CN110769856A - 用于治疗逆转录病毒感染的组合疗法 - Google Patents

用于治疗逆转录病毒感染的组合疗法 Download PDF

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Abstract

提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括抗逆转录病毒药物的组合，所述抗逆转录病毒药物任选地与药代动力促进剂组合。所述制剂用于治疗由逆转录病毒引起的疾病。还提供了一种制备所述制剂的方法。

Description

用于治疗逆转录病毒感染的组合疗法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年4月18日提交的共同待决的第201721013733号印度临时专利申请的优先权。此申请以引用方式整体并入本文中。
发明领域
本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括至少一种抗逆转录病毒剂以及任选地至少一种药代动力促进剂或增强剂以及任选地至少一种药学上可接受的赋形剂。本发明还提供其制造方法和所述组合物在有需要其的患者中防止、治疗或预防疾病中的用途。
背景及现有技术
1981年，据报道，年轻同性恋男性中卡波济氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)突然增多。AIDS的致病物被发现是一种逆转录病毒；其被称为“人类免疫缺陷病毒”(HIV)。HIV通过与CD4受体结合来主要进入人类免疫***的辅助性T细胞。HIV杀死被其感染的CD4阳性免疫细胞，从而削弱免疫***。HIV可以通过无保护***、用受污染的注射针头的静脉内药物使用、输注HIV感染的血液传播，以及在怀孕、分娩和母乳喂养期间通过母婴传播而传播
2008年，艾滋病导致约200万人死亡，而同年有270万人新感染了HIV。到2008年底，有3340万人带病毒生存，比以往任何时候的人都多。HIV感染患者数量的持续增加不仅是新HIV感染率持续高的结果。这也反映了全球范围内增长的采用抗逆转录病毒疗法的有益影响。其次，新HIV感染数量已从1996年的360万峰值下降到2008年的270万。AIDS相关的死亡数量已从2004年的220万下降到2008年的200万。
随着高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)的出现，对于可以使用药物治疗以及获得持久病毒抑制作用的患者而言，HIV-1感染现在可以作为一种慢性疾病进行管理。HAART在某些患者中成功的关键在于该药物组合在HIV复制的不同阶段破坏HIV的能力。HIV不能完全治愈，但可以控制其进程。当前已知的HIV药物类别是HIV逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、进入抑制剂(也称为融合抑制剂)、整合酶抑制剂和病毒DNA聚合酶抑制剂。逆转录酶抑制剂有两种类型：核苷和非核苷。
当前可用于治疗HIV的抗逆转录病毒药物包括：齐多夫定(zidovudine)或AZT(Retrovir÷)、去羟肌苷(didanosine)或DDI(Videx÷)、司他夫定(stavudine)或D4T(Zenith÷)、拉米夫定(lamivudine)或3TC(Epivir÷)、扎西他滨(zaicitabine)或DDC(Hivid÷)、硫酸阿巴卡韦(abacavir sulphate)(Ziagen÷)、富马酸泰诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate)(Viread÷)、恩曲他滨(emtricitabine)(Emtriva÷)、Combivir÷(含有3TC和AZT)、Trizivir÷(含有阿巴卡韦(abacavir)、3TC和AZT)、Epzicorm(含有阿巴卡韦和拉米夫定)；奈韦拉平(nevirapine)(Viramune÷)、地拉韦定(delavirdine)(Rescriptor÷)、依法韦伦(efavirenz)(Sustiva÷)、沙奎那韦(saquinavir)(Invirase÷、Fortovase÷)、茚地那韦(indinavir)(Crixivan÷)、利托那韦(ritonavir)(Norvir÷)、奈非那韦(nelfinavir)(Viracept÷)、安普那韦(amprenavir)(Agenerase÷)、阿扎那韦(atazanavir)(Reyataz÷)、Evotaz÷(含有阿扎那韦和科比司他(cobicistat))、福沙那韦(fosamprenavir)(Lexiva÷)、Kaletra÷(含有洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦)、恩夫韦肽(enfuvirtide)(T-20，Fuzeon÷)、Truvada÷(包含替诺福韦(Tenofonir)和恩曲他滨)、达芦那韦(darunavir)(Prezista÷)、Prezcobix÷(包含达芦那韦和科比司他)、度鲁特韦(dolutegravir)(Tivicay÷)、Triumeq÷(含有度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)、艾维雷韦(Elvitegravir)(Vitekta÷)、Genvoya÷(含有艾维雷韦、科比司他、恩曲他滨)、Stribild÷(包含艾维雷韦、科比司他、富马酸泰诺福韦酯和恩曲他滨)、雷特格韦(raltegravir)(Isentress÷)、Complera÷(含有恩曲他滨、富马酸泰诺福韦酯、利匹韦林(rilpivirine))以及Atripla÷(含有替诺福韦、恩曲他滨和依法韦仑的固定剂量三联组合)。
尽管已证明使用抗HIV的联合药物疗法对许多患者有效，但当前的药物方案远非理想。由于患者的HIV毒株可能对一种或多种抗逆转录病毒药物产生耐药性，治疗失败常常(虽然不是总是)发生。HIV对抗逆转录病毒药物产生耐药性的方式类似于细菌或分枝杆菌对抗生素产生耐药性的方式：例如，效力不足的药物疗法选择对患者施用的药物产生耐药性的突变株。这些突变株随后由于它们面对药物压力时的选择性复制优势而替代了野生型株，导致治疗失败。
此外，HAART的成功还取决于患者相关因素，最重要的是坚持。HIV疗法是一种伴随对其高度坚持的终生疗法。由于各种原因(例如情绪低落、社会污名、归因于该疾病的免疫力低下)，这对于HIV感染患者而言是一项艰巨的任务。一些研究还表明，长期治疗后对处方药的坚持通常较差。(Jintanat A.等人,Swiss HIV Cohort Study,Failures of 1 weekon,1 week off antiretroviral therapies in a randomized trial AIDS,2003年；17:F33-F37)。
因此，这种不坚持可能导致病毒复制反弹，并且在存在次优药物浓度的情况下可能导致耐药性快速发展。因为与二线治疗方案相关的复杂性和成本以及在社区中传播耐药性病毒的潜力，这种耐药性的发展可能是灾难性的。
该疗法可能涉及使用难以坚持的不同药物组合，因为用于分别施用每种所述抗逆转录病毒药物的剂型不同。这对于老年患者尤其重要。
尽管可以通过高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)提供的药物混合物(cocktail)来治愈HIV-1感染，但是耐药性人类免疫缺陷病毒的出现已经为对抗这种疾病的不利状况创造了新的挑战。毒株中的耐药性是抗逆转录病毒疗法失败的主要原因，这可能最终损害普通人群的抗逆转录病毒的功效。在大多数情况下，耐药性是由于患者较差的坚持和/或治疗方案效力低所致。耐药性可能是原生的或后天的。长期治疗与副作用的组合导致依从性差，这是耐药性发展的主要因素。因此，显然且迫切需要提供新的或现有抗逆转录病毒药物的新组合，这些新组合将最终有效抵抗耐药毒株，或者通过提高抗病毒药物的生物利用度来改善药物特性，因为这将进一步降低治疗方案的剂量和持续时间并导致患者的依从性。
WO2011120133公开了多拉韦林(doravirine)及其与其他HIV药物的组合，所述其他HIV药物例如依曲韦林(etravirine)、福沙那韦钙(fosamprenavir calcium)、茚地那韦、拉米夫定、拉米夫定+齐多夫定、洛匹那韦、洛匹那韦+利托那韦、马拉韦罗(maraviroc)、奈非那韦、奈韦拉平、雷特格韦、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、替诺福韦DF、替拉那韦(tipranavir)、马拉维若(vicriviroc)、阿巴卡韦、地拉韦定、阿扎那韦。
在人免疫缺陷病毒(HIV)-1感染参与者(MK-1439-007)中比较多拉韦林(MK-1439)加TRUVADA÷与依法韦仑加TRUVADA÷的剂量范围研究。
药代动力促进剂或增强剂用于增强抗逆转录病毒药物的有效性。当药代动力促进剂或增强剂与抗逆转录病毒药物共同施用时，所述药代动力增强剂干扰所述抗逆转录病毒药物的分解，导致所述抗逆转录病毒药物以更长时间和以更高浓度留在体内。
药代动力学促进剂或增强剂具体而言引发细胞色素P450 3A4酶***的抑制，导致共同施用的抗逆转录病毒药物的血浆浓度升高。蛋白酶抑制剂是此类抗逆转录病毒药物中的一种，通常对药物耐药性呈现出高遗传阻挡性，并因此确实需要共同施用药代动力促进剂或增强剂。在所有被批准用于治疗HIV的药物中，利托那韦和科比司他被称为药代动力“促进剂”或“增强剂”。
除了利托那韦和科比司他以外，文献中报道了许多天然存在的物质，并且可以被探索以提高某些药物的药代动力活性。
这些用作生物增强剂的天然存在物质是化学实体，其促进和增加与其混合的药物的生物利用度，并且不呈现出与该药物的协同作用。这些生物增强剂的示例包括胡椒碱(piperine)、大蒜(garlic)、藏红茴香(Carum carvi)、Currinum cyrrinurn麦角醇、柑桔苷(naringin)、槲皮素(quercetin)、niaziridin、甘草甜素(glycyrrhizin)、甜菊糖(stevia)、牛尿、姜蒸馏物(distillate ginger)等。这些药代动力“促进剂”或“增强剂”可以降低抗病毒疗法的成本、减轻患者的药丸负担、和/或降低治疗性抗病毒浓度不足的风险(例如，产生耐药性以及增强对抗病毒疗法的坚持)。
因此，仍然需要提供用于治疗HIV的一些抗逆转录病毒药物与药代动力促进剂或增强剂的新组合疗法或者抗病毒药物与药代动力促进剂或增强剂的组合疗法，这减少此类抗逆转录病毒药物的剂量、这些药物所呈现出的副作用，以及保持相同其的最佳浓度。此外，使用天然存在药代动力促进剂或增强剂将消除或减少与将同时施用的其他非HIV药物的相互作用。
此外，对于大多数产生全身作用的治疗剂而言，口服途径仍代表优选施用方式，这是由于其与任何其他施用途径相比具有数个优点和较高的患者依从性。片剂和硬明胶胶囊仍构成目前可用的给药***的主要部分。
然而，许多患者群体，例如老人、儿童以及智力迟钝、不合作、恶心或液体摄入/饮食减少的患者，难以吞服例如片剂和硬明胶胶囊的剂型。此外，旅行或难以获得水的那些也受类似影响。同样，药物施用途径、外观、颜色、味道、片剂大小和给药方案也是决定患者依从性的最重要参数。
尤其是，老年和小儿患者经历难以吞服较大尺寸的片剂，其中由于其物理特性，如果不适当吞服大尺寸片剂，则其可能导致食道损伤，最终导致患者依从性差。
另外，口服施用具有可接受程度的适口性的苦味药物对于卫生保健提供者，特别是对于儿科患者而言是关键问题。
此外，对更加患者友好和患者依从的剂型的需求已经增加。由于新药物分子的开发成本非常高，现在正在努力集中于开发具有改善的安全性和功效同时给药频率降低并且具有成本效益的现有药物的新药物剂型。
尽管已经制定了不同治疗方法和剂量方案以增加患者对HIV治疗的坚持，但仍然是迫切需要开发改进的剂型，例如鼓励患者坚持于他的每日给药方案的试剂盒组合物或剂型。由于减少了服药负担并简化了给药方案，以单一单位剂型施用的抗逆转录病毒药物组合可能导致患者的依从性增加。但是，并非所有化合物都适于组合施用，因为有影响所述组合的可行性的几个因素，例如化合物的化学不稳定性、剂量单位的大小、组合的化合物具有拮抗的或仅额外的活性的可能性，以及实现合适的制剂的难度。
因此，找到适于组合使用的治疗剂是未满足的需求，以提供合适的药物组合物来治疗HIV感染并同时增加患者的依从性。
发明目的
本发明的目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物是包括至少一种逆转录酶抑制剂的联合治疗。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包括至少一种非核苷逆转录酶抑制剂、至少一种核苷逆转录酶抑制剂以及至少一种核苷酸逆转录酶抑制剂。
本发明的又一个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包括至少一种非核苷逆转录酶抑制剂、至少一种核苷逆转录酶抑制剂以及至少一种核苷酸逆转录酶抑制剂以及任选的促进剂或增强剂。
本发明的另一个目的是提供一种具有减少的副作用的药物组合物，所述药物组合物包括至少一种非核苷逆转录酶抑制剂、至少一种核苷逆转录酶抑制剂以及至少一种核苷酸逆转录酶抑制剂以及任选的药代动力促进剂或增强剂。
本发明的又一个目的是提供一种具有减少的副作用以及减少的剂量的药物组合物，所述药物组合物包括至少一种非核苷逆转录酶抑制剂、至少一种核苷逆转录酶抑制剂以及至少一种核苷酸逆转录酶抑制剂以及任选的药代动力促进剂或增强剂。
本发明的又一个目的是提供一种组合物，所述组合物包括至少一种非核苷逆转录酶抑制剂、至少一种核苷逆转录酶抑制剂和至少一种核苷酸逆转录酶抑制剂、任选的药代动力促进剂或增强剂，所述组合物任选地具有一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的又一个目的是提供一种用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包括至少一种非核苷逆转录酶抑制剂、至少一种核苷逆转录酶抑制剂和至少一种核苷酸逆转录酶抑制剂、任选的药代动力促进剂或增强剂，所述药物组合物任选地具有一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的再一个目的是提供一种用于防止并治疗或者预防由逆转录病毒引起的疾病尤其是HIV感染或获得性免疫缺陷综合征的方法，以及用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包括至少一种非核苷逆转录酶抑制剂、至少一种核苷逆转录酶抑制剂和至少一种核苷酸逆转录酶抑制剂，以及任选的药代动力促进剂或增强剂，所述药物组合物任选地具有一种或多种药学上可接受的赋形剂。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括至少一种非核苷逆转录酶抑制剂或其盐、溶剂化物、酯、衍生物、水合物、对映异构体、多晶型物或其混合物与以下的组合：至少一种核苷逆转录酶抑制剂或其盐、溶剂化物、酯、衍生物、水合物、对映异构体、多晶型物或其混合物，以及至少一种核苷酸逆转录酶抑制剂或其盐、溶剂化物、酯、衍生物、水合物、对映异构体、多晶型物或其混合物，以及任选的药代动力促进剂或增强剂。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于制备药物组合物的过程，所述药物组合物包括至少一种非核苷逆转录酶抑制剂或其盐、溶剂化物、酯、衍生物、水合物、对映异构体、多晶型物或其混合物与以下的组合：至少一种核苷逆转录酶抑制剂或其盐、溶剂化物、酯、衍生物、水合物、对映异构体、多晶型物或其混合物，以及至少一种核苷酸逆转录酶抑制剂或其盐、溶剂化物、酯、衍生物、水合物、对映异构体、多晶型物或其混合物，以及任选的药代动力促进剂或增强剂。
根据本发明的另一个方面，提供了一种防止且治疗或者预防由逆转录病毒引起的疾病尤其是HIV感染或获得性免疫缺陷综合征的方法，以及用于制备药物组合物的过程，所述药物组合物包括至少一种抗逆转录病毒剂以及任选的药代动力促进剂或增强剂，所述药物组合物具有一种或多种药学上可接受的赋形剂。
发明详述
为了治疗抗逆转录病毒感染例如HIV感染或获得性免疫缺陷综合征，药物应在低剂量下具有高生物利用度，使得副作用最小化。同样，药物的量必需到达其作用部位。因此，需要这样的药物或药物组合用于更好地治疗遭受抗逆转录病毒感染例如HIV的患者。
由于毒株中产生了抗药性，大多数抗逆转录病毒药物对毒株都变得无效。大多数抗逆转录病毒药物也具有不良溶解性和/或不良渗透性，这在很大程度上恶化了药物的生物利用度。
发明人已发现，至少一种非核苷逆转录酶抑制剂、至少一种核苷逆转录酶抑制剂和至少一种核苷酸逆转录酶抑制剂的组合制剂具有较小副作用和显著更高的生物利用度，其任选地可以与药代动力促进剂或增强剂药物一起使用，以提供合适的药物组合物。
逆转录酶抑制剂是一类抗逆转录病毒化合物，其抑制逆转录酶并因此抑制宿主细胞中病毒DNA的合成。抑制病毒DNA的合成防止HIV病毒进一步复制。逆转录酶抑制剂可分为两大类，即，核苷逆转录酶抑制剂、核苷酸逆转录酶抑制剂和非核苷转录酶抑制剂。本文所用的术语“核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂”(NRTI)是指抑制HIV-1逆转录酶(即催化病毒基因组HIV-1RNA转化为原病毒HIV-1DNA的酶)的活性的核苷和核苷酸及其类似物。核苷逆转录酶抑制剂是HIV感染患者的一线疗法。它们通常与非核苷逆转录酶抑制剂一起使用来有协同作用。
可以在本发明的药物组合物中使用的合适核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)可以包含齐多夫定；去羟肌苷；司他夫定；拉米夫定；阿巴卡韦；阿德福韦(adefovir)；洛布卡韦(lobucavir)；恩替卡韦(entecavir)；阿立他滨(apricitabine)；恩曲他滨；扎西他滨(zalcitabine)；右艾夫他滨(dexelvucitabine)；阿洛夫定(alovudine)；氨多索韦(amdoxovir)；艾夫他滨(elvucitabine)；AVX754；BCH-189；phosphazid；拉西韦(racivir)；SP 1093V；stampidine；BCH-10652，p-L-FD4(也称为-L-D4C，并命名为P-L-2',3'-二脱氧-5-氟代-胞苷)；DAPD，嘌呤核苷，(-)-P-D-2,6-二氨基嘌呤二氧戊环；以及洛德腺苷(lodenosine，FddA)，9-(2,3-二脱氧-2-氟代-D-苏式-pentofiiranosyl)腺嘌呤或它们的盐、溶剂化物、酯、衍生物、水合物、对映异构体、多晶型前药、互变异构体、同分异构体、无水物或其混合物及其任何组合。优选地，本发明药物组合物中的所述核苷逆转录酶抑制剂是恩曲他滨或其可接受的盐。
可以用在本发明药物组合物中的合适核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTI)可以包括替诺福韦(tenofovir)和阿德福韦或它们的盐、溶剂化物、酯、衍生物、水合物、对映异构体、多晶型前药、互变异构体、同分异构体、无水物或其混合物及其任何组合。优选地，本发明药物组合物中的所述核苷酸逆转录酶抑制剂是替诺福韦或其可接受的盐。
可以用在本发明药物组合物中的合适非核苷逆转录酶抑制剂可以包括但不限于依法韦伦、奈韦拉平、多拉韦林、地拉韦定、依曲韦林、利匹韦林或它们的盐、溶剂化物、酯、衍生物、水合物、对映异构体、多晶型前药、互变异构体、同分异构体、无水物或其混合物以及其任何组合。优选地，本发明药物组合物中的所述非核苷逆转录酶抑制剂是多拉韦林或其可接受的盐。
因此，优选地，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括多拉韦林与替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸盐(tenofovir alafenamide fumarate)和恩曲他滨组合。
优选地，对于每天一次或两次的施用，多拉韦林的剂量范围为约10mg至200mg、替诺福韦阿拉芬酰胺(tenofovir alafenamide)的剂量范围为约1mg至25mg，以及恩曲他滨的剂量为200mg。
本发明的药物组合物可以进一步包括其他抗逆转录病毒药物，例如非核苷酸逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂(Pi)和成熟抑制剂(MI)及其任意组合
可以用在本发明的药物组合物中的合适的非核苷酸逆转录酶抑制剂(NNRTI)可以包括奈韦拉平、利匹韦林、地拉韦定、依法韦仑、依曲韦林。其他NNRTI包括PNU-142721、fiiropyridine-硫代嘧啶(thiopyrimide)；卡普韦林(capravirine)(S-1153或AG-1 549；5-(3,5-二氯苯基)-硫代-4-异丙基-l-(4-吡啶基)甲基-lH-咪唑-2--基甲基碳酸盐)；乙米韦林(emivirine)[MKC-442；(l-(乙氧基-memyl)-5-(l-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(lH,3H)-嘧啶-inedione)]；(+)-calanolide A(NSC-67545 1)和B、香豆素衍生物；DAPY(TMC120；4-{4-[4-((E)-2-氰基-乙烯基)-2,6-二甲基-苯胺基]-嘧啶-2-基氨基-}-苯基氰)；BILR-355BS(12-乙基-8-[2-(1-羟基-喹啉-4-基氧化)-乙基]-5-甲基-1 1,12-二氢～5H-1,5,10,12-四氮杂-二苯并[a,e]环辛烯-6-酮；PHI-236(7-溴-3-[2-(2,5-二甲氧基-苯基)-乙基]-3,4-二氢-lH-吡啶骈[l,2-a][-I,3,5]三嗪-2-硫酮)和PHI-443(TMC-278,I-(5-溴代-吡啶-2-基)-3-(2-噻吩-2-基-乙基)-硫脲)或它们的盐、溶剂化物、酯、衍生物、水合物、对映异构体、多晶型前药、互变异构体、同分异构体、无水物或其混合物以及其任何组合。可以用在本发明的药物组合物中的合适的蛋白酶抑制剂(Pi)可以包括沙奎那韦；利托那韦；奈非那韦；安普那韦；洛匹那韦、茚地那韦；奈非那韦；阿扎那韦；拉西那韦(lasinavir)；帕利那韦(palinavir)；替拉那韦；福沙那韦；达芦那韦；TMC114；DMP450、环脲；BMS-2322623、BMS-232623；GS3333；KNI-413；KNI-272；LG-71350；CGP-61755；PD173606；PD 177298；PD 178390；PD 178392；U-140690；ABT-378；以及AG-1549咪唑氨基甲酸酯。额外的Pi包括N-环烷基甘氨酸、α-羟基芳基丁酰胺；α-羟基-y-[[{碳环或杂环取代的)氨基)羰基]烷酰胺衍生物；γ-羟基-2-(氟代烷基氨基羰基)-1-哌嗪戊酰胺；二氢吡喃酮衍生物以及α-和∮-氨基酸羟乙基氨基磺酰胺；以及N-氨基酸取代的L-赖氨酸衍生物。
此外，所述药物组合物包括抗逆转录病毒药物即非核苷逆转录酶抑制剂、核苷酸逆转录酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂的组合，并且进一步包括药代动力促进剂或增强剂。
术语“抗逆转录病毒药物”和“药代动力促进剂或增强剂”用于在广义上不仅包括“抗逆转录病毒药物”本身和“药代动力促进剂或增强剂”本身，还包括其药学上可接受的衍生物。合适的药学上可接受的衍生物包括药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的水合物、药学上可接受的无水物、药学上可接受的对映异构体、药学上可接受的酯、药学上可接受的同分异构体、药学上可接受的多晶型、药学上可接受的前药、药学上可接受的互变异构体、药学上可接受的复合物等。
术语“药代动力促进剂或增强剂”是生物碱。更优选地，所述药代动力促进剂或增强剂包括但不限于胡椒碱、异胡椒碱、四氢胡椒碱、胡椒脂碱(chavicine)、异胡椒脂碱(isochavicine)。
黑胡椒(Piper nigrum L.)和荜拔(Piper longum L.)的果实在阿育吠陀(Ayurvedic)和尤那尼(Unani)(传统印度)医学体系中都是重要草药，其中药物通常由草药的混合物组成。黑胡椒的广泛的医学用途是已知的并且已得到记录，包括其在治疗白斑病中的用途。
胡椒碱，黑胡椒(Piper nigrum L.；胡椒科)果实中发现的主要生物碱，刺激黑素细胞的复制并诱导黑素细胞树突的形成。胡椒碱预期通过对病灶周围和滤泡性黑素细胞的刺激作用而引起白斑病斑块的再增殖。
胡椒碱在化学上被称为(1-2E,4E-piperinoyl-哌啶)，并且在结构上表示如下。
Figure BDA0002321689740000081
胡椒碱可以通过增加对胃肠道的血液供应、减少盐酸的分泌以防止某些药物的分解、增加消化道的乳化含量、增加参与向肠细胞主动和被动输送营养素的酶例如.-.谷氨酰转肽酶来通过促进药物和营养素的快速吸收而提高药物的生物利用度。
胡椒碱可以通过抑制参与药物的生物转化的酶并且因此而防止其失活和消除来增加药物的生物利用度。它也抑制p-糖蛋白，所述p-糖蛋白为:泵～蛋白，其去除细胞中的物质并且可以减少肠的葡糖醛酸的产生，从而使更多物质以活性形式进入身体。
胡椒碱还被报道在其他胡椒属物种中发现，所述其他胡椒属物种即：P.acutisleginum、P.album、P.argyrophylum、P.attenuatum、P.aurantiacum、蒌叶(P.betle)、P.callosum、P.chaba、荜澄茄(P.cubeba)、几内亚胡椒(P.guineense)、山蒟(P.hancei)、P.khasiana、荜拔(P.longum)、P.macropodum、P.nepalense、P.novehollandiae、P.peepuloides、P.retrokacturn、P.sylvaticum。
四氢胡椒碱是胡椒碱的结构类似物。将2和4位的两个双键饱和而得到四氢类似物。四氢胡椒碱在化学上被称为5-(1,3-苯并二恶唑-5-基)-1-哌啶-1-基戊烷-1-酮，并且其结构表示如下。
Figure BDA0002321689740000082
四氢胡椒碱像胡椒碱一样在黑胡椒中自然产生(约占黑胡椒油树脂中的0.7％)。四氢胡椒碱可以由胡椒碱合成，所述胡椒碱是事先从黑胡椒油树脂中提取的。
术语四氢胡椒碱的“类似物或衍生物”在广义上用于包括烷基四氢胡椒碱(例如甲基四氢胡椒碱或乙基四氢胡椒碱)、二烷基四氢胡椒碱(例如二甲基四氢胡椒碱或二乙基四氢胡椒碱)、烷氧基化的四氢胡椒碱(例如甲氧基四氢胡椒碱)、羟基化的四氢胡椒碱(例如1-[(5,3-苯并二氧杂环-5-基)-1-羟基-2,4-戊二烯基]-胡椒碱、1-[(5,3-苯并二氧杂环-5-基)-1-甲氧基-2,4-戊二烯基]-胡椒碱)、卤代的四氢胡椒碱(例如1-[(5,3-苯并二氧杂环-5-基)-1-氧代-4-卤代-2-戊烯基]-胡椒碱和1-[(5,3-苯并二氧杂环-5-基)-1-氧代-2-卤代-4-戊烯基]-胡椒碱)、二氢胡椒碱、烷基二氢胡椒碱(例如甲基二氢胡椒碱或乙基二氢胡椒碱)、二烷基二氢胡椒碱(例如二甲基二氢胡椒碱或二乙基二氢胡椒碱)、烷氧基化的二氢胡椒碱(例如甲氧基二氢胡椒碱)、以及卤代的二氢胡椒碱及它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的水合物、药学上可接受的无水物、药学上可接受的对映异构体、药学上可接受的酯、药学上可接受的同分异构体、药学上可接受的多晶型物、药学上可接受的药物前体、药学上可接受的互变异构体、药学上可接受的复合物等。
优选地，胡椒碱的剂量范围为约0.5mg至约400mg，并且四氢胡椒碱的剂量范围为约0.5mg至约400mg。
在一个实施例中，胡椒碱和/或四氢胡椒碱的剂量范围为约0.5mg、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270，280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390至约400mg。
因此，在一个实施例中，本发明提供了一种用于每天施用一次或两次的药物组合物，所述药物组合物包括多拉韦林、替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸盐和恩曲他滨，伴随至少一种药代动力增强剂或促进剂。
在另一个实施例中，所述至少一种抗逆转录病毒药物与所述至少一种药代动力促进剂或增强剂的重量比为从约100:1至约1:1。
根据一个实施例，本发明的药物组合物包括重量比为从约100:1、50:1、40:1、30:1、20:1、10:1、8:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1到约1:1的抗逆转录病毒药物(例如多拉韦林、恩曲他滨和替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸盐)和胡椒碱。
在一些实施例中，本发明的药物组合物包括多拉韦林和胡椒碱，用于治疗由逆转录病毒引起的疾病，尤其是获得性免疫缺陷综合征或HIV感染。
根据一个实施例，本发明的药物组合物包括重量比为从约100:1、50:1、40:1、30:1、20:1、10:1、8:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1到约1:1的抗逆转录病毒药物(例如多拉韦林)和胡椒碱。
术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”疾病、病毒或病况是指执行一种方案，该方案可以包括向患者施用一种或多种药物，以试图减轻疾病、病毒或病况的体征或症状。可以在疾病、病毒或病况的体征或症状出现之前以及它们出现之后发生缓解。因此，治疗(treating)或治疗(treatment)包括减少、防止(preventing)或防止(prevention)疾病、病毒或病况。此外，治疗(treating)或治疗(treatment)不需要完全减轻体征或症状，不需要治愈，并且具体而言包括仅对患者产生边缘影响的方案。
本发明还提供了在相同或不同药物组合物中同时或分开施用的相应治疗剂。如果分开施用，则本发明进一步提供了随后施用的治疗剂应在一段时间内对患者施用以实现或更确切地说，优化所述组合的制剂的协同治疗效果。
在一个实施例中，所述药物组合物是通过尺寸为约1纳米(nm)至约50nm的纳米颗粒施用的。
术语“药物组合物”包括剂型，例如但不限于单位剂型，包括片剂、胶囊(填充有粉末、小丸(pellet)、小珠(bead)、小片(mini-tablet)、丸剂(pill)、微丸(micro-pellet)、小片剂单位(small tablet unit)、多单位小丸***(MUPS)、崩解片、分散片、颗粒和微球、多颗粒)、囊剂(sachet)(填充有粉末、小丸、小珠、小片、丸剂、微丸、小片剂单位、MUPS、崩解片、分散片、颗粒和微球、多颗粒)、用于再造的粉剂、透皮贴剂和散剂(sprinkle)，还有，其他剂型例如控释制剂、冻干制剂、调释制剂、延释制剂、缓释制剂、脉冲式释放制剂、双释放制剂等等。液体或半固体剂型(液体、混悬剂、溶液、分散剂、软膏、乳膏、乳剂、微乳剂、喷雾剂、贴剂、点滴剂)、注射制剂、肠胃外的、局部的、吸入剂、面颊用的、鼻用的等也可以预期在本发明范围内。
优选地，填充在这种硬明胶胶囊或囊剂中的小片或颗粒直接施用或通过将小片或颗粒撒在常规膳食上来施用。可选地，填充在硬明胶胶囊或囊剂中的小片或颗粒可以与液体或半固体饮料例如但不限于果汁、水一起施用。
根据本发明的小片或颗粒也可以任选地被包衣。优选地，根据本发明的小片或颗粒也可以被膜包衣。更优选地，小片或颗粒可以被密封包衣并然后被膜包衣，并且进一步填充在硬明胶胶囊或囊剂中。
所属领域中进一步众所周知的是，片剂制剂是优选的固体剂型，因为其稳定性更高、不同药物之间化学相互作用的风险更低、体积更小、剂量准确且易于生产。
根据本发明的固体单位剂型优选地为单一或双层或多层片剂的片剂形式，但是其他常规剂量例如粉末、小丸、胶囊和囊剂可以落在本发明的范围内。
根据一个实施例，所述抗逆转录病毒组合物可以以单一单位剂型同时、分开或依次施用。当活性成分被依次施用时，至少一种抗逆转录病毒药物或胡椒碱/四氢胡椒碱可以首先施用。当同时施用时，活性成分可以在相同或不同的药物组合物中施用。辅助治疗也是本发明的一个实施例，所述辅助治疗即其中一种活性成分用作主要疗法而另一种或多种活性成分用于辅助该主要疗法。
因此，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括多拉韦林、替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸盐和恩曲他滨和胡椒碱和/或四氢胡椒碱或其任何衍生物，作为用于同时、分开或依次使用以治疗由逆转录病毒，尤其是HIV引起的疾病的组合制剂。
根据另一个实施例，所述药物组合物可以以单层或双层或多层片剂施用，其中每一层可以含有或可以不含有伴随有药学上可接受的赋形剂的药物，其然后被压缩以提供单层、双层或多层片剂。
合适的赋形剂可用于配制根据本发明的多种剂型，例如但不限于表面稳定剂或表面活性剂、粘度调节剂、聚合物(包括延释聚合物)、稳定剂、崩解剂或特级崩解剂、稀释剂、增塑剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、抗结块剂、遮光剂、抗微生物剂、消泡剂、乳化剂、缓冲剂、着色剂、载体、填充剂、抗粘剂、溶剂、掩味剂、防腐剂、抗氧化剂、质感增强剂、沟流剂、包衣剂或其组合。
因此，如上所述，当药物组合物以单位剂型提供时，所述单位剂型可以是不包衣的或者包衣的。
本发明提供了防止、治疗或预防由逆转录病毒引起的疾病，尤其是获得性免疫缺陷综合征或HIV感染的方法，所述方法包括大体上如上所述施用所述药物组合物。
本发明进一步提供了大体上如上所述的抗逆转录病毒组合物，用于通过施用包括大体上如上所述的所述药物组合物而对病症或病况起作用或使所述疾病或病症被预防、改善或消除来治疗所述病症或病况。
以下示例仅用于说明本发明的，而不意图以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
Figure BDA0002321689740000111
流程：
1)过筛并混合恩曲他滨、替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸盐、多拉韦林、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。
2)将步骤(1)中获得的混合物压实以获得所需的颗粒大小。
3)过筛微晶纤维素和硬脂酸镁，并添加到步骤(2)中获得的压实物中。
4)将步骤(3)中获得的混合物压缩以制备片剂，并将如此获得的片剂包衣。
实施例2
Figure BDA0002321689740000121
流程：
1)过筛并混合恩曲他滨、替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸盐、多拉韦林、胡椒碱、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。
2)将步骤(1)中获得的混合物压实以获得所需的颗粒大小。
3)过筛微晶纤维素和硬脂酸镁，并添加到步骤(2)中获得的压实物中。
4)将步骤(3)中获得的混合物压缩以制备片剂，并将如此获得的片剂包衣。
将对于本领域技术人员而言显而易见的是，在不脱离本发明精神的情况下，可以对本文所公开的本发明进行各种替换和修改。因此应理解，尽管已经通过优选实施例和可选特征具体公开了本发明，但是本领域技术人员可以采取对本文所公开的概念的修改和变型，并且所述修改和变型可以视为落入本发明的范围内。
应理解，本文所使用的措词和术语是出于描述目的，并且不应被认为是限制性的。本文中使用的“包括”、“包含”或“具有”及其变体意是指涵盖其后列出的项及其等同物以及附加项。
必须注意，在本说明书和随附权利要求书中使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该”也包括复数引用，除非上下文中另外明确指出。

Claims (23)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的至少一种非核苷逆转录酶抑制剂、至少一种核苷逆转录酶抑制剂和至少一种核苷酸逆转录酶抑制剂，以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述非核苷逆转录酶抑制剂是依法韦伦(efavirenz)、奈韦拉平(nevirapine)、多拉韦林(doravirine)、地拉韦定(delavirdine)、依曲韦林(etravirine)、利匹韦林(rilpivirine)，或其任何组合。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)是齐多夫定(zidovudine)；去羟肌苷(didanosine)；司他夫定(stavudine)；拉米夫定(lamivudine)；阿巴卡韦(abacavir)；阿德福韦(adefovir)；洛布卡韦(lobucavir)；恩替卡韦(entecavir)；阿立他滨(apricitabine)；恩曲他滨(emtricitabine)；扎西他滨(zalcitabine)；右艾夫他滨(dexelvucitabine)；阿洛夫定(alovudine)；氨多索韦(amdoxovir)；艾夫他滨(elvucitabine)；AVX754；BCH-189；phosphazid；拉西韦(racivir)；SP 1093V；stampidine；BCH-10652，p-L-FD4(也称为-L-D4C，并命名为P-L-2',3'-二脱氧-5-氟代-胞苷)；DAPD，嘌呤核苷，(-)-P-D-2,6-二氨基嘌呤二氧戊环；以及洛德腺苷(FddA)，9-(2,3-二脱氧-2-氟代--D-苏式-pentofiiranosyl)腺嘌呤，或其任意组合。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述核苷酸逆转录酶抑制剂是替诺福韦(tenofovir)、阿德福韦(adefovir)或其任意组合。
5.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、膨胀剂、调味剂或其任何组合。
6.权利要求1的药物组合物，对于每天一次或两次的施用，包括剂量从约10mg至200mg的多拉韦林、剂量从约1mg至25mg的替诺福韦阿拉芬酰胺以及剂量为约300mg的拉米夫定。
7.药物组合物，对于每天一次或两次的施用，包括剂量从约10mg至200mg的多拉韦林、剂量从约1mg至25mg的替诺福韦阿拉芬酰胺以及剂量为约200mg的恩曲他滨。
8.权利要求1的药物组合物，所述药物组合物为片剂、小片、颗粒、散剂、胶囊、囊剂、粉末、小丸的形式，并且可注射组合物为溶液、混悬剂、乳剂、冻干粉末的形式或者试剂盒的形式。
9.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗或预防由逆转录病毒引起的疾病。
10.根据权利要求1的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的至少一种非核苷逆转录酶抑制剂、至少一种核苷逆转录酶抑制剂和至少一种核苷酸逆转录酶抑制剂以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述药物组合物进一步包含至少一种药代动力促进剂或增强剂或其衍生物。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述至少一种药代动力促进剂包括胡椒碱、四氢胡椒碱、顺式-胡椒碱、反式-胡椒碱、顺式-反式胡椒碱、反式,顺式-胡椒碱、顺式,顺式-胡椒碱、反式,反式-胡椒碱或者其组合。
12.权利要求10的药物组合物，其中所述胡椒碱在所述组合物中为从约0.5mg至约400mg。
13.权利要求10的药物组合物，其中所述至少一种逆转录酶抑制剂与所述至少一种药代动力促进剂或增强剂或其衍生物的重量比为约100:1至约1:1。
14.权利要求10的药物组合物，其中：(i)所述至少一种药代动力促进剂或增强剂或其衍生物降低施用于患者的所述至少一种抗逆转录病毒药物的给药频率；并且(ii)所述至少一种药代动力促进剂或增强剂或其衍生物将所述至少一种抗逆转录病毒药物的生物利用度增加约10％至约70％。
15.权利要求10的药物组合物，所述组合物为片剂、小片、颗粒、散剂、胶囊、囊剂、粉末、小丸的形式，并且可注射组合物为溶液、混悬剂、乳剂、冻干粉末的形式或者试剂盒的形式。
16.一种药物组合物，所述药物组合物包括多拉韦林、替诺福韦阿拉芬酰胺、恩曲他滨、胡椒碱以及任选的药学上可接受的赋形剂。
17.权利要求10的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗或预防由逆转录病毒引起的疾病。
18.一种在需要此治疗的患者中治疗由逆转录病毒引起的疾病的方法，所述方法包括：施用药物组合物，所述药物组合物包括(i)至少一种核苷逆转录酶抑制剂、至少一种核苷酸逆转录酶抑制剂和至少一种非核苷逆转录酶抑制剂；(ii)治疗有效量的至少一种药代动力促进剂或增强剂或其衍生物；以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、膨胀剂、调味剂或其任何组合。
19.根据权利要求18的方法，其中由逆转录病毒引起的疾病包括获得性免疫缺陷综合征或HIV感染。
20.一种用于治疗由逆转录病毒引起的疾病的试剂盒，所述试剂盒包括治疗有效量的至少一种非核苷逆转录酶抑制剂、至少一种核苷逆转录酶抑制剂和至少一种核苷酸逆转录酶抑制剂，其中所述非核苷逆转录酶抑制剂、至少一种核苷逆转录酶抑制剂和至少一种核苷酸逆转录酶抑制剂在分开的组合物中。
21.一种用于治疗由逆转录病毒引起的疾病的试剂盒，所述试剂盒包括治疗有效量的至少一种抗逆转录病毒药物和治疗有效量的至少一种药代动力促进剂或增强剂或其衍生物，其中所述至少一种抗逆转录病毒药物在与所述至少一种药代动力促进剂或增强剂或其衍生物的分开的组合物中。
22.一种提高口服抗逆转录病毒药物的生物利用度的方法，所述方法包括提供治疗有效量的至少一种抗逆转录病毒药物以及提供治疗有效量的至少一种药代动力促进剂或增强剂或其衍生物。
23.权利要求20的方法，其中(i)所述至少一种抗逆转录病毒药物在第一组合物中并且所述至少一种药代动力促进剂或增强剂或其衍生物在第二组合物中；或者(ii)所述至少一种抗逆转录病毒药物和所述至少一种药代动力促进剂或增强剂或其衍生物组合在一种组合物中。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2902136T3 (es) * 2016-02-12 2022-03-25 Cipla Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden un fármaco antirretrovírico y un potenciador farmacocinético
AU2018255954B2 (en) 2017-04-18 2024-04-04 Cipla Limited Combination therapy for use in treating retroviral infections

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101060844A (zh) * 2003-09-03 2007-10-24 泰博特克药品有限公司 包含嘧啶的nnrti和rt抑制剂的组合
CN102670629A (zh) * 2003-01-14 2012-09-19 吉里德科学公司 用于联合抗病毒治疗的组合物和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2277067T3 (es) * 2002-04-04 2007-07-01 Cadila Pharmaceuticals Limited Proceso para la preparacion de una composicion farmaceutica que contenga un inhibidor antiretrovirico de la protasa con una biodisponibilidad mejorada.
EP2332532A1 (fr) * 2009-11-20 2011-06-15 Assistance Publique, Hopitaux De Paris Nouveaux schémas d'administration de multithérapies utiles pour le traitement des personnes atteintes du virus de l'immunodéficience humaine (vih)
EA024804B1 (ru) 2010-03-30 2016-10-31 Мерк Кэнэда Инк. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, композиции, их содержащие, и их применение
BR112014018918A8 (pt) * 2012-02-03 2017-07-11 Gilead Sciences Inc Terapia de combinação compreendendo hemifumarato de tenofovir alafenamida e cobicistato para uso no tratamento de infecções virais
CN108367008B (zh) * 2015-12-02 2021-04-30 默沙东公司 包含多拉韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和拉米夫定的药物组合物
ES2902136T3 (es) * 2016-02-12 2022-03-25 Cipla Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden un fármaco antirretrovírico y un potenciador farmacocinético
EP3503895B1 (en) * 2016-08-25 2021-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral prodrugs of tenofovir
AU2018255954B2 (en) 2017-04-18 2024-04-04 Cipla Limited Combination therapy for use in treating retroviral infections

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102670629A (zh) * 2003-01-14 2012-09-19 吉里德科学公司 用于联合抗病毒治疗的组合物和用途
CN101060844A (zh) * 2003-09-03 2007-10-24 泰博特克药品有限公司 包含嘧啶的nnrti和rt抑制剂的组合

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KASIBHATTA R 等,: ""Influence of piperine on the pharmacokinetics of nevirapine under fasting conditions: a randomised, crossover, placebo-controlled study"，", 《DRUGS R D》 *

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