CN110804012B - 一种还原缩硫醛或缩硫酮脱硫的方法 - Google Patents

一种还原缩硫醛或缩硫酮脱硫的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种还原缩硫醛或缩硫酮脱硫的方法，该方法以水合肼为还原剂，将缩硫醛或缩硫酮还原为甲基或亚甲基。本发明工艺简便、环境友好，能在克级以上规模安全转化，适用于化工医药领域，可实现规模化生产。

Description

一种还原缩硫醛或缩硫酮脱硫的方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种还原缩硫醛或缩硫酮脱硫的方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
还原缩硫醛或缩硫酮脱硫制备甲基或亚甲基是一类重要的化学转化，被广泛的利用在药物及中间体的合成中。申请人经研究发现，目前还原脱硫反应大致可分以下几类：(1)以活泼金属为还原试剂，代表性试剂是雷尼镍，以及镍类衍生物NiCRAs(醋酸镍、氢化钠及叔戊醇制备)、Ni2B(氯化镍和硼氢化钠制备)和金属钠或锂的氨溶液。该类型试剂利用的最为广泛，具有较好的官能团兼容性和产率，但需要几倍当量的雷尼镍，由于雷尼镍昂贵且极度易燃，在克级反应规模中存在很大的安全隐患，并且产生大量高活性难处理的废渣，反应规模很难安全放大；(2)以金属氢化物为还原试剂，例如在自由基引发剂偶氮二异丁腈下，三正丁基氢锡作为还原剂进行还原脱硫反应。该反应条件较为温和，但是三正丁基氢锡毒性较大，不适合应用于医药化工生产；(3)以非金属化合物为还原试剂，如四碘化二磷和乙硫醇钠等。该类型的还原试剂具有较差的官能团兼容性，仅仅局限于结构较简单的化合物。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种可放大生产的还原缩硫醛或缩硫酮脱硫的方法，该方法以价廉易得的水合肼为还原试剂，方便的将缩硫醛或缩硫酮转化为相应的甲基或亚甲基，本发明工艺简便、环境友好，能在克级以上规模安全转化，适用于化工医药领域，可实现规模化生产。
具体地，本发明具有如下所述的技术方案：
在本发明的第一方面，本发明提供了一种还原脱硫的方法，所述方法以水合肼为还原剂，将缩硫醛或缩硫酮还原为甲基或亚甲基。
在本发明的实施方式中，所述缩硫醛或缩硫酮是指由羰基化合物与醇或硫醇反应得到的化合物，其通常指具有
Figure BDA0002254096100000021
和/或
Figure BDA0002254096100000022
基团的化合物，其中n为0或1，n为0时为五元环
Figure BDA0002254096100000023
或
Figure BDA0002254096100000024
n为1时为六元环
Figure BDA0002254096100000025
或
Figure BDA0002254096100000026
在本发明的实施方式中，所述方法包括将缩硫醛或缩硫酮与反应溶剂混合，加入碱性试剂，以水合肼为还原剂，氮气条件下加热，将缩硫醛或缩硫酮还原为甲基或亚甲基。
在本发明的实施方式中，所述反应溶剂为二乙二醇和/或乙二醇。
在本发明的实施方式中，所述碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾。
在本发明的实施方式中，缩硫醛或缩硫酮与水合肼的摩尔比为1:5-1:15。
在本发明的实施方式中，缩硫醛或缩硫酮与碱性试剂的摩尔比为1:5-1:15。
在本发明的一些实施方式中，在带有搅拌及回流冷凝器的反应瓶中，加入缩硫醛或缩硫酮，用有机溶剂溶解，依次加入水合肼(5-15eq.)和碱性试剂(5-15eq.)。开启搅拌，放置于80-180℃的油浴中(氮气氛)，反应2-8h，反应结束后冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，有机相用水、饱和食盐水洗，浓缩有机溶剂，快速柱层析得到预期甲基或亚甲基产物。如无特殊说明，本发明中所述eq.表示化学当量。
在本发明的第二方面，本发明提供了一种还原缩硫醛或缩硫酮脱硫的方法，所述方法包括以水合肼为还原剂，将化合物1还原为化合物2：
化合物1：
Figure BDA0002254096100000031
化合物2：
Figure BDA0002254096100000032
在本发明的实施方式中，所述方法包括将化合物1溶解于有机溶剂中，加入碱性试剂，以水合肼为还原剂，氮气条件下加热，将化合物1还原为化合物2。
在本发明的实施方式中，所述有机溶剂为二乙二醇和/或乙二醇。
在本发明的实施方式中，所述碱性试剂为碳酸铯。本发明在由化合物1制备化合物2的实施过程中发现，以水合肼为还原剂时，碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾作为碱性物质，反应难以进行，收率较低，尤其以叔丁醇钾为碱性物质时，仅能生成微量产物。
在本发明的实施方式中，化合物1与水合肼的摩尔比为1:5-1:15。
优选地，化合物1与碱性试剂的摩尔比为1:5-1:15。
在本发明的实施方式中，所述水合肼优选为80％-98％的水合肼，较优选为98％的水合肼。
在一些实施方式中，水合肼的浓度会影响碱性物质的选择，比如当水合肼为80％的水合肼时，碱性物质采用氢氧化钾，反应不如采用98％的水合肼更容易进行。
在一些实施方式中，当碱性试剂为碳酸铯时，反应在更为宽松广泛的反应条件下均可发生，反应更容易进行，因此，本发明较为优选的碱性试剂为碳酸铯。比如，以水合肼为催化剂，以碳酸铯为碱性试剂，以二乙二醇为有机溶剂(反应溶剂)时，反应在140-180℃的范围内均可进行，反应时间为2-6小时。反应温度低于140℃时，反应难以进行。
进一步地，在一些实施方式中，当碱性试剂为碳酸铯时，随着反应温度的升高，比如由140℃升高至170℃，反应收率会显著增加，但是继续升温至180℃时，反应收率则会有下降，但180℃的收率仍然高于140℃的收率；在又一些实施方式中，当碱性试剂为碳酸铯时，随着反应时间的增长，比如当反应时间由2小时增长至4小时时，反应收率会有明显的增长，但是，继续增长至6小时时，反应收率则会有所下降，但反应6小时的收率仍然高于反应2小时的收率。
因此，在本发明的一些实施方式中，所述还原脱硫的方法以水合肼为还原剂将缩硫醛或缩硫酮还原为相应的甲基或亚甲基，所述碱性试剂为碳酸铯，所述有机溶剂为二乙二醇，所述反应温度为170-180℃，反应时间为3-6小时的条件是较为优选的。以及，在一些实施方式中，反应温度为170℃，反应时间为4小时是更为优选的。
在本发明的实施方式中，本发明将实验放大到克级以上，反应收率仍然平稳，并无明显降低。比如在本发明的一些实施方式中，将化合物1(即底物)的用量由120mg放大到5.3g(即5300mg)，相同条件下，即化合物1与水合肼的摩尔比为1:15，碱性试剂选用碳酸铯，化合物与碳酸铯的摩尔比为1:15，反应温度为170℃，反应时间为4小时时，反应安全且收率平稳无明显下降。
在本发明的实施方式中，在化合物1还原脱硫生成化合物2的反应中，以水合肼为还原剂，申请人尝试将反应温度设置在低于140℃，比如设置为80℃、100℃以及135℃，反应难以进行，无化合物2生成。
在本发明的实施方式中，在化合物1还原脱硫生成化合物2的反应中，以水合肼为还原剂，申请人尝试将催化剂更换为碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，结果发现，反应难以进行，即便在此基础上，尝试调整反应温度以及反应物用量，反应仍然难以进行，且产率较低，最低可达4％。
在本发明的实施方式中，在化合物1还原脱硫生成化合物2的反应中，申请人曾尝试将水合肼更换为其他常用还原剂(比如四碘化二磷、乙硫醇钠、三正丁基氢锡等)，除兰尼镍外，反应体系均变乱，无法得到预期的还原产物化合物2；即便申请人尝试调整其他反应条件，仍然无法获得预期产物化合物2。
在本发明的实施方式中，在化合物1还原脱硫生成化合物2的反应中，申请人曾尝试将水合肼更换为兰尼镍，反应可以进行，但是收率不稳定，且反应规模仅能维持在100mg左右，无法放大反应，难以工业化生产。
在本发明的一些实施方式中，化合物1还原脱硫得到化合物2的方法包括将化合物1溶解于有机溶剂二乙二醇和/或乙二醇中(二乙二醇更为优选)，加入水合肼和碳酸铯，氮气中于140-180℃反应2-6小时生成化合物2，其中，化合物1与水合肼的摩尔比为1:5-1:15；化合物1与碱性试剂的摩尔比为1:5-1:15。反应结束后，加水淬灭反应分离纯化即可得到化合物2。
以及，在本发明的实施方式中，本发明提供了一种由化合物1还原脱硫生成化合物2的放大方法，该方法包括：将化合物1溶解于有机溶剂二乙二醇，加入水合肼和碳酸铯，氮气中于170-180℃反应3-6小时生成化合物2，其中，化合物1与水合肼的摩尔比为1:5-1:15；化合物1与碱性试剂的摩尔比为1:5-1:15。反应结束后，加水淬灭反应分离纯化即可得到化合物2。
相较于现有技术，本发明具有以下优势：
本发明开创性的采用水合肼作为还原剂对缩硫醛和缩硫酮进行还原脱硫，该方法相较于现有的常规方法，比如相较于以活泼金属比如雷尼镍、NiCRAs、Ni2B、金属钠或锂的氨溶液为还原试剂，水合肼的试剂成本更为便宜，以雷尼镍为例，两者的价格相差30-50倍，并且雷尼镍根据调配方法的差异，活性相差较大，收率不稳定，而且雷尼镍属于高危物料，极度易燃，克级以上大规模反应存在较大安全隐患，并且产生大量高活性难处理的废渣，后处理困难，反应规模很难实现安全放大，仅仅100mg左右的规模；比如相较于金属氢化物为还原试剂(比如三正丁基氢锡)，三正丁基氢锡虽然反应温度和，但是其为剧毒物质，且无色无味，不适用于医药化工生产；比如相较于非金属化合物为还原试剂(如四碘化二磷或乙硫醇钠)，该类型的还原试剂具有较差的官能团兼容性，仅仅局限于结构较为简单的化合物，比如本发明所示的化合物1，就无法在该类还原剂下得到化合物2。
本发明以价廉易得的水合肼为还原试剂，方便的将缩硫醛或缩硫酮转化为相应的甲基或亚甲基，本发明工艺简便、环境友好，能在克级以上规模安全转化，适用于化工医药领域，可实现规模化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明按照可按照如下反应进行：
Figure BDA0002254096100000061
实施例1化合物3的制备
化合物1：(1S,2S,4aS,5S,6R,8aR)-1-((E)-2-(5-(2-氟苯基)吡啶-2-基)乙烯基)-6-羟基-5,8a-二甲基八氢-1H-螺-[萘-2,2’-环氧乙烷]-5-甲醛
(1S,2S,4aS,5S,6R,8aR)-1-((E)-2-(5-(2-Fluorophenyl)pyridin-2-yl)vinyl)-6-hydroxy-5,8a-dimethyloctahydro-1H-spiro-[naphthalene-2,2’-oxirane]-5-car baldehyde
取化合物醇(236mg,0.88mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，在冰水浴中冷却，依次加入TEMPO(28mg,0.18mmol),15mL of 0.05M K2CO3-0.5M NaHCO3缓冲溶液,TBAI(65mg,0.18mmol)和NCS(235mg,1.76mmol)。室温条件下剧烈搅拌7h。反应结束后，水相有机相分离，水相用二氯甲烷(20ml×3)萃取三次，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合3(213mg,90％)：white powder,mp241-243℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.01(s,1H),8.85(d,J＝2.2Hz,1H),8.06(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.67-7.45(m,4H),7.31-7.18(m,1H),6.57-6.38(m,2H),5.15(s,1H),3.36(dd,J＝11.8,4.8Hz,1H),2.79(d,J＝4.2Hz,1H),2.54(d,J＝4.5Hz,1H),2.43(d,J＝8.8Hz,1H),2.06-1.69(m,4H),1.60-1.44(m,1H),1.44-1.22(m,4H),1.13(s,3H),0.86(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ207.7,164.4,162.0,154.7,147.8,139.9(d,J＝7.9Hz),135.1(d,J＝22.2Hz),132.8(d,J＝2.4Hz),131.6(d,J＝8.6Hz),129.8,123.2(d,J＝2.5Hz),121.7,115.2(d,J＝21.2Hz),113.8(d,J＝22.4Hz),75.5,58.6,56.9,54.5,53.1,50.2,39.3,37.6,35.4,27.8,22.0,21.5,16.2.ESI-HRMS(m/z):calcd for C27H31FNO3[M+H]+,436.2243；found,436.2277.
实施例2化合物1的制备
化合物1：(1S,2R,4aS,5R,6R,8aS)-1,6-二(1,3-二硫杂环戊-2-基)-5-((E)-2-(5-(2-氟苯基)吡啶-2-基)乙烯基)-1,4a-二甲基十氢萘-2-醇
(1S,2R,4aS,5R,6S,8aS)-1,6-di(1,3-dithiolan-2-yl)-5-((E)-2-(5-(2-fluoroph enyl)pyridin-2-yl)vinyl)-1,4a-dimethyldecahydronaphthalen-2-ol
取化合物3(50mg,0.12mmol)溶于干燥二氯甲烷(3ml)中，在氮气条件下依次加入BF3·Et2O(37μL,0.30mmol)和1,2-乙二硫醇(46μL,0.6mmol)。室温条件下搅拌过夜。反应结束后，加入水淬灭反应。相水相用二氯甲烷(10ml×3)萃取三次，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤浓缩，快速柱层析得到化合物1(59.5mg,88％)：yellowpower,mp 145-147℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.80(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.43(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),7.13-7.03(m,1H),6.67(dd,J＝15.5,10.2Hz,1H),6.54(d,J＝15.5Hz,1H),4.98(s,1H),4.74(d,J＝3.1Hz,1H),3.46(td,J＝10.2,5.1Hz,1H),3.30-2.86(m,8H),2.34(d,J＝7.0Hz,1H),2.28-2.18(m,1H),2.03(tt,J＝11.5,3.3Hz,1H),1.87(ddd,J＝16.4,12.6,3.3Hz,2H),1.81-1.74(m,1H),1.73-1.62(m,3H),1.35(dd,J＝12.4,4.7Hz,1H),1.30(s,3H),1.19(dd,J＝12.1,3.0Hz,1H),1.14(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.4(d,J＝246.5Hz),154.6,148.1,140.1(d,J＝7.7Hz),135.0,134.2,133.7,133.2,130.8(d,J＝8.4Hz),122.7(d,J＝2.8Hz),121.9,114.9(d,J＝21.1Hz),113.9(d,J＝22.2Hz),81.5,62.0,58.0,57.6,57.5,46.7,42.8,40.3,39.3,39.0,38.2,37.8,37.4,27.3,26.7,23.5,20.0,16.3.ESI-HRMS(m/z):calcd for C31H39FNOS4[M+H]+,588.1854；found,588.1889.
实施例3化合物2的制备
化合物2：(1S,2R,4aS,5R,6R,8aS)-5-((E)-2-(5-(2-氟苯基)吡啶-2-基)乙烯基)-1,4a,6-四甲基十氢萘-2-醇
(2R,4aS,5S,6S,8aS)-5-((E)-2-(5-(2-fluorophenyl)pyridin-2-yl)vinyl)-1,4a,6-tetramethyldecahydronaphthalen-2-ol
取化合物1(5.3g,9mmol)溶于二乙二醇(180ml)中，依次加入水合肼(6.8ml,135mmol,15eq.)和碳酸铯(44g,135mmol,15eq.)；放置于170℃的油浴中反应4小时(氮气氛)。反应结束后，反应体系冷却至室温。加入水(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(400ml×3)萃取三次，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析(PE:EA＝3:1)得到目标化合物(1.15g,31％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.43(td,J＝7.9,6.0Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.29-7.24(m,1H),7.11-7.03(m,1H),6.57(dd,J＝15.6,9.9Hz,1H),6.43(d,J＝15.6Hz,1H),3.25(dd,J＝11.2,4.5Hz,1H),1.90(ddd,J＝13.0,6.7,3.7Hz,1H),1.70-1.38(m,8H),1.29-1.23(m,1H),1.14(td,J＝14.3,5.9Hz,1H),1.00(s,3H),0.98(s,3H),0.90(dd,J＝12.3,2.5Hz,1H),0.82(s,3H),0.79(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.3,155.2,147.8,140.1,136.9,134.7,133.2,131.5,130.6,122.5,121.0,114.7,113.7,79.1,63.2,53.9,39.1,38.7,37.6,36.2,31.1,28.3,27.4,21.6,21.5,15.6,15.3.ESI-HRMS(m/z):calcd for C27H35FNO[M+H]+,408.2658；found,408.2697.
实施例4-18化合物2的制备
取化合物1(底物)溶于有机溶剂中，依次加入水合肼(6.8ml,135mmol,15eq.)和碱性试剂；放置于油浴中反应(氮气氛)。反应结束后，反应体系冷却至室温。加入水(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(400ml×3)萃取三次，合并有机相。有机相用水、饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析(PE:EA＝3:1)得到目标化合物。其中，化合物1与水合肼的摩尔比为1：15，水合肼、化合物1用量、有机溶剂种类及其用量、碱性试剂种类及其用量、油浴温度、反应时间详见表1。反应结果及收率信息详见表1。
表1反应条件的优化及结果
Figure BDA0002254096100000091
Figure BDA0002254096100000101
Figure BDA0002254096100000111
以及，本实施例中还尝试了使用其他催化剂，分别为四碘化二磷、乙硫醇钠、三正丁基氢锡、兰尼镍，对于四碘化二磷、乙硫醇钠、三正丁基氢锡而言，无路如何调整反应温度、反应用量和改变碱性物质，都难以发生反应，无化合物2的生成。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种还原缩硫醛脱硫的方法，其特征在于，方法包括将化合物1溶解于有机溶剂中，加入碱性试剂，以水合肼为还原剂，氮气条件下加热，将化合物1还原为化合物2：
式1：
Figure FDA0003030902380000011
式2：
Figure FDA0003030902380000012
其中，所述有机溶剂为二乙二醇和/或乙二醇；
所述碱性试剂为碳酸铯；
化合物1与水合肼的摩尔比为1:5-1:15；
化合物1与碱性试剂的摩尔比为1:5-1:15；
反应温度为140-180℃。
CN201911045776.4A 2019-10-30 2019-10-30 一种还原缩硫醛或缩硫酮脱硫的方法 Active CN110804012B (zh)

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