；或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM至受试者，其中该受试者是DEX的迅速代谢者，并且其中DEX和式I化合物是同时存在于该受试者的体内。
另一实施例为增加DEX的代谢寿命的方法，该方法包含给予式I化合物和式II化合物；或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM至需要用DEX治疗的受试者，其中该受试者是DEX的迅速代谢者，并且其中DEX和式I化合物是同时存在于该受试者的体内。
另一实施例为校正DEX的广泛代谢的方法，该方法包含给予式I化合物和式II化合物；或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM至对其有需要的受试者。
另一实施例为改善DEX的镇咳特性的方法，该方法包含给予式I化合物和式II化合物；或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM连同给予DEX至对咳嗽治疗有需求的受试者。
另一实施例为治疗咳嗽的方法，该方法包含给予式I化合物和式II化合物；或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM的组合至对其有需要的受试者。
另一实施例为治疗神经障碍的方法，该方法包含给予式I化合物和式II化合物；或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM至对其有需要的受试者，其中该式I化合物和式II化合物；或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM是给予至少一日一次，持续至少八日。
另一实施例为一种治疗神经障碍的方法，该方法包含给予约5mg/日至约600mg/日、约5mg/日至约300mg/日、约5mg/日至约400mg/日、约5mg/日至约500mg/日、约5mg/日至约600mg/日、约5mg/日至约1,000mg/日、约50mg/日至约1000mg/日、约100mg/日至约1000mg/日、约150mg/日至约1000mg/日、约150mg/日至约5000mg/日、约150mg/日至约300mg/日、或约150mg/日至约100mg/日、或所需量的式I化合物，以及约0.1mg/日至约1mg/日、约0.5mg/日至约15mg/日、约15mg/日至约60mg/日、约15mg/日至约120mg/日、约0.1mg/日至约200mg/日、或所需量的DEX至对其有需求的受试者。
另一实施例为在需要用DEX治疗的受试者中增加DEX血浆水平的方法，其中该受试者为DEX的迅速代谢者，该方法包含共同给予式I化合物和DEX至该受试者。
另一实施例为抑制DEX代谢的方法，该方法包含给予式I化合物至一受试者，其中该受试者是DEX的迅速代谢者，并且其中DEX和式I化合物是同时存在于该受试者的体内。
另一实施例为增加DEX的代谢寿命的方法，该方法包含给予式I化合物至需要用DEX治疗的受试者，其中该受试者为DEX的迅速代谢者，其中DEX和式I化合物是同时存在于该受试者的体内。
另一实施例为增加DEX血浆水平的方法，该方法包含共同给予式I化合物、和DEX至需要用DEX治疗的受试者，其中该式I化合物是在共同给予式I化合物、和DEX至少两日的第一日给予，其中DEX血浆水平的增加是发生在已共同给予式I化合物、和DEX的第一日，相较于给予相同的DEX量而无式I化合物。
另一实施例为增加DEX血浆水平的方法，该方法包含共同给予式I化合物、和DEX至需要用DEX治疗的受试者，持续至少连续五日，其中，在第五日，该DEX血浆水平是高于连续五日给予相同的DEX量而无式I化合物所将达到的DEX血浆水平。
另一实施例为增加DEX血浆水平的方法，该方法包含共同给予式I化合物、和DEX至需要用DEX治疗的受试者，持续至少连续六日，其中，在第六日，该DEX血浆水平是高于连续六日给予相同的DEX量而无式I化合物所将达到的DEX血浆水平。
另一实施例为降低DEX的波谷效应的方法，该方法包含共同给予式I化合物和DEX至需要用DEX治疗的受试者，其中DEX具有共同给予式I化合物和DEX后12小时的血浆水平，其为给予相同的DEX量而无式I化合物将达到的血浆水平的至少两倍。
另一实施例为降低DEX的波谷效应的方法，该方法包含共同给予式I化合物和DEX至需要用DEX治疗的受试者，其中DEX具有共同给予式I化合物和DEX后12小时的血浆水平，其为给予相同的DEX量而无式I化合物将达到的血浆水平的至少两倍。
另一实施例为降低DEX的波谷效应的方法，该方法包含共同给予式I化合物和DEX至需要用DEX治疗的受试者，其中DEX具有共同给予式I化合物和DEX后12小时的血浆水平，其为给予相同的DEX量而无式I化合物将达到的血浆水平的至少两倍。
另一实施例为降低和DEX治疗有关的不良事件或其他非所希望后果，例如成瘾的方法，该方法包含共同给予式I化合物和DEX至需要DEX治疗的受试者，其中该受试者是处于经历用DEX治疗所造成的不良事件的风险。
另一实施例为降低与式I化合物治疗有关的不良事件的方法，该方法包含共同给予DEX和式I化合物至需要式I化合物治疗的受试者，其中该受试者是处于经历用式I化合物治疗所造成的不良事件的风险。
另一实施例为改善DEX的镇咳特性的方法，该方法包含给予式I化合物，连同给予DEX至对治疗咳嗽有需求的受试者。
另一实施例为治疗咳嗽的方法，该方法包含给予式I化合物和DEX的组合至对其有需求的受试者。
另一实施例为治疗神经障碍的方法，该方法包含给予式I化合物和DEX至对其有需求的受试者，其中该式I化合物和DEX是给予至少一日一次，持续至少8日。
另一实施例为治疗神经障碍的方法，该方法包含给予包含DEX、式I、DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM的组合物至对其有需求的受试者，其中该DEX、式I、DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM是给予至少一日一次，持续至少8日。
另一实施例为治疗神经障碍的方法，该方法包含给予DEX、式I、DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM至对其有需求的受试者，其中该式I化合物和DEX是给予至少一日一次，持续至少8日。
另一实施例为用于DEX的口服持续释放递送***，该***包含组合物，该组合物包含DEX、式I、DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM、以及载体。
另一实施例为减少可给予的DEX的剂量数目而不丧失功效的方法，该方法包含口服给予有效量的包含DEX和式I、或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM的组合物至需要用DEX治疗的受试者。
另一实施例为药物组合物、剂型、或药剂，其包含治疗有效量的DEX、治疗有效量的式I化合物和药学上可接受的赋形剂。
在一方面中，所提供的是增加DEX的代谢寿命的方法，该方法包含给予5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂至需要用DEX治疗的受试者，其中5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂为CYP2D6酶的抑制剂且其中DEX和CYP2D6抑制剂是同时存在于该受试者的体内。在另一实施例中，该组合物包含DEX和式I、或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM。
在另一方面中，所提供的是预防和DEX治疗有关的不良事件的方法，该方法包含共同给予5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂或例如式I化合物至需要用DEX治疗的受试者，其中该受试者是处于经历用DEX治疗所造成的不良事件的风险。
在另一方面中，所提供的是使用5HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物来改善DEX治疗神经障碍的治疗特性的方法。
在另一方面中，所提供的是治疗障碍或疾病的方法，该方法包含给予包含5HT2A受体拮抗剂和DEX的组合物至对其有需求的受试者。在另一实施例中，该组合物包含DEX和式I、或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM。
在另一方面中，所提供的是选择5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂以和DEX在对其有需求的受试者中组合使用的方法。
另一个实施例，以纳洛酮(naloxone)沉淀戒断所测得，NMDA受体拮抗剂降低了***依赖所表达的物理方面(Bristow等人，Competitive and glycine:NMDA receptorantagonists attenuate withdrawal-induced behaviors and increased hippocampalacetylcholine efflux in morphine-dependent rats.[竞争性和甘氨酸：NMDA受体拮抗剂减轻***依赖大鼠戒断诱导的行为并增加海马乙酰胆碱外流].Neuropharmacology.[神经药理学].36:241-250(1997)；Popik等人，Inhibitionof reinforcing effects ofmorphine and motivational aspects of naloxone-precipitated opioid withdrawalby N-methyl-D-aspartate receptor antagonist，memantine.[通过N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂美金刚抑制***的增强作用和纳洛酮沉淀的阿片类药物戒断的动机方面].J.Pharmacol.Exp.Ther.[药理学与实验治疗学杂志].280:854-865(1997)；Popik等人，Inhibition of reinforcing effects of morphine and naloxone-precipitatedopioid withdrawal by novel glycine site and uncompetitive NMDA receptorantagonists.[通过新颖的甘氨酸位点和非竞争性NMDA受体拮抗剂抑制***和纳洛酮沉淀阿片类药物戒断的增强作用].Neuropharmacology.[神经药理学].37:1033-1042(1998)；以参照方式将其整体内容并入)并可减弱禁欲状态的不只是物理、还有情感和动机成分，以及渴求(Cornish等人，A randomized，double-blind，placebo-controlled safety studyof high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients.[在美沙冬维持的男性住院患者中的高剂量右美沙芬的随机、双盲、安慰剂对照安全性研究].Drug&Alcohol Dependence.[药物和酒精依赖].67(2):177-83(2002)；以参照方式将整体内容并入)。借由减少戒断症状，此类用药在治疗阿片类依赖的急性解毒阶段期间应该对患者有益(Cornish等人，A randomized，double-blind，placebo-controlled safety study ofhigh-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients.[在美沙冬维持的男性住院患者中的高剂量右美沙芬的随机、双盲、安慰剂对照安全性研究]Drug&Alcohol Dependence.[药物和酒精依赖]67(2):177-83(2002)；以参照方式将整体内容并入)。
因此，实施例是治疗需要治疗和成瘾和物质滥用有关的障碍或疾病的受试者的方法，该方法包含给予DEX和式I、或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM。
慢性暴露在***是致使边缘***的谷氨酸能受体的许多生物化学调适(Fitzgerald等人，Drugs of abuse and stress increase the expression of GluRland NMDARl glutamate receptor subunits in the rat ventral tegmental area:common adaptations among cross-sensitizing agents.[滥用和应激药物增加大鼠腹侧被盖区中GluR1和NMDAR1谷氨酸受体亚单位的表达：交叉敏化剂之间的共同适应]J.Neurosci.[神经科学杂志]16:274-282(1996)；以参照方式将整体内容并入)。兴奋性氨基酸是涉及慢性暴露在滥用药物导致的许多神经化学和行为效应的介导，其中若干可使用谷氨酸能拮抗剂来预防或反转(Inturrisi，Preclinical evidence for a role ofglutamatergic systems in opioid tolerance and dependence.[谷氨酸能***在阿片类药物耐受和依赖中的作用的临床前证据]Semin.Neurosci.[神经科学研讨会]9:110-119(1997)；以参照方式将整体内容并入)。持续的自我给予滥用药物，包括阿片类是致使脑部奖赏中心的多巴胺过度刺激及包括谷氨酸的兴奋性氨基酸的释放增加，导致耐受性和依赖性的发展，其可能被谷氨酸拮抗剂阻断(Herman等人，Clinical medication developmentfor opiate addiction:focus on nonopioids and opioid antagonists for theamelioration of opiate withdrawal symptoms and relapse prevention.[阿片成瘾的临床药物开发：专注于非阿片类药物和阿片类拮抗剂，以改善阿片戒断症状和复发预防]Semin.Neurosci.[神经科学研讨会]9:158-172(1997)；以参照方式将整体内容并入)。因此，实施例为借由缓解阿片类戒断症状和预防复发来治疗对治疗与由阿片类耐受性和依赖性导致的成瘾和物质滥用有关的障碍或疾病有需求的受试者的方法，该方法包含给予DEX和式I、或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM。
DEX在数个基于炎症的动物帕金森病模型中提供对多巴胺神经元的神经保护作用(Li等人，Protective effect of dextromethorphan against endotoxic shock inmice.[右美沙芬对小鼠内毒素休克的保护作用]Biochemical Pharmacology.[生化药理学]69(2):233-40(2005)；Liu等人，Dextromethorphan protects dopaminergic neuronsagainst inflammation-mediated degeneration through inhibition of microglialactivation.[右美沙芬通过抑制小胶质细胞激活来保护多巴胺能神经元免受炎症介导的变性]Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics.[药理学与实验治疗学杂志]305(1):212-8(2003)；Zhang等人，Neuroprotective effect of dextromethorphan inthe MPTP Parkinson's disease model:role of NADPH oxidase.[右美沙芬在MPTP帕金森病模型中的神经保护作用：NADPH氧化酶的作用]FASEB Journal.[美国实验生物学会联合会杂志]18(3):589-91(2004)；Zhang等人，3-hydroxymorphinan is neurotrophic todopaminergic neurons and is also neuroprotective against LPS-inducedneurotoxicity.[3-羟基***喃对多巴胺能神经元具有神经营养作用，并且对LPS诱导的神经毒性也具有神经保护作用]FASEB Journal.[美国实验生物学会联合会杂志]19(3):395-7(2005)；以参照方式将其整体内容并入)。在大鼠初级混合的中脑神经元-神经胶质细胞培养物中，1-10μM DEX保护了多巴胺神经元免于脂多醣(LPS)-诱发的多巴胺摄取的减少。在形态学上，在LPS-处理的培养物中，除了多巴胺神经元富集度减少之外，其余多巴胺神经元的树突明显不如对照组精细。在LPS刺激之前用DEX(10μM)预处理的培养物中，多巴胺神经元显著更多且树突较无受到影响。在添加LPS至多60分钟之后添加了DEX的培养物中，观察到显著的神经保护作用。于是，DEX不仅以预处理，也以后处理显著地保护了单胺神经元(Zhang等人，Neuroprotective effect of dextromethorphan in the MPTP Parkinson'sdisease model:role of NADPH oxidase.[右美沙芬在MPTP帕金森病模型中的神经保护作用：NADPH氧化酶的作用]FASEB Journal.[美国实验生物学会联合会杂志]18(3):589-91(2004)；以参照方式将整体内容并入)。使用LPS和MPTP PD模型两者的动物研究也显示出DEX的强效保护效应(Zhang等人，Neuroprotective effect of dextromethorphan in theMPTP Parkinson's disease model:role of NADPH oxidase.[右美沙芬在MPTP帕金森病模型中的神经保护作用：NADPH氧化酶的作用]FASEB Journal.[美国实验生物学会联合会杂志]18(3):589-91(2004)；以参照方式将整体内容并入)。因此，实施例是治疗对治疗帕金森病有需求的受试者的方法，该方法包含给予DEX和式I、或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM。
DEX的神经保护效应是与借由抑制由NADPH氧化酶产生的超氧化物阴离子来抑制小胶质细胞过度活化有关，而且DEX的此种神经保护效应与其NMDA受体拮抗剂特性无关。在抗炎效力与NMDA受体拮抗剂(如MK801、AP5和美金刚胺)的神经保护之间观察到相关性，并且同时这表明DEX在炎症相关神经退行性模型中提供的多巴胺神经保护不是通过NMDA受体介导的。此结论和先前的报导并无冲突，指出NMDA受体阻断是与DEX在急性谷氨酸诱发的兴奋毒性模型中的神经保护效应有关。因此，一实施例为治疗对治疗障碍或疾病有需求的受试者的方法，该方法因此包含给予DEX和式I、或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM，其中该障碍或疾病为炎症相关的神经退行性障碍。
***的GC-依赖效应活化了下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。HPA轴的活化增加了如同强效免疫调节激素的GC产物(Freier等人，A mechanism of action for morphine-induced immunosuppression:corticosterone mediates morphine-inducedsuppression of natural killer cell activity.[***诱导的免疫抑制的作用机制：皮质酮介导***诱导的自然杀伤细胞活性的抑制]J Pharmacol Exp Ther[药理学和实验治疗学杂志]270(3):1127-33(1994)；Mellon等人，Role of central opioid receptorsubtypes in morphine-induced alterations in peripheral lymphocyte activity.[中枢阿片受体亚型在***诱导的外周淋巴细胞活性改变中的作用]Brain Res[脑研究]789(1):56-67(1998)；以参照方式将整体内容并入)。因此，一实施例为治疗对治疗障碍或疾病有需求的受试者的方法，该方法因此包含给予DEX和式I、或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM，其中该障碍或疾病为阿片类药物依赖。对于正在经历戒断的***成瘾者，建议了高达约500mg/日的DEX的剂量，包括120、240、和480mg/日的DEX剂量。高剂量的DEX会造成心率、血压、体温、和血浆溴化物的轻微升高(Cornish等人，Arandomized，double-blind，placebo-controlled safety study of high-dosedextromethorphan in methadone-maintained male inpatients.[在美沙冬维持的男性住院患者中的高剂量右美沙芬的随机、双盲、安慰剂对照安全性研究]Drug&AlcoholDependence.[药物和酒精依赖]67(2):177-83(2002)；以参照方式将整体内容并入)。特别是在中国台湾的汉人中，已经报道了DEX具有与西方人群完全不同的“右美沙芬代谢酶CYP2D6”(Yeh等人，Analysis of pharmacokinetic parameters for assessment ofdextromethorphan metabolic phenotypes.[分析用于评估右美沙芬代谢表型的药代动力学参数]J.Biomed.Sci.[生物医学科学]10:552-564(2003)；以参照方式将整体内容并入)。
比起正常对照组，在双极性障碍(BP)患者的躁狂和抑郁事件期间，表达出显著较高的白介素-6、白介素-8、和TNF-α-水平(Kim等人，Alexithymia and Stress ResponsePatterns among Patients with Depressive Disorders in Korea.[韩国抑郁障碍患者的述情障碍和应激反应模式]Psychiatry Investig.[精神病学调查]6(1):13-8(2009)；O'Brien等人，Cytokine profiles in bipolar affective disorder:focus on acutelyill patients.[双极性情感障碍中的细胞因子谱：关注急性病患者]J Affect Disord.[情感障碍杂志]90(2-3):263-7(2006)；Brietzke等人，Comparison of cytokine levels indepressed，manic and euthymic patients with bipolar disorder.[患有双极性情感障碍的抑郁、躁狂和异位症患者的细胞因子水平的比较]J Affect Disord.[情感障碍杂志]116(3):214-7(2009)；以参照方式将整体内容并入)。
在来自BP患者的死后额叶皮质中，发现显著更高的IL-1β受体和神经炎症标志物可诱导的一氧化氮合成酶(iNOS)和c-fos的蛋白质和mRNA水平(Rao等人，Increasedexcitotoxicity and neuroinflammatory markers in postmortem frontal cortexfrom bipolar disorder patients.[来自双极性障碍患者的死后额叶皮质中的兴奋性毒性和神经炎症标志物增加]Mol.Psychiatry.[分子精神病学]15(4):384-92(2010)；以参照方式将整体内容并入)。总之，免疫***的不平衡，继而导致神经元的炎症反应，可能和脑萎缩的进展和BP症状加重有关。以免疫靶向疗法进行的BP治疗显示出抗抑郁效应。举例来说，当添加氟西汀时，开放标签的乙酰基水杨酸导致先前对氟西汀单一治疗无反应的重度抑郁症受试者的缓解率增加(Mendlewicz等人，Shortened onset of action ofantidepressants in major depression using acetylsalicylic acid augmentation:apilot open-label study.[使用乙酰水杨酸增强缩短抗抑郁药在重度抑郁症中的起效作用：试点开放性研究]Int.Clin.Psychopharmacol.[国际临床精神药理学]21(4):227-31(2006)；以参照方式将整体内容并入)。
于是，使用合并了情绪稳定剂的抗炎剂改善了对BP的治疗效果。已经显示情绪稳定剂是活化促进神经新生和突触可塑性的互连性细胞内信号传导途径。发现到BP患者的脑容量减少被帝拔癫(Valproate，VPA)的长期治疗所大量制止，从而产生神经保护效应，因为VPA使神经元不易受各种损伤的影响(Chen等人，Valproate protects dopaminergicneurons in midbrain neuron/glia cultures by stimulating the release ofneurotrophic factors from astrocytes.[丙戊酸通过刺激星形胶质细胞释放神经营养因子来保护中脑神经元/神经胶质细胞培养物中的多巴胺能神经元]Mol Psychiatry.[分子精神病学]11(12):1116-1125(2006年12月)；以参照方式将整体内容并入)而且甚至刺激成年啮齿动物脑中的神经新生。VPA诱导细胞保护性蛋白，像是Bc1-2、葡萄糖调控蛋白78(Grp78)、脑源性神经营养因子(BDNF)和热休克蛋白70。而且，VPA促进神经突生长，同时治疗水平的VPA据报导抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)，一种催化从组蛋白的赖氨酸残基去除乙酰基的酶，从而促进局部、神经元的BDNF生物合成。因此，一实施例为治疗对治疗障碍或疾病有需求的受试者的方法，该方法因此包含给予DEX和式I化合物、或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM，其中该障碍或疾病为BP。
另一实施例是降低对DEX有需求的受试者中的DEX不良事件的方法，包含：
a.给予DEX；以及
b.给予式I化合物至该受试者。
一些实施例包括治疗神经性精神障碍的方法，该方法包含给予治疗有效量的DEX和治疗有效量的式I化合物至对其有所需求的人员。
一些实施例包括增强DEX治疗神经性精神障碍的治疗特性的方法，该方法包含共同给予DEX和式I化合物。
一些实施例包括增加DEX的迅速代谢者的受试者的DEX血浆水平，该方法包含共同给予5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂，例如式I化合物和DEX至该受试者。
一些实施例包括抑制DEX代谢的方法，该方法包含给予5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂，例如式I化合物至该受试者，其中该受试者为DEX的迅速代谢者，并且其中DEX和5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂是同时存在于该受试者的体内。
一些实施例包括增加DEX的代谢寿命的方法，该方法包括增加DEX的消除半衰期(T1/2)。这些实施例可包含给予5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂，例如式I化合物至该受试者，其中该受试者为DEX的迅速代谢者，并且其中DEX和5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂是同时存在于该受试者的体内。
一些实施例包括校正DEX的迅速代谢的方法，该方法包含给予5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂，例如式I化合物至对其有需求的受试者，例如对治疗疼痛有需求的受试者。
一些实施例包括改善DEX治疗神经性精神障碍的治疗特性的方法，该方法包含给予5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂，例如式I化合物连同给予DEX至对治疗神经性精神障碍有需求的受试者。
一些实施例包括治疗神经性精神障碍的方法，该方法包含给予5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂，例如式I化合物和DEX的组合至对其有需求的受试者。
DEX用作镇咳剂。根据OTC专论[21CFR341.74]中FDA的DEX产品标签要求，DEX应该每天给药6次(每4小时)、每天给药4次(每6小时)、或每天给药3次(每8小时)。
DEX是迅速地在人肝中代谢。此种迅速的肝代谢可能会限制迅速代谢者个体的全身性药物暴露。受试者可为：1)DEX的迅速代谢者-迅速代谢DEX的那些人；2)DEX的不良代谢者-不良地代谢DEX的那些人；或3)DEX的中等代谢者-DEX代谢处于迅速代谢者和不良代谢者之间某处的那些人。迅速代谢者也可为超级迅速代谢者。DEX的迅速代谢者占人口的很大一部分。DEX可以，举例来说，代谢成DO。
当给予相同口服剂量的DEX时，相较于DEX迅速代谢者，在不良代谢者或中等代谢者中的DEX的血浆水平是明显较高。DEX的低血浆浓度可限制其作为DEX的迅速代谢者和可能地中等代谢者的单一药剂的临床应用性。一些抗抑郁剂，例如式I化合物，可抑制DEX的代谢，并且因此可改善其治疗功效。类似地，抗抑郁剂可允许较不经常地给予DEX而不丧失治疗功效，例如一天一次而非一天两次、一天一次而非一天三次、一天一次而非一天四次、一天两次而非一天三次、或一天两次而非一天四次。
疼痛或其他神经性精神障碍可以通过一种方法来治疗，该方法包含给予治疗有效量的DEX和治疗有效量的5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂，例如式I化合物至对其有所需求的人员。
通过DEX和5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂(式I化合物)的组合可以治疗或可以以增加的效力治疗的神经性精神障碍的实例包括但不限于：情感障碍、精神障碍、脑功能障碍、运动障碍、痴呆、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、PTSD、运动神经元疾病、神经退行性疾病、癫痫发作障碍、和头痛。
通过DEX和5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂(式I化合物的组合)可以治疗的情感障碍包括，但不限于，抑郁症、重度抑郁症、难治型抑郁症和难治型双极性抑郁症、包括循环性精神病的BPs、季节性情感障碍、躁狂症、焦虑症、注意力不足障碍(ADD)、注意力不足障碍伴随活动过度(ADDH)、及注意力不足/活动过度障碍(AD/HD)、双极性和躁狂病状、强迫症、贪食症、厌食症、肥胖或体重增加、嗜睡症、慢性疲劳症候群、经前症候群、物质成瘾或滥用、尼古丁成瘾、精神性-性功能障碍、假性延髓效应、和情绪不稳。
抑郁症可能表现为情绪变化、强烈的悲伤、绝望、精神放缓、睡眠紊乱，注意力丧失、悲观忧虑、激动、和自我贬低。抑郁症的身体症状可能包括失眠、厌食、体重减轻、精力和***下降、淡漠、和异常的荷尔蒙昼夜节律。
通过DEX和5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂(如式I化合物)的组合可以治疗的精神障碍包括，但不限于，焦虑症，包括但不限于恐惧症、广泛性焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、广场恐惧症、强迫症、和创伤后压力障碍(PTSD)；躁狂症、躁狂抑郁症、轻度躁狂症、单极抑郁症、抑郁症、压力症、身心症、人格障碍、精神异常、精神***症、妄想症、***情感性障碍、类精神***病质、攻击性、阿尔茨海默病的攻击性、激动、与阿尔茨海默病的淡漠。
淡漠、或动机丧失是阿尔茨海默病(AD)最常见的行为改变。其在从轻度认知障碍到严重的阿兹海默症(AD)的认知衰退谱系内及在各种其他神经性精神障碍中是很常见的。淡漠代表执行性认知功能障碍的一种形式。淡漠患者苦于日常功能下降和特定的认知缺陷，并倚赖家庭提供更多的照顾，导致家庭压力增加。淡漠为与额叶和皮质下病理相关的主要症候群之一，而AD的淡漠似乎有多重神经解剖关联，涉及额叶皮质下网络的组分。尽管此常见症候群有深远影响，但只有少数仪器被设计来专门评估淡漠，且这些仪器并无直接比较。AD的淡漠评估需要临床医生区分由于认知衰退所致的动机丧失和能力丧失。虽然淡漠可能因症状重迭而被误诊为抑郁症，但目前的研究已显示淡漠是分别的症候群。区分淡漠和抑郁症具有重要的治疗意义，因为这些障碍是回应至不同的干预。
淡漠量表(IA)─用于全面评估淡漠和分开评估情感迟钝、缺乏主动性、和缺乏兴趣的评分表─是用于失智和非失智老年受试者中评估淡漠症候群的数个维度、还有该受试者对这些症状的察觉的可靠方法。IA是如同神经性精神量表的淡漠段落一样有效地评估淡漠(Robert等人，The Apathy Inventory:assessment of apathy and awareness inAlzheimer's disease，Parkinson's disease and mild cognitive impairment，[冷漠调查：评估阿尔茨海默病，帕金森病和轻度认知障碍的冷漠和意识]the Journal ofGeriatric Psychiatry[老年精神病学杂志]，第17卷，第12期，第1099-1105页(2002年12月)；Landes等人，Apathy in Alzheimer's Disease[阿尔茨海默病的冷漠]，the Journalof American Geriatric Society[美国老年医学会杂志]，第49卷，第12期，第1700-1707页(2001年12月)；Malloy等人，Apathy and Its Treatment in Alzheimer's Disease andOther Dementias[阿尔茨海默病和其他痴呆的冷漠及其治疗]，Psychiatric Times[精神病学时报]，第XXII卷，第13期(2005年11月1日)；以参照方式将整体内容并入)。淡漠可能是大脑的一个或多个区域，例如额叶皮质、丘脑、纹状体和杏仁核受损的结果。在大多数情况下，直接损害额叶或和额叶相连的皮层下核导致淡漠。与阿兹海默症相关的淡漠很难治疗。抗抑郁剂、SSRI、精神***、乙酰基胆碱酯酶抑制剂等仅在一定程度上缓解了淡漠。
因此，本发明的一个实施例是DEX和式I、或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM的组合；以及一种或多种抗抑郁剂、SSRI、精神***、乙酰基胆碱酯酶抑制剂、多巴胺能药剂。另一实施例是DEX和式I，或DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM和下列一个或多个的组合：多奈哌齐(donepezil)、美金刚、金刚烷胺、安非他酮(bupropion)、罗匹尼罗(ropinirole)、哌甲酯(methylphenidate)、***、***(modafinil)、美曲磷酯(metrifonate)、他克林(tacrine)、加兰他敏(galantamine)、利凡斯明(rivastigmine)、奈非西坦(nefiracetam)、银杏萃取物等(Ruthirakuhan等人，Pharmacological interventions for apathy inAlzheimer's disease(Protocol)[阿尔茨海默病中的冷漠的药物干预(方案)]，CochranDatabase of Systemic Studies[***研究的科克伦数据库]，2016，第5期.文章号:CD012197，由约翰威利父子有限公司(John Wiley&Sons，Ltd.)出版；Pharmacological andNonpharmacological Treatment for Apathy in Alzheimer Disease:A SystematicReview Across Modalities[阿尔茨海默病的冷漠的药理学和非药物治疗：跨模式的***评价]，Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology[老年精神病学和神经病学杂志]，第30卷，第1期，2017；参考文献以参照方式将整体内容并入)。
乙酰基胆碱酯酶是中枢胆碱能通路中最重要的成分之一。它通过水解终止乙酰胆碱的突触作用，并产生递质再循环所必需的胆碱部分。阿尔茨海默病(AD)的发病机理与大脑神经递质乙酰胆碱的缺乏有关。乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)的功效是通过增加乙酰胆碱介导的神经元到神经元的传递来实现的。这是通过乙酰胆碱酯酶可逆地抑制其水解来提高乙酰胆碱的浓度来实现的。(USFDA参考ID:3096907；Guidance on DonepezilHydrochloride[多奈哌齐盐酸盐指南]，于2017年8月完成，以参照方式将整体内容并入)。
因此，在一个实施例中，该组合物包含AChI，例如2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(多奈哌齐)、(S)-3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(卡巴拉汀)、二甲基(2，2，2-三氯-1-羟基乙基)膦酸盐(美曲磷酯)、二甲基(2，2，2-三氯-1-羟基乙基)膦酸盐(美曲磷酯)、(4aS，6R，8aS)-3-甲氧基-11-甲基-4a，5，9，10，11，12-六氢-6H-苯并[2，3]苯并呋喃并[4，3-cd]吖庚因-6-醇(加兰他敏)、和1，2，3，4-四氢吖啶-9-胺(他克林)、O，S-二甲基乙酰基硫代磷酰胺盐、O，O-二甲基S-((4-氧代苯并[d][1，2，3]三嗪-3(4H)-基)甲基)二硫代磷酸盐、2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基甲基氨基甲酸酯、S-(((4-氯苯基)硫代)甲基)O，O-二乙基二硫代磷酸盐、2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙烯基二乙基硫酸盐、O，O-二乙基O-(3，5，6-三氯吡啶-2-基)硫代磷酸盐、O-(3-氯-4-甲基-2-氧代-2H-色满-7-基)O，O-二乙基硫代磷酸盐、1-苯基乙基(E)-3-((二甲氧基磷酰基)氧基)丁-2-烯酸酯、4-(叔丁基)-2-氯苯基甲基甲基氨基磷酸盐、O，O-二乙基O-(2-(乙硫基)乙基)硫代磷酸盐、O，O-二乙基S-(2-(乙硫基)乙基)硫代磷酸盐、O，O-二乙基O-(2-异丙基-6-甲基嘧啶-4-基)硫代磷酸盐、2，2-二氯乙烯基二甲基硫酸盐、(E)-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-2-基二甲基硫酸盐、O，O-二甲基S-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)二硫代磷酸盐、S，S'-(1，4-二噁烷-2，3-二基)O，O，O'，O'-四乙基双(二硫代磷酸酯)、O，O-二乙基S-(2-(乙硫基)乙基)二硫代磷酸盐、O-乙基O-(4-硝基苯基)苯基硫代膦酸盐、O，O，O'，O'-四乙基S，S'-亚甲基双(二硫代磷酸盐)、O-乙基S，S-二丙基二硫代磷酸盐、O-(4-(N，N-二甲基胺磺酰基)苯基)O，O-二甲基硫代磷酸盐、O-(4-(N，N-二甲基胺磺酰基)苯基)O，O-二甲基硫代磷酸盐、乙基(3-甲基-4-(甲硫基)苯基)异丙基氨基磷酸盐、O，O-二甲基O-(3-甲基-4-硝基苯基)硫代磷酸盐、O-乙基S-苯基乙基二硫代膦酸盐、异丙基2-((乙氧基(异丙基氨基)硫代磷酰基)氧基)苯苯甲酸盐、二乙基2-((二甲氧基硫代磷酰基)硫代)琥珀酸盐、O，S-二甲基硫代磷酰胺盐、O，S-二甲基硫代磷酰胺盐、S-((5-甲氧基-2-氧代-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)甲基)O，O-二甲基二硫代磷酸盐、甲基3-((二甲氧基磷酰基)氧基)丁-2-烯酸酯、(E)-二甲基(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-2-基)硫酸盐、1，2-二溴-2，2-二氯乙基二甲基硫酸盐、异丙基(S)-甲基氟代膦酸盐、3，3-二甲基丁烷-2-基(S)-甲基氟代膦酸盐、O，O-二乙基O-(4-硝基苯基)硫代磷酸盐、S-(2-(乙基亚磺酰基)乙基)O，O-二甲基硫代磷酸盐、O，O-二乙基S-((乙硫基)甲基)二硫代磷酸盐、S-((6-氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)O，O-二乙基二硫代磷酸盐、S-((1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)O，O-二甲基二硫代磷酸盐、(E)-3-氯-4-(二乙基氨基)-4-氧代丁-2-烯-2-基二甲基硫酸盐、O，O，O'，O'-四甲基O，O'-(硫代双(4，1-亚苯基))双(硫代磷酸盐)、四乙基二磷酸盐、S-((叔丁硫基)甲基)O，O-二乙基二硫代磷酸盐、2-氯-1-(2，4，5-三氯苯基)乙烯基二甲基硫酸盐、以及二甲基(2，2，2-三氯-1-羟基乙基)膦酸盐、或其药学上可接受的衍生物、代谢物、类似物、或盐。
通过DEX和5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂(如式I化合物)的组合可以治疗的物质滥用及成瘾包括，但不限于药物依赖、对古柯碱(Cocaine)、精神***(例如，快克(crack)、古柯碱、***(speed)、甲安(meth))、尼古丁、酒精、阿片类、抗焦虑药和***、***属(***)、***、***、苯环利定、挥发性溶剂、和挥发性亚硝酸盐成瘾。尼古丁成瘾包括所有已知形式的尼古丁成瘾，例如吸烟、雪茄和/或烟斗，以及咀嚼烟草成瘾。
通过DEX和5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂(如式I化合物)的组合可以治疗的脑功能障碍包括，但不限于涉及智力缺陷的障碍，例如血管性痴呆、阿尔兹海默型痴呆、路易氏体痴呆、额颞叶退化症、记忆丧失、健忘症/遗忘症候群、癫痫、意识紊乱、昏迷、注意力降低、言语障碍、声肌痉挛、帕金森病、内诺-格斯妥氏症候群(Lennox-Gastaut syndrome)、自闭症、多动症候群、和精神***症。脑功能障碍也包括脑血管疾病导致的障碍，包括，但不限于，中风、脑梗塞、脑出血、脑动脉硬化、脑静脉血栓形成、头部损伤等等，当中的症状包括意识障碍、痴呆、昏迷、注意力降低、淡漠、和言语障碍。
通过DEX和5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂(如式I化合物)的组合可以治疗的运动障碍包括，但不限于，静坐不能、运动不能、关联性运动、指痉症、共济失调、颤搐、偏侧颤搐、运动迟缓、脑性麻痹、舞蹈病、亨丁顿氏症(Huntington's disease)、风湿性舞蹈病、薛登汉氏舞蹈病(Sydenham's chorea)、运动困难、迟发性运动困难、肌肉紧张不足、睑痉挛、痉挛性斜颈、多巴胺反应型肌肉紧张不足、帕金森病、不宁腿症候群(RLS)、震颤、自发性震颤、妥瑞氏症候群、和威尔逊氏症(Wilson's disease)。
通过DEX和5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂(如式I化合物)的组合可以治疗的痴呆包括，但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、血管性痴呆、路易体痴呆(dementia with Lewybodies)、混合型痴呆、额颞叶痴呆、库贾氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)、常压脑积水、亨丁顿氏症、韦尼克-高沙可夫症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome)、和额颞叶退化症(FTLD)。
通过DEX和5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂(如式I化合物)的组合可以治疗的运动神经元疾病包括，但不限于，肌萎缩性侧索硬化(ALS)、进行性延髓麻痹、原发性侧索硬化(PLS)、进行性肌肉萎缩、脊髓灰质炎后症候群(PPS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、脊髓运动萎缩、泰-歇克斯症(Tay-Sach's disease)、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、和遗传性痉挛性截瘫。
通过DEX和5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂(如式I化合物)的组合可以治疗的神经退行性疾病包括，但不限于，阿尔茨海默病、朊病毒相关疾病、小脑型共济失调、脊髓小脑型共济失调(SCA)、脊髓性肌萎缩(SMA)、延髓性肌萎缩、费氏共济失调(Friedrich'sataxia)、亨丁顿氏症、路易氏体症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS或卢伽雷氏症，LouGehrig's disease)、多发性硬化(MS)、多重***萎缩、夏-崔症候群(Shy-Dragersyndrome)、大脑皮质基底核退化症、进行性核上性麻痹、威尔逊氏症(Wilson's disease)、门克斯症(Menkes disease)、肾上腺白质退化症、体显性脑动脉血管病变合并皮质下脑梗塞及脑白质病变(CADASIL)、肌肉营养不良症、恰克-马里-杜斯氏症(Charcot-Marie-Toothdisease)(CMT)、家族性痉挛性截瘫、神经纤维瘤、橄榄体脑桥小脑萎缩或变性、纹状体变性、吉兰巴雷症候群(Guillain-Barré syndrome)、和痉挛性截瘫。
通过DEX和5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂(如式I化合物)的组合可以治疗的癫痫发作障碍包括，但不限于，癫痫性发作、非癫痫性发作、癫痫、发热性惊厥；局部癫痫发作，包括，但不限于，单纯局部癫痫发作、杰克逊癫痫发作(Jacksonian seizures)、复杂局部癫痫发作、和持续性局部癫痫症(epilepsia partialis continua)；广泛性癫痫发作，包括，但不限于，广泛性强直阵挛性发作、失神发作、非典型癫痫发作、肌抽跃性癫痫发作、青少年肌抽跃性癫痫发作、和婴儿痉挛症；以及癫痫重积状态。
通过DEX和5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂(如式I化合物)的组合可以治疗的头痛类型包括，但不限于，偏头痛、三叉型头痛、紧张、和丛集性头痛，包括炳-霍顿症候群(Bing-Horton-Syndrome)。
通过DEX和5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂(如式I化合物，任何这些化合物的衍生物、代谢物或前药)的组合可以治疗的其他神经障碍包括雷特氏症候群(Rett Syndrome)、自闭症、耳鸣、意识紊乱障碍、性功能障碍、顽固性咳嗽、嗜睡症、猝倒症；由于不受控制的喉部肌肉痉挛所致的语音障碍，包括，但不限于，外展痉挛性发音障碍、内收肌痉挛性发音障碍、肌肉紧张性发音障碍、和声音震颤；糖尿病性神经病变、化疗引起的神经毒性，例如氨甲喋呤神经毒性；失禁，包括，但不限于，压力性尿失禁、急迫性尿失禁、和大便失禁；以及***功能障碍。
DEX的疼痛缓解特性可以借由包含共同给予DEX和5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂，例如式I化合物、任何这些化合物的代谢物、衍生物、或前药、和DEX的方法来增强。
式I化合物的疼痛缓解特性可以借由包含共同给予DEX和式I化合物的方法来增强。
这些方法可以用来治疗任何疼痛或为任何疼痛提供缓解，包括，但不限于，肌肉骨骼疼痛、神经性疼痛、癌症相关疼痛、急性疼痛、伤害感受性疼痛(nociceptive pain)等。
肌肉骨骼疼痛的实例包括下背痛(即腰骶部疼痛)、原发性痛经、和关节炎疼痛，例如与下列有关的疼痛：类风湿性关节炎、幼年类风湿性关节炎、骨关节炎(osteoarthritis)、骨关节病(osteoarthosis)、轴向脊柱关节炎，包括强直性脊柱炎等。
在一些实施例中，DEX和5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂，例如式I化合物的组合是用来治疗慢性肌肉骨骼疼痛。
神经性疼痛的实例包括特发性和糖尿病性周边神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、单侧根神经病变(monoradiculopathies)、幻肢痛、中枢疼痛等。神经性疼痛的其他病因包括癌症相关疼痛、腰神经根压迫、脊髓损伤、中风后疼痛、中枢多发性硬化疼痛、HIV-相关神经病变、以及放疗或化疗相关神经病变等。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括诊断、治愈、缓解、治疗、或预防人类或其他动物的疾病，或以其他方式影响人类或其他动物身体的结构或任何功能的任何活动。
任何5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂可用于和DEX合并，以改善DEX的治疗特性。DEX和5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂可以分开的组合物或剂型给予、或可以包含两者的单一组合物或剂型给予。
可和DEX共同给予的5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂包括，但不限于，式I化合物、氯米帕明、杜使平、氟西汀、米安色林、丙咪嗪、2-氯丙咪嗪、阿米替林、阿莫沙平、去甲丙咪嗪、普罗替林、曲米帕明、去甲替林、马普替林、苯乙肼、异卡波肼、反苯环丙胺、帕罗西汀、曲唑酮、西酞普兰、舍曲林、芳氧胺基茚满、苯乃静、依地普仑、氟伏沙明、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米氮平、奈法唑酮、司来吉兰、***、米那普仑、特索芬辛、巴索芬辛、吗氯贝胺、雷沙吉兰、尼亚拉胺、异丙烟肼、异丙氯肼、托洛沙酮、丁替林、度硫平、二苯西平、伊普吲哚、洛非帕明、奥匹哌醇、去甲氟西汀、达泊西汀等、或任何这些化合物的代谢物或前药、或任何这些化合物的药学上可接受的盐。
比起单独给予任一组分所达到的功效，合并式I化合物和DEX可能提供更大的功效，例如更佳的疼痛缓解。在迅速代谢者中，DEX可更快且迅速地被代谢，即使在高剂量下也产生低的全身性暴露。除了拥有抗抑郁和镇痛特性以外，式I化合物是DEX代谢的抑制剂。式I化合物的代谢物─包括式I化合物、衍生物、代谢物─也是DEX代谢的抑制剂。于是，式I化合物，包括在体内快速转换的式I化合物的形式(例如盐、水合物、溶剂合物、多晶形物等等)是式I化合物的前药。
如上所解释的，该抑制可以增强DEX血浆水平，产生加成或协同的功效，例如缓解神经障碍，包括疼痛、抑郁症、戒烟等。因此，虽然抑制DEX代谢只是该组合的许多潜在益处中的一个，但是DEX与式I化合物的共同给予因此可以在许多条件下增强式I化合物的功效。就许多病状而言，共同给予DEX和式I化合物可加强式I化合物的镇痛特性。就许多病状而言，共同给予DEX和式I化合物也可加强式I化合物的抗抑郁特性，包括更加速效。
DEX和式I化合物共同给予的另一个潜在益处是它可用于降低与DEX治疗相关的不良事件的可能性，例如嗜睡或意识紊乱。例如，这对于处于经历用DEX治疗所造成的不良事件的风险的受试者可能是有用的。
DEX和式I化合物共同给予的另一个潜在益处是它可用于降低与式I化合物治疗相关的不良事件的可能性，例如癫痫。例如，这对于处于经历用式I化合物治疗所造成的不良事件的风险的受试者可能是有用的。
对于DEX、式I化合物，共同给予可以降低和任何这些化合物有关的中枢神经***不良事件、肠胃道事件、或另一类型的不良事件。中枢神经***(CNS)不良事件包括，但不限于，紧张、晕眩、失眠、头晕、震颤、幻觉、抽搐、CNS抑郁症、恐惧、焦虑、头痛、易怒或激动、耳鸣、嗜睡、晕眩、镇静、嗜眠、精错乱、迷向、乏力、不协调、疲累、欣快症、紧张、失眠症、睡眠障碍、抽搐性癫痫发作、兴奋、紧张状态(catatonic-like states)、歇斯底里、幻觉、妄想、偏执、头痛和/或偏头痛、和锥体外症状，例如动眼神经危象(oculogyric crisis)、斜颈、过度兴奋、肌张力增高、共济失调、和舌突起。
肠胃道不良事件包括，但不限于，恶心、呕吐、腹痛、吞咽困难、消化不良(dyspepsia)、腹泻、腹胀、胀气、消化性溃疡伴随出血、稀便、便秘、胃痛、胃灼热、积气、食欲不振、胃有饱胀感、消化不良(indigestion)、胃胀、胃酸过多、口干、胃肠道紊乱、和肚子痛。
共同给予DEX和5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂(如式I化合物)不一定要求这两种化合物以相同的剂型给予。例如，这两种化合物可以以单一剂型给予，或者它们可以以两种单独的剂型给予。此外，这两种化合物可以同时给予，但这不是必需的。化合物可以在不同的时间给予，只要在同时进行共同给予的治疗的至少一部分时间内，两者同时存在于人体中即可。
在一些实施例中，式I化合物和DEX的组合的共同给予产生疼痛缓解特性。例如，与单独的式I化合物或与单独的DEX相比，该组合可以具有改善的疼痛缓解特性，包括潜在地更加速效的治疗。
在一些实施例中，该组合可以具有改善的疼痛缓解特性的至少约0.5％、至少约1％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约50％、至少100％、高达约500％或高达1000％、约0.5％至约1000％、约10％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、约40％至约50％、约50％至约60％、约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约90％、约90％至约100％、约100％至约110％、约110％至约120％、约120％至约130％、约130％至约140％、约140％至约150％、约150％至约160％、约160％至约170％、约170％至约180％、约180％至约190％、约190％至约200％、或任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何量的疼痛缓解，相较于单独的式I化合物。
在一些实施例中，该组合可以具有改善的疼痛缓解特性的至少约0.5％、至少约1％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约50％、至少100％、高达约500％或高达1000％、约0.5％至约1000％、约10％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、约40％至约50％、约50％至约60％、约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约90％、约90％至约100％、约100％至约110％、约110％至约120％、约120％至约130％、约130％至约140％、约140％至约150％、约150％至约160％、约160％至约170％、约170％至约180％、约180％至约190％、约190％至约200％、或任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何量的疼痛缓解，相较于单独的DEX。
除另有指示外，任何时候以结构、名称、或任何其他方式提到本案化合物，例如DEX、式I化合物是包括药学上可接受的盐；另择的固体形式，例如多晶形物、溶剂合物、水合物等等；互变异构体；经氘修饰的化合物，例如经氘修饰的DEX和式I化合物；或在化合物如本案所述般使用的条件下，可迅速转换成本案所述化合物的任何化学物种。经氘修饰的DEX和式I化合物的实例包括，但不限于，下文所显示者。
一剂型或一组合物可为DEX和抑制DEX代谢的化合物，例如式I化合物单独或连同载体的混掺物或混合物。举例来说，DEX和式I化合物可分散在彼此当中或一起分散在载体内。分散液可包括固体材料的混合物，其中小型个别颗粒实质上是一种化合物，但该小型颗粒是分散在彼此当中，例如可能发生假使两种不同药物的两种粉末是以固体载体材料混掺，该混掺是于固体形式中完成。在一些实施例中，DEX和式I化合物可实质上均匀分散在一组合物或剂型内。可替代地，DEX和式I化合物可在一组合物或剂型的分别区块或相中。举例来说，一药物可在包衣内，另一药物可位在包衣里面的核心内。举例来说，一药物可调配用于持续释放，另一药物可调配用于立即释放。
一些实施例包括给予含有呈现提供持续释放的形式的式I化合物和呈现提供立即释放的形式的DEX或相反的片剂。尽管有许多方式可实现式I化合物的持续释放，但在一些实施例中，式I化合物是和羟丙基甲基纤维素合并。举例来说，式I化合物盐酸盐的颗粒可和微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素(例如，METHOCELTM)混掺，以形成混掺粉末的掺和物(admixture)。此随后可和立即释放DEX合并在单一片剂中。
DEX和/或5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂(如式I化合物)可和基于选择的给予途径和标准药学实务(例如在Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]，2005中描述的)所选择的药学载体合并。活性成分和载剂的相对比例可借由，举例来说，化合物的溶解度和化学本质、选择的给予途径和标准药学实务来决定。
治疗性化合物可借由可让(多个)活性药剂和患者体内的所希望作用位点或(多个)位点接触的任何方式来给予。该化合物可借由连同医药品使用的任何惯用方式给予，像是个别治疗性药剂抑或治疗性药剂的组合。举例来说，他们可作为药物组合物的唯一活性药剂来给予、或他们可和其他治疗活性成分合并使用。
治疗性化合物可以适在选定的给予途径，例如口服或肠胃外的多种形式给予至受试者。此方面的肠胃外给予包括借由下列途径给予：静脉内、肌肉内、皮下、眼内、滑膜内、跨上皮(包括穿皮)、眼部、舌下和颊内；局部包括眼部、皮肤、眼、直肠与经由吹入、气雾剂的鼻内吸入以及直肠全身性。
DEX与式I化合物的比例可变化。在一些实施例中，DEX与式I化合物的重量比例可为约0.1至约10、约0.1至约2、约0.2至约1、约0.1至约0.5、约0.1至约0.3、约0.2至约0.4、约0.3至约0.5、约0.5至约0.7、约0.8至约1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.45、约0.6、约0.9、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何比例。比例为0.1指示DEX的重量是式I化合物的重量的1/10。比例为10指示DEX的重量是式I化合物的重量的10倍。
在治疗性组合物中的DEX的量可变化。举例来说，一些液体组合物可包含约0.0001％(w/v)至约50％(w/v)、约0.01％(w/v)至约20％(w/v)、约0.01％至约10％(w/v)、约0.001％(w/v)至约1％(w/v)、约0.1％(w/v)至约0.5％(w/v)、约1％(w/v)至约3％(w/v)、约3％(w/v)至约5％(w/v)、约5％(w/v)至约7％(w/v)、约7％(w/v)至约10％(w/v)、约10％(w/v)至约15％(w/v)、约15％(w/v)至约20％(w/v)、约20％(w/v)至约30％(w/v)、约30％(w/v)至约40％(w/v)、或约40％(w/v)至约50％(w/v)DEX。
一些液体剂型可含约10mg至约500mg、约30mg至约350mg、约50mg至约200mg、约50mg至约70mg、约20mg至约50mg、约30mg至约60mg、约40mg至约50mg、约40mg至约42mg、约42mg至约44mg、约44mg至约46mg、约46mg至约48mg、约48mg至约50mg、约80mg至约100mg、约110mg至约130mg、约170mg至约190mg、约45mg、约60mg、约90mg、约120mg、或约180mg DEX、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何量的DEX。
一些固体组合物可包含至少约5％(w/w)、至少约10％(w/w)、至少约20％(w/w)、至少约50％(w/w)、至少约70％(w/w)、至少约80％、约10％(w/w)至约30％(w/w)、约10％(w/w)至约20％(w/w)、约20％(w/w)至约30％(w/w)、约30％(w/w)至约50％(w/w)、约30％(w/w)至约40％(w/w)、约40％(w/w)至约50％(w/w)、约50％(w/w)至约80％(w/w)、约50％(w/w)至约60％(w/w)、约70％(w/w)至约80％(w/w)、或约80％(w/w)至约90％(w/w)DEX。
一些固体剂型可含约10mg至约500mg、约30mg至约350mg、约20mg至约50mg、约30mg至约60mg、约40mg至约50mg、约40mg至约42mg、约42mg至约44mg、约44mg至约46mg、约46mg至约48mg、约48mg至约50mg、约50mg至约200mg、约50mg至约70mg、约80mg至约100mg、约110mg至约130mg、约170mg至约190mg、约60mg、约90mg、约120mg、或约180mg DEX、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何量的DEX。
在治疗性组合物中的式I化合物的量可变化。假使所希望的是增加DEX的血浆水平，则式I化合物应以增加DEX的血浆水平的量来给予。举例来说，式I化合物可以致使，在第8日，该受试者的DEX血浆浓度为给予相同的DEX量而无式I化合物时的血浆浓度的至少约2倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约30倍、至少约40倍、至少约50倍、至少约60倍、至少约70倍、或至少约80倍的量来给予。
在一些实施例中，式I化合物是以致使，在第8日，DEX的给药时间起12小时曲线下面积(AUC0-12)、或给药后12小时的受试者平均血浆浓度(Cavg)为给予相同的DEX量而无式I化合物时的血浆浓度的至少约2倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约30倍、至少约40倍、至少约50倍、至少约60倍、至少约70倍、或至少约80倍的量来给予至一受试者。
在一些实施例中，式I化合物是以致使，在第8日，受试者的DEX最大血浆浓度(Cmax)为给予相同的DEX量而无式I化合物时的血浆浓度的至少约2倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约30倍、或至少约40倍的量来给予至一受试者。
就共同给予式I化合物而言，DEX的血浆水平的增加可发生在已给予式I化合物的第一日，相较于给予相同的DEX量而无式I化合物。举例来说，已给予式I化合物的第一日的DEX血浆水平可为给予相同的DEX量而无式I化合物将达到的水平的至少约1.5倍、至少约至少2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约6倍、至少约7倍、至少约8倍、至少约9倍、或至少约10倍。
在一些实施例中，已给予式I化合物的第一日的DEX AUC可为给予相同的DEX量而无式I化合物将达到的AUC的至少两倍。
在一些实施例中，已给予式I化合物的第一日的DEX Cmax可为给予相同的DEX量而无式I化合物将达到的Cmax的至少两倍。
在一些实施例中，已给予式I化合物的第一日的DEX波谷水平(例如，给予后12小时的血浆水平)可为给予相同的DEX量而无式I化合物将达到的波谷水平的至少两倍。
在一些实施例中，式I化合物是在用DEX治疗至少两日的第一日给予，其中DO血浆水平的减少发生在已共同给予式I化合物和DEX的第一日，相较于给予相同的DEX量而无式I化合物。举例来说，相较于给予相同的DEX量而无式I化合物将达到的DO血浆水平，在第一日的DO血浆水平可降低至少5％。
在一些实施例中，式I化合物和DEX是共同给予至需要用DEX治疗的受试者持续至少连续五日，其中，在第五日，DEX血浆水平是高于连续五日给予相同的DEX量而无式I化合物所将达到的DEX血浆水平。举例来说，在第五日的DEX血浆水平(举例来说，在给予后0小时、1小时、3小时、6小时、或12小时)可为连续五日给予相同的DEX量而无式I化合物将达到的水平的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少65倍、或高达约500倍。
在一些实施例中，式I化合物和DEX是共同给予至需要用DEX治疗的受试者持续至少连续六日，其中，在第六日，DEX血浆水平是高于连续六日给予相同的DEX量而无式I化合物所将达到的DEX血浆水平。举例来说，在第六日的DEX血浆水平(举例来说，在给予后0小时、1小时、3小时、6小时、或12小时)可为连续六日给予相同的DEX量而无式I化合物将达到的水平的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少75倍、或高达约500倍。
在一些实施例中，式I化合物和DEX是共同给予至需要用DEX治疗的受试者持续至少连续七日，其中，在第七日，DEX血浆水平是高于连续七日给予相同的DEX量而无式I化合物所将达到的DEX血浆水平。举例来说，在第七日的DEX血浆水平(举例来说，在给予后0小时、1小时、3小时、6小时、或12小时)可为连续七日给予相同的DEX量而无式I化合物将达到的水平的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、或高达约500倍。
在一些实施例中，式I化合物和DEX是共同给予持续至少连续八日，其中，在第八日，DEX是具有，举实例来说，在共同给予式I化合物和DEX后0小时、1小时、3小时、6小时、或12小时为连续八日给予相同的DEX量而无式I化合物将达到的血浆水平的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍、或高达约1,000倍的血浆水平。
在一些实施例中，式I化合物和DEX是共同给予至需要用DEX治疗的受试者持续至少连续八日，其中，在第八日，DO血浆水平是低于连续八日给予相同的DEX量而无式I化合物所将达到的DO血浆水平。举例来说，相较于连续八日给予相同的DEX量而无式I化合物将达到的DO血浆水平，在第八日的DO血浆水平(举例来说，在给予后0小时、1小时、3小时、6小时、或12小时)可降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、或至少50％。
在一些实施例中，式I化合物是以致使，在第8日，受试者中的式I化合物的AUC0-12为至少约100nghr/mL、至少约200nghr/mL、至少约500nghr/mL、至少约600nghr/mL、至少约700nghr/mL、至少约800nghr/mL、至少约900nghr/mL、至少约1,000nghr/mL、至少约1,200nghr/mL、至少1,600nghr/mL、或高达约15,000nghr/mL的量来给予至一受试者。
在一些实施例中，式I化合物是以致使，在第8日，受试者中的式I化合物的Cavg为至少约10ng/mL、至少约20ng/mL、至少约40ng/mL、至少约50ng/mL、至少约60ng/mL、至少约70ng/mL、至少约80ng/mL、至少约90ng/mL、至少约100ng/mL、至少120ng/mL、或高达约1,500ng/mL的量来给予至一受试者。
一些液体组合物可以包含约0.0001％(w/v)至约50％(w/v)、约0.01％(w/v)至约20％(w/v)、约0.01％至约10％(w/v)、约1％(w/v)至约3％(w/v)、约3％(w/v)至约5％(w/v)、约5％(w/v)至约7％(w/v)、约5％(w/v)至约15％(w/v)、约7％(w/v)至约10％(w/v)、约10％(w/v)至约15％(w/v)、约15％(w/v)至约20％(w/v)、约20％(w/v)至约30％(w/v)、约30％(w/v)至约40％(w/v)、或约40％(w/v)至约50％(w/v)的式I化合物、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何量的式I化合物。
一些液体剂型可以含有约10mg至约1000mg、约50mg至约1000mg、约10mg至约50mg、约50mg至约100mg、约40mg至约90mg、约200mg至约300mg、约70mg至约95mg、约100mg至约200mg、约105mg至约200mg、约110mg至约140mg、约180mg至约220mg、约280mg至约320mg、约200mg、约150mg、或约300mg式I化合物、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何量的式I化合物。
在一些实施例中，固体组合物可以包含至少约5％(w/w)、至少约10％(w/w)、至少约20％(w/w)、至少约50％(w/w)、至少约70％(w/w)、至少约80％、约10％(w/w)至约30％(w/w)、约10％(w/w)至约20％(w/w)、约20％(w/w)至约30％(w/w)、约30％(w/w)至约50％(w/w)、约30％(w/w)至约40％(w/w)、约40％(w/w)至约50％(w/w)、约50％(w/w)至约80％(w/w)、约50％(w/w)至约60％(w/w)、约70％(w/w)至约80％(w/w)、或约80％(w/w)至约90％(w/w)的式I化合物、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何量的式I化合物。
一些固体剂型可以含有约10mg至约1000mg、约50mg至约1000mg、约10mg至约50mg、约50mg至约100mg、约40mg至约90mg、约200mg至约300mg、约70mg至约95mg、约100mg至约200mg、约105mg至约200mg、约110mg至约140mg、约50mg至约150mg、约180mg至约220mg、约280mg至约320mg、约200mg、约150mg、或约300mg式I化合物、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何量的式I化合物。
在一些实施例中，式I化合物是以致使式I化合物血浆水平为约0.1μM至约10μM、约0.1μM至约5μM、约0.2μM至约3μM，0.1μM至约1μM、约0.2μM至约2μM、1μM至约10μM、约1μM至约5μM、约2μM至约3μM、或约2.8μM至约3μM、约1.5μM至约2μM、约4.5μM至约5μM、约2.5μM至约3μM、约1.8μM、约4.8μM、约2.9μM、约2.8μM、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何血浆水平的剂量来给予。
在一些实施例中，式I化合物是以致使，在第8日，受试者中的式I化合物的AUC0-12为至少约200nghr/mL、至少约400nghr/mL、至少约700nghr/mL、至少约1,000nghr/mL、至少约3,000nghr/mL、至少约7,000nghr/mL、至少约10,000nghr/mL、至少约15,000nghr/mL、至少约20,000nghr/mL、至少30,000nghr/mL、高达约50,000nghr/mL、高达约150,000nghr/mL、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何AUC的量来给予至一受试者。
在一些实施例中，式I化合物是以致使，在第8日，受试者中的式I化合物的Cmax为至少约20ng/mL、至少约60ng/mL、至少约90ng/mL、至少约100ng/mL、至少约150ng/mL、至少约200ng/mL、至少约300ng/mL、至少约1,000ng/mL、至少约4,000ng/mL、高达约10,000ng/mL、高达约50,000ng/mL、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何Cmax的量来给予至一受试者。
在一些实施例中，式I化合物是以致使，在第8日，受试者中的式I化合物的Cavg为至少约20ng/mL、至少约30ng/mL、至少约50ng/mL、至少约80ng/mL、至少约90ng/mL、至少约100ng/mL、至少约150ng/mL、至少约200ng/mL、至少约300ng/mL、高达约1,000ng/mL、高达约5,000ng/mL、高达约30,000ng/mL、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何Cavg的量来给予至一受试者。
就包含DEX和式I化合物两者的组合物而言，一些液体可包含约0.0001％(w/v)至约50％(w/v)、约0.01％(w/v)至约20％(w/v)、约0.01％至约10％(w/v)、约1％(w/v)至约3％(w/v)、约3％(w/v)至约5％(w/v)、约5％(w/v)至约7％(w/v)、约5％(w/v)至约15％(w/v)、约7％(w/v)至约10％(w/v)、约10％(w/v)至约15％(w/v)、约15％(w/v)至约20％(w/v)、约20％(w/v)至约30％(w/v)、约30％(w/v)至约40％(w/v)、约40％(w/v)至约50％(w/v)的合并的DEX和式I化合物、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何量。一些固体组合物可包含至少约5％(w/w)、至少约10％(w/w)、至少约20％(w/w)、至少约50％(w/w)、至少约70％(w/w)、至少约80％、约10％(w/w)至约30％(w/w)、约10％(w/w)至约20％(w/w)、约20％(w/w)至约30％(w/w)、约30％(w/w)至约50％(w/w)、约30％(w/w)至约40％(w/w)、约40％(w/w)至约50％(w/w)、约50％(w/w)至约80％(w/w)、约50％(w/w)至约60％(w/w)、约70％(w/w)至约80％(w/w)、约80％(w/w)至约90％(w/w)的合并的DEX和式I化合物、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何量。在一些实施例中，在单一组合物或剂型中，DEX对式I化合物的重量比例可为约0.1至约2、约0.2至约1、约0.1至约0.3、约0.2至约0.4、约0.3至约0.5、约0.5至约0.7、约0.8至约1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.45、约0.6、约0.9、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何比例。
治疗有效量的治疗性化合物可看情形来变化，举实例来说，DEX的每日剂量在一些情况下可介于下列的范围：约0.1mg至约1000mg、约40mg至约1000mg、约20mg至约600mg、约60mg至约700mg、约100mg至约400mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg、约45mg至约50mg、约50mg至约55mg、约55mg至约60mg、约20mg至约60mg、约60mg至约100mg、约100mg至约200mg、约100mg至约140mg、约160mg至约200mg、约200mg至约300mg、约220mg至约260mg、约300mg至约400mg、约340mg至约380mg、约400mg至约500mg、约500mg至约600mg、约15mg、约30mg、约60mg、约120mg、约180mg、约240mg、约360mg、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何每日剂量。DEX可给予一日一次；或一日两次或每12小时、一日三次、一日四次或一日六次，其量分别为每日剂量的约一半、三分之一、四分之一、或六分之一。
式I化合物的每日剂量在一些情况下可介于下列的范围：约10mg至约1000mg、约50mg至约600mg、约100mg至约2000mg、约50mg至约100mg、约70mg至约95mg、约100mg至约200mg、约105mg至约200mg、约100mg至约150mg、约150mg至约300mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约200mg约300mg、约300mg至约400mg、约400mg至约500mg、约400mg至约600mg、约360mg至约440mg、约560mg至约640mg、或约500mg至约600mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约600mg、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何每日剂量。式I化合物可给予一日一次；或一日两次或每12小时、或一日三次，其量分别为每日剂量的约一半或三分之一。
在一些实施例中：1)约50mg/日至约100mg/日、约100mg/日至约150mg/日、约150mg/日至约300mg/日、约150mg/日至约200mg/日、约200mg/日至约250mg/日、约250mg/日至约300mg/日的式I化合物、或约300mg/日至约500mg/日的式I化合物；和/或2)约15mg/日至约60mg/日、约15mg/日至约30mg/日、约30mg/日至约45mg/日、约45mg/日至约60mg/日、约60mg/日至约100mg/日、约80mg/日至约110mg/日、约100mg/日至约150mg/日、或约100mg/日至约300mg/日的DEX是给予至对其有需求的受试者。
在一些实施例中，约150mg/日的式I化合物和约30mg/日的DEX、约150mg/日的式I化合物和约60mg/日的DEX、约150mg/日的式I化合物和约90mg/日的DEX、约150mg/日的式I化合物和约120mg/日的DEX、约200mg/日的式I化合物和约30mg/日的DEX、约200mg/日的式I化合物和约60mg/日的DEX、约200mg/日的式I化合物和约90mg/日的DEX、约200mg/日的式I化合物和约120mg/日的DEX、约300mg/日的式I化合物和约30mg/日的DEX、约300mg/日的式I化合物和约60mg/日的DEX、约300mg/日的式I化合物和约90mg/日的DEX、或约300mg/日的式I化合物和约120mg/日的DEX是给予至该受试者。
在一些实施例中，约100mg/日的式I化合物、和约15mg/日的DEX是给予至该受试者持续1、2、或3日，接着给予约200mg/日的式I化合物和约30mg/日的DEX。在一些实施例中，约100mg/日的式I化合物、和约30mg/日的DEX是给予至该受试者持续1、2、或3日，接着给予约200mg/日的式I化合物和约60mg/日的DEX。
在一些实施例中，约75mg/日的式I化合物、和约15mg/日的DEX是给予至该受试者持续1、2、或3日，接着给予约150mg/日的式I化合物和约30mg/日的DEX。在一些实施例中，约75mg/日的式I化合物、和约30mg/日的DEX是给予至该受试者持续1、2、或3日，接着给予约150mg/日的式I化合物和约60mg/日的DEX。
5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂，例如式I化合物可以根据需要给予，以治疗神经病状，例如疼痛、抑郁症或咳嗽。在一些实施例中，5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂，例如式I化合物和DEX是给予至少一日一次，例如一日一次或一日两次，持续至少1日、至少3日、至少5日、至少7日、至少8日、至少14日、至少30日、至少60日、至少90日、至少180日、至少365日、或更久。
治疗性化合物可以，举实例来说，和惰性稀释剂或和可食用载体调配以供口服给予、或其可包封在硬质或软质外壳明胶胶囊内、压成片剂、或直接并入用膳的食物内。就口服治疗给予而言，该活性化合物可和赋形剂合并并以可摄入片剂、颊内片剂、含片、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、薄片(wafers)等等形式使用。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等还可以包含以下各项中的一种或多种：粘合剂，例如黄蓍胶、***胶、玉米淀粉、或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等等；润滑剂，例如硬脂酸镁；甜味剂，例如蔗糖、乳糖、或糖精；或加味剂，例如薄荷、冬青油、或樱桃加味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料之外，还可以含有液体载剂。各种其他材料可以作为包衣存在，举例而言，片剂、丸剂、或胶囊可涂覆有虫胶、糖或两者。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的甲基和丙基对羟基苯甲酸酯、染料和香料，例如樱桃或橙子香味。可能所希望的是，在剂型或药物组合物中的材料为药学上纯净的且以运用量而言实质上无毒。
一些组合物或剂型可为液体、或可包含分散在液体中的固相。
治疗性化合物可调配成供胃肠外或口服给予。作为游离碱或药学上可接受的盐的活性化合物的溶液可在混合有表面活性剂，例如羟基丙基纤维素的水中制备。分散液也可具有分散于甘油、液体聚乙二醇、及其混合物以内的油、或分散于甘油、液体聚乙二醇、及其混合物中的油。在平常的储存和使用条件下，这些制品可含有防止微生物生长的防腐剂。
虽然痴呆，例如阿尔茨海默病(AD)的特征是认知缺陷，但神经性精神症状(痴呆的行为和精神症状，BPSD)才是看护人员负担和住院的主要驱动因素之一。BPSD症状的频率随疾病进展而增加(例如在轻度和中度AD中，高达60％，在严重AD中，高达90％)。
目前市面上的痴呆疗法在治疗BPSD尚有很多改进空间，但也有其他非认知方面的顾虑。在持续缺乏疾病调修性疗法时，这变得越来越重要，因为像是敌意、侵略性、漫游、不适当性行为或失禁的症状给看护人员和家庭造成重大问题，并且是(昂贵的)养老院安置的预测因素。
开出(典型的或非典型的)精神安定剂以帮助护理和看护是全球惯例。然而，FDA已经确定，精神安定剂的标示外处方对失智受试者的健康构成了重大威胁，并已发布了黑盒子警告，引证了严重的心血管不良事件和增加的死亡风险。欧盟批准了利培酮(risperidone)允许在中重度AD患者短期使用，只有在对自身或其他人造成伤害的情况下。在帕金森病中，精神安定剂的抗胆碱能效应是非常不欲见的，因为那些不可避免地又恶化了运动病状和营养性神经***的症状。在所有痴呆当中，降低癫痫发作临界值是精神安定剂的另一种罕见但非常不欲见的潜在不良效应。这些关于在痴呆使用精神安定药物的顾虑致使在此类患者中使用精神安定剂的情况减少，在绝大多数的轻度至中度AD患者中，BPSD症状基本上未受治疗。
因此，数个实施例为新颖组合物及方法，其可用于下列的症状性和疾病调修性治疗：神经退行性疾病和脑损伤，包括其后遗症，像是器质性脑症候群和慢性创伤性脑病；慢性或顽固性疼痛、和视网膜病变有关的眼科适应症、焦虑症、创伤后压力症、抑郁症、糖尿病及其并发症，像是有或无神经性疼痛的周边神经病变、伯格氏症(Buerger's disease)、雷诺氏症、冠状动脉疾病、心绞痛、动脉粥样硬化，包括CNS，像是多发梗塞性痴呆、血管性认知功能障碍、血管性痴呆或宾斯瓦格症(Binswanger's Disease)、和肾病变。
在第一方面中，所提供的是增加DEX的代谢寿命的方法，该方法包含给予式I的5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂至需要用DEX治疗的受试者，其中5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂为CYP2D6酶的抑制剂并且其中DEX和M1是同时存在于该受试者的体内。
在第二方面中，所提供的是预防和DEX治疗有关的不良事件的方法，该方法包含共同给予式I的5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂至需要用DEX治疗的受试者，其中该受试者是处于经历用DEX治疗所造成的不良事件的风险。
在第三方面中，所提供的是在治疗神经性精神障碍时使用式I的5HT2A受体拮抗剂，以改善DEX治疗特性的方法。
在第四方面中，所提供的是治疗神经性精神障碍的方法，该方法包含给予式I的5HT2A受体拮抗剂和DEX至对其有需求的受试者。
在第一、第二、第三和第四方面的一实施例中，5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂是M1，例如式I化合物的前药、或其药学上可接受的盐。
在第一、第二和第三方面的一实施例中，5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂是M1的对映异构体，例如(R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-醇)或(S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-醇)、或其药学上可接受的盐。
在第三和第四方面的一实施例中，神经性精神障碍是阿尔茨海默病。
在第五方面中，所提供的是选择5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂以和DEX在对其有需求的受试者中合并使用的方法。
在第五方面的一实施例中，带有强力CYP2D6抑制活性的5HT2A受体拮抗剂的特定对映异构体具有较高的血脑屏障穿透作用。
在第五方面的一实施例中，在和DEX合并给予时，带有强效CYP2D6抑制活性的5HT2A受体拮抗剂的特定对映异构体具有中枢对周边效应的优选比例，其中中枢效应是借由直接或间接的5HT2A受体联结方法来评估，而周边效应是借由基于血糖测量的方法来评估。
在第五方面的一实施例中，DEX和选定的5-HT2A拮抗剂是以合并剂量给予，其中所给予的DEX量包含约20mg/日至约80mg/日。
在第五方面的一实施例中，DEX是和M1的选定对映异构体以合并剂量给予，其中所给予的M1对映异构体的量包含约0.1mg/日至约1000mg/日。
本发明一实施例为增强DEX治疗特性的方法，该方法是借由给予DEX和具有强效CYP2D6抑制活性的5HT2A受体拮抗剂、以及其自身的多重治疗益处。
一些实施例包括治疗疾病或障碍的方法，该方法包含给予约5mg/日至约600mg/日、约5mg/日至约300mg/日、约5mg/日至约400mg/日、约5mg/日至约500mg/日、约5mg/日至约600mg/日、约5mg/日至约1,000mg/日、约50mg/日至约1000mg/日、约100mg/日至约1000mg/日、约150mg/日至约1000mg/日、约150mg/日至约5000mg/日、约150mg/日至约300mg/日、或约150mg/日至约100mg/日、或依照所需量的式I化合物，以及约0.1mg/日至约1mg/日、约0.5mg/日至约15mg/日、约15mg/日至约60mg/日、约15mg/日至约120mg/日、约0.1mg/日至约200mg/日、或任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何量的式I化合物、或依照所需量的DEX至对其有需求的受试者。
Borodkin，Book chapter:Ion-exchange resin delivery system[书中章节：离子交换树脂输送***]，在“Polymers for Controlled Drug Delivery[用于控制药物递送的聚合物]”，Tarcha，P J编辑，CRC出版社(CRC Press)，波卡拉顿(Boca Raton)，1990；以参照方式将其整体内容并入。本发明的组合物可配制成用于口服、局部、直肠、***、鼻内、或眼部给予的任何药学剂型，并且包括糖浆和悬浮液，使用常见已知成分和流程和方法(US4,221,778、US4,762,709、US4,788,055、US4,959,219、US4,996,047、US5,071,646、以及US5,186,930；Borodkin，Book chapter:Ion-exchange resin delivery system[书中章节：离子交换树脂输送***]，在“Polymers for Controlled Drug Delivery[用于控制药物递送的聚合物]”，Tarcha，P J编辑，CRC出版社(CRCPress)，波卡拉顿(Boca Raton)，1990；以参照方式将整体内容并入)可用于配制本发明的组合物。
本发明可配制成用于口服、局部、直肠、***、鼻内、或眼部给予的任何药学剂型，并且包括糖浆和悬浮液，以及用来配制药学剂型的常见已知成分和流程是落在本领域技术人员的职权范围内，包括各种已知方法(US4,221,778、US4,762,709、US4,788,055、US4,959,219、US4,996,047、US5,071,646、US4,221,778、以及US5,186,930；以参照方式将其整体内容并入本文)可用于配制本发明的组合物。
口服配制品和片剂配制品包括肠溶包衣分层配制品，其包含一分离层，以将酸性肠溶包衣材料和身为酸敏感物质的奥美拉唑(omeprazole)分开。本案揭示的HPC或其他适宜聚合物可用于在所述配制品将核心材料和肠溶包衣层分开的层中。
合成方法
SGL盐酸盐(CAS号：135159-51-2)，它的***名称为丁二酸单(2-(二甲基氨基)-1-((2-(2-(3-甲氧基苯基)乙基)苯氧基)甲基)乙基)酯盐酸盐，可经由许多合成方法制造(Chen等人，A practical synthesis of sarpogrelate hydrochloride and in vitroplatelet aggregation inhibitory activities of its analogues[沙格雷酯盐酸盐的实用合成及其类似物的体外血小板聚集抑制剂活性]，Chinese Chemical Letters[中国化学快报]，第21卷，第3期，2010年3月，第287-28页；J Med Chem[药物化学杂志]33(6)(1990)；CN 103242179A；WO 2015008973；以参照方式将整体内容并入)。
2-羟基-3'-甲氧基联苄与表氯醇凭借碱在适宜溶剂中的反应给予2-(2，3-环氧基丙氧基)-3'-甲氧基联苄，其与二甲胺在适宜溶剂中回流反应生成了2-[3-(二甲基氨基)-2-羟基丙氧基]-3'-甲氧基联苄。最后，此化合物是以琥珀酸酐处理，同时于适宜溶剂中与酸一起回流。
Figure GDA0002354989720000931
如下列方案显示，2-羟基-3'-甲氧基联苄与表氯醇凭借NaH在DMF中的反应给予2-(2，3-环氧基丙氧基)-3'-甲氧基联苄，其与二甲胺在回流THF中反应生成了2-[3-(二甲基氨基)-2-羟基丙氧基]-3'-甲氧基联苄。最后，此化合物是在回流THF中，以琥珀酸酐处理及在丙酮中，以HCl处理(J Med Chem[药物化学杂志]33(6)(1990)，以参照方式并入本案)。
SGL盐酸盐是由水杨醛经由苄基保护、还原、氯化、艾伯佐夫反应(Arbuzovreaction)、威悌-霍纳反应(Wittig-Horner reaction)、催化性氢化以生成2-2-(3-甲氧基苯基)乙酚，使其与表氯醇反应、胺化、酯化和盐形成而合成，总产率为约46％。
用于制备SGL盐酸盐片剂的SGL盐酸盐药物物质需要达到可接受的纯度，单一异质含量必须满足相应的要求。US 4485258公开了第一种SGL盐酸盐的合成方法，并从丙酮中重结晶得到，但实验表明，SGL盐酸盐在丙酮、丙酮、盐酸中溶解度差，不适合作为SGL的重结晶溶剂。CN 101239920 A披露了乙腈、丙腈、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、环丁砜、二甲亚砜，或这些超过两种和甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、***、异丙醚或等等的混合物可用作SGL盐酸盐的重结晶溶剂，产物的纯度可以达到98％。并且C2-10烷烃、C3-10酮、C2-10羧酸酯、C1-10卤化烷烃、芳香烃或芳香族衍生物在室温至回流温度(在此温度范围内盐酸溶解度很小，不应单独用SGL作为重结晶溶剂)，SGL盐酸盐和水作为重结晶溶剂或有机溶剂，含水5％或以上不能获得高纯度产品。现有文献没有提到单一杂质含量控制的问题。
SGL的对映体纯的形式可使用手性配体制造，以诱发形成如下所示的选择的单一对映异构体：
Figure GDA0002354989720000941
手性有机化合物在具有有用的生物活性医药品、农化品及其他材料扮演重要角色。酶和其他天然结合位点是识别带有特定手性的受质，以产生各式各样生物功能。这些酶或受***点的作用是特异性的，因为手性的缘故，对映异构体可展现不同的特性。因此就生物活性化合物而言，对映异构体中可能只有一者是有活性的，另一者则没有活性，对映异构体两者都有活性，但它们具有不同效力或对映异构体两者具有类似或相等的活性。因此，药物的对映体纯分子的制造是令人感兴趣的并且方法论具有三个基本策略，1)解析(2)使用手性结构单元以及(3)不对称合成。迄今为止，不对称合成提供最有效地使用一个手性材料来制备另一者。
生物上感兴趣的对映体纯的分子的制备可有效地借由不对称合成实现。此方法涉及到在手性受质的影响下，从前手性起始材料创建一个或多个手性中心。对映体纯的化合物的制备涉及使用手性辅剂、手性试剂或手性催化剂、或其组合。
在另一实施例中，本披露内容的化合物可由(2R)-3-(二甲基氨基)2-丙二醇和(2S)-3-(二甲基氨基)-1，2-丙二醇(方案VIII)制备。
可在文献中查得各种多功能和便利的手性羧酸配体，例如扁桃酸、2-甲基扁桃酸、2-氯扁桃酸、3-氯扁桃酸、4-甲氧基扁桃酸、O-乙酰基扁桃酸、α-甲氧基苯基乙酸、苹果酸、酒石酸等。手性配体可以从容易取得的结构单元制备(Moloney等人，Chiral carboxylicacid ligands derived from camphoric acid[衍生自樟脑酸的手性羧酸配体]，Tetrahedron:Asymmetry[四面体：不对称]，第7卷，第9期，1996年9月，第2551-2562页；US7230135 B2；Product:(S)-2-Amino-1，2，3，4-tetrahydro-6-methoxy-naphthalene[产物：(S)-2-氨基-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-萘]，手性探索公司(Chiral Quest Corp)；Ager(编辑)，CHAPTER I Chiral Hydroxy Compounds As Ligands In Asymmetric Synthesis [第一章手性羟基化合物作为非对称合成中的配体]，Handbook of Chiral Chemicals[手性化学手册]，第二版；Hu等人，Adventure in Asymmetric Hydrogenation:Synthesis ofChiral Phosphorus Ligands and Asymmetric Hydrogenation of Heteroaromatics[不对称氢化中的冒险：手性磷配体的合成和杂芳烃的不对称氢化]，Top Organomet Chem[有机金属化学专题]36:313-354(2011)；Ishihara等人，An extremely simple，convenient，and selective method for acetylating primary alcohols in the presence ofsecondary alcohols[一种非常简单、方便和选择性的方法，用于在仲醇存在下乙酰化伯醇]，J.Org.Chem.[有机化学杂志]，58(15)，第3791-3793页(1993)；Edwards等人，Thestereoselective replacement of hydroxyl groups by chlorine，using the mesylchloride-N，N-dimethylformamide reagent[使用甲磺酰氯-N，N-二甲基甲酰胺试剂，通过氯立体选择性置换羟基]，Carbohydrate Research[碳水化合物研究]，第35，第1期，第111-129页(1974年7月)；以参照方式将整体内容并入)。
非对映异构化合物和盐的形成是在适宜的反应介质中进行。适宜的反应介质包括水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、***、甲基三级丁基醚、四氢呋喃、乙酸、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯和二甲苯、及/或其混合物。
SARPODEXTERTM和SARPODEXAMIDETM
酰胺化/酰化(http://www.organic-chemistry.org/synthesis/C1N/amides.shtm；https://chem.libretexts.org/Core/Organic_Chemistry/Amides/Synthesis_of_Amides；http://www.chemguide.co.uk/organicprops/amides/preparation.html；WO1998043961，以参照方式将整体内容并入)。
在以上方案中，可用于合成SARPODEXAMIDETM衍生物的联结子包括但不限于，描述于以下文献的联结子：(Simplicio等人，Prodrugs for Amines[胺的前药]，Molecules[分子]13，519-547(2008)；Mahato等人，Prodrugs for Improving Tumor Targetability andEfficiency[用于改善肿瘤靶向性和效率的前药]，Adv Drug Deliv Rev[高级药物递送评论].63(8):659-670(2011年7月18日)；Jornada等人，The Prodrug Approach:ASuccessful Tool for Improving Drug Solubility[前药方法：用于提高药物溶解度的成功工具]，Molecules[分子]21，42(2016)；Jain等人，Mutual prodrugs containing bio-cleavable and drug releasable disulfide linkers[含有生物可裂解和药物可释放的二硫化物接头的互联体前药]，Bioorganic Chemistry[生物有机化学]49C:40-48(2013年7月)；US20130053301，WO 2011089216A1；WO 2006136586 A2；US7932294；US 20060046967A1；US 8357723；US 8349901；US 8354455；US 9550734；US 20160220694；US20160002167；US 20150328323；US 9090563；US 20140058063；US 20130158271；US 8288557；US20110274695；WO 1998043961；以参照方式将整体内容并入)。
酯化酯衍生自羧酸。羧酸含有-COOH基团，在酯中，此基团的氢被烃基R'置换，例如烷基、环烷基、芳基、和杂芳基。酯是于羧酸和醇在酸催化剂的存在下加热时制得。该催化剂为酸，通常是浓硫酸。在一些情况中，可使用无水氯化氢气体。也时常使用TsOH(对甲苯磺酸)。
酯化反应是缓慢且可逆的。酸RCOOH和醇R'OH(其中R和R'可相同或不同)之间的反应方程式是：
Figure GDA0002354989720000961
醇一般是使用作为溶剂，所以过量存在。(http://www.chemguide.co.uk/organicprops/alcohols/esterification.html；http://www.organic-chemistry.org/namedreactions/fischer-esterification.shtm；http://www.masterorganicchemistry.com/reaction-guide/conversion-of-carboxylic-acids-to-esters-using-acid-and-alcohols-fischer-esterification/；http://vigoschools.org/～mmc3/AP％20Lab/ap％20lab％20documents/Esterfication.pdf；http://science.jrank.org/pages/2573/Esterification.htmlhttps://chem.libretexts.org/Core/Organic_Chemistry/Carboxylic_Acids/Reactivity_of_Carboxylic_Acids/Fischer_Esterification；WO 1998043961；以参照方式将整体内容并入)。
SARPODEXTERTM
Figure GDA0002354989720000962
在制备本申请的组合物的另一实施例中，非对映体纯的SARPODEXTER可借由使消旋的沙格雷酯和光学上纯的右啡烷(DO-H3，化合物151)在温和酯化条件下反应来获得，以获得非对映异构酯的混合物，化合物165-166，其可借由上文提到的结晶和层析技术及本说明书描述的技术来分离，以获得非对映体纯的SARPODEXTER 165和166。
实例
SARPODEXAMIDETM衍生物的制备
式I化合物或Sarpodexamidetm衍生物可借由下列获得：使如同单一异构体或其混合物的右美沙芬和2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯在回流甲苯中反应，于是获得N-去甲基化化合物。
Figure GDA0002354989720000971
上文的三氯乙氧羰基可借由于锌粉的存在下，在冰醋酸中加热至回流而转换成N-去甲基右美沙芬。
如上述般获得或购得的N-去甲基右美沙芬(CAS号：125-71-3)可以三氟甲磺酸酐和吡啶在室温处理(如Liebigs Ann.Chem.[莱比锡化学年鉴]1986，336和WO 1998043961中所述，将整体内容并入本文)。
光学上纯的SARPODEXAMIDE
Figure GDA0002354989720000972
如方案XIII所示，酰胺(S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基4-((4bS，8aS，9S)-3-甲氧基-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(桥亚胺基乙醇基)菲-11-基)-4-氧代丁酸酯(化合物167)和(R)-1-(二甲基胺)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基4-((4bS，8aS，9S)-3-甲氧基-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(桥亚胺基乙醇基)菲-11-基)-4-氧代丁酸酯(化合物168)可由沙格雷酯借由使用HBTU合并许尼碱(Hünig's base)以N-去甲基右美沙芬酰胺化在1-2h获得。可使用下列试剂，例如铀盐(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代碳六氟磷酸盐(COMU)、2-氰基-2-(2-硝基苯磺酰氧基亚氨基)乙酸乙酯(o-NosylOXY)、EDCI和NaHCO3、B(OCH2CF3)3、三甲基铝、三氟甲磺酸镧、ZrOCl2·8H2O、甲磺酰氯和N-甲基咪唑、N，N'-羰二咪唑(CDI)等。
光学上纯的DEX、式I、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM SALT
Figure GDA0002354989720000981
化合物50和化合物149在氯仿或其他适宜溶剂，例如二氯甲烷、DMF等中形成右美沙芬(S)-4-((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸酯(S-SARPODEXTM)盐和右美沙芬(R)-4-((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸酯(R-SARPODEXTM)盐的非对映异构盐混合物，这些可借由于适宜溶剂，例如DMF中结晶和再结晶和/或本说明书提到并描述的层析技术来分离。
在一实施例中，所提供的是用于分离化合物的非对映异构体的方法，该方法是借由使用离子性液体来增加分离效率。当非对映异构体，举例来说，是借由，例如液体-液体萃取的方法分离时，可使用一个或多个离子性液体作为萃取剂。
在一实施例中，此分离方法可在含有至少一对非对映异构体的混合物的化合物进行，这些非对映异构体可借由使该混合物接触至少一个离子性液体，其中这些非对映异构体的一者是比另一非对映异构体的溶解程度更高，并从该混合物分离该较低溶解度的非对映异构体来分离。本案揭示的本发明于是包括用于分离非对映异构体的方法、此类方法的用途、以及借由此类方法所获得及可获得的产物。
在另一实施例中，此分离方法可在化合物，例如DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM盐的非对映异构体混合物进行，其中，该非对映异构体是借由使该混合物接触至少一个离子性液体，其中这些非对映异构体的一者是比另一非对映异构体的溶解程度更高，并从该混合物分离该较低溶解度的非对映异构体来分离。
在又另一实施例中，提供有一用于从包含两个非对映异构体的混合物中分离DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM的赤型或苏型非对映异构体的方法，该方法是借由使用至少一个离子性液体作为萃取溶剂的液体-液体萃取。
另一实施例为用于执行选自由下列构成的组的工业操作的方法：校准操作、清洁操作、润洗操作、干燥操作、微粒去除操作、溶剂操作、分散操作、热传递操作、以及绝缘操作，该方法包含使包含DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM的一对非对映异构体的混合物和至少一个离子性液体接触，其中这些非对映异构体的一者是比另一非对映异构体的溶解程度更高，从该混合物分离该较低溶解度的非对映异构体，并在该操作中运用所分离的非对映异构体。
另一实施例为用于从化合物的一对非对映异构体分离一个非对映异构体和另一个非对映异构体的方法。在此类方法中，离子性液体是用于促进分离，这些非对映异构体可借由使该混合物和至少一个离子性液体接触，其中这些非对映异构体的一者是比另一非对映异构体的溶解程度更高，并从该混合物分离该较低溶解度的非对映异构体。
术语“离子性液体”是定义为在约100℃或低于约100℃时呈流体的有机盐。
“液体-液体萃取”是借由于两个不混溶的液相之间的分配来分离溶液中的组分的方法。液体-液体萃取涉及使物质从一个液相转移到第二个不混溶的液相中，并且使用萃取剂或溶剂来实行。
液体混合物中的组分可借由，例如使用单一平衡(或理论)阶段、或使用多重阶段的液体-液体萃取的方法分离。平衡、或理论阶段是允许进料和不混溶的液体充分混合以使浓度接***衡，接着将两个不混溶液相物理分离的装置。单一阶段装置可为分液漏斗、或搅拌容器，其允许将进料和不混溶的萃取剂充分混合。在充分混合之后，可借由，举例来说，倾析来回收这些液体的一或两者。
用于液体分离的多重阶段装置可为交错流或逆流装置。在多重阶段装置中，进料进入第一平衡阶段并和萃取剂接触。使两个液相混合，一个相的液滴是悬浮于第二相中，随后将两相分离，使来自第一阶段的DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM和另外的萃取剂接触，并重复该分离方法。下列方法：(1)使DERATINETM、SARPOTINETM、DERADEXTM、DERAPHANTM、或SARPODEXTM和萃取剂接触，(2)允许接***衡浓度，以及(3)重复地分离液相，直到达到感兴趣组分的所希望纯度。平衡阶段的数目将取决于所希望纯度，还有组分在萃取剂中的溶解度以及进料和萃取剂的流速。
在交错流***(或装置)中，进料在第一平衡阶段中首先和萃取剂接触。来自此阶段的DEX、式I、DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM随后级联通过一个或多个额外的阶段。在各个阶段，组合物和新鲜的萃取剂接触，并实现组合物中的所希望组分的进一步纯化。交错流***的一个实例，其中组合物的苏型异构体是使用离子性液体1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([BMIM][BF4])作为萃取剂来纯化。在逆流***或装置中，萃取剂在离进料最远的阶段进入，并且两相是从两个不同的(例如相反)方向通过并穿过彼此。
用于液体-液体萃取的设备可被分类成“阶段式”或“连续式(微分)接触”设备。阶段式设备也称作“混合机-沉降机”。液体的混合是借由使进料和萃取剂接触而发生，随着两相分离，所得分散液是沉降。混合可使用挡板或叶轮发生，分离方法可以分批或连续进行。沉降机可为简单的重力沉降机，例如倾析器，或可为旋风分离器或离心机，其加强了沉降的速度。
连续式接触设备通常被排列成用于不混溶液体的多阶段逆流接触，而在阶段之间没有液体彼此的重复分离。反之，液体在通过设备的整个过程中保持连续的接触。逆流流动是借由液体密度和重力(垂直塔)或离心力(离心萃取机)的差异来维持。重力操作式萃取机可分为喷淋塔、填料塔或多孔板(筛板)塔。重力操作塔也包括本领域已知的带有旋转搅拌器和脉冲塔的塔。
当组合物的化合物的非对映异构体，并且尤其是2，3-二氢十氟戊烷的苏型和赤型异构体是借由例如液体-液体萃取的方法来分离时，可使用上述的任何设备执行分离。在一较佳实施例中，分离是使用具有多孔板的垂直塔进行。在从含有萃取剂和较高溶解度的非对映异构体的相中分离含有较低溶解度的非对映异构体的相之后，可以借由例如蒸馏的方法将较高溶解度的非对映异构体从萃取剂中分离。
借由液体-液体萃取将物质从一个液相转移到分别的不混溶相中，以及其中所使用的设备在资源，例如Robbins and Cusack，“Liquid-Liquid Extraction Operationsand Equipment[液-液萃取操作和设备]”在Perry's Chemical Engineers'Handbook[佩里的化学工程师手册]，第7版，(McGraw-Hill，1997，第15节)(以参照方式并入)中进一步讨论。和应用于本文所述的分离相同或相似的已知液体-液体萃取方法的操作原理包括使用***或乙酸乙酯作为萃取剂从水回收乙酸(Brown，Chem.Engr.Prog.[化学与生物分子工程](1963)59:65)，并用甲基异丁基酮作为萃取剂从水中回收酚，如通过Scheibel在“Liquid-Liquid Extraction[液-液萃取]”(Perry and Weissburg(编辑)，Separationand Purification[分离和纯化]，第3版(1978)第3章，John Wiley&Sons，Inc.[约翰威利父子公司]，霍博肯，新泽西州)(以参照方式并入)中描述的。
溶剂的介电常数(如果溶剂是用于解析)改变结晶的形成、组成和对映异构体辨别(Sakai等人，Tetrahedron:Asymmetry[四面体：不对称]，14，3716(2003)，以参照方式将整体内容并入)。结晶质非对映异构体的组成也受到反应混合物的pH影响(Fogassy等人，J.Chem.Res.[化学研究杂志]，S 11，346(1981)；Fogassy等人，J.Chem.Soc.[化学学会杂志]Perkin Trans.[珀金会报]2.(1988)，以参照方式将整体内容并入)。非对映异构体的纯度(de)可使用结构相关的解析剂的混合物来改善。在文献中时常称作“荷兰式解析”(Kellogg等人，Synthesis[合成]，1626(2003)，以参照方式并入)。假使非对映异构体盐不能借由分级沉淀分离，则可借由分级沉淀从溶剂合物形成溶液得到其结晶质溶剂合物(Schindler等人，Chirality[手性]，19，239(2007)，以参照方式并入)。当不适宜分离非对映异构体的溶剂含有和溶剂合物形成溶液结构上部分相似的化合物时(US 214720，Chem.Abs.[化学文摘]124，117097(1995)；US2133894；Chem.Abs.[化学文摘]139，90595(2001)，以参照方式并入)，对映异构体的分离是借由非对映异构体盐的分级沉淀变得可行(Palovics等人，Separation of the Mixtures of Chiral Compounds byCrystallization[通过结晶分离手性化合物的混合物]，Advances in CrystallizationProcesses[结晶过程的进展]，第1-37页(2012)，以参照方式并入)。
在形成外消旋体的对映异构混合物的熔融物结晶时，共晶组合物通常决定结晶混合物和油性残余物的组成。该共晶组合物可以从二元熔点相图中获知。当初始异构组合物(ee0)高于共晶组合物时，纯的光学异构体可结晶。
离子性液体、或其二或多者的混合物可用于本发明来分离化合物的非对映异构体。当，举例来说，DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM的非对映异构体是借由例如液体-液体萃取的方法分离时，所使用的萃取剂可为离子性液体或二或多个离子性液体的混合物。离子性液体是在室温(约25℃)为液体的有机化合物。他们和大多数盐的不同的处于他们具有非常低的熔点，并且他们液体一般倾向于在广大温度范围内是液体。那些也一般倾向于不溶于非极性烃；和水不能混溶(取决于阴离子)；并且是高度电离的(但具有低介电强度)。离子性液体基本上没有蒸汽压，大部分是空气和水稳定的，他们可以是中性、酸性或碱性。
可用于本案的离子性液体的阳离子或阴离子原则上可为任何阳离子或阴离子，以使阳离子和阴离子一起形成在约100℃或低于约100℃时为液体的有机盐。然而，离子性液体的特性可借由改变阳离子和/或阴离子的身份来量身订作。举例来说，离子性液体的酸度可借由改变所使用的路易斯酸的摩尔当量和类型以及组合来调整。
许多离子性液体是借由下列形成：使含氮杂环，优选杂芳环和烷基化试剂(举例来说，烷基卤化物)反应以形成四级铵盐，并和各式路易斯酸或其共轭碱进行离子交换或其他适宜的反应来形成离子性液体。适宜的杂芳环的实例包括经取代吡啶、咪唑、经取代咪唑、吡咯和经取代吡咯。这些环可被实际上任何直链、支链或环状C1-20烷基来烷基化，但优选的是，该烷基为C1-16基团，因为大于此的基团可能产生低熔点固体而不是离子性液体。各式三芳基膦、硫醚和环状和非环状四级铵盐也可用于此目的。可使用的相对离子包括氯铝酸根、溴铝酸根、氯化镓、四氟硼酸根、四氯硼酸根、六氟磷酸根、硝酸根、三氟甲磺酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、六氟锑酸根、六氟砷酸根、四氯铝酸根、四溴铝酸根、过氯酸根、氢氧根阴离子、二氯化铜阴离子、三氯化铁阴离子、三氯化锌阴离子，以及各种镧、钾、锂、镍、钴、锰、和其他含金属阴离子。
离子性液体也可借由盐复分解(salt metathesis)、借由酸碱中和反应或借由将所选定的含氮化合物四级铵化来合成；或者他们可从数间公司商购，例如默克公司(Merck)(达姆施塔特，德国)或巴斯夫公司(BASF)(芒特奥利夫，新泽西州)。
有用的离子液体的代表性实例描述于以下来源，例如J.Chem.Tech.Biotechnol.[化学技术与生物技术杂志]，68:351-356(1997)；Chem.Ind.[化学工业]，68:249-263(1996)；J.Phys.Condensed Matter[物理-凝聚态物质杂志]，5:(增补版34B):B99-B106(1993)；Chemical and Engineering News[化学与工程新闻]，3月30日，1998，32-37；J.Mater.Chem.[材料化学杂志]，8:2627-2636(1998)；Chem.Rev.[化学评论]，99:2071-2084(1999)；以及US 2004/0133058；所有这些文献通过引用结合在此。
在一个实施例中，可制备离子性液体库，举实例来说，借由制备特定阳离子(例如四级铵阳离子)的各式烷基衍生物，并改变缔合的阴离子(US20090131728 A1，以参照方式将整体内容并入)。在另一实施例中，本发明的非对映异构体可借由于固相萃取(SPE)程序中以混合模式吸附剂的阳离子交换来有效地分离。
在一个实施例中，非对映异构体可借由萃取蒸馏分离，其中使欲分离的各式非对映异构体的分压改变到不同程度的辅剂是允许借由蒸馏以良好产率来容易地分离非对映异构体。分离可使用分馏塔完成，优选地在约10-3巴至约1巴的低压(US 4874473 A、US20070225505 A1，以参照方式将整体内容并入)。
在一个实施例中，逆相(RP-HPLC)和正相层析(NP-HPLC)分离可用于分离本发明的非对映异构体。可用于分离对映异构体的柱可为Primesep C、NUCLEOSIL、纤维素基底手性HPLC柱、SHISEIDO手性CD-Ph等(Fekete等人，Comparative Study Separation ofDiastereomers by HPLC[高效液相色谱法分离非对映异构体的对比研究]，Chromatographia[色谱学]，57，No.3/4(2003年2月)，US 7119211 B2，以参照方式将整体内容并入)。
金刚烷基氨基-4-氧代丁酸盐衍生物
使用上述酰胺和酯形成方案，制备化合物50-52cn的衍生物以获得酰胺化合物1001-1006和酯化合物1007-1009：
Figure GDA0002354989720001031
化合物1001，1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基4-(金刚烷-1-基氨基)-4-氧代丁酸盐；
化合物1002，(S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基4-(金刚烷-1-基氨基)-4-氧代丁酸盐；
化合物1003，(R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基4-(金刚烷-1-基氨基)-4-氧代丁酸盐；
化合物1004，(R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基4-((3，5-二甲基金刚烷-1-基)氨基)-4-氧代丁酸盐；
化合物1005，1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基4-((3，5-二甲基金刚烷-1-基)氨基)-4-氧代丁酸盐；
化合物1006，(S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基4-((3，5-二甲基金刚烷-1-基)氨基)-4-氧代丁酸盐；
化合物1007，1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基(2，2，2-三氯-1-(二甲氧基磷酰基)乙基)琥珀酸盐；
化合物1008，(S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基(2，2，2-三氯-1-(二甲氧基磷酰基)乙基)琥珀酸盐；以及
化合物1008，(R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基(2，2，2-三氯-1-(二甲氧基磷酰基)乙基)琥珀酸盐。
药物配制品
本发明的组合物可以通过向合适的溶剂中加入式I化合物、DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM并溶解于其中来制备。将依此获得的溶液加至复合硅酸镁铝，以形成糊状物质。尽管前述步骤是在大约室温下进行的，但如果需要，可以采用高温。然后，添加氯化钠和糖精钠，并均匀分布于该糊剂。食用色素和加味材料可以在制备方法的任何阶段并入该***。在另一实施例中，将可溶性成分加至在第一步骤制备的式I化合物、DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM溶液。依此获得的糊剂可容易地并入传统的硬糖形成物质中，该物质继而可借由常规程序处理成具吸引力的、口味宜人的***片，各别含有均匀分布的治疗有效量的式I化合物、DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM。
本案所呈现的制备方法的异动是落入本发明的范围内。例如，在生产本发明的组合物时，可以将外消旋体或对映异构体纯的式I化合物、DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM与复合硅酸镁铝混合，并且随后向其中加入合适的溶剂以形成糊状物。在使混合物形成糊剂前，可先将氯化钠和糖精钠加至右美沙芬-复合硅酸镁铝混合物。在可替代方案中，可将氯化钠和糖精钠加至该糊剂。再者，可将适宜的加味剂和着色剂加至干燥的混合物或加至糊剂。在执行本发明时，可运用适用于药学用途的任何医药上可接受的有机溶剂，并且其中式I化合物、DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM是可溶的。于是，举例来说，可使用有机溶剂，例如丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、苄醇等。在本发明的组合物的实施例中，苄醇用作saprodexTM的溶剂。
食用着色剂和食用加味剂可用于制备本发明的组合物。适宜使用的加味剂包含，例如，甘草、姜、天然水果萃取物等。作为着色剂，我们可使用适宜用于食物及药物的任何颜色。用于配制本发明组合物的着色剂的用量和加味剂的用量是可变的。
在一个实施例中，该配制品含有约0.3g至约1.5g、约1.0g的增稠剂；约1g至约10g、约2.5g的1，2-丙二醇作为助溶剂；约0.12g至约0.19g、或0.15g的至少一个对羟基苯甲酸酯防腐剂，例如甲基对羟基苯甲酸酯；约0.05g至约0.2g、或约0.1g的山梨酸；约30g至约60g、或40g的糖醇溶液；约0.05至约0.2g、或0.1g的人工甜味剂；生成约2.10g的所希望强度的量的式I化合物、DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM-树脂复合物(用以在20ml成人12小时剂量中传递相当于60mg式I化合物、DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM所需的1:6复合物的量)；以及足够的水使体积达到100ml。
在另一实施例中，合适的增稠剂包括：黄芪胶；膨润土；***胶以及纤维素的低级烷基醚(包括纤维素醚的羟基和羧氧基衍生物)。例示的对羟基苯甲酸酯防腐剂为C1-C4烷基对羟基苯甲酸酯，即甲基、乙基、丙基、和丁基对羟基苯甲酸酯。在一个实施例中，甲基和丙基对羟基苯甲酸酯皆存在于配制品中，呈甲基对羟基苯甲酸酯对丙基对羟基苯甲酸酯为约2.5:1至约7.5:1的比例。在另一实施例中，甲基和丙基对羟基苯甲酸酯比为4:1。
在一个实施例中，人工甜味剂是糖精或阿斯巴甜的一种形式。在一个实施例中，糖精是糖精钠。在其他实施例中，可用其他已知甜味剂，例如糖醇山梨醇的等效增甜量来取代。
在另一实施例中，当以每12小时给予一次剂量时，该配制品包含足以递送止咳有效量的式I化合物、DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM达大约12小时的一段时间对此类给予有需求的患者的量的树脂酸盐。
在一实施例中，该配制品包含20ml的成人剂量，其含有大约420mg的树脂酸盐，以递送相当在60mg的式I化合物、DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM，当药物对树脂的比例为1:6且每100ml配制品中存在2.10g的树脂酸盐时。该剂量可类似地改成已知用于给予尚未和树脂复合的右美沙芬，即典型的每次剂量为15mg-30mg右美沙芬氯溴酸盐，一日1至4次，变成S-20ml，一日一到两次。
在另一实施例中，该配制品包含根据本发明的阻断NMDA受体的无毒物质，其为右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基***喃)、式I化合物、DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM或其衍生物、和saprodexterTM、其混合物和药学上可接受的盐。
在另一实施例中，该配制品包含阻断NMDA受体的物质，包括地佐环平(5-甲基-10，11-二氢-5H-5，10-桥亚胺二苯并[a，d][7]轮烯)、克他命(2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己-1-酮)、镁、赛福太((2S，4R)-4-(膦酰基甲基)哌啶-2-甲酸)、阿替加奈((E)-1-(3-乙基苯基)-1-甲基-2-(萘-1-基)胍)、非尔氨酯(2-苯基丙烷-1，3-二基二氨基甲酸盐)、苯环己哌啶(1-(1-苯基环己基)哌啶)、金刚烷胺(1-氨基金刚烷)、美金刚(3，5二甲基氨基金刚烷酮)、吡咯并喹啉、醌(PQQ，4，5-二氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[2，3-f]喹啉-2，7，9-三甲酸)、(R)-(E)-4-(3-膦酰基丙-2-烯基)哌嗪-2-甲酸、(R)-2-氨基-5-膦酰基戊酸盐、(S)和(R)6-(1H四唑-5-基甲基)十氢异喹啉-3-甲酸、(S)-a-氨基-5-(膦酰基甲基)[1，19-二苯基]-3-丙酸、(S)和(R)(6)-顺式-4-(4-苯基苯甲酰基)哌嗪-2，3-二甲酸、顺式-4-膦酰基甲基-2-哌啶甲酸、2R，4R，5S-(2-氨基-4，5-(1，2-环己基)-7-膦酰基庚酸)、以及顺式-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶甲酸、其混合物和药学上可接受的盐。(US 5,891,885，Christie等人，NativeN-Methyl-D-aspartate Receptors Containing NR2A and NR2B Subunits HavePharmacologically Distinct Competitive Antagonist Binding Sites[含有NR2A和NR2B亚单位的N-甲基-D-天冬氨酸受体具有药学上不同的竞争性拮抗剂结合位点]，TheJournal Of Pharmacology And Experimental Therapeutics[药理学和实验治疗学杂志]，第292卷，第3期，第1169-74页(2000)，以参照方式将其整体内容并入)。
在另一实施例中，治疗性组合物包含至少一个其他药理活性物质，例如，咖啡因(***)、止吐药物，例如甲氧氯普胺(metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)、颠茄生物碱和吩噻嗪类，例如氯丙嗪(chlorpromazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、和异丙嗪(promethazine)、非麻醉性止痛剂，例如，乙酰胺酚(acetaminophen)或非类固醇抗炎药物，例如阿司匹林、双氯芬酸(diclofenac)、二氟苯醚(diflusinal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟芬酸(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奥沙普嗪(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)等。
本发明的化合物的合成
所有反应都在氩气氛下以无水溶剂进行，除非另有指明。无水氯仿(CH3Cl)、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、和乙腈(CH3CN)为购得或制备。购买和使用所有市售试剂，并无进一步纯化。购买和使用所有市售试剂，并无进一步纯化。反应是借由硅胶盘(Merck TLC硅胶60F254)上的薄层层析(TLC)，使用UV光，以PMA(磷钼酸的乙醇溶液)或ANIS(对茴香醛的乙醇溶液)作为目视剂来监控。产物的纯化是借由通过硅胶60(0.060--0.200mm)的柱层析执行。NMR光谱是于Bruker AVANCE III 500MHz(布鲁克公司(Bruker Corporation)，比勒利卡，马萨诸塞州，美国)上获得，使用残余的未氘化溶剂或TMS(四甲基硅烷)作为内部参考。高解析质谱(HR-MS)是于JEOL JMS-700(JEOL，东京，日本)上使用EI(电子撞击)记录。
实例1：右美沙芬已由苄基异喹啉(带有平面结构)借由格氏环化反应(Grewe'scyclization)合成，给予相应的***喃，其中该1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-1-(4-甲氧基苄基)异喹啉转换成N-甲酰基衍生物，结晶成N-甲酰基***喃，使该甲酰基还原成N-甲基，给予3-甲氧基-17-甲基***喃。右美沙芬是易溶于96％乙醇且基本上不溶于水。右美沙芬可为单水合氯溴酸盐或结合至以聚苯乙烯磺酸为基底的离子交换树脂。右美沙芬在水中的比旋光度为+27.6°(20℃，钠D-线)。
实例2：使等摩尔的沙格雷酯(429.506g/mol)和右美沙芬(271.40g/mol)在适宜溶剂中混合，搅动并使其结晶。式I化合物和右美沙芬正阳离子将形成氢键，而形成复合物并结晶。
实例3：在70℃，对54.28g右美沙芬溶于一升氯仿的溶液添加85.9g沙格雷酯溶于氯仿的溶液。通过添加乙酸乙酯，将盐从热溶液中沉淀出来。冷却后，收集盐，用乙酸乙酯洗涤并干燥，生成d-3-甲氧基-N-甲基***喃4-[1-二甲基氨基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]丙烷-2-基]氧基-4-氧代丁酸盐，并从二甲基甲酰胺(DMF)的水溶液中重结晶，得到135g式I化合物、DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM。
实例4：成分：15g式I化合物、DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM；15g甘油三硬脂酸酯；100ml四氯化碳。制备：将甘油三硬脂酸酯溶于55℃-60℃的温四氯化碳。随后将式I化合物、其衍生物、SARPODEXTM或其衍生物添加并悬浮于该溶液中。随后使用90℃的入口温度和40℃的出口温度，将该悬浮液喷干。随后使具有约10至约200微米平均粒径的所得包衣式I化合物、DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM悬浮于下列水性载体。
成分：10.00g黄蓍胶，USP；1.20g甲基对羟基苯甲酸酯，USP；0.20g丙基对羟基苯甲酸酯，USP；0.30g糖精钠，USP；3.00g磺化钠，USP；250.00mL山梨酸；1.00g甲基纤维素，15cps；2.00mL仿黑醋栗；以及1000.00mL蒸馏水。
将对羟基苯甲酸酯、糖精钠、磺化钠和山梨酸溶于已加热至85℃的一部分蒸馏水。随后将黄蓍加至此溶液并均匀地分散。使此分散液再次加热、冷却，随后一边搅拌一边添加山梨醇溶液、甲基纤维素溶于水的溶液和仿黑醋栗，以形成该载体。随后将包衣的式I化合物、DERATINETM、SARPOTINETM、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM加至上述载体并混合，直到这些颗粒彻底润湿并均匀分散。
本发明的控制药物释放组合物的特征在于包含100重量份的有机聚合材料，其溶于有机溶剂且不溶于水；5至60重量份的脂溶性、低分子量释放辅剂；以及1至70重量份的药物。
在一实施例中，该聚合材料为生物可降解的或生物可相容的或两者皆具，举实例来说，生物可降解的脂族聚酯、或脂族聚(碳酸酯)、聚(乳酸)、乳酸-乙醇酸共聚物、聚(己内酯)、聚(羟基丁酸)等等。
在一实施例中，释放辅剂是甘油的羧酸酯、单酯或二酯。在另一实施例中，释放辅剂为选自琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸或等等的有机酸的酯、或是甘油的单乙酸酯或二乙酸酯。
在一实施例中，该组合物可再包含在治疗装置表面上的细胞黏附材料或内皮化促进剂。
在一实施例中，本发明是可释放药物的治疗装置，其特征在于含有本披露内容的组合物。该可释放药物的医疗装置于表面上形成一层组合物，并与活体接触、或并入或留置于活体内。该装置包括支架、导管、夹子、器官置换医疗装置、胶囊传感器或人工器官。支架在一个实施例中是用于治疗冠状动脉狭窄并从表面逐渐释放该组合物。留置支架21天后的释放率为1/103μg/mm2/h至1μg/mm2/h。此外，本发明的支架的特征在于，欲被逐渐释放的药物是承载在涂覆于形成支架的金属的表面上的聚合材料中或承载在多孔支架基材中。
涂覆在支架的表面上的聚合材料是无晶形的。涂覆在支架的表面上的聚合材料是无晶形的生物可降解聚合材料。该聚合材料聚(乳酸)或乳酸-乙醇酸共聚物，其是生物可降解的。该聚合材料进一步包含促进欲承载的药物释放的释放辅剂。促进药物释放的辅剂为酒石酸酯或苹果酸根酯，或甘油的单酯或二酯。形成支架的金属的表面可为多孔体且欲被逐渐释放的上述药物可承载在该多孔体内。在一个实施例中，多孔体具有直径0.01nm至300nm的孔径。
实例5：光学上纯的沙泼苹果酸盐：苹果酸是我们每日食用的许多食物的一个组成部分。虽然它被发现是各种水果中天然存在的有机化合物，但许多人选择服用苹果酸补充剂来增加其整体健康，以及治疗各种不适。如今，酸是最常用的食品添加剂和防腐剂。当适量使用时，它是一种温和的、相对无害的酸。作为食品补充剂，它通常认为对健康有益，并且大量存在于苹果汁中。然而，就像服用任何补充剂一样，你不应该超过建议的消耗量。
(http://www.newsmax.com/FastFeatures/Malic-Acid-Benefits-Health-Supplements/2015/03/31/id/635519/，以参照方式并入)。具有不对称碳的天然有机化合物通常存在光学活性材料并展现显著不同于对映异构体的生理活性的生理活性。
在0℃，将苹果酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，分别取决于所使用的M1和苹果酸，生成消旋的或非对映异构地纯的沙波苹果酸盐(化合物25-29)。消旋的沙波苹果酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得非对映异构地纯的沙波苹果酸盐。
实例6：光学上纯的沙泼甲硫氨酸盐：在0℃，将甲硫氨酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5ml)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，分别取决于所使用的M1和甲硫氨酸，生成消旋的或非对映异构地纯的沙波甲硫氨酸盐(化合物30-34)。消旋的沙波甲硫氨酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得非对映异构地纯的沙波甲硫氨酸盐。
实例7：光学上纯的沙泼邻苯二甲酸盐：在0℃，将邻苯二甲酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，分别取决于所使用的M1和邻苯二甲酸，以生成消旋的或光学上纯的沙波邻苯二甲酸盐，生成化合物35-37。消旋的沙波邻苯二甲酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得非对映异构地纯的沙波苹果酸盐。
实例8：光学上纯的沙泼丙二酸盐：在0℃，将乙酰水杨酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波丙二酸盐，分别取决于M1，生成化合物38-40。消旋的沙波丙二酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波丙二酸盐。
实例9：光学上纯的沙泼酪氨酸盐：在0℃，将酪氨酸盐(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5ml)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波酪氨酸盐，分别取决于M1，生成化合物41-43。消旋的沙波酪氨酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波酪氨酸盐。
实例10：光学上纯的沙泼色氨酸盐：在0℃，将色氨酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5ml)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波色氨酸盐，分别取决于M1，生成化合物44-46。消旋的沙波色氨酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波色氨酸盐。
实例11：光学上纯的沙波马来酸盐：在0℃，将马来酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波马来酸盐，分别取决于M1，生成化合物47-49。消旋的沙波马来酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波马来酸盐。
实例12：光学上纯的沙格雷酯：在0℃，将琥珀酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙格雷酯，分别取决于M1，生成化合物50-52。消旋的沙格雷酯可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙格雷酯。
实例13：光学上纯的沙泼戊二酸盐：在0℃，将戊二酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波戊二酸盐，分别取决于M1，生成化合物53-55。消旋的沙泼戊二酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼戊二酸盐。
实例14：光学上纯的沙泼己二酸盐：在0℃，将己二酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波己二酸盐，分别取决于M1，生成化合物56-58。消旋的沙泼己二酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼己二酸盐。
实例15：光学上纯的沙泼庚二酸盐：在0℃，将庚二酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波庚二酸盐，分别取决于M1，生成化合物59-61。消旋的沙泼庚二酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼庚二酸盐。
实例16：光学上纯的沙泼癸二酸盐：在0℃，将癸二酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波癸二酸盐，分别取决于M1，生成化合物62-64。消旋的沙泼癸二酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼癸二酸盐。
实例17：光学上纯的沙泼甲酸盐：在0℃，将甲酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波甲酸盐，分别取决于M1，生成化合物65-67。消旋的沙泼甲酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼甲酸盐。
实例18：光学上纯的沙泼乙酸盐：在0℃，将乙酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波乙酸盐，分别取决于M1，生成化合物68-70。消旋的沙泼乙酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼乙酸盐。
实例19：光学上纯的沙泼丙酸盐：在0℃，将丙酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波丙酸盐，分别取决于M1，生成化合物71-73。消旋的沙泼丙酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼丙酸盐。
实例20：光学上纯的沙泼丁酸盐：在0℃，将丁酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波丁酸盐，分别取决于M1，生成化合物74-76。消旋的沙泼丁酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼丁酸盐。
实例21：光学上纯的沙泼戊酸盐：在0℃，将戊酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波戊酸盐，分别取决于M1，生成化合物77-79。消旋的沙泼戊酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼戊酸盐。
实例22：光学上纯的沙泼己酸盐：在0℃，将己酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波己酸盐，分别取决于M1，生成化合物80-82。消旋的沙泼己酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼己酸盐。
实例23：光学上纯的沙泼庚酸盐：在0℃，将正庚(庚)酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波正庚酸盐，分别取决于M1，生成化合物62-64。消旋的沙泼庚酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼庚酸盐。
实例24：光学上纯的沙泼辛酸盐：在0℃，将辛酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波辛酸盐，分别取决于M1，生成化合物86-88。消旋的沙泼辛酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼辛酸盐。
实例25：光学上纯的沙泼壬酸盐：在0℃，将壬酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波壬酸盐，分别取决于M1，生成化合物89-91。消旋的沙泼壬酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼壬酸盐。
实例26：光学上纯的沙泼癸酸盐：在0℃，将癸酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波癸酸盐，分别取决于M1，生成化合物92-94。消旋的沙泼癸酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼癸酸盐。
实例27：光学上纯的沙泼草酸盐：在0℃，将草酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波草酸盐，分别取决于M1，生成化合物95-97。消旋的沙泼草酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼草酸盐。
实例28：光学上纯的沙泼异邻苯二甲酸盐：在0℃，将间苯二甲酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波间苯二甲酸盐，分别取决于M1，生成化合物98-100。消旋的沙泼异邻苯二甲酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼异邻苯二甲酸盐。
实例29：光学上纯的沙泼对苯二甲酸盐：在0℃，将对苯二甲酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波对苯二甲酸盐，分别取决于M1，生成化合物101-103。消旋的沙泼对苯二甲酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼对苯二甲酸盐。
实例30：光学上纯的沙泼水杨酸盐：在0℃，将水杨酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波水杨酸盐，分别取决于M1，生成化合物104-106。消旋的沙泼水杨酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼水杨酸盐。
实例31：光学上纯的沙泼乙酰水杨酸盐：在0℃，将乙酰水杨酸(0.55mmol，1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC，0.55mmol，1.1当量)和4-二甲基氨基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波乙酰基水杨酸盐，分别取决于M1，生成化合物107-109。消旋的沙泼乙酰水杨酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼乙酰水杨酸盐。(Park等人，Aspirination of α-Aminoalcohol(Sarpogrelate M1)[α-氨基醇(沙格雷酯M1)的阿斯匹林化]，Molecules[分子]21(9)，1126(2016)；以参照方式将整体内容并入)。
实例32：在25℃，对M1(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5mL)或CH3CN(5mL)中的搅拌溶液中添加阿司匹林(0.55mmol，1.1当量)和1，1'-羰二咪唑(CDI，0.60mmol，1.2当量)。使混合物搅拌12h，并用CH2Cl2(40ml)和饱和水性NH4Cl(25mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以获得化合物107。消旋的沙泼乙酰水杨酸盐化合物107可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼乙酰水杨酸盐108和109。
实例33：在0℃，对M1(0.50mmol，1.0当量)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加乙酰基水杨酸(0.75mmol，1.5当量)、三苯膦(0.75mmol，1.5当量)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，0.75mmol，1.5当量)。在同一温度下将该混合物搅拌1h，并且在减压下除去溶剂。残余物用EtOAc(30mL)和饱和水性NH4Cl(15ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以获得化合物107。消旋的沙泼乙酰水杨酸盐化合物107可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼乙酰水杨酸盐108和109。
实例34：在0℃，对乙酰基水杨酸盐(1.00mmol，2.0当量)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(2M，溶于CH2Cl2，0.60mL，1.20mmol，2.4当量)和二甲基甲酰胺(DMF，8.0μL，0.10mmol，0.2当量)。随后，使温度逐渐升至25℃。使混合物在相同温度搅拌12h。随后，对M13(0.50mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5ml)中的另一搅拌溶液中添加吡啶(0.24mL，3.0mmol，6.0当量)和先前制备的阿司匹林氯化物溶液。使混合物再搅拌12h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以获得化合物107。消旋的沙泼乙酰水杨酸盐化合物107可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼乙酰水杨酸盐108和109。
实例35：在0℃，对水杨酸酯(241mg，0.536mmol，1.0当量)在吡啶(2ml)中的搅拌溶液中添加Ac2O(76μL，0.81mmol，1.5当量)。使温度升至25℃。使混合物在相同温度搅拌12h。随后，将混合物在减压下浓缩并用乙酸乙酯(30ml)稀释及用H2O(10mL)洗涤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。粗制残余物是借由柱层析纯化(硅胶，己烷:EtOAc＝1:2)，获得化合物107(239mg，90％产率)。消旋的沙泼乙酰水杨酸盐化合物107可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙泼乙酰水杨酸盐108和109。
实例36
Figure GDA0002354989720001151
1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基2-乙酰氧基苯甲酸盐(化合物163)：无色油状物；Rf＝0.25(硅胶，己烷：EtOAc1:1)；1H-NMR(500MHz，CDCl3):δ＝7.99(dd，J1＝1.6Hz，J2＝7.9Hz，1H)，7.53–7.50(m，1H)，7.18(ddd，J1＝1.1Hz，J2＝7.9Hz，J3＝7.9Hz，1H)，7.18–7.14(m，2H)，7.10–7.06(m，2H)，6.89–6.86(m，2H)，6.77(d，J＝7.7Hz，1H)，6.72–6.71(m，2H)，5.56–5.51(m，1H)，4.28–4.22(m，2H)，3.75(s，3H)，2.92–2.71(m，6H)，2.32(s，6H)，2.30(s，3H)ppm；13C-NMR(125MHz，CDCl3):δ＝169.7，163.9，159.7，156.5，150.9，144.1，134.0，131.9，130.5，130.3，129.3，127.4，126.1，123.9，123.4，121.0，120.9，114.2，111.39，111.37，71.2，67.6，59.4，55.2，46.4，36.5，32.8，21.1ppm；HRMS(EI)：以C29H33NO6计算[M+]：491.2308，发现491.2310。
实例37
Figure GDA0002354989720001152
1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基乙酸酯(化合物164)：无色油状物；Rf＝0.19(硅胶，己烷:EtOAc 1:2)；1H-NMR(500MHz，CDCl3):δ＝7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.16(ddd，J1＝1.7Hz，J2＝7.8Hz，J3＝7.8Hz，1H)，7.11(dd，J1＝1.7Hz，J2＝7.4Hz，1H)，6.87(ddd，J1＝1.0Hz，J2＝7.4Hz，J3＝7.4Hz，1H)，6.84(t，J＝8.9Hz，2H)，6.78(t，J＝1.9Hz，1H)，6.76–6.73(m，1H)，5.39–5.34(m，1H)，4.19–4.09(m，2H)，3.80(s，3H)，2.91–2.84(m，4H)，2.69–2.61(m，2H)，2.30(s，6H)，2.05(s，3H)ppm；13C-NMR(125MHz，CDCl3):δ＝170.8，159.7，156.5，144.2，130.5，130.3，129.4，127.4，121.0，120.9，114.3，111.3，111.2，70.4，67.7，59.7，55.3，46.4，36.6，33.2，21.4ppm；HRMS(EI)：以C22H29NO4计算[M+]：371.2097，发现371.2095。
实例38
Figure GDA0002354989720001161
1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基-2-羟基苯甲酸盐(化合物165)无色油状物；Rf＝0.23(硅胶，己烷:EtOAc2:1)；1H-NMR(500MHz，CDCl3):δ＝10.69(s，1H)，7.83(dd，J1＝1.7Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.44–7.41(m，1H)，7.20–7.16(m，2H)，7.11(dd，J1＝1.6Hz，J2＝7.4Hz，1H)，6.96(dd，J1＝0.9Hz，J2＝8.4Hz，1H)，6.91–6.88(m，2H)，6.81–6.77(m，1H)，6.76–6.72(m，3H)，5.70–5.66(m，1H)，4.30–4.29(m，2H)，3.76(s，3H)，2.91–2.82(m，6H)，2.40(s，6H)ppm；13C-NMR(125MHz，CDCl3):δ＝169.6，161.8，159.7，156.3，144.0，136.0，130.5，130.4，130.1，129.4，127.4，121.2，120.9，119.4，117.8，114.3，112.5，111.3，111.2，71.2，67.6，59.4，55.2，46.1，36.5，32.8ppm；HRMS(EI)：以C27H31NO5计算[M+]：449.2202，发现449.2200。
实例39
Figure GDA0002354989720001162
2-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙基2-乙氧基苄酸酯(化合物166)：无色油状物；Rf＝0.20(硅胶，己烷:EtOAc 1:1)；1H-NMR(500MHz，CDCl3):δ＝7.98(dd，J1＝1.6Hz，J2＝7.8Hz，1H)，7.55(ddd，J1＝1.7Hz，J2＝7.8Hz，J3＝7.8Hz，1H)，7.28(ddd，J1＝1.1Hz，J2＝7.7Hz，J3＝7.7Hz，1H)，7.21–7.17(m，2H)，7.13(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.4Hz，1H)，7.11(dd，J1＝1.0Hz，J2＝8.1Hz，1H)，6.92–6.88(m，2H)，6.81(d，J＝7.7Hz，1H)，6.75–6.73(m，2H)，4.62–4.53(m，2H)，4.20–4.12(m，2H)，3.77(s，3H)，3.29–3.24(m，1H)，2.95–2.85(m，4H)，2.51(s，6H)，2.31(s，3H)ppm；13C-NMR(125MHz，CDCl3):δ＝169.9，164.3，159.7，156.5，150.9，144.0，134.1，131.7，130.4，130.3，129.4，127.4，126.1，124.0，123.2，121.0，120.9，114.2，111.4，111.1，65.7，62.8，62.0，55.2，42.6，36.6，32.6，21.1ppm；HRMS(EI)：以C29H33NO6计算[M+]：491.2308，发现491.2309。
实例40：氘化H-化合物以形成D-化合物：将H-化合物(本发明的化合物，约1.25mmol)溶于3mL的100mM pH＝7氘代磷酸盐缓冲盐水(D-PBS)，以9.00ml D2O稀释至最终浓度为25mM。100mM D-PBS pH＝7(pH试纸)缓冲液是借由将259.5mg K3PQ4溶于D2O(12.00ml)并添加溶于D2O的264μL 20％DCl来制备。使反应混合物在室温下摇动11天，同时用LC/MS监测氢/氘(HID)完成交换。
进行小规模的后处理，以制备氘化化合物的盐酸盐。于是，将1.2ml等份的反应混合物(总体积的10％)用5ml饱和NaHCO3稀释并用EtOAc(3x 5mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂给予20mg无色油状物，添加几滴4M HCl(溶于二噁烷)使其转换成HCl盐。用醚研磨该盐，并且蒸发溶剂，给予氘化化合物HCl盐。将9.6mL等份(总体积的80％)用40mL饱和NaHCO3稀释并用EtOAc(200mL)萃取一次。有机层经Na2SO4快速干燥。蒸发溶剂给予该化合物，将其储存在冰柜。
实例41：制备粗沙格雷酯盐酸盐：将1-二甲基氨基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇盐酸盐250ml 13.7g和水25ml置于单颈烧瓶中并搅拌溶解。该溶液以20％氢氧化钠水溶液处理至pH约9至约14，并用30ml甲苯萃取，有机层在50℃减压浓缩，给予棕色油状物，将其溶于30mL四氢呋喃。随后，添加丁酸酐4.5g并加热至回流，同时搅拌约1至约4小时，在40℃减压下浓缩至干燥。添加乙酸乙酯(25mL)以溶解残余物，逐滴添加溶于乙酸乙酯溶液的饱和氯化氢，以调整PH 1或更低，同时搅拌约50-60min，获得沙格雷酯盐酸盐粗制湿产物，并在45℃至55℃减压(-0.08～-0.l MPa)干燥，生成粗制沙格雷酯盐酸盐14.7g，产率86％，HPLC纯度为98.6％。
实例42：纯化粗盐酸盐沙格雷酯：将粗制沙格雷酯盐酸盐5g溶于丁酮(20mL)，加热同时搅拌直到溶解，回流20～30min，冷却至25-35℃，继续搅拌40～60min，过滤，滤块用少量甲基乙酮润洗，给予白色松散固体，并在55～65℃减压下干燥24h，给予沙格雷酯盐酸盐4.6g，产率92％，HPLC纯度为99.9％。
实例43：纯化粗盐酸盐沙格雷酯：将置于丁酮30ml的粗制沙格雷酯盐酸盐5g加热同时搅拌，直到溶解并回流20～30min，冷却至25～35℃，温育同时搅拌40～60min，过滤，滤块用少量甲基乙酮润洗，给予白色松散固体，并在55～65℃减压下干燥24h，给予4.55沙格雷酯盐酸盐，产率91％，HPLC纯度为99.7％。
实例44：纯化粗盐酸盐沙格雷酯：将置于丁酮40ml的粗制沙格雷酯盐酸盐5g加热同时搅拌，直到溶解并回流20～30min，冷却至25～35℃，温育同时搅拌40～60min，过滤，滤块用少量甲基乙酮润洗，给予白色固体，并在55～65℃减压下干燥24h，给予沙格雷酯盐酸盐4.5g，产率90％，HPLC纯度99.8％。
实例45：纯化粗盐酸盐沙格雷酯：粗制产物为沙格雷酯盐酸盐5g，添加丁酮20ml，加热同时搅拌，直到溶解并回流20～30min，一边搅拌一边慢慢冷却至室温，在-10℃静置结晶，过滤，滤块用少量甲基乙酮润洗，给予白色蓬松固体，并在55～65℃减压下干燥24h，给予盐酸盐沙格雷酯4.62g，产率92.4％，HPLC纯度99.2％，最大的单一物含量为0.09％。
沙格雷酯对映异构体：本文所述化合物的对映异构体可以使用色谱技术分离。借由于手性静相(CSP)上的层析来制备分离对映异构体已被承认可用于替代更传统的方式，例如镜像选择性合成和酶催化转化作用(Francotte，Enantioselective chromatographyas a powerful alternative for the preparation of drug enantiomers[对映选择性色谱法是制备药物对映体的有力替代品]，Journal of Chromatography A[色谱杂志A]，第906卷，第1-2期，第379-397页(2001年1月12日)；Rajendran等人，Simulated moving bedchromatography for the separation of enantiomers[模拟移动床色谱用于分离对映体]，Journal of Chromatography A[色谱杂志A]，第1216卷，第4期，第709-738页(2009年1月23日)；Maier等人，Separation of enantiomers:needs，challenges，perspectives[对映体的分离：需求、挑战和观点]，Journal of Chromatography A[色谱杂志A]，第906卷，第1-2期，第3-33页(2001年1月12日)；Miller等人，Chromatographic resolution of theenantiomers of a pharmaceutical intermediate from the milligram to thekilogram scale[从毫克到千克规模的药物中间体的对映体的色谱分离]，Journal ofChromatography A[色谱杂志A]，第849卷，第2期，第309-317页(1999年7月23日)；Andersson等人，Preparative chiral chromatographic resolution of enantiomers indrug discovery[药物发现中对映体的制备手性色谱拆分]，Journal of Biochemical andBiophysical Methods[生物化学与生物物理方法杂志]，第54卷，第1-3期，第11-23页(2002年12月31日)；Pirkle等人，第6章Separation of Enantiomers by LiquidChromatographic Methods[通过液相色谱法分离对映体]，Asymmetric Synthesis[不对称合成]，第87-124页，在第1卷:Analytical Methods covers the major analyticalmethods used to determine enantiomeric ratios[分析方法包括用于确定对映体比例的主要分析方法]，由Morrison(编辑)，爱思唯尔(Elsevier)，(2012年12月2日)；以参照方式将整体内容并入)。本发明的外消旋体可从分析到制备规模皆借由此技术解析。
模拟移动床层析可用于分离本发明化合物的对映异构体，从实验室到试产到生产工厂的所有生产规模皆可行(Juza等人，Simulated moving-bed chromatography and itsapplication to chirotechnology[模拟移动床色谱及其在手性技术中的应用]，Trendsin Biotechnology[生物技术趋势]，第18卷，第3期，第108-118页(2000年3月1日)，以参照方式将整体内容并入)。
实例46：沙格雷酯盐酸盐((-)-4-((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-乙氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基氧基)-4-氧代丁酸盐酸盐)的对映异构体的分离：沙格雷酯盐酸盐是以
Figure GDA0002354989720001181
C18 3.5μm，2.1x50mm柱分离，使用流动相：梯度洗脱，从10％MeCN(含0.01％TFA)至95％MeCN(含0.01％TFA)，流速为0.5ml/min，在UV 254nm，生成5.30mg对映异构体(99％HPLC纯度)。NMR:400MHz1H-NMR(C0300，ppm)7.20-7.14(m，2H)7.11(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)6.94-6.87(m，2H)6.79-6.71(m，3H)5.70-5.62(m，1H)4.18(dd，J＝10.6，4.1Hz，1H)4.15(dd，J＝10.6，4.7Hz，1H)3.75(S，3H)3.70(dd，J＝13.8，10.1Hz，1H)3.54(dd，J＝13.8，2.3Hz，1H)2.98(s，6H)2.96-2.77(m，4H)2.76-2.53(m，4H)。ESI-MS，m/z):429[M+H]+。熔点(℃)：155-156。旋光度，α[D]:-20.0(c 0.33，MeOH)。
实例47：右美沙芬苹果酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入苹果酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例48：右美沙芬甲硫氨酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入甲硫氨酸或N-酰基甲硫氨酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例49：右美沙芬邻苯二甲酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入邻苯二甲酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例50：右美沙芬丙二酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入丙二酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例51：右美沙芬酪氨酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入酪氨酸或N-酰基酪氨酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例52：右美沙芬色氨酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入色氨酸或N-酰基色氨酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例53：右美沙芬马来酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入马来酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例54：右美沙芬琥珀酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入琥珀酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例55：右美沙芬戊二酸盐/谷氨酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入戊二酸、谷氨酸或N-酰基谷氨酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例56：右美沙芬己二酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入己二酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例57：右美沙芬庚二酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入庚二酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例58：右美沙芬癸二酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入癸二酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例59：右美沙芬甲酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入甲酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例60：右美沙芬乙酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入乙酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例61：右美沙芬丙酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入丙酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例62：右美沙芬丁酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入丁酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例63：右美沙芬戊酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入戊酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例64：右美沙芬己酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入己酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例65：右美沙芬庚酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入正庚(庚)酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例66：右美沙芬辛酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入辛酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例67：右美沙芬壬酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入壬酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例68：右美沙芬癸酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入癸酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例69：右美沙芬草酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入草酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例70：右美沙芬异邻苯二甲酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入间苯二甲酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例71：右美沙芬对苯二甲酸盐：将游离碱右美沙芬(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入对苯二甲酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例72：右美沙芬水杨酸盐：将游离碱(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入水杨酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例73：右美沙芬乙酰水杨酸盐：将游离碱(0.05摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入乙酰水杨酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。
实例74-96：右美沙芬和选自包含FDIc和FDId的式I化合物的化合物(化合物219-269)的二酸加成盐：将游离碱(FDIc或FDId)(0.25摩尔)和右美沙芬(0.25摩尔)溶解在20ml丙酮中，将溶液加入二酸或三酸(0.05摩尔)在60ml热水中的溶液中，并且然后冷却反应混合物，通过过滤分离晶体并干燥。二酸和三酸包括，但不限于，己二酸、天冬氨酸、N-酰基天冬氨酸、柠檬酸、富马酸、半乳糖酸、戊二酸、谷氨酸、N-酰基谷氨酸、葡萄糖二酸(糖酸)、苹果酸、马来酸、甘露糖酸、粘酸、草酸、庚二酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、鼠李糖酸、癸二酸、琥珀酸和酒石酸。因此，形成加成盐，例如：
实例74，(FDIc或FDId)和右美沙芬的己二酸加成盐；
实例75，(FDIc或FDId)和右美沙芬的天冬氨酸加成盐；
实例76，(FDIc或FDId)和右美沙芬的N-酰基天冬氨酸加成盐；
实例77，(FDIc或FDId)和右美沙芬的柠檬酸加成盐；
实例78，(FDIc或FDId)和右美沙芬的富马酸加成盐；
实例79，(FDIc或FDId)和右美沙芬的半乳糖醛酸加成盐；
实例80，(FDIc或FDId)和右美沙芬的戊二酸加成盐；
实例81，(FDIc或FDId)和右美沙芬的谷氨酸加成盐；
实例82，(FDIc或FDId)和右美沙芬的N-酰基谷氨酸加成盐；
实例83，(FDIc或FDId)和右美沙芬的葡萄糖二酸(糖酸)加成盐；
实例84，(FDIc或FDId)和右美沙芬的苹果酸加成盐；
实例85，(FDIc或FDId)和右美沙芬的马来酸加成盐；
实例86，(FDIc或FDId)和右美沙芬的甘露糖酸加成盐；
实例87，(FDIc或FDId)和右美沙芬的粘酸加成盐；
实例88，(FDIc或FDId)和右美沙芬的草酸加成盐；
实例89，(FDIc或FDId)和右美沙芬的庚二酸加成盐；
实例90，(FDIc或FDId)和右美沙芬的邻苯二甲酸加成盐；
实例91，(FDIc或FDId)和右美沙芬的间苯二甲酸加成盐；
实例92，(FDIc或FDId)和右美沙芬的对苯二甲酸加成盐；
实例93，(FDIc或FDId)和右美沙芬的鼠李糖酸加成盐；
实例94，(FDIc或FDId)和右美沙芬的癸二酸加成盐；
实例95，(FDIc或FDId)和右美沙芬的琥珀酸加成盐；
实例96，(FDIc或FDId)和右美沙芬的酒石酸加成盐；
实例97，化合物901，((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基异丙基(S)-氟代磷酸盐；
实例98，化合物902，(((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基异丙基(S)-氟代磷酸盐；
实例99，化合物903，(((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基异丙基(S)-氟代磷酸盐；
实例100，化合物904，((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基(3，3-二甲基丁烷-2-基)(R)-氟代磷酸盐；
实例101，化合物905，仲丁基((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(R)-氟代磷酸盐；
实例102，化合物906，仲丁基((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(R)-氟代磷酸盐；
实例102，化合物907，O-(((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)O-乙基O-(4-硝基苯基)硫代磷酸盐；
实例103，化合物908，O-((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)O-乙基O-(4-硝基苯基)硫代磷酸盐；
实例104，化合物909，O-((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)O-乙基O-(4-硝基苯基)硫代磷酸盐；
实例105，化合物910，O-(((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)S-((1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)(二甲基-l3-氧烷基)二硫代膦酸盐；
实例106，化合物911，O-((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)S-((1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)(二甲基-l3-氧烷基)二硫代膦酸盐；
实例107，化合物912，O-((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)S-((1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)(二甲基-l3-氧烷基)二硫代膦酸盐；
实例108，化合物913(E)-3-氯-4-(二乙基氨基)-4-氧代丁-2-烯-2-基(((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)甲基磷酸盐；
实例109，化合物914，(E)-3-氯-4-(二乙基氨基)-4-氧代丁-2-烯-2-基((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)甲基磷酸盐；
实例110，化合物915，(E)-3-氯-4-(二乙基氨基)-4-氧代丁-2-烯-2-基((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)甲基磷酸盐；
实例111，化合物916，O-(((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)S-(2-(乙基亚磺酰基)乙基)O-甲基硫代磷酸盐；
实例112，化合物917，O-((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)S-(2-(乙基亚磺酰基)乙基)O-甲基硫代磷酸盐；
实例113，化合物918，O-((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)S-(2-(乙基亚磺酰基)乙基)O-甲基硫代磷酸盐；
实例114，化合物919，O-(((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)O-乙基S-((乙硫基)甲基)二硫代磷酸盐；
实例115，化合物920，O-(((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)O-乙基S-((乙硫基)甲基)二硫代磷酸盐；
实例116，化合物921，O-(((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)O-乙基S-((乙硫基)甲基)二硫代磷酸盐；
实例117，化合物922，S-((6-氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)O-(((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)O-乙基二硫代磷酸盐；
实例118，化合物923，S-((6-氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)O-((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)O-乙基二硫代磷酸盐；
实例119，化合物924，S-((6-氯-2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)甲基)O-((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)O-乙基二硫代磷酸盐；
实例120，化合物925，S-((叔丁硫基)甲基)O-(((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)O-乙基二硫代磷酸盐；
实例121，化合物926，S-((叔丁硫基)甲基)O-((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)O-乙基二硫代磷酸盐；
实例122，化合物927，S-((叔丁硫基)甲基)O-((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)O-乙基二硫代磷酸盐；
实例123，化合物928，O-(4-((4-(((((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲氧基)(甲氧基)硫代磷酰基)氧基)苯基)硫基)苯基)O，O-二甲基硫代磷酸盐；
实例124，化合物929，O-(4-((4-((((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲氧基)(甲氧基)硫代磷酰基)氧基)苯基)硫基)苯基)O，O-二甲基硫代磷酸盐；
实例125，化合物930，O-(4-((4-((((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲氧基)(甲氧基)硫代磷酰基)氧基)苯基)硫基)苯基)O，O-二甲基硫代磷酸盐；
实例126，化合物931，((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基三乙基二磷酸盐；
实例127，化合物932，(((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基三乙基二磷酸盐；
实例128，化合物933，(((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基三乙基二磷酸盐；
实例129，化合物934，((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基甲基(2，2，2-三氯-1-羟基乙基)膦酸盐；
实例130，化合物935，(((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基甲基(2，2，2-三氯-1-羟基乙基)膦酸盐；
实例131，化合物936，(((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基甲基(2，2，2-三氯-1-羟基乙基)膦酸盐；
实例132，化合物937，2-氯-1-(2，4，5-三氯苯基)乙烯基(((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)磷酸氢盐；
实例133，化合物938，2-氯-1-(2，4，5-三氯苯基)乙烯基((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)磷酸氢盐；
实例134，化合物939，2-氯-1-(2，4，5-三氯苯基)乙烯基((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)磷酸氢盐；
实例135，化合物940，O-(((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)S-甲基乙酰基硫代磷酰胺盐；
实例136，化合物941，O-((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)S-甲基乙酰基硫代磷酰胺盐；
实例137，化合物942，O-((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)S-甲基乙酰基硫代磷酰胺盐；
实例138，化合物943，(O-(((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)O-丙基硫代磷)(O，O-二丙基硫代磷)酸酐；
实例139，化合物944，(O-((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)O-丙基硫代磷)(O，O-二丙基硫代磷)酸酐；
实例140，化合物945，(O-((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)O-丙基硫代磷)(O，O-二丙基硫代磷)酸酐；
实例141，化合物946，O-(((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)S-甲基乙酰基硫代磷酰胺盐；
实例142，化合物947，O-((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)S-甲基乙酰基硫代磷酰胺盐；
实例143，化合物948，O-((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)S-甲基乙酰基硫代磷酰胺盐；
实例144，化合物949，O-(((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)O-甲基S-((4-氧代苯并[d][1，2，3]三嗪-3(4H)-基)甲基)二硫代磷酸盐，化合物与甲烷(1:1)；
实例145，化合物950，O-((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)O-甲基S-((4-氧代苯并[d][1，2，3]三嗪-3(4H)-基)甲基)二硫代磷酸盐化合物与甲烷(1:1)；
实例146，化合物951，O-((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)O-甲基S-((4-氧代苯并[d][1，2，3]三嗪-3(4H)-基)甲基)二硫代磷酸盐化合物与甲烷(1:1)；
实例147，化合物952，2-氯乙基(((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(R)-氟代磷酸盐；
实例148，化合物953，2-氯乙基((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(R)-氟代磷酸盐；
实例149，化合物954，2-氯乙基((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(R)-氟代磷酸盐；
实例150，化合物955，3-氯丁烷-2-基(((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(R)-氟代磷酸盐；
实例151，化合物956，3-氯丁烷-2-基((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(R)-氟代磷酸盐；
实例152，化合物957，3-氯丁烷-2-基((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(R)-氟代磷酸盐；
实例153，化合物958，((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基(S)-((((E)-氯氟亚甲基)氨基)氧基)氟代膦酸盐；
实例154，化合物959，((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基(S)-((((E)-氯氟亚甲基)氨基)氧基)氟代膦酸盐；
实例156，化合物960，((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基(S)-((((E)-氯氟亚甲基)氨基)氧基)氟代膦酸盐；
实例157，化合物961，2-氯乙基(((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(E)-(((氯氟亚甲基)氨基)氧基)氟代磷酸盐；
实例158，化合物962，2-氯乙基((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(E)-(((氯氟亚甲基)氨基)氧基)氟代磷酸盐；
实例159，化合物963，2-氯乙基((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(E)-(((氯氟亚甲基)氨基)氧基)氟代磷酸盐；
实例160，化合物964，1-氯丙烷-2-基(((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(E)-(((氯氟亚甲基)氨基)氧基)氟代磷酸盐；
实例161，化合物965，1-氯丙烷-2-基((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(E)-(((氯氟亚甲基)氨基)氧基)氟代磷酸盐；
实例162，化合物966，1-氯丙烷-2-基((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(E)-(((氯氟亚甲基)氨基)氧基)氟代磷酸盐；
实例163，化合物967，3-氯丁烷-2-基(((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(E)-(((氯氟亚甲基)氨基)氧基)氟代磷酸盐；
实例164，化合物968，3-氯丁烷-2-基((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(E)-(((氯氟亚甲基)氨基)氧基)氟代磷酸盐；
实例165，化合物969，3-氯丁烷-2-基((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)(E)-(((氯氟亚甲基)氨基)氧基)氟代磷酸盐。
实例166，化合物970，((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基甲基(2，2，2-三氯-1-羟基乙基)膦酸盐。
实例167，化合物971，((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基甲基(2，2，2-三氯-1-羟基乙基)膦酸盐；
实例168，化合物972，((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基甲基(2，2，2-三氯-1-羟基乙基)膦酸盐。
实例169，化合物973，4-(叔丁基)-2-氯苯基(((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)甲基氨基磷酸盐，化合物与甲烷(1:1)；
实例170，化合物974，4-(叔丁基)-2-氯苯基((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)甲基氨基磷酸盐化合物与甲烷(1:1)。
实例171，化合物975，4-(叔丁基)-2-氯苯基((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基)甲基氨基磷酸盐化合物与甲烷(1:1)。
实例172，化合物976，((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基(3-甲基-4-(甲硫基)苯基)异丙基氨基磷酸盐；
实例173，化合物977，((((S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基(3-甲基-4-(甲硫基)苯基)异丙基氨基磷酸盐。
实例174，化合物978，((((R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)甲基(3-甲基-4-(甲硫基)苯基)异丙基氨基磷酸盐。
实例175，化合物829((2，(-)-[1R，2S，4R]-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷)延胡索酸盐(US 4,342,762 A；Ladányi L等人，Stereochemistry and enantiomeric purity of a novel anxiolytic agent，deramciclane fumarate.[新颖抗焦虑剂德伦环烷延胡索酸盐的立体化学和对映体纯度].Chirality[手性]11:689-93(1999)，以参照方式并入)。化合物829的富马酸盐可以通过三步合成方案，使用容易获得的且低成本的起始材料(樟脑)制备，所述材料具有非常高的对映异构体纯度(>99.9％)。向100ml无水二甲苯中加入3.9g(0.1g原子)金属钾，并在剧烈搅拌下将混合物与23.04g(0.1摩尔)(+)-2-苯基-1，7，7-三甲基-二环(2，2，l)庚-2-醇反应。当氢气的形成停止时，在进一步搅拌下引入10.3g(0.11摩尔)1-二甲基氨基-2-氯-乙烷在30ml无水二甲苯中的溶液。将反应混合物在100℃下保持6小时，然后用50ml水洗涤三次，并用15g(0.1摩尔)酒石酸在80ml水中的溶液或用0.11摩尔稀盐酸的水溶液萃取。在冷却(在0至5℃)下，用20％氢氧化钾的水溶液使水相变为碱性至pH 10。将分离为油状物的碱用***萃取。蒸出溶剂后，将残余物通过真空分馏纯化或用于形成盐。产率：25.2g(D.6％)淡黄色油状物，BP：131℃-135℃/26.7Pa，氢延胡索酸盐，m.p.：180℃-182℃。手性拆分通过HPLC在室温下完成，其中Chiralcel OD(250×4.6mm；10μm)并且己烷-乙醇(99.5∶0.5)作为流动相。化学式：C24H35NO5.分子量：417.55。元素分析：计算值：C：69.03％，H:8.45％，N：3.35％，发现值：C：69.05％，H:8.59％，N：3.44％；
化合物829是临床相关剂量的双5-HT2A/5-HT2C受体反向激动剂，并且不诱导这些受体的下调(
Figure GDA0002354989720001261
EP等人，Deramciclane，a putative anxiolytic drug，is aserotonin 5-HT2C receptor inverse agonist but fails to induce 5-HT2C receptordown-regulation.[推定的抗焦虑药德伦环烷是血清素5-HT2C受体反向激动剂，但不能诱导5-HT2C受体下调].Psychopharmacology[精神药理学](1998)136:99-104)。德伦环烷对多巴胺D2受体的选择性至少是10倍(Gacsályi I等人，Receptor binding profile andanxiolytic-type activity of deramciclane(EGIS-3886)in animal models.[德伦环烷(EGIS-3886)在动物模型中的受体结合特性曲线和抗焦虑型活性].Drug Dev Res[药物开发研究](1997)40:333-348)。对多巴胺能模型中化合物829的广泛评估没有揭示这些受体结合数据的任何功能意义。未发现化合物829会升高催乳素-至少在涵盖治疗相关暴露的剂量范围内(Laine K等人，Effect of the novel anxiolytic drug deramciclane on thepharmacokinetics and pharmacodynamics of the CYP3A4 probe drug buspirone.[新颖抗焦虑药德伦环烷对CYP3A4探针药丁螺环酮的药代动力学和药效学的影响].Eur JClin Pharmacol[欧洲临床药理学杂志](2003)59:761-766)。
化合物829已在临床前得到广泛表征，并且大量证据表明一个或多个CNS靶标用于德伦环烷的药代动力学活性。Gacsályi及同事(Gacsályi I等人，Receptor bindingprofile and anxiolytic-type activity of deramciclane(EGIS-3886)in animalmodels.[德伦环烷(EGIS-3886)在动物模型中的受体结合特性曲线和抗焦虑型活性].DrugDev Res[药物开发研究](1997)40:333-348)描述了由德伦环烷诱导的效应特性曲线，该效应典型的是5-HT2A/5-HT2C受体反向激动剂。化合物829的N-去甲基衍生物是一种生物活性代谢物，其具有与化合物829相似的特征。
化合物829靶向CNS中5-HT2A受体的能力已在两种动物(
Figure GDA0002354989720001271
EP等人，Deramciclane，a putative anxiolytic drug，is a serotonin 5-HT2C receptorinverse agonist but fails to induce 5-HT2C receptor down-regulation.[推定的抗焦虑药德伦环烷是血清素5-HT2C受体反向激动剂，但不能诱导5-HT2C受体下调]Psychopharmacology[精神药理学](1998)136:99-104)和人(Kanerva H等人，Brain 5-HT2A receptor occupancy of deramciclane in humans after a single oraladministration--a positron emission tomography study.[单次口服给予后人中德伦环烷的脑5-HT2A受体占有率--正电子发射断层扫描研究].Psychopharmacology[精神药理学](1999)145:76-81)中得到直接证明。
化合物829靶向CNS中5-HT2A受体的能力已在使用[3H]美舒麦角结合脉络丛的大鼠中得到直接证明(
Figure GDA0002354989720001272
EP等人，Deramciclane，a putative anxiolytic drug，is aserotonin 5-HT2C receptor inverse agonist but fails to induce 5-HT2C receptordown-regulation.[推定的抗焦虑药德伦环烷是血清素5-HT2C受体反向激动剂，但不能诱导5-HT2C受体下调].Psychopharmacology[精神药理学](1998)136:99-104)。产生[3H]美舒麦角结合的近乎最大抑制的化合物829的剂量(0.5mg/kg)是在动物模型中在低剂量范围产生功效(Gacsályi I等人，Receptor binding profile and anxiolytic-type activityof deramciclane(EGIS-3886)in animal models.[德伦环烷(EGIS-3886)在动物模型中的受体结合特性曲线和抗焦虑型活性].Drug Dev Res[药物开发研究](1997)40:333-348)。因此，化合物829有望在人体内产生抗抑郁、抗焦虑、刺激食欲和其他作用，所有这些作用都与痴呆患者的治疗相关(Jensen NH等人，Therapeutic potential of 5-HT2C receptorligands.[5-HT2C受体配体的治疗潜力].ScientificWorldJournal.[科学世界杂志]2010年9月14日；10:1870-85；Meltzer HY等人，Serotonin receptors astargets for drugsuseful to treat psychosis and cognitive impairment in schizophrenia.[血清素受体作为用于治疗精神***症中精神病和认知障碍的药物的靶标].Curr PharmBiotechnol.[当代药物生物技术]2012年6月；13(8):1572-86)。
对于化合物829，有证据表明对广泛性焦虑症患者的临床研究具有治疗效果(Naukkarinen H等人，Deramciclane in the treatment of generalized anxietydisorder:a placebo-controlled，double-blind，dose-finding study.[德伦环烷在治疗广泛性焦虑症中的应用：安慰剂对照、双盲、剂量发现研究]。Eur Neuropsychopharmacol[欧洲神经心理药物学](1999)15:617-23)，加强了化合物829是能够与其一个或多个靶标结合的CNS活性化合物的权利要求。在意向治疗人群(n＝208)中，德伦环烷30mg/日和60mg/日的剂量在汉密尔顿焦虑评定量表HAM-A治疗8周后的总评分中提供了临床相关的改善，与安慰剂(n＝51)相比，在60mg/日剂量组(p＝0.024，n＝54)中达到了统计学显著性，在30mg/日组(p＝0.059，n＝53)中有明显的趋势，但在10mg/日组(n＝54)中没有达到统计学显著性。关于HAM-A精神焦虑因素，与安慰剂组相比，在德伦环烷30mg/日和60mg/日治疗组的患者中观察到明显改善。
基于使用德伦环烷作为底物的人类研究，化合物829也是一种CYP 2D6抑制剂。在这项随机双盲交叉研究中，15名健康受试者接受了为期8天的60mg/日的化合物829或安慰剂。在每个研究阶段的第8天，受试者接受100mg的单剂量德伦环烷。化合物829的重复给予使去甲丙咪嗪的AUC增加了一倍(Laine K等人，Effect of the novel anxiolytic drugderamciclane on cytochrome P(450)2D6 activity as measured by desipraminepharmacokinetics.[通过去甲丙咪嗪药代动力学测量的新颖抗焦虑药物德伦环烷对细胞色素P(450)2D6活性的影响].Eur J Clin Pharmacol[欧洲临床药理学杂志](2004)59:893–898，以参照方式并入)。
实例176，化合物1001，1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基4-(金刚烷-1-基氨基)-4-氧代丁酸盐：化学式：C34H46N2O5；准确质量：562.34；分子量：562.75；m/z:562.34(100.0％)，563.34(36.8％)，564.35(3.9％)，564.35(2.7％)，564.34(1.0％)；元素分析：C，72.57；H，8.24；N，4.98；O，14.21；沸点：1300.87[K]；熔点：890.75[K]；临界温度：1176.29[K]；临界压力：8.99[Bar]；临界体积：1685.5[cm3/mol]；吉布斯能：126.8[kJ/mol]；Log P：5.06；MR：160.74[cm3/mol]；亨利定律：16.03；形成热：-719.51[kJ/mol]；tPSA：77.1；CLogP：6.5154；CMR：16.1393；LogS：-6.845；pKa：8.362。
实例177，化合物1002，(S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基4-(金刚烷-1-基氨基)-4-氧代丁酸盐：化学式：C34H46N2O5；准确质量：562.34；分子量：562.75；m/z:562.34(100.0％)，563.34(36.8％)，564.35(3.9％)，564.35(2.7％)，564.34(1.0％)；元素分析：C，72.57；H，8.24；N，4.98；O，14.21；沸点：1300.87[K]；熔点：890.75[K]；临界温度：1176.29[K]；临界压力：8.99[Bar]；临界体积：1685.5[cm3/mol]；吉布斯能：126.8[kJ/mol]；Log P：5.06；MR：160.74[cm3/mol]；亨利定律：16.03；形成热：-719.51[kJ/mol]ltPSA：77.1；CLogP：6.5154；CMR：16.1393；LogS：-6.845；pKa：8.362。
实例178，化合物1003，(R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基4-(金刚烷-1-基氨基)-4-氧代丁酸盐：化学式：C34H46N2O5；准确质量：562.34；分子量：562.75；m/z:562.34(100.0％)，563.34(36.8％)，564.35(3.9％)，564.35(2.7％)，564.34(1.0％)；元素分析：C，72.57；H，8.24；N，4.98；O，14.21；沸点：1300.87[K]；熔点：890.75[K]；临界温度：1176.29[K]；临界压力：8.99[Bar]；临界体积：1685.5[cm3/mol]；吉布斯能：126.8[kJ/mol]；Log P：5.06；MR：160.74[cm3/mol]；亨利定律：16.03；形成热：-719.51[kJ/mol]ltPSA：77.1；CLogP：6.5154；CMR：16.1393；LogS：-6.845；pKa：8.362。
实例179，化合物1004，(R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基4-((3，5-二甲基金刚烷-1-基)氨基)-4-氧代丁酸盐：化学式：C36H50N2O5；准确质量：590.37；分子量：590.81；m/z:590.37(100.0％)，591.38(38.9％)，592.38(7.4％)，592.38(1.0％)；元素分析：C，73.19；H，8.53；N，4.74；O，13.54；沸点：1347.11[K]；熔点：961.09[K]；临界温度：1191.88[K]；临界压力：8.46[Bar]；临界体积：1793.5[cm3/mol]；吉布斯能：132.66[kJ/mol]；Log P：6；MR：169.53[cm3/mol]；亨利定律：15.78；形成热：-730.31[kJ/mol]；tPSA：77.1；CLogP：7.5534；CMR：17.0669；LogS：-7.773；pKa：8.362。
实例180，化合物1005，1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基4-((3，5-二甲基金刚烷-1-基)氨基)-4-氧代丁酸盐：化学式：C36H50N2O5；准确质量：590.37；分子量：590.81；m/z:590.37(100.0％)，591.38(38.9％)，592.38(7.4％)，592.38(1.0％)；元素分析：C，73.19；H，8.53；N，4.74；O，13.54；沸点：1347.11[K]；熔点：961.09[K]；临界温度：1191.88[K]；临界压力：8.46[Bar]；临界体积：1793.5[cm3/mol]；吉布斯能：132.66[kJ/mol]；Log P：6；MR：169.53[cm3/mol]；亨利定律：15.78；形成热：-730.31[kJ/mol]；tPSA：77.1；CLogP：7.5534；CMR：17.0669；LogS：-7.773；pKa：8.362。
实例181，化合物1005，(S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基4-((3，5-二甲基金刚烷-1-基)氨基)-4-氧代丁酸盐：化学式：C36H50N2O5；准确质量：590.37；分子量：590.81；m/z:590.37(100.0％)，591.38(38.9％)，592.38(7.4％)，592.38(1.0％)；元素分析：C，73.19；H，8.53；N，4.74；O，13.54；沸点：1347.11[K]；熔点：961.09[K]；临界温度：1191.88[K]；临界压力：8.46[Bar]；临界体积：1793.5[cm3/mol]；吉布斯能：132.66[kJ/mol]；Log P：6；MR：169.53[cm3/mol]；亨利定律：15.78；形成热：-730.31[kJ/mol]；tPSA：77.1；CLogP：7.5534；CMR：17.0669；LogS：-7.773；pKa：8.362。
实例182，化合物1007，1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基(2，2，2-三氯-1-(二甲氧基磷酰基)乙基)琥珀酸盐：化学式：C28H37Cl3NO9P；准确质量：667.13；分子量：668.93；m/z:667.13(100.0％)、669.12(95.9％)、671.12(30.6％)、668.13(30.3％)、670.13(29.0％)、672.12(9.3％)、671.13(4.2％)、673.12(3.3％)、669.13(2.7％)、669.13(1.8％)、669.13(1.7％)、671.13(1.6％)、673.13(1.4％)；元素分析：C，50.28；H，5.58；Cl，15.90；N，2.09；O，21.53；P，4.63。
实例183，化合物1008，(S)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基(2，2，2-三氯-1-(二甲氧基磷酰基)乙基)琥珀酸盐：化学式：C28H37Cl3NO9P；准确质量：667.13；分子量：668.93；m/z:667.13(100.0％)、669.12(95.9％)、671.12(30.6％)、668.13(30.3％)、670.13(29.0％)、672.12(9.3％)、671.13(4.2％)、673.12(3.3％)、669.13(2.7％)、669.13(1.8％)、669.13(1.7％)、671.13(1.6％)、673.13(1.4％)；元素分析：C，50.28；H，5.58；Cl，15.90；N，2.09；O，21.53；P，4.63。
实例184，化合物1009，(R)-1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基(2，2，2-三氯-1-(二甲氧基磷酰基)乙基)琥珀酸盐：化学式：C28H37Cl3NO9P；准确质量：667.13；分子量：668.93；m/z:667.13(100.0％)、669.12(95.9％)、671.12(30.6％)、668.13(30.3％)、670.13(29.0％)、672.12(9.3％)、671.13(4.2％)、673.12(3.3％)、669.13(2.7％)、669.13(1.8％)、669.13(1.7％)、671.13(1.6％)、673.13(1.4％)；元素分析：C，50.28；H，5.58；Cl，15.90；N，2.09；O，21.53；P，4.63。
生物研究
使用式I化合物进行生物研究，例如4-((1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-基)氧基)-4-氧代丁酸(由化合物50、51、和52表示)；1-(二甲基氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙烷-2-醇(由化合物146、147、148表示)；
Figure GDA0002354989720001301
N，N-二甲基-2-[[(1R，3S，4R)-4，7，7-三甲基-3-苯基-3-二环[2.2.1]庚烷基]氧基]乙胺或N，N-二甲基-2-(((1R，2S，4S)-1，7，7-三甲基-2-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)乙烷-1-胺(化合物829，德伦环烷)和式II化合物，例如右美沙芬、其衍生物和代谢物。
实例185：DEX代谢和5HT2A受体阻断的中枢效应抗精神病药物在实验室啮齿动物中减弱由精神***和拟精神病药物诱发的活动过度。尽管由多巴胺能药剂，例如d-***诱发的活动过度被目前临床使用的典型和非典型抗精神病药逆转，但5HT2A受体拮抗剂更有效地抵抗由NMDA受体拮抗剂，例如类似苯环利定的通道阻断剂诱发的活动过度(Carlsson等人，The 5-HT2A receptor antagonist M100907is more effective incounteracting NMDA antagonist-than dopamine agonist-induced hyperactivity inmice[5-HT2A受体拮抗剂M100907在抵抗NMDA拮抗剂诱导的小鼠活动过度方面比多巴胺激动剂诱导的小鼠活动过度更有效]，J.Neural.Transm.[神经传动学报]106(2):123-9(1999))。匹莫范色林(ACP-103)是5HT2A受体拮抗剂的一个实例，其在测试区段前15min和0.3mg/kg MK-801(i.p.)合并给予(Vanover等人，Pharmacological and behavioralprofile of N-(4-fluorophenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide(2R，3R)-dihydroxybutanedioate(2:1)(ACP-103)，a novel5-hydroxytryptamine(2A)receptor inverse agonist[N-(4-氟苯基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)碳酰二胺(2R，3R)-二羟基丁二酸(2:1)(ACP-103)，新颖的5-羟色胺(2A)受体反向激动剂的药理学和行为学特征]，JPharmacol Exp Ther.[药理学和实验治疗学杂志]317(2):910-8(2006年5月)；以参照方式并入)。运动活性数据是在15-min区段期间在光照室收集。小鼠事先没接触过运动笼。在将小鼠置于运动室的不久之前，借由让每只小鼠的前爪和水平导线接触，同时借由尾巴的底部抓住小鼠来测量对肌松/共济失调的效应。小鼠需要在10s内使至少一只后爪和该导线接触以评为“通过”，做不到则被认为是共济失调。在分开的小鼠组测试各个剂量或剂量组合。在剂量为0.1和0.3mg/kg s.c的小鼠中，ACP-103显著减弱MK-801诱发的活动过度。[F(7，63)＝6.010；p<0.0001]，与类似抗精神病药的效应一致。
当在患有神经疾病的患者中和奎尼丁合并给予时(Schoedel等人，Evaluatingthe safety and efficacy of dextromethorphan/quinidine in the treatment ofpseudobulbar affect.[评价右美沙芬/奎尼丁在治疗假性延髓效应的安全性和有效性]Neuropsychiatric Disease and Treatment[神经精神疾病和治疗]2014:101161-1174；以参照方式将其整体内容并入)，右美沙芬是以10mg剂量使用，可给予一日两次。目前已知的沙格雷酯的临床剂量是100mg，通常以一日三次给予(Doggrell(2004)sarpogrelate:cardiovascular and renal clinical potential[沙格雷酯：心血管和肾脏的临床潜力]，Expert Opinion on Investigational Drugs[关于研究药物的专家意见]，13:7，865-874；以参照方式将其整体内容并入)。于是，目前沙格雷酯的临床剂量显著超过右美沙芬的临床剂量。鉴于沙格雷酯的分子量约为429，右美沙芬的分子量约为271，在目前的临床剂量，右美沙芬和沙格雷酯的合并使用并不得到1:1的摩尔比例。然而，此类1:1的摩尔比例是制备和使用右美沙芬的沙格雷酯盐的先决条件。因为沙格雷酯的目前临床用途是用于周边(非-CNS)适应症(Doggrell(2004)sarpogrelate:cardiovascular and renal clinicalpotential[沙格雷酯：心血管和肾脏的临床潜力]，Expert Opinion on InvestigationalDrugs[关于研究药物的专家意见]，13:7，865-874；以参照方式将其整体内容并入)，将沙格雷酯用于CNS适应症可能需要较低的剂量，因此能够和右美沙芬以右美沙芬的沙格雷酯盐或以1:1摩尔比例的混合物共同给予。在实验动物中，沙格雷酯通常以25mg/kg及以上的剂量给予以诱发周边效应(Ma等人，Effective treatment with combination ofperipheral5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine2receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistancewith hyperglycemia.[外周血5-羟色胺合成抑制剂和5-羟色胺2受体拮抗剂联合应用对糖皮质激素诱导的全身胰岛素抵抗和高血糖的有效治疗]J Diabetes Investig[糖尿病调查杂志]7(6):833-844(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。沙格雷酯的较高CNS活性的实例是由下例提供：在作用于中枢的5-HT2A激动剂DOI(3mg/kg；(1(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)-2-氨基丙烷)盐酸盐)之前30min，先给予斯泼累格-多雷大鼠(Sprague-Dawley rats)0.3、1和3mg/kg剂量的沙格雷酯，借由共同给予式I化合物、SARPODEXTM、DERADEXTM、或DERAPHANTM，DOI诱发的摇头的频率降低了。
式I化合物以及它的主要代谢物M1的两个对映异构体皆为5HT2A受体拮抗剂(Pertz等人，In-vitro pharmacology of a compound of formula I，and theenantiomers of its major metabolite:5-HT2A receptor specificity，stereoselectivity and modulation of ritanserin-induced depression of 5-HTcontractions in rat tail artery[式I化合物及其主要代谢物的对映体的体外药理学：5-HT2A受体特异性、立体选择性和利坦色林诱导的大鼠尾动脉5-HT收缩抑制的调节]，JPharm Pharmacol.[药学和药理学杂志]47(4):310-6(1995年4月)；以参照方式将其整体内容并入)。为了确认M1 S和R-对映异构体到达CNS的5HT2A受体的能力，用0.1mg/kg的MK801预处理大鼠，并使用常规的运动活性监测器在120-min测试区段期间监测式I化合物两者的一系列剂量下，MK801所激发的活动过度的减弱。
DEX作用于众多受体，其靶标之一是NMDA受体(Taylor等人，Pharmacology ofdextromethorphan:Relevance to dextromethorphan/quinidine
Figure GDA0002354989720001321
clinicaluse.[右美沙芬的药理学：与右美沙芬/奎尼丁
Figure GDA0002354989720001322
临床使用的相关性]Pharmacol Tuer.[药理学与治疗学]164:170-82(2016August)；以参照方式将其整体内容并入)。然而，比起其代谢物DO，DEX是较弱的NMDA受体拮抗剂。因此，比起DO，DEX不太可能诱发类似苯环利定的运动活性。在大鼠中比较DEX、DO和苯环利定(PCP)的行为效应。在诱发剂量依赖性运动过动、刻板动作和共济失调，DO(15-120mg/kg)是类似于PCP(1.25-20mg/kg)。DEX(15-120mg/kg)仅在较高剂量处理之后约45min诱发中度的活动过度。DEX和DO以相反方向修饰了10mg/kg PCP诱发的运动促进作用。用DO预处理是为促进，而DEX剂量依赖性地抑制PCP引起的活动过度(Székely等人，Induction of phencyclidine-like behavior inrats by DO but not DEX[通过DO但不通过DEX诱导大鼠中苯环利定样行为]，PharmacolBiochem Behav[药理学生物化学和行为学]，40(2):381-6(1991年10月)；以参照方式将其整体内容并入)。
实例186：式I化合物还有其主要代谢物的两个对映异构体为CYP2D6抑制剂。DEX是体外代谢研究中常用的受质，以揭露生物活性物质和药物的2D6抑制活性。在一组专门研究中，式I化合物是在DEX前给予并监测大鼠的运动活性120min，以证明式I化合物防止用DEX治疗的受试者出现活动过度。借由测量血浆DEX水平，这些研究是平行的。药物动力学(血浆DEX浓度)和药效动力学(MK-801和DEX诱发的活动过度)研究的组合是用于鉴定产生抗活动过度和DEX代谢抑止效果的最优化比例的M1对映异构体和(多个)剂量水平。
实例187：血糖和胰岛素敏感性：与相较于载体处理导致显著较高的基础胰岛素分泌的磺酰脲药物相反，DO及其前药DEX不显著改变从小鼠或人类胰岛或体内分泌的基础胰岛素(Marquard等人，Characterization of pancreatic NMDA receptors as possibledrug targets for diabetes treatment.[作为糖尿病治疗的可能药物靶标的胰腺NMDA受体的表征].Nat Med[自然医学]21(4):363-72(2015)；以参照方式将其整体内容并入)。更明确地说，经由饮用水施用DEX(4mg/ml)过夜并无改变小鼠中的基础血浆胰岛素和空腹血糖浓度，但造成，比起在非-DEX-处理的对照组中所见者，显著较高的由葡萄糖诱发的血浆胰岛素浓度和葡萄糖耐受性(腹膜内给予葡萄糖，1.5mg/kg体重)。
Marguard等人(2015)提出，DEX的效应是经由NMDA受体通道阻断剂介导，并特别点出DEX迅速代谢成为DO，为NMDA受体的强效抑制剂。为证明NMDA受体的参与，Marguard等人证实在缺乏NMDA受体功能的基改小鼠中并未观察到葡萄糖刺激的胰岛素分泌和葡萄糖耐受性。
为了测试DEX是否可造成患有2型糖尿病(T2DM)的人们中更高的血清胰岛素浓度和更低的血糖浓度，进行了2a期、双盲、安慰剂对照、随机化、交叉、单一剂量的证明概念研究(Marquard等人，Characterization of pancreatic NMDA receptors as possibledrug targets for diabetes treatment.[作为糖尿病治疗的可能药物靶标的胰腺NMDA受体的表征].Nat Med[自然医学]21(4):363-72(2015)；以参照方式将其整体内容并入)。招募了患有T2DM以二甲双胍(metformin)单一药物治疗的二十例男性(年龄59(46-66)岁，(平均(范围))；平均体重指数(BMI)29.2(25.2-34.1)kg m-2；糖化血红蛋白(HbA1c)6.9(6.5-7.4)％)。每人接受单次口服剂量的60mg DEX、270mg DEX、100mg金刚烷胺或安慰剂，接着在四个治疗日的药物摄入1h后进行口服葡萄糖耐受性测试(OGTT)，以7-14日的清除期隔开。与小鼠的结果一致，相较于安慰剂，DEX并无造成更高的空腹血清胰岛素浓度和更低的空腹血糖浓度，而且在高达270mg的剂量，并无引起任何严重的低血糖事件。相比之下，在口服葡萄糖摄入后，相较于安慰剂所见，60和270mg DEX剂量皆造成显著(P<0.05)更高的最大血清胰岛素浓度。
此外，主要终点在270mg DEX达到；亦即，比起在不同治疗日接受安慰剂的相同受试者，在接受270mg的DEX剂量的受试者中，OGTT(葡萄糖AUC1-3 h)之前2h内的血糖浓度曲线下面积是显著(P<0.05)较小。
血糖水平也处于周边5HT2A受体的控制的下(Yamada等人，Hyperglycemiainduced by the 5-HT receptor agonist，5-methoxytryptamine，inrats:involvementof the peripheral 5-HT2A receptor.[大鼠中5-HT受体激动剂5-甲氧基色胺诱导的高血糖：外周5-HT2A受体的参与]Eur J Pharmacol.[欧洲药理学杂志]323(2-3):235-40(1997)；以参照方式将其整体内容并入)。更明确地说，给予非选择性5HT受体激动剂，例如5-甲氧基色胺诱发的高血糖症是借由以5-HT2A受体拮抗剂酮舍林(ketanserin)以及作用于周边的5-HT2受体拮抗剂托西米定(xylamidine)来预防。这些结果表明5-甲氧基色胺诱发的高血糖症是由周边5-HT2A受体所介导。
带有双重多巴胺和血清素受体拮抗作用的第二代抗精神病药物已和葡萄糖耐受性受损和糖尿病的风险增加有关。尽管此主要归因于体重增加，但抗精神病药对葡萄糖耐受性也有直接的受体介导效应。某些5HT2A受体拮抗剂，例如酮舍林是损害胰岛素敏感性(Gilles等人，Antagonism of the serotonin(5-HT)-2receptor and insulinsensitivity:implications for atypical antipsychotics.[血清素(5-HT)-2受体的拮抗作用和胰岛素敏感性：对非典型抗精神病药物的影响]Psychosom Med.[身心医学]67(5):748-51(2005))；以参照方式将其整体内容并入)。在Gilles等人的研究中，将十名健康男性志愿者纳入单次剂量的40mg5-HT2拮抗剂酮舍林和安慰剂的双盲、安慰剂对照的交叉研究中。胰岛素敏感性是借由血糖正常-高胰岛素钳夹技术测量。在研究的两部分中，受试者是以α-1肾上腺素能拮抗剂苯氧苄胺处理，以控制此受体水平的酮舍林的效应。相较于安慰剂条件，受试者在酮舍林之后显示胰岛素敏感性显著降低(安慰剂：9.4+/-3.6mg/kg/min；酮舍林：7.7+/-2.1mg/kg/min；p＝.047)。
于是，合并DEX和5-HT2A受体拮抗剂可能导致血糖和胰岛素敏感性的协同效应，这在长期治疗的情况下可能是不欲见的，因为其可能具有性质上类似在于以抗精神病药物治疗的患者中观察到的非所希望的代谢副作用。这些效应可能会限制作为组合可安全给予的DEX和5-HT2A受体拮抗剂的剂量。
有两个方式，这些为本发明的一部分且这些致使能够在治疗上使用DEX和5HT2A受体拮抗剂的组合，同时降低周边代谢不良效应的风险。
一个方式是基于使用抑制CYP2D6的5HT2A受体反向激动剂或拮抗剂，并借此减少DEX转成DO。DEX和DO均是NMDA受体通道阻断剂，并且胰岛中的NMDA受体抑制被认为是葡萄糖刺激的胰岛素分泌的原因，并且DEX和DO增强了葡萄糖不耐受性(Marquard等人，Characterization of pancreaticNMDA receptors as possible drug targets fordiabetes treatment.[作为糖尿病治疗的可能药物靶标的胰腺NMDA受体的表征].Nat Med[自然医学]21(4):363-72(2015)；以参照方式将其整体内容并入)。由于DO是比DEX更强效的NMDA受体通道阻断剂(Pechnick等人，Comparison of the Effects of DEX，DO，andLevorphanol on the Hypothalamo-Pituitary-Adrenal Axis[DEX，DO和左啡烷对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响的比较]，The Journal Of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics[药理学与实验治疗学杂志]，309:515-522(2004)；以参照方式将其整体内容并入)，所以经由CYP2D6抑制DEX代谢可能降低DEX对葡萄糖刺激的胰岛素分泌和葡萄糖耐受性的效应的表达，并因此降低代谢副作用的风险。
第二个方式是选择具有中心对周边5HT2A受体占用率的最优选地比例的5HT2A受体反向激动剂或拮抗剂。因此，选择5HT2A受体反向激动剂或拮抗剂，以在产生非所希望的代谢效应，例如但不限于葡萄糖不耐受性的风险最低的剂量产生治疗上相关的中枢5HT2A受体占用率。
式I化合物是具有2D6抑制特性的5HT2A受体反向激动剂或拮抗剂。已检视式I化合物对葡萄糖耐受性和胰岛素抗性的急性和慢性效应(Takishita等人，Effect ofsarpogrelate hydrochloride，a 5-HT2 blocker，on insulin resistance in OtsukaLong-Evans Tokushima fatty rats(OLETF rats)，a type 2diabetic ratmodel.[沙格雷酯盐酸盐5-HT2阻断剂对Otsuka Long-Evans Tokushima肥胖大鼠(OLETF大鼠)胰岛素抵抗的影响，这是一种2型糖尿病大鼠模型]J Cardiovasc Pharmacol[心血管药理学杂志]43(2):266-70(2004)；以参照方式将其整体内容并入)。在这些研究中，2型糖尿病模型大冢龙-伊文斯德岛脂肪大鼠(Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats)被随机分为2组；这些以30mg/kgBW/d式I化合物治疗4周(HTB组)和无(对照组)。和对照组相比，HTB组的葡萄糖输注率显著增加。HTB组的口服葡萄糖耐受性测试后的血糖水平和血浆胰岛素和血脂的水平均显著低于对照组。显示出式I化合物逆转包括糖皮质激素药物治疗在内的各种手段所诱发的胰岛素抗性(Ma等人，Effective treatment with a combination of peripheral5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine-2receptorantagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance withhyperglycemia.[外周血5-羟色胺合成抑制剂和5-羟色胺2受体拮抗剂联合应用对糖皮质激素诱导的全身胰岛素抵抗和高血糖的有效治疗]J Diabetes Investig[糖尿病调查杂志]7:833-844(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
式I化合物对血糖和胰岛素敏感性的协同效应已显示在数个药物，包括卡比多巴(carbidopa)(Ma等人，Effective treatment with a combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine-2receptorantagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance withhyperglycemia.[外周血5-羟色胺合成抑制剂和5-羟色胺2受体拮抗剂联合应用对糖皮质激素诱导的全身胰岛素抵抗和高血糖的有效治疗]J Diabetes Investig [糖尿病调查杂志]7:833-844(2016)；以参照方式将其整体内容并入)和吡格列酮(pioglitazone)(Iizuka等人，Beneficial effects of a compound of sarpogrelate hydrochloride，a 5-HT2Areceptor antagonist，supplemented with pioglitazone on diabetic model mice.[补充有吡格列酮的沙格雷酯盐酸盐的化合物，一种5-HT2A受体拮抗剂，对糖尿病模型小鼠的有益作用]Endocr Res.[内分泌研究]34(1-2):18-30(2009)；以参照方式将其整体内容并入)。
式I化合物的胰岛素敏化效应已经在人类中证实(Kokubu等人，Persistentinsulin-sensitizing effects of sarpogrelate hydrochloride，a serotonin 2Areceptor antagonist，in patients with peripheral arterial disease.[沙格雷酯盐酸盐(一种血清素2A受体拮抗剂)对外周动脉疾病患者的持续胰岛素敏感作用]Circ J[循环杂志]70(11):1451-6(2006)；以参照方式将其整体内容并入)。在患有周边动脉疾病的24名患者(19名男性，76+/-9岁)中，在给予式I化合物(300mg/日)的2周之前和之后，测量胰岛素抗性指数(空腹免疫反应性胰岛素)。24个患者中的十六名在3个月的治疗后也被检查。治疗2周后，观察到空腹免疫反应性胰岛素显著降低(p＝0.03)。治疗3个月后，空腹免疫反应性胰岛素的显著降低(16.0+/-10.3vs 9.2+/-2.0μU/mL，p＝0.03)是维持。
式I化合物迅速代谢成代谢物，其也具有5HT2A受体拮抗剂和2D6抑制特性两者。代谢物的两个对映异构体都具有生物活性并共享阻断5HT2A受体和2D6的能力。为了建立哪一个对映异构体和DEX合并是具有最优化特性，评估了这些物质单独及和DEX合并对口服葡萄糖耐受性的影响(Taniguchi等人，Diabetes[糖尿病]，55，2371-2378(2006)；以参照方式将其整体内容并入)。此方法是基于测量全血糖和血浆胰岛素。将测试物质投至雄性斯泼累格-多雷大鼠(组大小：每组8只)。动物是在整夜未食并单独圈养后测试。测试物质是在葡萄糖挑战之前60分钟，即在基线血糖测量之后给予。在血糖测量之后，于T0，以2g/kg的葡萄糖口服强饲来挑战动物。在8个时间点：基线(处理之前)、T0(葡萄糖之前)，随后在葡萄糖挑战后的15、30、60、90、120和180分钟，使用市售葡萄糖测量仪，从尾部切割尖端收集的一滴血液测量血糖。
实例188：单独的式1对AD病理生理学的效应：慢性糖尿病性代谢状态和AD病理生理学的风险和出现之间的联是近年来一直被怀疑和证实(Goldwasser等人，Breakdown ofthe Cerebrovasculature and Blood-Brain Barrier:A Mechanistic Link betweenDiabetes Mellitus and Alzheimer's Disease.[脑血管和血脑屏障的破裂：糖尿病与阿尔茨海默病之间的机制联系]J Alzheimers Dis[阿尔茨海默病杂志]54(2):445-56(2016年8月1日)；以参照方式将其整体内容并入)。在几个大型的尸检系列中，临床诊断为典型AD的受试者中超过三分的一显示出脑血管疾病的证据，并且不得不被重新归类为混合型痴呆(Grandal Leiros等人，Prevalence and concordance between the clinical and thepost-mortem diagnosis of dementia in a psychogeriatric clinic[在精神病学诊所中痴呆的临床和死后诊断之间的患病率和一致性]，Neurologia[神经学]S0213-4853(16)30070-6(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。从临床角度来看，所希望的是将AD疗法扩展到目前批准的药物和机制之外，并借由优化在老年受试者中的潜在糖尿病性代谢状态或相当频繁的2型糖尿病来解决认知障碍。的确，血糖控制被认为对认知障碍的严重度有影响(Zilliox等人，Diabetes and Cognitive Impairment.[糖尿病和认知障碍]Curr DiabRep[最新糖尿病报告]，16(9):87(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
由于如上所述的式I化合物的特异性抗糖尿病效应，因此可设想到意图对AD的症状和疾病进展、以及主要是血管起源的认知障碍(多发梗塞性痴呆、血管性痴呆、血管性认知功能障碍等)的附加益处。
基于日本的管制标示，与安慰剂相比，在内科的式I化合物疗法的不良事件发生率相当地低，并且所报导的AE的性质被认为是可接受的；因此，也在老年、多发病人群中添加式I化合物疗法的益处-风险比似乎是可以捍卫的。
实例189：化合物在体内立体选择性逆转精神***所诱发的活动过度：运动活性数据是在15-min区段期间在光照室收集。小鼠事先没接触过运动笼。在将小鼠置于运动室的不久之前，借由让每只小鼠的前爪和水平导线接触，同时借由尾巴的底部抓住小鼠来测量对肌松/共济失调的效应。小鼠需要在10s内使至少一只后爪和该导线接触以评为“通过”，做不到则被认为是共济失调。在分开的小鼠组测试各个剂量或剂量组合。在剂量为0.1和0.3mg/kg s.c的小鼠中，ACP-103显著减弱MK-801诱发的活动过度。[F(7，63)＝6.010；p<0.0001]，与类似抗精神病药的效应一致。
表达人类重组5HT2A受体的HEK-293细胞是用于拮抗剂放射性配体结合研究。式I化合物，例如化合物50外消旋体和两个对映异构体是以范围从3.0E-11M至1.0E-07M的浓度施用。M1对映异构体是以范围从1.0E-11M至3.0E-08M的浓度施用。IC50值(造成对照组特异性结合的半数最大抑制的浓度)和希尔是数(nH)是借由平均重复值所生成的竞争曲线的非线性回归分析，使用希尔方程式曲线拟合来决定。抑制常数(Ki)是使用郑-普鲁萨福方程式(Cheng Prusoff equation)计算。两个沙格雷酯对映异构体均是[3H]酮舍林结合的强效抑制剂(表1)。M1对映异构体也强效地结合至5HT2A受体，Ki值比沙格雷酯对映异构体的Ki值高了约一个数量级(表1)。就5-HT2A受体结合沙格雷酯或其主要代谢物而言，对映异构体之间并无有意义的差异。
表3沙格雷酯(外消旋体和对映异构体)和M-1对映异构体对5-HT2A受体结合的抑制效应
Figure GDA0002354989720001371
为了确认M1对映异构体诱发和CNS疾病有关并就5-HT2A受体激动剂和反向激动剂而言为已知的效应的能力，分开组别的雌性温斯特大鼠(Wistar rats)(n＝6-9)，每笼圈养4-5只，在标准菌落室条件下，自由取用食物和水，用两个M1对映异构体的一的不同剂量(0、3或10mg/kg)腹膜内预处理，接着15分钟之后用0.1mg/kg的MK801或其载体，然后立即放入计算机控制的运动活性记录室(25x 35.5x 34cm，L x W x H；透明树脂玻璃墙壁和不透明的塑料地板；封闭在减音通风隔间内)持续60分钟，在该期间，记录红外光电池中断(离地面5厘米和14厘米)作为运动活性的量度。MK-801是类似苯环利定的NMDA受体通道阻断剂，经常用于包括新颖抗精神病药在内的新颖疗法的精神药理学研究。方差分析(ANOVA)已揭露M1剂量的主要效应及M1剂量和MK-801治疗因子之间的交互作用是对于(-)M1对映异构体[分别为F(2，39)＝6.154；p＝0.0048，F(2，39)＝4.613；p＝0.0159]而非对于(+)M1对映异构体[分别为F(2，42)＝0.5211；p＝0.5977，F(2，42)＝0.5229；p＝0.5966]。如图7所示，(-)M1对映异构体的两个剂量以及3mg/kg的原型5-HT2A受体拮抗剂M-100，907降低MK-801诱发的活动过度(Dunnett氏的多重比对测试)。于是，尽管M1对映异构体之间在结合至5-HT2A受体时没有显著差异，但出乎意料的是，这些对映异构体中仅有一个在已知对5-HT2A受体阻断敏感的精神运动活化的临床前模型中发挥功效。
实例190：逆转大鼠中由嗅球切除术诱发的活动过度：在一组专门研究中，在克他命/甲苯噻嗪麻醉下对成年雄性斯泼累格-多雷大鼠(Charles River，Germany)进行双侧嗅球切除术。在手术后允许动物恢复14天，同时每日管理以消除或许会出现的任何攻击性。以相同的方式管理伪手术的动物，但嗅球保持完整。在连续的测试区段之间间隔72小时，对每只大鼠进行4次的给予和运动活性测试。在每次测试区段之前，先用右美沙芬(0、15、30或60mg/kg，口服)处理动物，15min后用沙格雷酯(1、3和10mg/kg，腹膜内)且再15min后置于Opto-Varimex笼中，以记录运动活性超过30min。大部分在测试区段的早期部分观察到嗅球切除术后大鼠的活动过度。图8呈现了在测试之前15分钟计数的平均活动，当被切除的动物的活动显著高于伪对照组时的平均活动。ANOVA揭露了手术和沙格雷酯剂量因子两者的显著主要效应[分别为F(1，88)＝5.04，p＝0.0273；F(3，88)＝5.02，p＝0.0029]。事后成对比较(Sidak氏的多重比较测试)确认了被切除者和伪手术者之间的显著差异仅在测试前以载体而非沙格雷酯预处理的大鼠中观察到。相较于接受载体而非沙格雷酯的个别对照组，以3或10mg/kg沙格雷酯预处理的被切除的大鼠花费更少的时间在步行。在不影响伪手术大鼠的活动的剂量下观察到了沙格雷酯的这些抗活动过度效应，因此不反映运动能力的泛发性非特定损害。于是，出乎意料的是，尽管之前被称为受限在周边而仅最少地穿透血脑屏障的5-HT2A受体拮抗剂(Obata H等人Antinociception in rat by sarpogrelate，aselective 5-HT(2A)receptor antagonist，is peripheral.[通过沙格雷酯(一种选择性5-HT(2A)受体拮抗剂)对大鼠的抗伤害作用是外周的]Eur J Pharmacol[欧洲药理学杂志]404(1-2):95-102(2000))，观察到沙格雷酯在嗅球切除术后的大鼠─经常用于研究CNS药物，例如抗抑郁剂的模型─发挥行为特异性的抗活动过度效果。
实例191：抑制体外和体内右美沙芬代谢：在人肝微粒体中测量右美沙芬O-去甲基酶活性。将沙格雷酯(1.0E-8M至3.0E-5M)或M-1(浓度：3.0E-9M至1.0E-5M)和右美沙芬溶于乙腈并用乙腈连续稀释至所需浓度，以给予在孵育混合物中的1.0％最终有机溶剂浓度。孵育混合物含有汇集的人肝微粒体(最终浓度：0.25mg/ml)、右美沙芬、和NADPH生成***(1.3mM NADP+、3.3mM葡萄糖6-磷酸盐、3.3mM MgCl2、和0.4U/ml葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)。在孵育和离心后，用乙腈将上清液稀释100倍，随后注入LC-MS/MS***。所有孵育是进行一式三份，将平均值用于分析。IC50值(造成对照组特异性结合的半数最大抑制的浓度)和希尔是数(nH)是借由平均重复值所生成的竞争曲线的非线性回归分析，使用希尔方程式曲线拟合来决定。两个沙格雷酯对映异构体均抑制CYP2D6介导的右美沙芬O-去甲基化(表4)。
表4.沙格雷酯(外消旋体和对映异构体)和M-1对映异构体对CYP 2D6活性的抑制效应。
Figure GDA0002354989720001391
虽然M1的两个对映异构体均显著抑制2D6活性，IC50值为0.038-0.096μM，但沙格雷酯对映异构体的效力是小了约10-15倍(表4)。基于先前的体内研究，沙格雷酯被归类为弱的2D6抑制剂。此分类是基于底物UC增加少在2倍(即依据美国食品和药物管理局提供的指南，Draft guidance for industry:drug interaction studies-study design，dataanalysis，implication for dosing and labeling recommendations.[行业指南草案：药物相互作用研究-研究设计，数据分析，给药和标签建议的意义]Center for DrugEvaluation and Research[药物评估和研究中心]，美国食品及药物管理局(2012)，http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm292362.pdf)。
药物动力学研究是在装有颈静脉插管的雄性温斯特大鼠中进行。沙格雷酯盐酸盐是在Pharmasolv:PBS缓冲液(5:95)混合物中配制并以2mg/kg剂量静脉内给予。在预定的时间点使用肝素作为抗凝血剂从颈静脉收集血液样品：5min、15min、30min、1h、1.5h、2h、4h、和6h。LC-MS/MS生物分析方法是用来同时定量血浆样品中的沙格雷酯和M1。在2mg/kg静脉推注给予后，血浆水平曲线显示小的个体间变异性(图9)。估计末端消除半衰期为1.21±0.159h。因为在第一个取样时间点测到最高的M1浓度，所以沙格雷酯的M1代谢物的形成是快速的。尽管形成迅速，游离M1代谢物的浓度在循环中低于母体化合物的浓度好几个数量级(M1/沙格雷酯比例为2.98±0.597％)。于是，虽然比起母体化合物，M1对映异构体是显著更加强效的2D6抑制剂，但M1的潜在影响是因M1和沙格雷酯的血浆AUC比例表明的M1低相对暴露量而减轻。
实例191：在另外一组研究中，在大鼠中研究了沙格雷酯抑制体内右美沙芬代谢的能力。购自詹维尔实验室(Janvier Labs)(法国)的成年雄性斯泼累格多雷大鼠(RjHan:SD)圈养在12h光照/12h黑暗周期的气候控制室中，随意取用食物和水。在采血前的两三天，在大鼠的颈静脉设置导管，然后，在手术后直接用卡洛芬(Carprofen)(5mg/kg)处理大鼠一次，每天用肝素(500IE/ml)(20μl/大鼠/日)润洗导管。在实验当天，以口服管饲法给予右美沙芬(50mg/kg)，接着在t＝0h，立即经由血管入口以静脉内推注沙格雷酯(1、3或10mg/kg；外消旋体或对映异构体之一)或载体。在四个时间点收集血液样品，直到右美沙芬给予后的6小时。样品大小为80μl Li-肝素全血/时间点，即40μl Li-肝素血浆/时间点。将全血样品储存在冰上，直到离心(10min，在3000g，4℃)。血浆是在收集后的45min以内制备，在-20℃冷冻并储存在此温度下，直到加工用于LC-MS分析。
如图10所示，在以沙格雷酯(外消旋体或对映异构体)处理的大鼠中，即使在较晚的时间点，右美沙芬的血浆水平仍然是高的，而在以载体处理的大鼠中，右美沙芬水平朝着6-h时间点下滑。
出乎意料的是，右美沙芬的AUC定量指出，在10mg/kg的最高测试剂量，沙格雷酯使右美沙芬AUC增加了5.3-6.9倍。即使在3mg/kg的较低剂量下，右美沙芬AUC也增加了2.7(对于(-)对映异构体)至3.3倍(对于(+)对映异构体)。
表5.在以沙格雷酯(外消旋体和对映异构体)治疗的大鼠中的右美沙芬血浆浓度的曲线下面积(0-6h)分析
Figure GDA0002354989720001401
实例192：在以沙格雷酯和右美沙芬的组合治疗的大鼠中抑制苯环利定所诱发的活动过度：在大鼠中比较DEX、DO和苯环利定(PCP)的行为效应。在诱发剂量依赖性运动过动、刻板动作和共济失调，DO(15-120mg/kg)是类似于PCP(1.25-20mg/kg)。DEX(15-120mg/kg)仅在较高剂量处理之后约45min诱发中度的活动过度。DEX和DO以相反方向修饰了10mg/kg PCP诱发的运动促进作用。
在一组专门研究中，化合物50外消旋体和对映异构体是和DEX共同给予，以证明此类(多个)药物组合抵消精神运动活化和过动的能力。雄性斯泼累格-多雷大鼠被腹膜内给予化合物50(沙格雷酯外消旋体)、(-)沙格雷酯、(+)沙格雷酯或载体以及皮下(外消旋体实验)或口服(对映异构体实验)右美沙芬或载体(水)且个别地置于Opto-Varimex-4自动轨道。十五分钟后，从箱子中取出大鼠，注射苯环利定(PCP；5mg/kg，皮下)并返回自动轨道再105min(即直到总记录时间为120min)。数据分析是聚焦在测试的第二个一半(60-120min)。ANOVA已揭露沙格雷酯剂量和右美沙芬剂量之间的显著交互作用(图11，上图；F(9，120)＝2.38，P＝0.015)。
在(-)沙格雷酯(图11，中间图；F(9，141)＝3.07，P＝0.002)观察到和右美沙芬剂量类似的统计学显著的交互作用，但(+)沙格雷酯则否(图11，下图；F(9，120)＝1.65，P＝0.1)。事后分析指出，在右美沙芬的存在下，3mg/kg的沙格雷酯外消旋体以及1mg/kg或3mg/kg(-)沙格雷酯抑制经PCP处理的大鼠中的活动过度(Dunnett的多重比较测试)。就体外(表4)和体内(表5)抑制右美沙芬代谢而言，考虑到沙格雷酯的(-)对映异构体比起(+)对映异构体的效力较差，此结果模式是出乎意料的。
当没有右美沙芬给予时，沙格雷酯外消旋体和沙格雷酯对映异构体皆无降低经PCP处理的大鼠的活动。当和右美沙芬合并给予时，无论右美沙芬本身是否减少(皮下给予，以沙格雷酯外消旋体实验)或增强(口服给予，以沙格雷酯对映异构体实验)经PCP处理的大鼠的运动活性，皆观察到沙格雷酯的抑制效应。于是，在精神运动活化的受试者，例如带有暴露于拟精神病药物PCP后的活动过度的大鼠中，右美沙芬的存在对于沙格雷酯发挥抑制效应可能是必要的。右美沙芬和沙格雷酯之间的此类超迭加交互作用模式是出乎意料的。
实例193：评估血糖水平和口服葡萄糖耐受性的方法：将测试物质给予至成群圈养并自由取用食物和水的雄性温斯特(Han)大鼠(在实验开始时，180-280g；詹维尔实验室(Janvier Labs))。在整夜未食后，将尾部的尖端切下，每只大鼠秤重，个别圈养，并在无压力下放在安静的房间。大约1小时后，使用市售葡萄糖测量仪，用从尾部尖端收集的一滴血液测量基线血糖(
Figure GDA0002354989720001411
Lifescan)，随后大鼠接受腹膜内注射沙格雷酯和/或右美沙芬，30min后，再次测量血糖，并立即用2g/kg葡萄糖借由口服强饲法挑战大鼠。随后，在6个时间点测量血糖，直到葡萄糖挑战后180分钟。如图12所示，有药物治疗的主要效应(F(4，59＝12.0，p<0.0001)。事后成对组比较指出，当单独给予时，右美沙芬已显著地降低血糖水平，当它和沙格雷酯外消旋体或对映异构体的任一结合并给予时，右美沙芬的此效应被逆转。
实例194：使用比格犬的52周慢性毒性测试和5周恢复测试(Suzuki等人，Pharmacology&Therapeutics[药理学与治疗学]第19卷'91增刊)：将化合物50盐酸盐以5、20、80和320mg/kg/日的剂量水平口服给予比格犬，连续52周。没有动物死亡或在极端情况下被处死，无论性别如何。就大致状况而言，注意到接受320mg/kg/日的雄性和雌性和接受80mg/kg/日的雄性的呕吐和接受320mg/kg/日的雌性的流涎。接受320mg/kg/日的雄性和雌性动物的体重增加受到抑制。在接受80mg/kg/日及以上的雌性中，食物摄取受到抑制。接受320mg/kg/日的雌性也显示出饮水抑制。在恢复期间，所观察到的大致状况在对照组和处理组之间显示无差异。在心电图或眼科检查中没有和治疗相关的变化。在尿液分析中，揭露了接受320mg/kg/日的雌性的蛋白质增加，在血液学检查中，接受320mg/kg/日的雄性的血小板计数增加，而在生化检查中，接受80mg/kg/日及以上的雄性、和接受320mg/kg/日的雌性的钾增加了。在停药后，这些变化恢复了。接受80mg/kg/日及以上的雄性的甲状腺和肝脏的相对重量增加了，但在组织病理学检查中未见到和治疗相关的变化。在组织病理学检查中，接受320mg/kg/日的雄性的肾皮质髓质边界区出现脂肪变性。然而，在恢复期间，并无发现此变化。在52周的研究中，化合物50盐酸盐的剂量水平没有影响，估计为20mg/kg。
虽然本案已例示并描述本发明的某些特征，但熟习此艺者现在将想到许多修饰、取代、变化、及等效物。因此，应当理解的是，随附申请专利范围是意图涵盖落入本发明真实精神内的所有此类修饰和变化。本领域技术人员将理解的是，在不脱离随附申请专利范围所陈述的本发明的精神和范围的下，可在形式和细节上进行各式变化。本领域技术人员将认知到、或不使用过度常规实验就能够确定本案所述发明的特定实施例的许多等效实例。此类等效例是意图被涵盖在申请专利范围的范围内。合理的变化不被认为是脱离本发明的范围。将显而易见的是，依此说明的发明可以变化且可进行对本案陈述的例示实例的各式修饰、添加、取代、和变化，而不脱离本发明的精神，因此，被认为落于本发明的范围内。上文引用的所有文件，包括，但不限于印刷出版物、和临时和经常性的专利申请案是以参照方式将其整体内容并入本文。
实例195：逆转大鼠中由NMDA受体阻断诱发的活动过度：为了确认本发明(式I化合物)诱发类似抗精神病药的效应的能力(所述效应和对抗痴呆的行为和精神症状的效力有关并且对于5-HT2A受体激动剂和反向激动剂而言是已知的)，分开组别的大鼠，在标准栖息室条件下圈养，自由取用食物和水，用德伦环烷的不同剂量(最高达30mg/kg)预处理，接着用NMDA受体通道阻滞剂或其载体预处理，并且然后立即放入计算机控制的运动活性记录室。NMDA受体通道阻断剂经常用于包括新颖抗精神病药在内的新颖疗法的精神药理学研究。方差分析(ANOVA)用于揭示德伦环烷剂量的主要效应以及德伦环烷剂量与NMDA受体治疗因子之间的交互作用。
实例196：逆转大鼠中由嗅球切除术诱发的活动过度：在一组专门研究中，成年雄性大鼠进行双侧嗅球切除术，这是一种常用于研究CNS药物(如抗抑郁剂)的模型。在手术后允许动物恢复至少14天。以相同的方式管理伪手术的动物，但嗅球保持完整。在每次测试区段之前，用右美沙芬(最高达60mg/kg，口服)与式I化合物(最高达30mg/kg，口服)组合治疗动物，并且然后置于活动监视器中进行运动活动记录。大部分在测试区段的早期部分观察到嗅球切除术后大鼠的活动过度。结果呈现了当被切除的动物的活动显著高于伪对照组时的平均活动时，在测试区段的早期部分计算的平均活动。ANOVA用于揭示手术和治疗剂量因素两者的显著主要影响。在不影响伪手术大鼠的活动的剂量下观察到了德伦环烷的抗活动过度效应，因此不反映运动能力的泛发性非特定损害。
实例197：抑制右美沙芬代谢：在人肝微粒体中测量右美沙芬O-去甲基酶活性。将式I化合物(浓度：最高达3.0E-5M)和右美沙芬溶于乙腈并用乙腈连续稀释至所需浓度，以给予在孵育混合物中的约1.0％的最终有机溶剂浓度。孵育混合物含有汇集的人肝微粒体、右美沙芬、和NADPH生成***。在孵育和离心后，用乙腈将上清液稀释至100倍，并且然随后注入LC-MS/MS***。所有孵育是进行一式三份，并将平均值用于分析。IC50值(造成对照组特异性结合的半数最大抑制的浓度)和希尔系数(nH)是使用例如平均重复值所生成的竞争曲线的非线性回归分析的方法，使用希尔方程式曲线拟合来决定。观察到德伦环烷抑制CYP2D6介导的右美沙芬O-去甲基化。
基于以前以地昔帕明为底物的人类研究，式I化合物可被归类为弱2D6抑制剂(Laine K等人，(2004)59:893–898，Effect of the novel anxiolytic drugderamciclane on cytochrome P450 2D6 activity as measured by desipraminepharmacokinetics[通过去甲丙咪嗪药代动力学测量的新颖抗焦虑药物德伦环烷对细胞色素P450 2D6活性的影响].Eur J Clin Pharmacol[欧洲临床药理学杂志](2004)59:893–898)。此分类是基于底物AUC增加约2倍(即依据美国食品和药物管理局提供的指南，Draftguidance for industry:drug interaction studies-study design，data analysis，implication for dosing and labeling recommendations.[行业指南草案：药物相互作用研究-研究设计，数据分析，给药和标签建议的意义]Center for Drug Evaluation andResearch[药物评估和研究中心]，美国食品及药物管理局(2012)，http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance ComplianceRegulatory Information/Guidances/ucm292362.pdf)。
在大鼠体内进行的药代动力学研究中，在体内研究了式I化合物抑制右美沙芬代谢的能力。将成年大鼠圈养在12h光照/12h黑暗周期的气候控制室中，随意取用食物和水。在实验当天，以口服管饲法给予右美沙芬(50mg/kg)，接着立即给予德伦环烷(最高达30mg/kg)或载体(t＝0h)。在多个时间点收集血液样品，直到右美沙芬给予后的24小时。样品大小为约80μl Li-肝素全血/时间点，即40μl Li-肝素血浆/时间点。将全血样品储存在冰上，直到离心(10min，在3000g，4℃)。血浆是在收集后的45min以内制备，在-20℃冷冻并储存在此温度下，直到加工用于LC-MS分析。在用式I化合物处理的大鼠中，即使在较晚的时间点，右美沙芬的血浆水平仍然是高的，而在以载体处理的大鼠中，右美沙芬水平下降更快。
实例199：式I化合物对右美沙芬和美金刚的辨别性刺激作用的效应：药物辨别通常用于评估由精神活性药物产生的感受间刺激控制(Sukhotina IA等人，Effects ofcalcium channel blockers on behaviors induced by the N-methyl-D-aspartatereceptor antagonist，dizocilpine，in rats.[钙通道阻滞剂对大鼠中由N-甲基-D-天冬氨酸盐受体拮抗剂、地佐环平诱发的行为的影响].Pharmacol Biochem Behav[药理学生物化学和行为学](1999)63:569-80)。这些方法用于解决某些类别的CNS活性药物(如NMDA受体通道阻滞剂)产生不良反应的能力(Nicholson KL等人，Evaluation of thereinforcing and discriminative stimulus properties of the low-affinity N-methyl-D-aspartate channel blocker memantine.[评估低亲和力N-甲基-D-天冬氨酸通道阻断剂美金刚的增强和辨别刺激性质]Behav Pharmacol[行为药理学](1998)9:231-43)。
成年雄性Wistar大鼠单独饲养，可随意获得水。在行为测试后限制食物消耗为14-16克/天，以保持恒定的体重(300-330g)。行为训练和测试是使用标准的两杆操作调节室进行的，该调节室通过接口连接到微型计算机并由MED-PC软件控制。每个室均配有食物分配器，可分配45mg食物颗粒。在每次药物辨别训练区段开始时，给大鼠腹腔注射0.056mg/kg地佐环平或生理盐水，回到它们的居住笼，然后15min后放入操作室中总共15min。在测试区段期间，任一杠杆上的10个连续反应产生了颗粒输送。在测试区段前，进行了两次注射；一次腹腔注射德伦环烷(3mg/kg)或其载体(注射时间60min)并且一次注射地佐环平(0.056mg/kg)、美金刚(10mg/kg)、右美沙芬(30mg/kg)或生理盐水(注射时间15min)。计算每个测试区段地佐环平指定杠杆(DLR)上的应答百分数和应答率(应答/秒)，以确定德伦环烷在没有显著损害操作性能(图14B)的剂量下显著降低NMDA受体通道阻断剂的辨别性刺激效应的强度(图14A)。在德伦环烷的存在下，美金刚的辨别刺激效应强度降低(上图1)表明德伦环烷可以控制NMDA受体通道阻断剂(如右美沙芬)的不良效应(Nicholson KL等人，Evaluation ofthe reinforcing properties and phencyclidine-like discriminative stimuluseffects of dextromethorphan and dextrorphan in rats and rhesus monkeys.[评价右美沙芬和右啡烷在大鼠和恒河猴中的增强特性和苯环类辨别性刺激效应].Psychopharmacology[精神药理学](1999)146:49-59)，这不仅可以通过抑制右美沙芬的代谢控制(Zawertailo LA等人，Effect of metabolic blockade on the psychoactiveeffects of dextromethorphan.[代谢阻断对右美沙芬的精神效应的影响].HumPsychopharmacol[人类精神药理学](2010)25:71-9)，而且可以通过药代动力学机制控制。因此，考虑到德伦环烷的2D6抑制特性，德伦环烷最有效地控制经由CYP 2D6代谢的NMDA受体通道阻断剂(如右美沙芬)的主观效应。
实例200：式I化合物与NMDA受体通道阻滞剂组合给予的类似抗抑郁效应：尾悬吊是研究抗抑郁药物的经典试验之一，并且还用于评价NMDA受体通道阻断剂的类似抗抑郁效应(Kos T等人，Effect of 5-HT3 receptor antagonist MDL 72222on behaviorsinduced by ketamine in rats and mice.[5-HT3受体拮抗剂MDL 72222对克他命诱导的大鼠和小鼠行为的影响].European Neuropsychopharmacology[欧洲神经精神药理学](2006)16:297-310)。将小鼠从圈养房间转移到其居住笼中的测试区域，并在药物治疗前使其适应新环境至少1小时。通过尾部悬吊诱发不动性，从而将小鼠单独附着在桌子上方65cm处的纸胶带上。将胶带放置在距尾尖约1cm处。将动物悬挂6min并记录不动的持续时间。仅当小鼠完全静止时，才认为它们是不动的。在测试区段前，进行了两次注射；一次腹腔注射德伦环烷(3mg/kg)或其载体(注射时间60min)并且一次注射美金刚(3mg/kg)、右美沙芬(10mg/kg)或生理盐水(注射时间30min)。虽然单独给予这些剂量水平的治疗均没有统计学上的显著效果，但将德伦环烷与右美沙芬组合给予显著减少了不动时间，这表明该组合具有类似抗抑郁的潜力(图15A)。德伦环烷与美金刚的组合也将不动时间减少了57％(P＝0.1)。出人意料地，当与另一种5-HT2A/2C受体拮抗剂利坦色林(1mg/kg)组合给予亚有效剂量的美金刚(3mg/kg)时，未观察到不动时间减少(图15B)。相反，利坦色林能够逆转有效剂量的美金刚(10mg/kg)的类似抗抑郁效应。这些结果表明，当与NMDA受体通道阻断剂组合给予时，德伦环烷能够产生药效动力学效应，这将其与5-HT2A/2C受体拮抗剂和反向激动剂类的至少一些其他代表区分开。
实例201：式I化合物与NMDA受体通道阻滞剂组合给予的抗焦虑效应：冲突试验(如盖勒-赛夫特试验)通常用于研究药物的抗焦虑作用，并且也用于评估谷氨酸受体拮抗剂的抗焦虑作用(Pietraszek M等人，Anxiolytic-like effects of mGlu1 and mGlu5receptor antagonists in rats.[mGlu1和mGlu5受体拮抗剂在大鼠中的类似抗焦虑作用].Eur J Pharmacol[欧洲药理学杂志](2005)514:25-34)。
使用标准操作调节室，该调节室通过接口连接到计算机并由MED-PC软件控制，训练大鼠在多重固定比率(FR)20(仅食物)、FR 20(食物和电击)时间表下杠杆按压，其中三个7-min未受惩罚的部分与三个3-min受惩罚的部分交替，总区段长度为30min。调整每只单独大鼠的电击安培数和持续时间。在每个区段的惩罚和未惩罚部分中，将数据分析为应答率(每秒应答)。出于分析目的，药物试验期间获得的应答率数据表示为相对于5天基线的应答率变化。在测试区段前，进行了两次注射；一次腹腔注射德伦环烷(1mg/kg)或其载体(注射时间60min)并且一次注射美金刚(3mg/kg)或生理盐水(注射时间30min)。德伦环烷和美金刚两者的剂量水平对受惩罚或未受惩罚的应答都有明显影响(图16A和16B)。然而，当组合给予亚有效剂量的美金刚和德伦环烷时，观察到大鼠发出显著更多的惩罚应答，这表明德伦环烷与美金刚之间的协同相互作用导致焦虑减少。
实例202：式I化合物与NMDA受体通道阻滞剂组合给予的抗攻击效应：隔离圈养的雄性小鼠容易发展并表现出对入侵者的攻击性。此类范例已被用于评估NMDA受体通道阻断剂的抗攻击性(Belozertseva IV，Bespalov AY，Effects of NMDA receptor channelblockade on aggression in isolated male mice[NMDA受体通道阻滞对离体雄性小鼠攻击性行为的影响]，Aggressive Behavior[攻击性行为](1999)25:381-396)。在这些实验中，将小鼠单独圈养，并从隔离的前两周后开始，重复(一周两次)攻击分组圈养的刺激性入侵小鼠4分钟。只有始终对入侵者表现出攻击行为的常驻小鼠被用于药物测试。当常驻小鼠在至少三次连续测试中表现出对入侵者的攻击，并在隔离状态下生活了至少35天时开始药物测试。入侵者小鼠以每组5只圈养。测试前三十分钟，将小鼠用美金刚(10mg/kg)与德伦环烷(3mg/kg)或利坦色林(1mg/kg)结合治疗。当单独使用时，所选剂量的化合物均不会对激动行为(攻击、咬伤、威胁、尾巴嘎嘎作响、直立和侧倾姿势、推动和后退)施加任何明显的影响。但是，当美金刚与德伦环烷(但不是利坦色林)组合时，在没有任何可见共济失调的情况下，小鼠攻击的可能性显著降低(图17)。因此，尽管单独给予德伦环烷或NMDA受体拮抗剂可能无效，但当组合给予时，它们可以产生强大的抗攻击特性。
实例203：测定右美沙芬O-去甲基化的活性(Yu等人，Comparative contributionto dextromethorphan metabolism by cytochrome P450 isoforms in vitro:candextromethorphan be used as a dual probe for both CTP2D6 and CYP3Aactivities？[体外细胞色素P450亚型对右美沙芬代谢的比较贡献：右美沙芬可以用作CTP2D6和CYP3A两者活性的双重探针吗？]Drug Metab Dispos[药物代谢与处置]，29:1514–1520(2001))，有略微修改。使用重组CYP2D6(0.25pmol)和HLM(12.5μg蛋白质)作为酶来源。孵育混合物由酶来源、右美沙芬、NADPH生成***(500μM NADP、10mM 6-磷酸葡萄糖、10mM氯化镁、和1单位/ml6-磷酸葡萄糖脱氢酶)，和100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)组成，最终体积为200μl。孵育在37℃下进行10min，并且然后通过添加10μl的70％(w/v)高氯酸终止。通过离心除去蛋白质后，将50μl上清液进行高效液相色谱(D7500积分器，L-7100泵，L-7200自动进样器，L-7300柱烘箱和L-7485荧光检测器)，配备有Mightysil RP-18GP色谱柱(4.6μ250mm，5μm)。流动相是乙腈/甲醇:10mM磷酸钾缓冲液(用磷酸将pH调节至3.5)(200:160:630)的混合物。以1.0ml/min的流速进行洗脱。在280nm的激发和310nm的发射下监测右啡烷的形成。
孵育前混合物包含重组CYP2D6(2pmol)、每种主要***素(2.5–50μM)、NADPH生成***(8.2μM NADP、0.41mM 6-磷酸葡萄糖、0.41mM氯化镁和1单位/ml 6-磷酸葡萄糖脱氢酶)、和100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)，最终体积为180μl。在37℃下预热5分钟后，通过添加NADPH生成***来引发反应。预孵育20min后，将20μl的AMMC溶液添加到预孵育混合物中(最终底物浓度为0.6μM)。孵育以与AMMC O-脱甲基酶活性酶测定中描述的相同方式进行。CYP2D6体内药物相互作用的预测。通过Obach等人(2006)的方法确定了体内抑制效力的估计。使用以下公式确定最大未结合肝输入浓度Cmax，u，inlet：
Cmax，u，inlet＝fu·(Cmax+D·Fa·ka/Qh)
Cmax定义为最大全身浓度，fu是血液中未结合的分数，D是口服剂量，Fa是吸收的口服剂量的分数，ka是一阶吸收率常数，并且Qh是肝血流量。在吸***的情况下，
不考虑从胃肠道的吸收。因此，吸入***素的Cmax，u，inlet等于fu Cmax。***素的fu值为至多0.05，因为95％至99％的血浆THC与血浆蛋白(主要为脂蛋白)结合(Grotenhermen，2003)。具有抑制剂的曲线下面积(AUC)与对照AUC的比率可以使用以下公式估算：
AUC抑制/AUC对照＝1/{[fm(CYP2D6)/(1+[I]体内/Ki)]+(1-fm(CYP2D6)}
在以上公式中，被抑制的AUC是在抑制剂的存在下给定底物探针的曲线下面积，而AUC对照是在没有抑制剂的情况下相同探针底物的曲线下面积。探针底物被CYP2D6代谢的部分和抑制剂效力的大小分别用fm(CYP2D6)和Ki表示。统一值用于右美沙芬/右美沙芬尿比的fm(CYP2D6)(Obach等人，2006)。因此，右美沙芬的AUC抑制与AUC对照的比率等于1+[I]体内/Ki。
实例204：研究了双标记化合物829(化合物829-苯基-C-14和-乙基-H-3)在单次口服治疗(急性实验)和每天重复给予一剂持续六天(亚急性实验)后在血浆、垂体和14个大脑区域(包括大鼠脊髓)中的与时间相关的分布和药代动力学。化合物829的组织水平是根据同时测定的dpm值和给予剂量中存在的两种放射性体的比活性计算的。EGIS-3885从胃肠道迅速吸收(t(最大)＝1.0h)。组织中的浓度-时间曲线可以用两隔室开放模型来描述。H-3活性可以在整个急性实验期间(95h)测量，而C-14放射性在24h内低于检测限。H-3的AUC(0.96)值f比C-14.I高10到15倍，在所有检测的样品中，在浓缩时间曲线上，在12h内可以观察到肝肠循环的峰特征。研究表明完整的分子从循环中进入脑组织。亚急性实验的结果表明，C-14标记的化合物829或其一种或多种携带示踪剂的代谢物早在第二至第三天就达到平衡，而在重复给予的六天中，H-3放射性水平持续增加。在亚急性实验中，最终处理后0.5h达到峰值浓度。但是，其3H值高于急性实验。在C-14示踪剂的情况下未观察到最后的趋势。亚急性实验中测定的H-3标记化合物829的AUC值优势性地高于C-14；所有脑区域的比例是50至60。单次给药后观察到的肠肝循环也在重复给药后进行。垂体中化合物829的时间相关浓度至少比血浆和脑组织中的浓度高两倍。在脑的对称(左和右)区域的化合物829的浓度没有观察到显著差异(Magyar等人，Distribution Of Deramciclane In Rat-BrainRegions[德伦环烷在大鼠脑内区域的分布]，European journal of drug metabolism andpharmacokinetics[欧洲药物代谢和药代动力学杂志]，23(2)，第125-131页(1998)，将整体内容并入。
实例205：5HT2a测定：在放射性配体结合测定中确定的化合物对转染的HEK-293细胞中人5-HT2A受体亲和力的评估。在不存在或存在测试化合物的情况下，在含有50mMTris-HCl(pH 7.4)的缓冲液中，将细胞膜匀浆(30-50μg蛋白)与0.5nM[3H]酮色林在37℃下孵育15min。在1μM酮色林的存在下确定非特异性结合。孵育后，将样品在真空下通过用0.3％PEI预浸泡的玻璃纤维过滤器快速过滤，并使用96-样品细胞收集器用冰冷的50mMTris-HCl冲洗几次。干燥过滤器，然后使用闪烁混合物在闪烁计数器中计数放射性(WO2005013952A1，EP1500391A1，以参照方式将其整体内容并入)。
实例206：将雄性NMRI小鼠(体重20-25g)放在热板上(56±0.5℃)，并测量舔前爪之前所经过的潜伏时间。处理前测试反应时间两次。如果第一基础潜伏时间>5秒，或两次对照测量之间的差异大于3秒，则将动物丢弃。用盐水或1mg/kg***HCl对进行小鼠皮下处理，并且同时分别用30mg/kg的载体或德伦环烷或丁螺环酮HCl对小鼠进行腹腔内处理。处理后(15、30、45和60min)再次测量反应时间。如果动物比它们的第一对照值至少2次产生了2.5倍的反应时间增加，则认为它们是阳性的。***和化合物129的组合给予比单独给予任一种化合物显示出统计学上显著的镇痛效果(EP1734940B1，以参照方式将其整体内容并入)。
实例207：式I化合物的CNS功效可由生物活性代谢物介导：化合物50是外周作用的5-HT2A受体拮抗剂(Obata H等人，Antinociception in rat by sarpogrelate，aselective 5-HT(2A)receptor antagonist，is peripheral.[通过沙格雷酯(一种选择性5-HT(2A)受体拮抗剂)对大鼠的抗伤害作用是外周的].Eu rJ Pharmacol[欧洲药理学杂志](2000)404:95-102)，使用[14C]标记的化合物50产生的直接证据表明，沙格雷酯可能不能穿过大鼠的血脑屏障(Komatsu T等人，Studies on the Metabolic Fate of (+)-2(Dimethylamino)-1-CCo(m-methoxyphenethyl)phenoxyDmethyl]ethyl hydrogensiccinate hydrochloride(MCI-9042)(II):Absorption，Distribution，Metabolism andExcretion after a Single Administration to Rats[(+)-2(二甲氨基)-1-CCo(间甲氧基苯乙基)苯氧基二甲基]乙基氢琥珀酸盐盐酸盐(MCI-9042)的代谢命运研究(II)：大鼠单次给予后的吸收、分布、代谢和***])。
用化合物146或M1预处理成年雄性SD大鼠(腹腔内10mg/kg)，并在给予M1后30、60、120和240min收集脑和血浆。使用UPLC/MS分析来测量脑组织提取物中化合物的量。如图XYZ所示，M1的总脑浓度显著超过血液浓度。因此，与化合物50不同，M1容易渗入脑并且可以为化合物50的令人惊讶的CNS效应负责。

Claims (14)

1.一种组合物，其包含NMDA受体拮抗剂、5-HT2A受体拮抗剂、5-HT2A受体反向激动剂、5-HT2C受体拮抗剂、和/或CYP2D6酶抑制剂，该组合物包含：
化合物a)：N,N-二甲基-2-[[(1R,3S,4R)-4,7,7-三甲基-3-苯基-3-二环[2.2.1]庚烷基]氧基]乙胺，即德伦环烷以及其酸加成盐；以及
化合物b)：美金刚、右美沙芬以及其药学上可接受的盐或其组合。
2.如权利要求1所述的组合物，其进一步包括5-甲基-10,11-二氢-5H-5,10-桥亚胺二苯并[a,d][7]轮烯；2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己-1-酮；镁；(2S,4R)-4-(膦酰基甲基)哌啶-2-甲酸；(E)-1-(3-乙基苯基)-1-甲基-2-(萘-1-基)胍；2-苯基丙烷-1,3-二基二氨基甲酸盐；1-(1-苯基环己基)哌啶；1-氨基金刚烷；3,5二甲基氨基金刚烷酮；4,5-二氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸；(R)-(E)-4-(3-膦酰基丙-2-烯基)哌嗪-2-甲酸；(R)-2-氨基-5-膦酰基戊酸盐；(S)和(R)6-(1H四唑-5-基甲基)十氢异喹啉-3-甲酸；(S)-a-氨基-5-(膦酰基甲基)[1,19-二苯基]-3-丙酸；(S)-(6)-顺式-4-(4-苯基苯甲酰基)哌嗪-2,3-二甲酸；(R)-(6)-顺式-4-(4-苯基苯甲酰基)哌嗪-2,3-二甲酸；顺式-4-膦酰基甲基-2-哌啶甲酸；2R,4R,5S-(2-氨基-4,5-(1,2-环己基)-7-膦酰基庚酸)；或顺式-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶甲酸；或其药学上可接受的盐；或其组合。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包括：
化合物a)：N,N-二甲基-2-[[(1R,3S,4R)-4,7,7-三甲基-3-苯基-3-二环[2.2.1]庚烷基]氧基]乙胺；以及
化合物b)：右美沙芬。
4.如权利要求1所述的组合物，其中该组合物是针对CYP2D6、5-HT2A、和5HT2C受体的三重药剂。
5.如权利要求4所述的组合物，其中该组合物进一步包括：a.聚合物，b.乳化剂，c.粘合剂，d.崩解剂、和/或e.润滑剂。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述德伦环烷的酸加成盐，选自德伦环烷乙酸盐、德伦环烷乙酰水杨酸盐、德伦环烷己二酸盐、德伦环烷丁酸盐、德伦环烷癸酸盐、德伦环烷己酸盐、德伦环烷辛酸盐、德伦环烷庚酸盐、德伦环烷甲酸盐、德伦环烷延胡索酸盐、德伦环烷戊二酸盐、德伦环烷异邻苯二甲酸盐、德伦环烷马来酸盐、德伦环烷丙二酸盐、德伦环烷草酸盐、德伦环烷壬酸盐、德伦环烷庚二酸盐、德伦环烷丙酸盐、德伦环烷邻苯二甲酸盐、德伦环烷水杨酸盐、德伦环烷癸二酸盐、德伦环烷琥珀酸盐、德伦环烷对苯二甲酸盐、德伦环烷酪氨酸盐、德伦环烷色氨酸盐、德伦环烷戊酸盐；或其组合。
7.如权利要求6所述的组合物，其中该组合物是以下项的组合的延胡索酸盐和/或氢溴酸盐
Figure FDA0003952221760000011
8.如权利要求1所述的组合物，其进一步包括阿义马林、胺碘酮、阿米替林、阿莫沙平、阿普林定、氮斯汀、安非他明、芳氧胺基茚满、苯乃静、巴索芬辛、安非他酮、布替林、塞来昔布、2-氯丙咪嗪、氯苯那敏、氯丙嗪、西咪替丁、西沙必利、西酞普兰、氯米帕明、氯氮平、***、达泊西汀、地昔帕明、去甲文拉法辛、二苯西平、苯海拉明、多奈哌齐、度硫平、阿霉素、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟非那嗪、氟伐他汀、氟伏沙明、加兰他敏、氟哌啶醇、丙米嗪、英地那韦、伊普吲哚、异丙氯肼、异丙烟肼、异卡波肼、兰索拉唑、左美丙嗪、氯苯咪嗪、洛匹那韦、氯雷他定、卢拉西酮、马普替林、美喹他嗪、美沙冬、哌甲酯、胃复安、米安色林、米贝地尔、米那普仑、米氮平、吗氯贝胺、***、奈法唑酮、奈非那韦、奈韦拉平、尼亚拉胺、尼卡地平、诺氟西汀、去甲替林、奥匹哌醇、奋乃静、苯乙肼、哌咪清、普罗替林、奎尼丁、雷沙吉兰、利培酮、利托那韦、卡巴拉汀、沙奎那韦、司来吉兰、舍吲哚、舍曲林、***、他克林、特比萘芬、特非那定、特索芬辛、硫利达嗪、噻氯匹定、托洛沙酮、反苯环丙胺、曲唑酮、三氟哌多、曲米帕明、文拉法辛、育亨宾、或珠氯噻醇；或其组合。
9.治疗有效的如权利要求4所述的组合物在制备用于治疗神经障碍的药物中的用途，其中该受试者是右美沙芬的迅速代谢者，该用途包括给予该组合物。
10.如权利要求9所述的用途，其中该组合物是一日一次或两次给予，其中右美沙芬的每日剂量为0.1mg至1000mg，使得右美沙芬的AUC0-12是大于给予相同量的右美沙芬而无化合物a)将达到的右美沙芬的AUC0-12。
11.如权利要求9所述的用途，其中化合物a)的AUC0-12是10ng/hr/mL至1000ng/hr/mL。
12.如权利要求9所述的用途，其中该给予为口服的或注射。
13.治疗有效的根据权利要求7所述的组合物在制备用于在有需要的患者中治疗神经精神性或神经退行性疾病或障碍，或脑损伤的药物中的用途，包括：
a)给予治疗有效量的如权利要求7所述的组合物；
b)靶向CYP2D6酶、和NMDA、5-HT2A、和5HT2C受体。
14.治疗有效的根据权利要求7所述的组合物在制备用于在有需要的患者中治疗痴呆的行为和精神症状(BPSD)的药物中的用途，包括：
a)给予治疗有效量的如权利要求7所述的组合物；
b)靶向CYP2D6酶、和NMDA、5-HT2A、和5HT2C受体。
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