CN110812421A - 一种治疗痛风性关节炎的天然植物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗痛风性关节炎的天然植物组合物及其制备方法。该植物组合物的制备原料为：菊苣40‑180份，蒲公英80‑200份，葡萄籽提取物1‑8份，优选为：菊苣80‑140份，蒲公英120‑160份，葡萄籽提取物3‑5份。本发明植物组合物的制备方法为，取上述比例的菊苣和蒲公英饮片，用水、乙醇或者不同比例的乙醇‑水混合物提取，制成稠浸膏，然后向其中加入葡萄籽提取物，混合均匀，制成提取物浸膏备用。本发明的植物组合物提取物浸膏可以掺入任何形式的辅料，制成各种剂型的药物或保健品，优选口服剂型。经试验，该组合物对高尿酸血症具有明显疗效，同时起到消炎抗氧化效果且不产生肾功能损伤。

Description

一种治疗痛风性关节炎的天然植物组合物及其制备方法

技术领域

本发明提供一种可用于治疗痛风性关节炎的天然植物组合物及其制备方法。本发明还涉及含有该植物组合物的药剂。

背景技术

痛风(gout)是嘌呤类物质代谢紊乱，血尿酸浓度持续增高导致尿酸盐结晶沉积软组织所致的一组代谢性疾病。临床上表现为高尿酸血(hyperuricemia)、痛风性急性关节炎、痛风石沉积、特征性慢性关节炎和关节炎畸形，常累及肾，引发慢性间质性肾炎和肾尿酸结石，痛风性关节炎常为该综合征的首发表现。

高尿酸血症是痛风发生的生化基础，也是痛风重要的临床表现，痛风发生率与血尿酸水平显著正相关。痛风的最终治疗必须通过使用降尿酸药物来使体内血尿酸达到正常水平，降低血浆尿酸水平才能根除痛风发作。

痛风的治疗药物可分为降尿酸药物与控制急性炎症发作的抗炎药物。降尿酸药按作用机制可分为减少尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂，及增加尿酸***的促尿酸***药。

(1)减少尿酸生成：通过抑制嘌呤向尿酸转化中所需的黄嘌呤氧化酶，以减少尿酸的生成。其中别嘌醇副作用相当大；非布索坦在欧洲和美国上市，近期也引入了中国。其胃肠道副作用十分严重，也会导致头疼及一定的肝损伤。

(2)促进尿酸***：尿酸在肾脏中的重吸收主要由肾小管尿酸盐阴离子转运体1(URAT1)完成，抑制URAT1可增加尿酸在尿中***量，以降低体内尿酸浓度。该类药物主要有：苯溴马隆、Zurampic、丙磺舒和苯磺唑酮。后两个老药的疗效十分差、使用剂量大，副作用大。苯溴马隆为目前世界市场最有效的促尿酸***药，已使用40年，但因其严重的肝脏毒性，没能进入美国市场，2003年也从部分欧洲国家退出市场。该药的另一缺点是对肝脏P450酶系中的CYP2C9有较强的抑制作用。

痛风急性发作十分疼痛，治疗药物包括秋水仙碱(毒性很大)、非甾体抗炎药、促肾上腺皮质激素、糖皮质激素等镇痛抗炎药。这些药物仅可暂时缓解病人的疼痛，无法降低体内血尿酸浓度及清除体内沉积的尿酸盐。秋水仙碱作为二线用药的原因是副作用大，包括中毒剂量与治疗剂量接近，副作用当中胃肠道反应大(具体表现为腹泻，占80％)，还伴有肝肾损害和骨髓抑制等严重副作用，某些患者对其严重过敏，可能危及生命。

在抗炎领域，随着越来越多的实验包括主流医学指南暗示白介素1β通路与痛风急性期炎症的关系，即急性期炎症发作将会介导白介素1β通路激活炎症反应。尿酸钠诱导关节组织巨嗜细胞分泌产生白细胞介素-1(IL-1α，IL-1β)，诱导其它巨嗜细胞释放肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等炎性介质产生炎症反应。IL-1受体拮抗剂就是针对炎性细胞因子治疗的一类新型抗痛风药物。IL-1抑制剂适用于一些不能耐受传统的抗痛风药的人群,但是由于此类药物成本昂贵,预防给药方式的局限性,因此这类药物的研发可行性受到了质疑。

国内近年来痛风的发病率呈现逐年增加和年轻化趋势。据中华医学会统计痛风年发病率以9.7％的速度大幅上升，最新报道显示中国高尿酸血症人数已达1.2亿，其中痛风患者超过5000万。迄今为止，由于现有药物的限制，不良反应以及该病治疗药物品种少，导致药物选择受限，使痛风没有得到很好的预防和治疗。因此有对有效降尿酸、缓解痛风急性发作、安全性好，同时对高尿酸造成的肾损伤具有保护作用的抗痛风药物或保健品的需求。

我国医学对高尿酸血症、痛风的临床治疗积累了一定的经验，近年来，由于中医药天然药物治疗痛风疗效确切，方法多而毒副反应少，显示出较大的优势，越来越受到人们的关注。目前从中草药及天然药物中寻找新型抗痛风和高尿酸血症药物成为药学研究的一个热点。本发明人惊奇地发现，本发明的菊苣、蒲公英和葡萄籽提取物组合物，具有显著的降尿酸作用，同时还具有较好的抗炎作用，而且对模型小鼠的肾功能损害具有保护作用，这可能成为有效控制痛风性关节炎的理想药物。

菊苣系维吾尔族习用药材。为菊科植物毛菊苣Cichorium glandulosumBoiss.etHout及菊苣Cichoriumintybus L.的干燥地上部分或根。味微苦、咸，凉，具有清肝利胆，健胃消食，利尿消肿的功效，用于湿热黄疸，胃痛食少，水肿尿少。菊苣中主要含有酚酸类、香豆素、倍半萜、三萜、多糖、生物碱类等成分。现代药理研究表明，菊苣具有降血糖、调血脂、降尿酸、保肝等作用。研究表明，菊苣降尿酸活性成分可能为绿原酸、秦皮甲素、菊苣酸，安全性较好，其发挥药效的机制可能与抑制XOD、ADA活性有关。中国专利CN 101961364 B，提供了一种预防和治疗高尿酸血症菊苣(或菊芋)有效部位及其制剂，该菊苣水提取物在预防和治疗高尿酸血症方面有一定疗效，但与常用药苯溴马隆相比药效稍逊，并不能完全替代。

蒲公英为菊科植物蒲公英Taraxacummongolicum Hand.-Mazz.、碱地蒲公英TaraxacumsinicumKitag.或同属数种植物的干燥全草。其性味苦、甘、寒，归肝胃经，具有清热解毒、消肿散结、利尿通淋的功效，用于治疗疔疮肿毒、乳痈、目赤、肺痈、肠痈、湿热黄疸和热淋涩痛等症。研究表明，蒲公英含有黄酮类、三萜类、倍半萜类、酚酸类、甾醇类以及香豆素类等多种结构类型的化合物。蒲公英具有抗菌、抗炎、抗氧化、保肝及抗肿瘤等药理活性。专利CN106266734A公开了一种治疗痛风性关节炎的成分为蒲公英、菊苣和白茅根的植物组合物，但公开的该组合物的疗效主要为止痛及减轻症状，对高尿酸血症及抗炎等的疗效并不确切。

葡萄籽提取物(GSE)是从葡萄籽中提取的天然物质，富含植物类黄酮和原花青素，作为天然抗氧化剂(自由基清除剂)可以通过减少脂质体氧化或阻断自由基的生成保护体内组织细胞免受氧化损伤，具有诸多抗氧化的功效，已在保健食品、心血管药物、化妆品等领域得到应用。据文献报道，一种复合萃取物，主要由葡萄皮、葡萄籽、红酒萃取物及人参、枸杞萃取物组成，均为食品级原料。研究发现，该复合萃取物在体外对尿酸合成关键酶—黄嘌呤氧化酶(XOD)具有良好的抑制作用。该复合萃取物在体内具有良好的降尿酸活性，呈现一定的量效和时效关系，其降尿酸作用与抑制XOD活性有关。另外，有文献报道，在体外模拟的高尿酸诱导的内皮细胞功能紊乱模型中，给予葡萄籽提取物处理后,能减少内皮细胞MDA的生成,部分恢复SOD的活性,减轻内皮细胞功能紊乱,具有一定的保护作用。研究结果支持在高尿酸血症中使用葡萄籽提取物,能够保护内皮细胞功能,延缓慢性肾脏病和心血管疾病的进展。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种治疗高尿酸血症、抗痛风性关节炎的植物组合物。

本发明的另一个目的是提供含有上述植物组合物的药物组合物。

本发明的再一个目的是提供所述植物组合物的制备方法。

根据本发明的一个方面，所述植物组合物由以下重量份的原料制成：菊苣40-180份，蒲公英80-200份，葡萄籽提取物1-8份。优选为：菊苣80-140份，蒲公英120-160份，葡萄籽提取物3-5份。

本发明植物组合物的制备，包括取上述比例的菊苣和蒲公英饮片，用适当的溶媒提取，制成稠浸膏，然后向其中加入葡萄籽提取物，混合均匀，制成本发明组合物提取物浸膏备用。所述提取溶媒包括但不限于水、乙醇以及不同比例的乙醇-水混合物，优选的溶媒为水。本发明所述的葡萄籽提取物，其中含原花青素重量百分比不小于95％，可以采用市售提取物，或采用公开的现有技术制备。

本发明的组合物提取物浸膏可以掺入任何形式的辅料，制成各种剂型的药物组合物或保健品，优选口服剂型。口服剂型包括固体剂型和液体剂型，固体剂型包括但不限于明胶胶囊、软胶囊、片剂、糖包衣片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、糊剂、锭剂、袋泡茶、固体饮料、压片糖果、口香糖等；液体剂型包括但不限于口服液、糖浆、液体饮料等。所述辅料可以包含甜味剂、稳定剂、抗氧剂、添加剂、矫味剂和/或着色剂。

根据本发明的另一方面，提供了所述植物组合物的制备方法，包括下述步骤：

1)将菊苣、蒲公英分别粉碎成粗粉，混合，用4-20倍量的水或浓度为10-95％体积的乙醇浸泡0.5-2小时，然后于温度30-100℃，提取1-4次，每次提取时间为0.5-4小时，分离药渣与药液，将药液合并，减压浓缩成稠浸膏，得到水提液浸膏或，醇提液浸膏；

2)将步骤1)水提液浸膏或醇提液浸膏，与葡萄籽提取物混合，得本发明植物组合物提取物浸膏；

3)然后分别加入药学上可接受的辅料，按常规方法制成上述各种剂型。

所述葡萄籽提取物可采用市售的葡萄籽提取物，或按文献公开的方法制备。

经实验验证，本发明所制备的植物组合物，可显著降低血清尿酸水平，同时改善高尿酸引发的肾功能损伤。除此之外，还具有一定的抗炎作用，对痛风性关节炎具有明显的治疗功效。

具体实施方式

以下实施例为本发明部分技术方案的具体说明，并不限定本发明的保护范围。

原料来源：本发明实施例所使用原料均为市售。其中：

菊苣：产地新疆，药用部位为根。

蒲公英：产地安徽，药用部位为全草。

葡萄籽提取物：天津市尖峰天然产物研究开发有限公司产，规格：原花青素95％

苯溴马隆：德国赫曼大药厂生产，生产批号：1684062。

实施例1：本发明所述菊苣蒲公英葡萄籽组合物胶囊的制备

原料用量：菊苣500g，蒲公英1000g，葡萄籽提取物37.5g，淀粉112g，微粉硅胶0.5g。

其制备过程为：

1)将菊苣、蒲公英分别粉碎成粗粉，混合，用8倍量的水浸泡1小时，然后于温度100℃，提取2次，每次提取时间为1小时，分离药渣与药液，将药液合并，减压浓缩成稠浸膏，得到水提液浸膏；

2)将步骤1)水提液浸膏，与葡萄籽提取物混合，得本发明组合物提取物浸膏；然后加入淀粉混合均匀，过24目筛制粒；将制得的颗粒于90℃下干燥，过60目筛整粒，加入微粉硅胶，混合均匀，装填胶囊，制成胶囊1000粒。

实施例2：本发明所述菊苣蒲公英葡萄籽组合物片剂的制备

原料用量：菊苣900g，蒲公英600g，葡萄籽提取物22.5g，乳糖100克，淀粉77.3克，0.2克硬脂酸镁。

其制备过程为：

1)将菊苣、蒲公英分别粉碎成粗粉，混合，用8倍量的水浸泡1小时，然后于温度100℃，提取2次，每次提取时间为1小时，分离药渣与药液，将药液合并，减压浓缩成稠浸膏，得到水提液浸膏；

2)将步骤1)水提液浸膏，与葡萄籽提取物混合，得本发明组合物提取物浸膏；然后加入乳糖、淀粉混合均匀，过24目筛制粒；将制得的颗粒于90℃下干燥，过60目筛整粒，再加0.2克硬脂酸镁混合均匀，压片，制成片剂1000片。

实施例3：本发明所述菊苣蒲公英葡萄籽组合物口服液的制备

原料用量：菊苣1000g，蒲公英500g，葡萄籽提取物40g，单糖浆500ml。

其制备过程为：

1)将菊苣、蒲公英分别粉碎成粗粉，混合，用8倍量的水浸泡1小时，然后于温度100℃，提取2次，每次提取时间为1小时，分离药渣与药液，将药液合并，减压浓缩；加乙醇至乙醇含量达到60％，醇沉48小时，取上清液回收乙醇，得到水提液浸膏；

2)将步骤1)水提液浸膏，与葡萄籽提取物混合，得本发明组合物提取物浸膏；然后加入单糖浆，浓缩至10000ml，搅匀，灌装、灭菌，制成口服液1000支。

实施例4：本发明所述菊苣蒲公英葡萄籽组合物颗粒剂的制备

原料用量：菊苣700g，蒲公英800g，葡萄籽提取物50g，蔗糖60g，淀粉90g。

其制备过程为：

1)将菊苣、蒲公英分别粉碎成粗粉，混合，用8倍量的水浸泡1小时，然后于温度100℃，提取2次，每次提取时间为1小时，分离药渣与药液，将药液合并，减压浓缩成稠浸膏，得到水提液浸膏；

2)将步骤1)水提液浸膏，与葡萄籽提取物混合，得本发明组合物提取物浸膏；然后加入蔗糖、淀粉混合均匀，12目筛制粒；将制得的颗粒于50℃干燥4小时，14目筛整粒，制成颗粒1000袋。

实施例5：本发明的组合物对高尿酸血症模型小鼠的影响

70只昆明雄鼠，在实验室适应性饲养3天，按小鼠体重随机分为7组，分别为空白组，模型组，菊苣组，菊苣混合物低、中、高剂量组(采用实施例4的方法制备)，苯溴马隆组(阳性药对照组)，每组10只，均予以普通饲料，各组小鼠均自由饮食饮水。菊苣组予5g·kg^-1·d^-1菊苣灌胃，菊苣混合物低、中、高剂量组予5g·kg^-1·d^-1、10g·kg^-1·d^-1、20g·kg^-1·d^-1的菊苣混合物灌胃，苯溴马隆组予20mg·kg^-1·d^-1，空白组和模型组予10mL·kg^-1·d^-1的5％CMC-Na灌胃，每日上午灌胃1次，连续28天，第7、14、21、28d在给药完后,除空白组外予其余各组造模剂氧嗪酸钾250mg·kg^-1,收集血清，检测生化指标。

检测指标：动物于取血前禁食1h，不禁水，分别于实验第7、14、21、28d眼眶取血，分离血清，以酶比色法检测血清尿酸水平，按试剂盒的要求检测第28天血清炎性指标和氧化应激能力。

实验数据均用Mean±SEM表示，使用GraphPad Prism统计软件进行分析，两组间比较采用t检验。多组间比较采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)，*P<0.05表示差异具有统计学意义，**P<0.01，***P<0.001。

试验结果：

1.对小鼠血清尿酸水平的影响：结果见表1。

表1各组小鼠血清尿酸水平变化(Mean±SEM,n＝10,μmol/L)

结果显示，与空白组比较，模型组小鼠血清尿酸水平随时间延长有显著升高的趋势(p<0.01，p<0.001)；与模型组相比，实验21、28d，本发明组合物中、高剂量组模型小鼠血清UA显著降低(p<0.001)，而且效力是剂量依赖型的，并呈现明显的量-效关系。并且与菊苣组对比，本发明的菊混中剂量组中的菊苣有效成分含量(按照重量百分含量计算)约为4g·kg^-1·d^-1，比菊苣组低，却可以更好的抑制血清尿酸水平，说明该植物组合物比单一菊苣成分具有更好的疗效。2.对小鼠血清尿氮素(BUN)和血清肌酐(CRE)水平的影响：结果见表2。

表2各组小鼠血清BUN、CRE水平变化(Mean±SEM,n＝10)

结果显示，与空白组比较，模型组小鼠血清尿素氮(BUN)显著升高(p<0.001),同时血清肌酐(CRE)也明显升高(p<0.05)，说明造模剂能引起小鼠的肾功能损伤。而本发明的组合物低、中、高剂量组均能显著降低模型小鼠血清尿氮素水平(p<0.05，p<0.001，p<0.001)和血清肌酐水平(p<0.01，p<0.001)，效力是剂量依赖型的，并呈现明显的量-效关系，即本发明的组合物能改变高尿酸模型小鼠的肾功能损伤。

3.对小鼠血清SOD、T-AOC活性及MDA水平的影响：结果见表3。

表3各组小鼠血清SOD、T-AOC活性及MDA水平变化(Mean±SEM,n＝10)

结果显示，与空白组比较，模型组血清SOD、T-AOC水平降低(p<0.05)，而MDA水平显著升高(p<0.001)，说明造模剂能降低小鼠的抗氧化能力并产生过度氧化，显示对重要脏器能造成明显损伤；而本发明的菊混中、高剂量组血清SOD、T-AOC水平明显升高(p<0.05,p<0.01)；菊混中、高剂量组血清MDA水平显著降低(p<0.01)，说明本发明组合物能够明显提高抗氧化能力，对肾脏等重要脏器具有保护作用。菊混中剂量组效果优于菊苣组，尤其对血清中SOD、T-AOC水平的影响，菊混中剂量组的数值更接近空白组，说明组合物的抗氧化作用比菊苣单一组分更加明显。

4.对小鼠血清ALT和AST水平的影响：结果见表4。

表4各组小鼠血清AST及ALT水平变化(Mean±SEM,n＝10)

结果显示，与空白组比较，模型组血清ALT、AST水平升高，但均无统计学意义，说明造模剂对小鼠肝功能的影响不明显。与模型组相比，各用药组血清ALT、AST水平均显示降低，但均无统计学意义。

5.对小鼠血清TNF-α、IL-1β及IL-6炎性指标的影响：结果见表5。

表5各组小鼠血清TNF-α、IL-1β及IL-6炎性指标变化(Mean±SEM,n＝10)

结果显示，与空白组比较，模型组血清TNF-α、IL-1β及IL-6水平明显升高(p<0.05)，说明造模剂能引起小鼠炎性指标的改变。而本发明的组合物中、高剂量组能显著降低模型小鼠血清TNF-α水平(p<0.01，p<0.001)，效力是剂量依赖型的，并呈现明显的量-效关系，且效果优于菊苣成分含量更高的菊苣单一组分；同时能明显降低IL-1β水平(p<0.01)及IL-6水平(p<0.05)，即本发明的组合物能明显降低高尿酸模型小鼠炎性指标的升高。

Claims (8)

1.一种治疗痛风性关节炎的植物组合物，其特征在于所述植物组合物由以下重量份的原料制成：菊苣40-180份，蒲公英80-200份，葡萄籽提取物1-8份。

2.根据权利要求1所述的植物组合物，其特征在于所述植物组合物由下述重量份的原料制成：菊苣80-140份，蒲公英120-160份，葡萄籽提取物3-5份。

3.根据权利要求1或2所述的植物组合物，其特征在于所述葡萄籽提取物中原花青素的含量不小于95％重量。

4.根据权利要求1所述的植物组合物，其特征在于所述植物组合物由以下方法制成：将菊苣与蒲公英混合后以水、醇或水-醇混合物制备水提浸膏，再与葡萄籽提取物混合后制成所述植物组合物。

5.一种含有权利要求1所述的植物组合物的药物组合物。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于其进一步含有药学上可接受的辅料。

7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于由以下原料制得：菊苣700g，蒲公英800g，葡萄籽提取物50g，蔗糖60g，淀粉90g。

8.制备权利要求1所述的植物组合物的方法，包括以下步骤：

(1)取菊苣和蒲公英分别粉碎成粗粉，用溶媒提取，减压浓缩成稠浸膏；所述溶媒选自水、乙醇和乙醇-水混合物；

(2)向步骤(1)所得稠浸膏加入葡萄籽提取物，混合均匀，制成组合物浸膏。