CN110776443A - 一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法 - Google Patents

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黄剑
程红伟
程云涛
张治国
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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Abstract

本发明公开了一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其步骤为：1)对甲砜基苯丝氨酸铜盐与乙醇、带水剂在活性炭固载对甲苯磺酸催化下发生酯化反应，回流反应，回流反应过程中不断将反应生成的水分通过分水器除去，反应结束后，趁热过滤，回收活性炭固载对甲苯磺酸重复使用；2)回收反应后物质中的乙醇，后向残留物中加入饱和硫化钠溶液除铜离子，再加入活性炭脱色，过滤，所得滤液滴加氨水，调pH＝8.5～9.0，使溶液降温至0～5℃，过滤，干燥，得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯。本申请反应过程中不需要使用浓硫酸，完全避免了强酸性废水的产生，保护了环境；避免了硫酸运输及生产过程中可能发生的危险，更加安全，有利于提高操作效率。

Description

一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法。
背景技术
对甲砜基苯丝氨酸乙酯，白色至类白色晶体，分子式:C12H17NO5S，微溶于水，溶于有机溶剂。对甲砜基苯丝氨酸乙酯是合成广谱抗生素甲砜霉素、氟苯尼考等药物的重要中间体，分子结构如下所示:
Figure BDA0001905854470000011
甲砜霉素，英文/拉丁名称:Thiamphenicol，别名硫霉素，甲砜氯霉素。为白色结晶性粉末；无臭。用于敏感菌如流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、沙门菌属等所致的呼吸道、尿路、肠道等感染。它是氯霉素的类似物，抗菌活性和范围与氯霉素相似。目前国内生产大多采用对甲砜基苯甲醛路线，其中对甲砜基苯丝氨酸乙酯是该工艺路线的关键中间体。
现有的各种合成方法或多或少存在缺陷，或是产品收率较低，或是反应过程中腐蚀性太强，或是成本过高。现有的技术路线在环境友好性和成本方面都需要改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种收率高，环保的对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其步骤为：
一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其步骤为：
1)对甲砜基苯丝氨酸铜盐与乙醇、带水剂在活性炭固载对甲苯磺酸催化下发生酯化反应，回流反应，回流反应过程中不断将反应生成的水分通过分水器除去，(4h后取样检测)反应结束后，趁热过滤，回收活性炭固载对甲苯磺酸重复使用；
2)回收反应后物质中的乙醇，后向残留物中加入饱和硫化钠溶液除铜离子，再加入活性炭脱色，过滤，所得滤液滴加氨水，调pH＝8.5～9.0，使溶液降温至0～5℃，过滤，干燥，得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯；
所述的活性炭固载对甲苯磺酸催化剂，其制备方法为：用12～15Wt.％的稀硝酸淋洗活性炭，水洗至中性，蒸馏水浸泡后再用去离子水回流1～2h，减压过滤，80～90℃下真空干燥1～2h，将所得干净的活性炭与质量分数为30～35％的对甲苯磺酸水溶液回流吸附12～15h，减压过滤后凉干；最后在150土2℃下活化1～1.5h，得到活性炭固载对甲苯磺酸催化剂。
所述的对甲砜基苯丝氨酸铜盐与乙醇的摩尔比为1.0：1.2～1.5。
所述的活性炭固载对甲苯磺酸，其固载量为50士0.5％；活性炭固载对甲苯磺酸的用量为对甲砜基苯丝氨酸乙酯质量的2～5％。
步骤1)中，所述的带水剂为苯、甲苯、二甲苯、正己烷或环己烷。
进一步优选，所述的带水剂为甲苯。
步骤1)中，所述对甲砜基苯丝氨酸铜盐与带水剂的质量比为1：0.6～2.0。
通过HPLC监控反应进度；当通过面积归一法计算出的对甲砜基苯丝氨酸铜盐的百分含量<1％时，反应结束。
通过真空蒸馏工艺回收乙醇，回收过程中控制真空度在-0.095MPa以上且控制反应后物质的温度＜50℃。
溶液降温到0～5℃是为了保证目标产物质量，同时也降低目标产物在水里的溶解度，减少目标产物的溶解，降低损耗，提高收率，最后通过抽滤分离，冰水洗，烘干得目标产物。
有益效果：本申请采用活性炭固载对甲苯磺酸作为催化剂，对甲苯磺酸不仅具有浓硫酸的一切优点，而且还是一种有机酸，无氧化性，碳化作用也较浓硫酸弱，工艺较简单，作为酯化反应的催化剂时，具有活性高，不腐蚀设备，污染小等优点。反应过程中不需要使用浓硫酸，完全避免了强酸性废水的产生，保护了环境；避免了硫酸运输及生产过程中可能发生的危险，更加安全，有利于提高操作效率。
本发明方法的平均收率达96％，产品纯度99％以上。
具体实施方式
实施例1
1)100.0g对甲砜基苯丝氨酸铜盐与20.6g乙醇、70g带水剂甲苯在2.4g活性炭固载对甲苯磺酸(其固载量为50士0.5％)催化下发生酯化反应，回流反应，回流反应过程中不断将反应生成的水分通过分水器除去，通过HPLC监控反应进度；当通过面积归一法计算出的对甲砜基苯丝氨酸铜盐的百分含量<1％时，反应结束，趁热过滤，回收活性炭固载对甲苯磺酸重复使用；
所述的活性炭固载对甲苯磺酸催化剂，其制备方法为：用12～15Wt.％的稀硝酸淋洗活性炭，水洗至中性，蒸馏水浸泡后再用去离子水回流1～2h，减压过滤，80～90℃下真空干燥1～2h，将所得干净的活性炭与质量分数为30～35％的对甲苯磺酸水溶液回流吸附12～15h，减压过滤后凉干；最后在150土2℃下活化1～1.5h，得到活性炭固载对甲苯磺酸催化剂；
2)回收反应后物质中的乙醇，后向残留物中加入饱和硫化钠溶液除铜离子，再加入活性炭脱色，过滤，所得滤液滴加氨水，调pH＝8.5～9.0，使溶液降温至0～5℃，过滤，干燥，得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯95.2g；收率：96.0％，产品纯度99.1％。
通过真空蒸馏工艺回收乙醇，回收过程中控制真空度在-0.095MPa以上且控制反应后物质的温度＜50℃。
1HNMR，δ：1.118(t，J＝4.2,3H,C-CH3)；3.176(s，3H,S-CH3)；3.316(s,2H,NH2)；3.500(d,J＝2.4,1H,O-CH)；4.026(m,J＝4.2,2H,CH2)；4.922(s,1H,N-CH)；5.763(s,1H,OH)；7.580(d,J＝5.1,2H,Ar-H)；7.843(d,J＝4.8,2H,Ar-H)。
实施例2
1)100.0g对甲砜基苯丝氨酸铜盐与23.8g乙醇、150g带水剂甲苯，2g回收活性炭固载对甲苯磺酸(其固载量为50士0.5％)，再加1.8g新活性炭固载对甲苯磺酸(其固载量为50士0.5％)，发生催化酯化反应，回流反应，回流反应过程中不断将反应生成的水分通过分水器除去，通过HPLC监控反应进度；当通过面积归一法计算出的对甲砜基苯丝氨酸铜盐的百分含量<1％时，反应结束，趁热过滤，回收活性炭固载对甲苯磺酸重复使用；
实施例1回收的活性炭固载对甲苯磺酸催化剂，在150土2℃下活化1～1.5h，重复使用；
2)回收反应后物质中的乙醇，后向残留物中加入饱和硫化钠溶液除铜离子，再加入活性炭脱色，过滤，所得滤液滴加氨水，调pH＝8.5～9.0，使溶液降温至0～5℃，过滤，干燥，得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯95.4g；收率：96.2％，产品纯度99.4％。
通过真空蒸馏工艺回收乙醇，回收过程中控制真空度在-0.095MPa以上且控制反应后物质的温度＜50℃。
实施例3
1)100.0g对甲砜基苯丝氨酸铜盐与22.3g乙醇、200g带水剂甲苯，3.5g新活性炭固载对甲苯磺酸(其固载量为50士0.5％)，发生催化酯化反应，回流反应，回流反应过程中不断将反应生成的水分通过分水器除去，通过HPLC监控反应进度；当通过面积归一法计算出的对甲砜基苯丝氨酸铜盐的百分含量<1％时，反应结束，趁热过滤，回收活性炭固载对甲苯磺酸重复使用；
2)回收反应后物质中的乙醇，后向残留物中加入饱和硫化钠溶液除铜离子，再加入活性炭脱色，过滤，所得滤液滴加氨水，调pH＝8.5～9.0，使溶液降温至0～5℃，过滤，干燥，得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯96.6g；收率：96.5％，产品纯度99.3％。
通过真空蒸馏工艺回收乙醇，回收过程中控制真空度在-0.095MPa以上且控制反应后物质的温度＜50℃。

Claims (8)

1.一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其步骤为：
1)对甲砜基苯丝氨酸铜盐与乙醇、带水剂在活性炭固载对甲苯磺酸催化下发生酯化反应，回流反应过程中不断将生成的水分通过分水器除去，反应结束后，趁热过滤，回收活性炭固载对甲苯磺酸重复使用；
2)回收反应后物质中的乙醇，然后向残留物中加入饱和硫化钠溶液除铜离子，再加入活性炭脱色，过滤，所得滤液滴加氨水，调pH＝8.5～9.0，使溶液降温至0～5℃，过滤，干燥，得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯；
所述的活性炭固载对甲苯磺酸催化剂，其制备方法为：用12～15Wt.％的稀硝酸淋洗活性炭，水洗至中性，蒸馏水浸泡后再用去离子水回流1～2h，减压过滤，80～90℃下真空干燥1～2h，将所得干净的活性炭与质量分数为30～35％的对甲苯磺酸水溶液回流吸附12～15h，减压过滤后凉干；最后在150土2℃下活化1～1.5h，得到活性炭固载对甲苯磺酸催化剂。
2.根据权利要求1所述的一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的对甲砜基苯丝氨酸铜盐与乙醇的摩尔比为1.0：1.2～1.5。
3.根据权利要求1所述的一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的活性炭固载对甲苯磺酸，其固载量为50士0.5％；活性炭固载对甲苯磺酸的用量为对甲砜基苯丝氨酸乙酯质量的2～5％。
4.根据权利要求1所述的一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的带水剂为苯、甲苯、二甲苯、正己烷或环己烷。
5.根据权利要求4所述的一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的带水剂为甲苯。
6.根据权利要求1所述的一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述对甲砜基苯丝氨酸铜盐与带水剂的质量比为1：0.6～2.0。
7.根据权利要求1所述的一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：通过HPLC监控反应进度；当通过面积归一法计算出的对甲砜基苯丝氨酸铜盐的百分含量<1％时，反应结束。
8.根据权利要求1所述的一种对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：通过真空蒸馏工艺回收乙醇，回收过程中控制真空度在-0.095MPa以上且控制反应后物质的温度＜50℃。
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