CN110753701A

CN110753701A - 治疗补体介导的疾病和障碍的方法

Info

Publication number: CN110753701A
Application number: CN201880029619.1A
Authority: CN
Inventors: P·范弗拉斯勒; G·帕里; N·E·斯塔格里亚诺; S·帕尼克
Original assignee: United States Than Aoweiladiwei Ltd By Share Ltd
Current assignee: United States Than Aoweiladiwei Ltd By Share Ltd; Bioverativ USA Inc
Priority date: 2017-03-14
Filing date: 2018-03-14
Publication date: 2020-02-04
Also published as: CR20190468A; CA3055781A1; AU2018236267A1; US20210115116A1; MX2019010994A; JP7293122B2; JP2023071824A; BR112019018950A2; IL269174A; SG11201907583TA; JP2020511469A; EP3596121A1; KR20190128676A; WO2018170145A1; TW201842931A

Abstract

本公开文本提供了治疗个体中补体介导的疾病或障碍的方法，以及抑制有需要的个体中补体成分C4激活的方法。所述方法包括向所述个体给予抗C1s抗体。所述方法还包括以固定剂量，例如5.5g、6.5g或7.5g给予抗C1s抗体。所述方法还包括向所述个体给予有效剂量的抗C1s抗体，以实现抗C1s抗体的用于治疗效果的最低血清水平。

Description

治疗补体介导的疾病和障碍的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年3月14日提交的美国临时申请号62/471,190和2017年8月31日提交的美国临时申请号62/553,059的优先权，这些临时申请均通过引用以其整体并入本文。

电子递交的序列表的引用

与本申请一起提交的ASCII文本文件(名称：4159.505PC02_SeqListing.TXT；大小：24,288字节；以及创建日期：2018年3月13日)中的电子递交的序列表的内容通过引用以其整体并入本文。

背景技术

补体***是一种熟知的免疫应答效应机制，其不仅提供针对病原体和其他有害物质的保护，而且还提供了从损伤恢复的能力。补体途径包括许多通常以非活性形式存在于体内的蛋白质。经典补体途径是由补体的第一组分激活触发的，所述第一组分称为C1复合物，由C1q、C1r和C1s蛋白组成。当C1与免疫复合物或其他激活剂结合时，C1s成分，即对二异丙基氟磷酸酯(DFP)敏感的丝氨酸蛋白酶裂解补体成分C4和C2以启动经典补体途径的激活。经典补体途径显现在许多疾病和障碍中发挥作用。

本领域需要治疗补体介导的疾病或障碍的化合物。还需要可检测或监测这种疾病或障碍的化合物。还需要生产和使用此类化合物及其组合物的方法。

发明内容

本公开文本提供了治疗个体中补体介导的疾病或障碍的方法，以及抑制有需要的个体中补体成分C4激活的方法。在一些方面，所述方法包括以5.5g的固定剂量向个体给予抗C1s抗体。在一些方面，每隔一周向个体给予抗C1s抗体。

在一些方面，抗C1s抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:7的抗体轻链可变区的轻链互补决定区(CDR)，和含有氨基酸序列SEQ ID NO:8的抗体重链可变区的重链CDR。

在一些方面，抗C1s抗体是人源化的。在一些方面，人源化抗体包含人源化轻链框架区和/或人源化重链框架区。

在一些方面，抗C1s抗体包含：i)轻链可变区，其包含互补决定区(CDR)，所述互补决定区包括具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-L1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-L2、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-L3；和ii)重链可变区，其包含CDR，所述CDR包括具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-H1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-H2和具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-H3。

在另一方面，抗C1s抗体包含:i)轻链可变区，其包含互补决定区(CDR)，所述互补决定区包括具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR-L1、具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR-L2、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-L3；和ii)重链可变区，其包含CDR，所述CDR包括具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的CDR-H1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的CDR-H2和具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的CDR-H3。

在另一方面，抗C1s抗体包含：VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列。

在另一方面，抗C1s抗体包含：VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列。

在另一方面，抗C1s抗体包含：VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列。

在另一方面，抗C1s抗体包含：VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列。

在另一方面，抗C1s抗体包含：VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列。

在另一方面，抗C1s抗体包含：VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列。

在另一方面，抗C1s抗体包含：VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列。

在另一方面，抗C1s抗体包含：VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列。

在另一方面，抗C1s抗体包含：VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列。

在另一方面，抗C1s抗体包含：VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列。

在另一方面，抗C1s抗体包含：VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列。

在另一方面，抗C1s抗体包含：VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列。

在本公开文本的一些方面，抗C1s抗体包含同种型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区。在一些方面，抗C1s抗体选自Fab片段、F(ab’)₂片段、scFv和Fv。

在一些方面，抗C1s抗体的给予是经由皮下给予、静脉内给予或肌内给予。

在一些方面，治疗个体中补体介导的疾病或障碍的方法包括：a)在第1天给予第一剂量的抗C1s抗体；b)在第8天给予第二剂量的抗C1s抗体；和c)在第8天剂量后每隔一周给予抗C1s抗体。

本公开文本还提供了一种抑制有需要的个体中补体成分C4激活的方法，所述方法包括向所述个体给予抗C1s抗体，其中抗C1s抗体以5.5g的量给予。在其他实施方案中，本公开文本提供了一种抑制有需要的个体中补体成分C4激活的方法，所述方法包括向所述个体给予抗C1s抗体，其中如果所述个体体重小于约75kg，则将抗C1s抗体以6.5g的量给予。在一些实施方案中，本公开文本提供了一种抑制有需要的个体中补体成分C4激活的方法，所述方法包括向所述个体给予抗C1s抗体，其中如果所述个体重约75kg或更多，则将抗C1s抗体以7.5g的量给予。

在一些方面，每隔一周向个体给予抗C1s抗体。

在一些方面，抗C1s抗体包含：a)i)轻链可变区，其包含互补决定区(CDR)，所述互补决定区包括具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-L1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-L2、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-L3；和ii)重链可变区，其包含CDR，所述CDR包括具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-H1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-H2和具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-H3。

在一些方面，抗C1s抗体包含：i)轻链可变区，其包含互补决定区(CDR)，所述互补决定区包括具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR-L1、具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR-L2、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-L3；和ii)重链可变区，其包含CDR，所述CDR包括具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的CDR-H1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的CDR-H2和具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的CDR-H3。

在本公开文本的一些方面，抗C1s抗体包含同种型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区。在本公开文本的一些方面，抗C1s抗体选自Fab片段、F(ab’)₂片段、scFv和Fv。

在一些方面，抑制有需要的个体中补体成分C4激活的方法包括：a)在第1天给予第一剂量的抗C1s抗体；b)在第8天给予第二剂量的抗C1s抗体；和c)在第8天剂量后每隔一周给予抗C1s抗体。

本公开文本还提供了一种治疗有需要的受试者中补体介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效剂量的抗C1s抗体，其中给予后抗C1s抗体的血清浓度是至少约20μg/mL、至少约25μg/mL、至少约30μg/mL、至少约35μg/mL、至少约40μg/mL、至少约45μg/mL、至少约50μg/mL、至少约55μg/mL、至少约60μg/mL、至少约65μg/mL、至少约70μg/mL、至少约75μg/mL、至少约80μg/mL、至少约85μg/mL、至少约90μg/mL、至少约95μg/mL、或至少约100μg/mL。

在一些方面，给予后抗C1s抗体的血清浓度在约20μg/mL与约100μg/mL之间、约20μg/mL与约90μg/mL之间、约20μg/mL与约80μg/mL之间、约20μg/mL与约70μg/mL之间、约20μg/mL与约60μg/mL之间、约20μg/mL与约50μg/mL之间、约20μg/mL与约40μg/mL之间、或约20μg/mL与约30μg/mL之间。

在一些方面，通过直接结合酶联免疫吸附测定(ELISA)测量抗C1s抗体的血清浓度。

在一些方面，抗C1s抗体的有效剂量是至少约60mg/kg、至少约65mg/kg、至少约70mg/kg、至少约75mg/kg、至少约80mg/kg、至少约85mg/kg、至少约90mg/kg、至少约95mg/kg、至少约100mg/kg、至少约105mg/kg、至少约110mg/kg、至少约115mg/kg、至少约120mg/kg、至少约125mg/kg、至少约130mg/kg、至少约135mg/kg、至少约140mg/kg、至少约145mg/kg、至少约150mg/kg、至少约155mg/kg、至少约160mg/kg、至少约165mg/kg、至少约170mg/kg、至少约175mg/kg、至少约180mg/kg、至少约185mg/kg、至少约190mg/kg、至少约195mg/kg、或至少约200mg/kg。在其他方面，抗C1s抗体的有效剂量是约4g至约10g。

在一些方面，所述有效剂量在约60mg/kg与约100mg/kg之间、约60mg/kg与约95mg/kg之间、约60mg/kg与约90mg/kg之间、约60mg/kg与约85mg/kg之间、约60mg/kg与约80mg/kg之间、约60mg/kg与约75mg/kg之间、约60mg/kg与约70mg/kg之间、或约60mg/kg与约65mg/kg之间。在其他方面，所述有效剂量在约4g与约10g之间、约5g至约8g之间、约5.5g与约7.5g之间、约6.5g与约7.5g之间、或约6.5g与约8.5g之间。在一些方面，所述有效剂量在约4g与约9g之间、约5g与约8g之间、约5.5g与约7.5g之间、约6g与约8g之间、或约6.5g与约7.5g之间。

在一些方面，所述有效剂量是约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg、约105mg/kg、约110mg/kg、约115mg/kg、约120mg/kg、约125mg/kg、约130mg/kg、约135mg/kg、约140mg/kg、约145mg/kg、或约150mg/kg。在一些方面，所述有效剂量是约4g、约4.5g、约5g、约5.5g、约6g、约6.5g、约7g、约7.5g、约8g、约8.5g、约9g、约9.5g、或约10g。

在一些方面，以五天、六天、七天、八天、九天、十天、十一天、十二天、十三天、十四天、十五天、十六天、十七天、十八天、十九天、二十天、二十一天、二十二天、二十三天、二十四天、二十五天、二十六天、二十七天、二十八天、二十九天、三十天、或三十一天的给药间隔给予抗C1s抗体。

在一些方面，以一周、两周、三周、四周、或一个月的给药间隔给予抗C1s抗体。

在一些方面，在给予后，抗C1s抗体增加了受试者血液中网织红细胞的数量。

本公开文本还提供了一种增加有需要的受试者血液中网织红细胞数量的方法，其包括向受试者给予有效剂量的抗C1s抗体。

在一些方面，在给予后，抗C1s抗体使受试者血液中网织红细胞的数量增加至少约1.1倍、至少约1.2倍、至少约1.3倍、至少约1.4倍、至少约1.5倍、至少约1.6倍、至少约1.7倍、至少约1.8倍、至少约1.9倍、至少约2.0倍、至少约2.1倍、至少约2.2倍、至少约2.3倍、至少约2.4倍、至少约2.5倍、至少约2.6倍、至少约2.7倍、至少约2.8倍、至少约2.9倍、至少约3.0倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约6倍、至少约7倍、至少约8倍、至少约9倍、或至少约10倍。在一些方面，在给予约24小时内，抗C1s抗体增加了受试者血液中网织红细胞的数量。

在本公开文本的一些方面，抗C1s抗体提高了受试者的血红蛋白水平。在一些方面，抗C1s抗体使受试者的血红蛋白水平提高至少约1.0g/dL、1.1g/dL、1.2g/dL、1.3g/dL、1.4g/dL、1.5g/dL、1.6g/dL、1.7g/dL、1.8g/dL、1.9g/dL、2.0g/dL、2.1g/dL、2.2g/dL、2.3g/dL、2.4g/dL、2.5g/dL、2.6g/dL、2.7g/dL、2.8g/dL、2.9g/dL、3.0g/dL、3.1g/dL、3.2g/dL、3.3g/dL、3.4g/dL、3.5g/dL、3.6g/dL、3.7g/dL、3.8g/dL、3.9g/dL、4.0g/dL、4.1g/dL、4.2g/dL、4.3g/dL、4.4g/dL、4.5g/dL、4.6g/dL、4.7g/dL、4.8g/dL、4.9g/dL、5.0g/dL、5.1g/dL、5.2g/dL、5.3g/dL、5.4g/dL、5.5g/dL、5.6g/dL、5.7g/dL、5.8g/dL、5.9g/dL、或6.0g/dL。在一些方面，受试者的血红蛋白水平在给予后七天内至少增加1.6g/dL。在一些方面，受试者的血红蛋白水平在给予后六周内增加至3.9g/dL。

在本公开文本的一些方面，抗C1s抗体降低了受试者血液中C3d阳性红细胞的百分比。在一些方面，与给予之前受试者血液中C3d阳性红细胞的百分比相比，受试者血液中C3d阳性红细胞的百分比降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、或约100％。在其他方面，受试者血液中C3d阳性红细胞的百分比降低至约0％、约1％、约2％、约3％、约4％、或约5％。

在一些方面，抗C1s抗体降低了受试者的胆红素水平。在一些方面，受试者的胆红素水平降低至低于约2.5mg/dL、2.4mg/dL、2.3mg/dL、2.2mg/dL、2.1mg/dL、2.0mg/dL、1.9mg/dL、1.8mg/dL、1.7mg/dL、1.6mg/dL、1.5mg/dL、1.4mg/dL、1.3mg/dL、1.2mg/dL、1.1mg/dL、1.0mg/dL、0.9mg/dL、0.8mg/dL、0.7mg/dL、0.6mg/dL、0.5mg/dL、0.4mg/dL、0.3mg/dL、0.2mg/dL、或0.1mg/dL。

在本公开文本的一些方面，抗C1s抗体与包含以下的抗体交叉竞争：a)VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列；b)VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列；c)VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ IDNO:20中列出的氨基酸序列；d)VL区，其包含SEQ ID NO:15列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列；e)VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列；f)VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列；g)VL区，其包含SEQ IDNO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列；h)VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列；i)VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列；j)VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQID NO:19中列出的氨基酸序列；k)VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列；或l)VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列。

在本公开文本的一些方面，抗C1s抗体与包含以下的抗体结合相同的表位：a)VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列；b)VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列；c)VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列；d)VL区，其包含SEQ ID NO:15列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列；e)VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列；f)VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列；g)VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列；h)VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列；i)VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列；j)VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列；k)VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列；或l)VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列。

在本公开文本的一些方面，抗C1s抗体包含：a)i)轻链可变区和重链可变区，其中轻链可变区(VL)包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-L1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-L2、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-L3；和ii)重链可变区(VH)，其包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-H1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-H2和具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-H3；或者b)i)轻链可变区，其包含具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR-L1、具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR-L2、具SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-L3；和ii)重链可变区，其包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的CDR-H1、具有氨基酸序列SEQID NO:13的CDR-H2和具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的CDR-H3。

在本公开文本的一些方面，抗C1s抗体包含：a)VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列；b)VL区，其包含SEQ IDNO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列；c)VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列；d)VL区，其包含SEQ ID NO:15列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列；e)VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ IDNO:18中列出的氨基酸序列；f)VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列；g)VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列；h)VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列；i)VL区，其包含SEQID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列；j)VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列；k)VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列；或l)VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列。

在一些方面，抗C1s抗体包含同种型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区。

在一些方面，抗C1s抗体选自Fab片段、F(ab’)2片段、scFv和Fv。

在一些方面，所述给予是经由皮下给予、静脉内给予或肌内给予。

实施方案

E1.一种治疗个体中补体介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述个体给予抗C1s抗体，其中将所述抗C1s抗体以5.5g的量给予。

E2.E1的方法，其中每隔一周向所述个体给予所述抗C1s抗体。

E3.E1或E2的方法，其中所述抗C1s抗体包含：含有氨基酸序列SEQ ID NO:7的抗体轻链可变区的轻链互补决定区(CDR)，和含有氨基酸序列SEQ ID NO:8的抗体重链可变区的重链CDR。

E4.E1-E3中任一项的方法，其中所述抗C1s抗体是人源化的。

E5.E4的方法，其中所述人源化抗体包含人源化轻链框架区和/或人源化重链框架区。

E6.E1-E5中任一项的方法，其中所述抗C1s抗体包含：

a)i)轻链可变区，其包含互补决定区(CDR)，所述互补决定区包括具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-L1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-L2、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-L3；和ii)重链可变区，其包含CDR，所述CDR包括具有氨基酸序列SEQ IDNO:4的CDR-H1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-H2和具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-H3。

b)i)轻链可变区，其包含互补决定区(CDR)，所述互补决定区包括具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR-L1、具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR-L2、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-L3；和ii)重链可变区，其包含CDR，所述CDR包括具有氨基酸序列SEQ IDNO:12的CDR-H1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的CDR-H2和具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的CDR-H3。

c)VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列；

d)VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列；

e)VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列；

f)VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列；

g)VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列；

h)VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列；

i)VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列；

j)VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列；

k)VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列；

l)VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列；

m)VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列；或

n)VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列。

E7.E1-E6中任一项的方法，其中所述抗C1s抗体包含同种型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区。

E8.E1-E6中任一项的方法，其中所述抗C1s抗体选自Fab片段、F(ab’)2片段、scFv和Fv。

E9.E1-E8中任一项的方法，其中所述给予是经由皮下给予、静脉内给予或肌内给予。

E10.E1-E9中任一项的方法，其包括：

a)在第1天给予第一剂量的所述抗C1s抗体；

b)在第8天给予第二剂量的所述抗C1s抗体；

c)在第8天剂量后每隔一周给予所述抗C1s抗体。

E11.一种抑制有需要的个体中补体成分C4激活的方法，所述方法包括向所述个体给予抗C1s抗体，其中将所述抗C1s抗体以5.5g的量给予。

E12.E11的方法，其中每隔一周向所述个体给予所述抗C1s抗体。

E13.E11或E12的方法，其中所述抗C1s抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:7的抗体轻链可变区的轻链互补决定区(CDR)，和含有氨基酸序列SEQ ID NO:8的抗体重链可变区的重链CDR。

E14.E11-E13中任一项的方法，其中所述抗C1s抗体是人源化的。

E15.E14的方法，其中所述人源化抗体包含人源化轻链框架区和/或人源化重链框架区。

E16.E11-E15中任一项的方法，其中所述抗C1s抗体包含：

E17.E11-E16中任一项的方法，其中所述抗C1s抗体包含同种型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区。

E18.E11-E16中任一项的方法，其中所述抗C1s抗体选自Fab片段、F(ab’)2片段、scFv和Fv。

E19.E11-E18中任一项的方法，其中所述给予是经由皮下给予、静脉内给予或肌内给予。

E20.E11-E19中任一项的方法，其包括：

a)在第1天给予第一剂量的所述抗C1s抗体；

b)在第8天给予第二剂量的所述抗C1s抗体；

c)在第8天剂量后每隔一周给予所述抗C1s抗体。

E21.一种治疗有需要的受试者中补体介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效剂量的抗C1s抗体，其中给予后抗C1s抗体的血清浓度是至少约20μg/mL、至少约25μg/mL、至少约30μg/mL、至少约35μg/mL、至少约40μg/mL、至少约45μg/mL、至少约50μg/mL、至少约55μg/mL、至少约60μg/mL、至少约65μg/mL、至少约70μg/mL、至少约75μg/mL、至少约80μg/mL、至少约85μg/mL、至少约90μg/mL、至少约95μg/mL、或至少约100μg/mL。

E22.E21的方法，其中给予后抗C1s抗体的血清浓度在约20μg/mL与约100μg/mL之间、约20μg/mL与约90μg/mL之间、约20μg/mL与约80μg/mL之间、约20μg/mL与约70μg/mL之间、约20μg/mL与约70μg/mL之间、约20μg/mL与约60μg/mL之间、约20μg/mL与约50μg/mL之间、约20μg/mL与约40μg/mL之间、或约20μg/mL与约30μg/mL之间。

E23.E21或E22的方法，其中通过直接结合酶联免疫吸附测定(ELISA)测量所述抗C1s抗体的血清浓度。

E24.E21至E23中任一项的方法，其中所述有效剂量是至少约60mg/kg、至少约65mg/kg、至少约70mg/kg、至少约75mg/kg、至少约80mg/kg、至少约85mg/kg、至少约90mg/kg、至少约95mg/kg、至少约100mg/kg、至少约105mg/kg、至少约110mg/kg、至少约115mg/kg、至少约120mg/kg、至少约125mg/kg、至少约130mg/kg、至少约135mg/kg、至少约140mg/kg、至少约145mg/kg、至少约150mg/kg、至少约155mg/kg、至少约160mg/kg、至少约165mg/kg、至少约170mg/kg、至少约175mg/kg、至少约180mg/kg、至少约185mg/kg、至少约190mg/kg、至少约195mg/kg或至少约200mg/k或约4g至10g。

E25.E21至E23中任一项的方法，其中所述有效剂量在约60mg/kg与约100mg/kg之间、约60mg/kg与约95mg/kg之间、约60mg/kg与约90mg/kg之间、约60mg/kg与约85mg/kg之间、约60mg/kg与约80mg/kg之间、约60mg/kg与约75mg/kg之间、约60mg/kg与约70mg/kg之间、或约60mg/kg与约65mg/kg之间或约4g与约10g之间、约5g与约8g之间、约5.5g与约7.5g之间、约6.5g与约7.5g之间、或约6.5g与约8.5g之间。

E26.E25的方法，其中所述有效剂量是约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg、约105mg/kg、约110mg/kg、约115mg/kg、约120mg/kg、约125mg/kg、约130mg/kg、约135mg/kg、约140mg/kg、约145mg/kg、或约150mg/kg或4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g、或10g。

E27.E21至E26中任一项的方法，其中以五天、六天、七天、八天、九天、十天、十一天、十二天、十三天、十四天、十五天、十六天、十七天、十八天、十九天、二十天、二十一天、二十二天、二十三天、二十四天、二十五天、二十六天、二十七天、二十八天、二十九天、三十天、或三十一天的给药间隔给予所述抗C1s抗体。

E28.E21至E26中任一项的方法，其中以一周、两周、三周、四周、或一个月的给药间隔给予所述抗C1s抗体。

E29.E21至E28中任一项的方法，其中在给予后，所述抗C1s抗体增加了所述受试者血液中网织红细胞的数量。

E30.一种增加有需要的受试者血液中网织红细胞数量的方法，其包括向所述受试者给予有效剂量的抗C1s抗体。

E31.E29或E30的方法，其中在给予后，所述抗C1s抗体使所述受试者血液中网织红细胞的数量增加至少1.1倍、至少1.2倍、至少1.3倍、至少1.4倍、至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2.0倍、至少2.1倍、至少2.2倍、至少2.3倍、至少2.4倍、至少2.5倍、至少2.6倍、至少2.7倍、至少2.8倍、至少2.9倍、至少3.0倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、或至少10倍。

E32.E29至E31中任一项的方法，其中在给予约24小时内，所述抗C1s抗体增加了所述受试者血液中网织红细胞的数量。

E33.E1至E32中任一项的方法，其中所述抗C1s抗体提高了所述受试者的血红蛋白水平。

E34.E33的方法，其中所述抗C1s抗体使所述受试者的血红蛋白水平提高至少约1.0g/dL、1.1g/dL、1.2g/dL、1.3g/dL、1.4g/dL、1.5g/dL、1.6g/dL、1.7g/dL、1.8g/dL、1.9g/dL、2.0g/dL、2.1g/dL、2.2g/dL、2.3g/dL、2.4g/dL、2.5g/dL、2.6g/dL、2.7g/dL、2.8g/dL、2.9g/dL、3.0g/dL、3.1g/dL、3.2g/dL、3.3g/dL、3.4g/dL、3.5g/dL、3.6g/dL、3.7g/dL、3.8g/dL、3.9g/dL、4.0g/dL、4.1g/dL、4.2g/dL、4.3g/dL、4.4g/dL、4.5g/dL、4.6g/dL、4.7g/dL、4.8g/dL、4.9g/dL、5.0g/dL、5.1g/dL、5.2g/dL、5.3g/dL、5.4g/dL、5.5g/dL、5.6g/dL、5.7g/dL、5.8g/dL、5.9g/dL、或6.0g/dL。

E35.E33的方法，其中所述受试者的血红蛋白水平在给予后七天内至少增加1.6g/dL。

E36.E33的方法，其中所述受试者的血红蛋白水平在给予后六周内增加至3.9g/dL。

E37.E1至E36中任一项的方法，其中所述抗C1s抗体降低了所述受试者例如血液中的C3d阳性红细胞百分比。

E38.E37的方法，其中与给予之前所述受试者的C3d阳性红细胞的百分比相比，所述受试者的C3d阳性红细胞的百分比降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、或约100％。

E39.E1至E38中任一项的方法，其中所述抗C1s抗体降低了所述受试者例如血液中的胆红素水平。

E40.E39的方法，其中所述受试者的胆红素水平降低至低于2.5mg/dL、2.4mg/dL、2.3mg/dL、2.2mg/dL、2.1mg/dL、2.0mg/dL、1.9mg/dL、1.8mg/dL、1.7mg/dL、1.6mg/dL、1.5mg/dL、1.4mg/dL、1.3mg/dL、1.2mg/dL、1.1mg/dL、1.0mg/dL、0.9mg/dL、0.8mg/dL、0.7mg/dL、0.6mg/dL、0.5mg/dL、0.4mg/dL、0.3mg/dL、0.2mg/dL、或0.1mg/dL。

E41.E21至E40中任一项的方法，其中所述抗C1s抗体与包含以下的抗体交叉竞争：

a)VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列；

b)VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列；

c)VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列；

d)VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列；

e)VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列；

f)VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列；

g)VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列；

h)VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列；

i)VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列；

j)VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列；

k)VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列；或

l)VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列。

E42.E21至E41中任一项的方法，其中所述抗C1s抗体与包含以下的抗体结合相同的表位：

E43.E21至E42中任一项的方法，其中所述抗C1s抗体包含：

a)i)轻链可变区和重链可变区，其中所述轻链可变区(VL)包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-L1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-L2、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-L3；和ii)重链可变区(VH)，其包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-H1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-H2和具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-H3；或者

b)i)轻链可变区，其包含具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR-L1、具有SEQ IDNO:11的氨基酸序列的CDR-L2、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-L3；和ii)重链可变区，其包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的CDR-H1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的CDR-H2和具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的CDR-H3。

E44.E21至E43中任一项的方法，其中所述抗C1s抗体包含：

E45.E21至E44中任一项的方法，其中所述抗C1s抗体包含同种型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区。

E46.E21至E45中任一项的方法，其中所述抗C1s抗体选自Fab片段、F(ab’)2片段、scFv和Fv。

E47.E21至E46中任一项的方法，其中所述给予是经由皮下给予、静脉内给予或肌内给予。

附图说明

图1示出了给予抗C1s抗体的患者的冷凝集素病(CAD)患者特征表。

图2A-2C示出了用BIVV009治疗之前和期间的CAD患者实验室参数。图2A示出了用BIVV009治疗之前的患者基线实验室参数。图2B示出了用BIVV009治疗期间患者的最小和最大实验室参数。图2C示出了用BIVV009治疗期间实验室参数的最大变化。

图3A-3B示出了抗C1s抗体BIVV009的药代动力学和药效学。图3A示出了取自正常健康志愿者(NHV)的血清样品中BIVV009水平和经典途径活性的浓度响应分析。图3B示出了患有冷凝集素病(CAD)的患者(n＝10)中BIVV009的平均药代动力学特征。

图4A-4C示出了对BIVV009输注的血液学响应。数据是10名患者的中值和四分位数范围。图4A示出了给予BIVV009后C3d阳性红细胞的水平(％)。图4B(实心方块)示出了BIVV009给予后血红蛋白的水平(g/dL)。图4B中的空心三角形使用Berentsen定义表示患有原发性冷凝集素病的患者亚组中血红蛋白水平的中值。图4C示出了BIVV009给予后胆红素的水平(mg/dL)。数据是10名患者的中值和四分位数范围。

图5示出了循环胆红素水平与BIVV009浓度的关系的图。x轴上的虚线表示血清中20μg/mL BIVV009，并且y轴上的虚线表示1.2mg/dL(正常值上限)。

图6示出了患有CAD的患者中历史血红蛋白值与BIVV009响应的比较。PRBC，压紧的红细胞。

图7A-7F示出了在重复给予BIVV009时患有CAD的患者中的生化响应模式。箭头表示BIVV009给予。BIVV009剂量水平也提供在实心条上方。图7A示出了重复给予BIVV009后随时间(天数)变化的网织红细胞水平(x10⁹/L)。图7B示出了重复给予BIVV009后随时间(天数)变化的血红蛋白水平(g/dL)。图7C示出了重复给予BIVV009后随时间(天数)变化的触珠蛋白水平(mg/dL)。图7D示出了重复给予BIVV009后随时间(天数)变化的乳酸脱氢酶(LDH)水平(U/L)。图7E示出了重复给予BIVV009后随时间(天数)变化的血清经典补体途径活性(CH50)。图7F示出了重复给予BIVV009后随时间(天数)变化的胆红素水平(mg/dL)。

图8示出了用于对肾移植接受者给予BIVV009的临床试验方案的示意图，所述肾移植接受者被诊断患有与供体特异性抗体(DSA)触发的经典途径(CP)激活的迹象相关的晚期活动性ABMR。指示性Bx，基线活检；FU Bx，随访活检；EOS，研究结束。

图9示出了纳入研究时鉴定的参与临床试验的受试者的个体DSA特异性。

图10A示出了BIVV009的中值(四分位数范围)血清浓度(对数标度)与通过

CP测定检测到的总CP活性％之间的关系。图10B示出了BIVV009对由单珠测定中免疫显性供体特异性抗体(DSA)或预先涂到混合珠上的广泛第三方抗HLA抗体触发的C3d固定的影响(患者血清作为补体来源)，并且同时示出了免疫显性DSA的IgG平均荧光强度(MFI)及其固定重组C1q的能力。

图11A-11H示出了BIVV009对形态学和分子活检结果的影响。图11A示出了肾小管周毛细血管中的C4d染色(C4d得分)。图11B示出了微循环的程度(g+ptc得分)。图11C示出了移植肾小球疾病的程度(cg得分)。图11D示出了ABMR得分。图11E示出了TCMR得分。图11F示出了所有排斥得分。图11G示出了急性肾损伤(AKI)得分。图11H示出了慢性损伤(萎缩/纤维化)得分。方框图表示中值、四分位数范围和范围。为了进行统计比较，使用了威克逊秩检验(Wilcoxon rank test)。

图12A-12L示出了BIVV009对基于发病机制的转录物(PBT)得分的影响。小图示出了指示性活检与随访活检之间PBT表达的差异。图12A示出了代表T细胞负荷(TCB)的转录物。图12B示出了代表细胞毒性T细胞浸润(QCAT)的转录物。图12C示出了代表NK细胞负荷相关转录物(NKB)的转录物。图12D和12E示出了代表巨噬细胞相关转录物(QCMAT，AMAT1)的转录物。图12F示出了代表γ-干扰素相关转录物(GRIT1)的转录物。图12G示出了与DSA(DSAST)的存在相关的转录物。图12H示出了与内皮炎症(ENDAT)相关的转录物。图12I示出了对DSA相关转录物(eDSAST)的响应。图12J示出了与急性肾损伤和伤口修复(IRRAT)相关的转录物。图12K和12L分别示出了代表健康肾组织和正常功能(KT1，KT2)的转录物。

图13示出了在50天的研究期间内，受试者的估计肾小球滤过率(eGFR，mL/min/1.73m²)和尿蛋白/肌酐(P/C)比率(mg/g)的历程。箭头表示BIVV009给予天数。

图14是用BIVV009(人源化抗C1s单克隆抗体)或阴性对照治疗的健康受试者的1期临床试验的流程图。*由于肠胃炎，受试者未接受部分B(多次输注)的第二次输注；因为调整后PK数据变化极小，因此未将受试者排除在最终分析之外。

图15A-15B是在健康志愿者中单次静脉输注BIVV009 60分钟后BIVV009的平均(+SE)血清浓度与时间的关系的图形表示(部分A；(图15A)，以及每周静脉输注BIVV009 60分钟后BIVV009的平均(+SE)血清谷浓度与时间的关系的图形表示(部分B；图15B)。

图16A-16C是个体体重与AUClast D(μg*h/mL/mg)(图16A)、C_max D(μg/mL/mg)(图16B)和半衰期λ_z(h)(图16C)的关系的图形表示。AUC：浓度-时间曲线下面积；MAD：多次递增剂量；Cmax：最大血清浓度；HL：半衰期。

图17A-17C是在健康志愿者中单次静脉输注BIVV009 60分钟后平均(+SE)血清经典补体途径(CP)活性与时间的关系的图形表示(图17A)，以及单次或每周静脉输注BIVV00960分钟后平均(+SE)血清谷CP活性与时间的关系的图形表示(图17B)。图17C是在健康志愿者中进行多次每周一次的60分钟静脉输注BIVV009后，个体谷血清CP活性与时间的关系的图形表示。

图18示出了3期试验中的预期体重(kg)分布。模拟是基于从美国电子病历和理赔数据库提取的631名CAgD患者(平均(SD)＝77.0(19.7)kg，中值(最小-最大)＝74.8(40.6-163.3)kg)。

图19示出了建议给药方案的模拟中值(90％预测区间(PI))BIVV009浓度。实线表示中值BIVV009浓度，并且阴影区域表示90％的预测区间。虚线表示开始出现靶标介导的药物处置(TMDD)的BIVV009浓度(100μg/mL)。

图20A-20B示出了在不存在或存在抗C1s抗体的情况下，用来自患有大疱性类天疱疮患者的血清孵育的猴子食道组织的荧光显微镜图像，并针对C3d的存在进行了染色。荧光表明C3d在细胞表面上的C3d沉积。图20A示出了在不存在抗C1s抗体的情况下C3d沉积的水平。图20B示出了在存在抗C1s抗体的情况下C3d沉积的水平。

图21A-21C示出了用BIVV009抗体治疗的大疱性类天疱疮患者的患者皮肤活检的荧光显微镜图像。荧光表明C3d沉积在真皮-表皮交界处。图21A示出了BIVV009治疗之前真皮-表皮交界处的C3d沉积水平。图21B示出了BIVV009治疗期间真皮-表皮交界处的C3d沉积水平。图21C示出了BIVV009治疗和抗体洗脱之后真皮-表皮交界处的C3d沉积水平。

定义

为了更容易地理解本公开，首先定义某些术语。如本申请中所使用的，除非本文另有明确规定，否则以下术语中的每一个应具有下文所述的含义。另外的定义在整个申请中阐述。

本公开文本包括如下实施方案，在所述实施方案中组中的恰好一个成员存在于、被用于或以其他方式关联于给出的产品或过程。本公开文本包括如下实施方案，在所述实施方案中多于一个或所有的组成员存在于、被用于或以其他方式关联于给定的产品或过程。

此外，在本文中使用时将“和/或”视为对两个指定特征或组分中的每一个具有或不具有另一者的具体公开内容。因此，如在本文中以短语如“A和/或B”使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样地，如以短语如“A、B和/或C”使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；以及C(单独)。

除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本公开文本所属技术的本领域技术人员通常所理解的相同的含义。例如，Concise Dictionary ofBiomedicine and Molecular Biology,Juo,Pei-Show,第2版,2002,CRC出版社；TheDictionary of Cell and Molecular Biology,第3版,1999,学术出版社；以及OxfordDictionary Of Biochemistry And Molecular Biology,修订版,2000,牛津大学出版社，为本领域技术人员提供本公开文本中所使用的许多术语的一般解释。

无论在本文中将多方面用语言“包含”来描述的情况如何，还提供以“由……组成”和/或“基本上由……组成”的术语描述的另外相似方面。

单位、前缀和符号均以其国际单位制(SI)可接受的形式表示。数值范围包括定义所述范围的数字。在列举值的范围的情况下，应理解，在列举的所述范围的上限与下限之间的每个中间整数值及其分数，以及这些值之间的每个子范围也被具体公开。任何范围的上限和下限可独立地包括在所述范围中或从所述范围中排除，并且其中任一个、两个或两个限制都不包括的每个范围也包含在本公开文本中。在明确列举值的情况下，应理解，与列举值大约相同数量或量的值也在本公开文本的范围内。在公开了组合的情况下，所述组合的要素的每个子组合也被具体公开，并且在本公开文本的范围内。相反，当不同的要素或要素组被单独公开时，它们的组合也被公开。当本公开文本的任何要素被公开为具有多个替代方案时，其中每个替代方案被单独排除或者与其他替代方案组合排除的公开的例子也因此被公开；公开的不止一个要素可具有此类排除，并且具有此类排除的要素的所有组合在此被公开。

核苷酸以其普遍接受的单字母代码表示。除非另有说明，否则核酸以5’至3’的方向从左到右书写。核苷酸在本文中由IUPAC-IUB生化命名委员会推荐的通常已知的单字母符号表示。因此，A表示腺嘌呤，C表示胞嘧啶，G表示鸟嘌呤，T表示胸腺嘧啶，U表示尿嘧啶。

氨基酸在本文中由其通常已知的三字母符号或由IUPAC-IUB生化命名委员会推荐的单字母符号表示。除非另有说明，否则氨基酸序列以氨基到羧基的方向从左到右书写。

在说明书和权利要求通篇中与数值结合使用的术语“约”表示本领域技术人员熟知和可接受的精确度区间。一般而言，这种精确度区间为±10％。

必须指出，除非上下文另外清楚地指出，否则如本文和在所附权利要求中所使用的单数形式“一个(a)/一种(an)”和“所述(the)”包括复数指示物。因此，例如，对“抗C1s抗体”的提及包括多种这样的抗体，并且对“补体介导的疾病”的提及包括对本领域技术人员已知的一种或多种补体介导的疾病及其等同物等的提及。此外应注意，可起草权利要求以排除任何任选要素。这样，本声明旨在充当对于此类与权利要求要素的叙述相结合的排除性术语如“单独地”、“仅”等的使用或“否定型”限制的使用的先行基础。

在给出范围时，端点被包括在内。此外，除非根据上下文和本领域普通技术人员的理解另有说明或有其他明确含义，否则在本公开文本的不同实施方案中表示为范围的值可假定所述范围内的任何具体值或子范围，精确至所述范围的下限单位的十分之一(除非上下文明确指示其他含义)。

术语“抗体”和“免疫球蛋白”包括任何同种型的抗体或免疫球蛋白、保持与抗原特异性结合的抗体片段(包括但不限于Fab、Fv、scFv和Fd片段)、嵌合抗体、人源化抗体、工程化抗体、单链抗体(scAb)、单结构域抗体(dAb)、单结构域重链抗体、单结构域轻链抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、以及包含抗体的抗原-结合(本文也称为抗原结合)部分和非抗体蛋白的融合蛋白。抗体可被可检测地标记，例如用放射性同位素、产生可检测产物的酶、荧光蛋白等标记。抗体可进一步缀合到其他部分，如特异性结合对的成员，例如生物素(生物素-亲和素特异性结合对的成员)等。抗体还可结合到固体支持物，包括但不限于聚苯乙烯板或珠等。所述术语还包括Fab’、Fv、F(ab’)2和/或保持与抗原特异性结合的其他抗体片段，以及单克隆抗体。如本文所用，单克隆抗体是由一组相同细胞产生的抗体，所有这些细胞都是通过重复细胞复制从单个细胞产生的。也就是说，细胞克隆仅产生单一的抗体种类。虽然可使用杂交瘤生产技术产生单克隆抗体，但也可使用本领域技术人员已知的其他生产方法(例如，来源于抗体噬菌体展示文库的抗体)。抗体可以是单价或二价的。抗体可以是Ig单体，它是由四条多肽链组成的“Y形”分子：通过二硫键连接的两条重链和两条轻链。

如本文所用的术语“人源化免疫球蛋白”是指包含不同来源的免疫球蛋白部分的免疫球蛋白，其中至少一个部分包含人来源的氨基酸序列。例如，人源化抗体可包括来源于具有必需特异性的非人来源免疫球蛋白(如小鼠)和来源于人来源免疫球蛋白序列(例如嵌合免疫球蛋白)的部分，它们通过常规技术(例如合成)化学连接在一起，或者使用基因工程技术制备成连续多肽(例如，可表达对嵌合抗体的蛋白质部分编码的DNA，以产生连续多肽链)。人源化免疫球蛋白的另一个例子是含有一条或多条免疫球蛋白链的免疫球蛋白，所述免疫球蛋白链包含来源于非人来源抗体的CDR和来源于人来源的轻链和/或重链的框架区(例如，具有或不具有框架改变的CDR移植的抗体)。术语人源化免疫球蛋白还包括嵌合或CDR移植的单链抗体。参见例如，Cabilly等,美国专利号4,816,567；Cabilly等,欧洲专利号0,125,023 B1；Boss等,美国专利号4,816,397；Boss等,欧洲专利号0,120,694 B1；Neuberger,M.S.等,WO 86/01533；Neuberger,M.S.等,欧洲专利号0,194,276 B1；Winter,美国专利号5,225,539；Winter,欧洲专利号0,239,400B1；Padlan,E.A.等,欧洲专利申请号0,519,596 A1。关于单链抗体，还参见Ladner等,美国专利号4,946,778；Huston,美国专利号5,476,786；和Bird,R.E.等,Science,242:423-426(1988)。

例如，可使用合成和/或重组核酸来产生人源化免疫球蛋白，以制备编码所希望人源化链的基因(例如cDNA)。例如，编码人源化可变区的核酸(例如，DNA)序列可使用PCR突变方法来构建，以改变编码人或人源化链的DNA序列，如来自先前人源化可变区的DNA模板(参见例如，Kamman,M.,等,Nucl.Acids Res.,17:5404(1989))；Sato,K.,等,CancerResearch,53:851-856(1993)；Daugherty,B.L.等,Nucleic Acids Res.,19(9):2471-2476(1991)；以及Lewis,A.P.和J.S.Crowe,Gene,101:297-302(1991))。使用这些或其他合适的方法，也可容易地产生变体。例如，可诱变克隆的可变区，并且可选择编码具有所希望特异性的变体的序列(例如，从噬菌体文库；参见例如，Krebber等,美国专利号5,514,548；Hoogenboom等,WO 93/06213，1993年4月1日出版)。

“抗体片段”包括完整抗体的一部分，例如，完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的例子包括Fab、Fab’、F(ab')₂和Fv片段；双抗体；线性抗体(Zapata等,Protein Eng.8(10):1057-1062(1995))；结构域抗体(dAb；Holt等(2003)Trends Biotechnol.21:484)；单链抗体分子；和由抗体片段形成的多特异性抗体。用木瓜蛋白酶消化抗体产生了两个称为“Fab”片段的相同抗原结合片段(每个片段具有单个抗原结合位点)和残余“Fc”片段(这一名称反映了容易结晶的能力)。胃蛋白酶处理产生F(ab')₂片段，其具有两个抗原结合位点且仍能够交联抗原。

“Fv”是含有完全抗原识别和结合位点的最小抗体片段。此区由紧密非共价缔合的一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域的二聚体组成。在此构型中，每个可变结构域的三个CDR相互作用以将抗原结合位点限定在V_H-V_L二聚体的表面上。总之，六个CDR为抗体赋予抗原结合特异性。然而，即使单个可变结构域(或仅包含三个对抗原具有特异性的CDR的半个Fv)也具有识别和结合抗原的能力，但其亲和力低于整个结合位点。

“Fab”片段也含有轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(CH₁)。Fab片段与Fab’片段的不同之处在于重链CH₁结构域的羧基末端处添加几个残基，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab'-SH是本文中的Fab'的名称，其中恒定结构域的一个或多个半胱氨酸残基带有游离巯基。F(ab')₂抗体片段最初作为Fab'片段对产生，所述Fab'片段对之间具有铰链半胱氨酸。抗体片段的其他化学偶联也是已知的。

来自任何脊椎动物物种的抗体(免疫球蛋白)的“轻链”可基于其恒定结构域的氨基酸序列指定为两种明显不同类型(称为κ和λ)中的一种。免疫球蛋白可根据重链的恒定结构域的氨基酸序列指定为不同的类别。存在五个主要免疫球蛋白类别：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且这些类别中的若干可进一步分成亚类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgA2。亚类可进一步分为多种类型，例如IgG2a和IgG2b。

“单链Fv”或“sFv”或“scFv”抗体片段包含抗体的V_H和V_L结构域，其中这些结构域存在于单个多肽链中。在一些实施方案中，Fv多肽进一步在V_H结构域与V_L结构域之间包含使得sFv能够形成抗原结合所希望的结构的多肽接头。关于sFv的综述，参见The Pharmacologyof Monoclonal Antibodies中的Pluckthun,第113卷,Rosenburg和Moore编著,Springer-Verlag,New York,第269-315页(1994)。

术语“双抗体”是指具有两个抗原结合位点的小抗体片段，所述片段包含与同一多肽链(V_H-V_L)中的轻链可变结构域(V_L)连接的重链可变结构域(V_H)。通过使用过短而无法使同一链上两个结构域之间配对的接头，迫使所述结构域与另一链的互补结构域配对并产生两个抗原结合位点。双抗体更充分地描述于例如EP 404,097；WO 93/11161；和Hollinger等(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448中。

术语“亲和力”是指结合分子(例如抗体)与抗原结合以便使抗原和结合分子的平衡向由它们结合形成的复合物的存在转移的程度。因此，当抗原和结合分子以相对相等的浓度组合时，高亲和力的结合分子将结合可用的抗原，以便使平衡向高浓度的所得复合物转移。本公开文本的结合分子(例如抗体)或其抗原结合片段、变体或衍生物，也可根据它们对抗原的结合亲和力来描述或指定。可使用任何合适的方法通过实验确定结合分子(例如抗体)对抗原的亲和力。(参见例如，Berzofsky等,“Antibody-Antigen Interactions,”InFundamental Immunology,Paul,W.E.,编著,Raven Press:New York,N.Y.(1984)；Kuby,Janis Immunology,W.H.Freeman and Company:New York,N.Y.(1992)；以及其中描述的方法)。

如果在不同条件(例如盐浓度、pH)下测量，则测量的特定结合分子-抗原相互作用的亲和力可变化。因此，优选地用结合分子和抗原的标准化溶液以及标准化缓冲液测量亲和力和其他抗原结合参数(例如K_D、K_a、K_d)。

对结合分子(例如抗体)的“高亲和力”是指至少约1×10⁷升/摩尔、或至少约1×10⁸升/摩尔、或至少约1×10⁹升/摩尔、或至少约1×10¹⁰升/摩尔、或至少约1×10¹¹升/摩尔、或至少约1×10¹²升/摩尔、或至少约1×10¹³升/摩尔、或至少约1×10¹⁴升/摩尔或更大的平衡缔合常数(K_aff)。“高亲和力”结合对于多种抗体同种型可能有所不同。

平衡解离常数K_D是也用于描述抗体亲和力的术语，并且是K_aff的倒数。K_D是从K_d与k_a的比率(即k_d/k_a)获得，并且表示为摩尔浓度(M)。抗体的K_D值可使用本领域中已确立的方法来确定。用于确定抗体K_D的可用方法包括生物层干涉法(BLI)测定、表面等离子共振、生物传感器***(如

***)或流式细胞术和斯卡查德分析(Scatchard analysis)。如果使用K_D，则术语抗体的“高亲和力”是指小于约1×10^-7M、或小于约1×10^-8M、或小于约1×10^-9M、或小于约1×10^-10M、或小于约1×10^-11M、或小于约1×10^-12M、或小于约1×10¹³M、小于约1×10^-14M或更低的平衡解离常数(K_D)。

与抗体对于不相关的氨基酸序列的亲和力相比，亲和力可大至少1倍、大至少2倍、大至少3倍、大至少4倍、大至少5倍、大至少6倍、大至少7倍、大至少8倍、大至少9倍、大至少10倍、大至少20倍、大至少30倍、大至少40倍、大至少50倍、大至少60倍、大至少70倍、大至少80倍、大至少90倍、大至少100倍或大至少1,000倍或更大。抗体对于靶蛋白的亲和力可以是例如约100纳摩尔(nM)至约0.1nM、约100nM至约1皮摩尔(pM)、或约100nM至约1飞摩尔(fM)或更高。如本文所用，术语“亲合力”是指在稀释之后，两种或更多种药剂的复合物对于解离的抗性。术语“免疫反应性”和“优先结合”在本文中可互换地用于抗体和/或抗原结合片段。

术语“结合”是指归因于例如共价、静电、疏水性和离子和/或氢键相互作用的在两个分子之间的直接缔合，并且包括相互作用如盐桥和水桥。主题抗C1s抗体特异性地结合补体C1s蛋白内的表位。“特异性结合”是指亲和力为至少约10^-7M或更大，例如5×10^-7M、10^-8M、5×10^-8M或更大的结合。“非特异性结合”是指亲和力小于约10^-7M，例如亲和力为10^-6M、10^- ⁵M、10^-4M等的结合。

如本文关于结合分子(例如抗体)所用的术语“竞争”或“交叉竞争”意指第一结合分子(例如第一抗体或其抗原结合部分)以与第二结合分子(例如，第二抗体或其抗原结合部分)的结合足够相似的方式与表位结合，使得与不存在第二结合分子的情况下第一结合分子的结合相比，在存在第二结合分子的情况下第一结合分子与其同源表位的结合结果可检测地降低。其中在存在第一结合分子的情况下第二结合分子与其表位的结合也可检测地降低的替代方案可以是但并非必须如此。也就是说，第一结合分子可抑制第二结合分子与其表位的结合，而第二分子不抑制第一结合分子与其对应表位的结合。然而，当每个结合分子可检测地抑制另一个结合分子与其同源表位的结合时，无论是在相同程度、更大程度还是更小程度上，结合分子都被称为相互“交叉竞争”地结合一个或多个它们各自的表位。本公开文本包括竞争和交叉竞争结合分子两者。

如果结合分子交叉竞争，使得在给定时间点仅一种抗体可结合到表位，即一种结合分子阻止另一种结合分子的结合或调节作用，则结合分子(例如抗体)被称为“结合到相同的表位”或“包含相同的结合位点”，或具有“基本上相同的结合”特征。

本文中的竞争意指如通过竞争ELISA分析或ForteBio分析(例如，如实施例部分中所述)所确定的，比至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、或约100％更大的相对抑制。可能希望设置较高的相对抑制阈值，作为在特定环境中合适的竞争水平的标准。因此，例如，可以设置竞争性结合的标准，其中在抗体被认为具有足够的竞争性之前，检测到至少约40％、或至少约45％、或至少约50％、或至少约55％、或至少约60％、或至少约65％、或至少约70％、或至少约75％、或至少约80％、或至少约85％、或至少约90％、或至少约95％、或甚至约100％的相对抑制。

如本文所用的术语“表位”是指能够结合结合分子(例如抗体)的抗原蛋白决定簇(例如C1s的氨基酸子序列)。表位通常由分子的化学活性表面基团(如氨基酸或糖侧链)组成并且通常具有特定的三维结构特征，以及特定的电荷特征。抗体或结合分子的识别表位的部分称为互补位。蛋白质抗原的表位基于其结构和与互补位的相互作用分为两类，构象表位和线性表位。构象表位由抗原氨基酸序列的不连续部分构成。基于抗原的3-D表面特征和形状或三级结构，这些表位与互补位相互作用。相比之下，线性表位基于它们的一级结构与互补位相互作用。线性表位由抗原的氨基酸连续序列形成。

如本文所用，术语“CDR”或“互补决定区”旨在意指在重链多肽和轻链多肽两者的可变区内发现的非连续抗原结合位点。CDR已由Kabat等,J.Biol.Chem.252:6609-6616(1977)；Kabat等,U.S.Dept.of Health and Human Services,“Sequences of proteinsof immunological interest”(1991)(在本文中也称为Kabat 1991)；Chothia等,J.Mol.Biol.196:901-917(1987)(在本文中也称为Chothia 1987)；和MacCallum等,J.Mol.Biol.262:732-745(1996)描述，其中定义包括在相互比较时氨基酸残基的重叠或子集。然而，应用任一定义来指抗体或移植的抗体或其变体的CDR旨在处于如本文所定义和使用的术语的范围内。如通过每个以上引用的参考文献所定义的涵盖CDR的氨基酸残基在下表1中列出作为比较。本公开文本中提供的CDR是根据Kabat 1991定义的。

表1：CDR定义

	Kabat<sup>1</sup>	Chothia<sup>2</sup>	MacCallum<sup>3</sup>
				V<sub>H</sub>CDR-1	31-35	26-32	30-35
V<sub>H</sub>CDR-2	50-65	53-55	47-58
				V<sub>H</sub>CDR-3	95-102	96-101	93-101
V<sub>L</sub>CDR-1	24-34	26-32	30-36
				V<sub>L</sub>CDR-2	50-56	50-52	46-55
V<sub>L</sub>CDR-3	89-97	91-96	89-96

¹残基编号遵循Kabat等,同上的命名法

²残基编号遵循Chothia等,同上的命名法

³残基编号遵循MacCallum等,同上的命名法

如本文所用，术语“CDR-L1”、“CDR-L2”和“CDR-L3”分别是指轻链可变区中的第一、第二和第三CDR。如本文所用，术语“CDR-H1”、“CDR-H2”和“CDR-H3”分别是指重链可变区中的第一、第二和第三CDR。如本文所用，术语“CDR-1”、“CDR-2”和“CDR-3”分别是指任一链可变区的第一、第二和第三CDR。

如本文所用，术语“框架”在用于抗体可变区时，旨在意指抗体可变区内CDR区外的所有氨基酸残基。可变区框架通常是长度在约100-120个氨基酸之间的不连续氨基酸序列，但旨在仅指CDR外的那些氨基酸。如本文所用，术语“框架区”旨在意指由CDR分隔的框架的每个结构域。

“分离的”抗体是已鉴定并且与其天然环境的组分分离和/或从其天然环境的组分回收的抗体。其天然环境的污染物组分是会干扰抗体的诊断或治疗用途的物质，并且可包括酶、激素和其他蛋白质或非蛋白质溶质。在一些实施方案中，抗体将被纯化：(1)至如通过Lowry方法所测定的按重量计大于90％、大于95％或大于98％，例如按重量计大于99％的抗体；(2)至通过使用旋杯式测序仪足以获得N末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度；或(3)至在还原或非还原条件下使用考马斯蓝(Coomassie blue)或银染色通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)得出的同质性。分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体，因为抗体的天然环境的至少一种组分将不存在。在一些情况下，将通过至少一个纯化步骤来制备分离的抗体。

术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，是指任何长度的氨基酸的聚合形式，其可包括基因编码和非基因编码的氨基酸、化学或生物化学修饰的或衍生的氨基酸；以及具有修饰的肽骨架的多肽。所述术语包括：融合蛋白，其包括但不限于具有异源氨基酸序列的融合蛋白、具有异源和同源前导序列的融合物，具有或不具有N末端甲硫氨酸残基；免疫标记蛋白；等。

如本文所用，术语“同一性”是指聚合物分子之间，例如多肽分子或多核苷酸分子(例如，DNA分子和/或RNA分子)之间的整体单体保守性。术语“相同”没有任何其他限定符，例如，蛋白质A与蛋白质B相同，意味着序列100％相同(100％序列同一性)。将两个序列描述为例如“70％相同”，等同于将它们描述为具有例如“70％序列同一性”。

两个多核苷酸序列的同一性百分比的计算例如可通过出于最佳比较目的比对两个序列来进行(例如，为了最佳比对可将空位引入第一核酸序列和第二核酸序列之一或两者中并且出于比较目的可忽视不相同的序列)。在某些实施方案中，出于比较目的比对的序列的长度是参比序列长度的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或100％。然后比较对应核苷酸位置上的核苷酸。当第一序列中的位置被与第二序列中的对应位置相同的核苷酸占据时，则分子在所述位置上相同。两个序列之间的同一性百分比是将出于两个序列最佳比对而需要引入的空位的数目和每个空位的长度考虑在内，序列共有的相同位置数目的函数。可使用数学算法来完成序列比对和两个序列之间同一性百分比的确定。当比较DNA和RNA时，胸腺嘧啶(T)和尿嘧啶(U)可被认为是等同的。

合适的软件程序可自各种来源获得，并且可用于比对蛋白质和核苷酸序列。用于确定序列同一性百分比的一个合适程序是bl2seq，其是可获自美国政府国家生物技术信息中心BLAST网址(blast.ncbi.nlm.nih.gov)的BLAST程序套件的一部分。Bl2seq使用BLASTN或BLASTP算法进行两个序列之间的比较。BLASTN用于比较核酸序列，而BLASTP用于比较氨基酸序列。其他合适的程序是例如Needle、Stretcher、Water或Matcher，其是生物信息程序的EMBOSS套件的一部分，并且也可获自欧洲生物信息研究所(EBI)的www.ebi.ac.uk/Tools/psa。

序列比对可使用本领域已知的方法进行，如MAFFT、Clustal(ClustalW、Clustal X或Clustal Omega)、MUSCLE等。

与多核苷酸或多肽参考序列比对的单个多核苷酸或多肽靶序列内的不同区可各自具有其自身的序列同一性百分比。应注意，将序列同一性百分比值舍入至最接近的十分位。例如，将80.11、80.12、80.13和80.14向下舍入至80.1，而将80.15、80.16、80.17、80.18和80.19向上舍入至80.2。还应注意，长度值将始终是整数。

在某些方面，将第一氨基酸序列(或核酸序列)与第二氨基酸序列(或核酸序列)的同一性百分比(％ID)计算为％ID＝100x(Y/Z)，其中Y是第一序列和第二序列的比对(如通过目测检查或特定序列比对程序来比对)中评分为相同匹配的氨基酸残基(或核碱基)的数目，并且Z是第二序列中的残基总数。如果第一序列的长度比第二序列长，则第一序列与第二序列的同一性百分比将高于第二序列与第一序列的同一性百分比。

本领域技术人员将理解，产生用于计算序列同一性百分比的序列比对不限于唯一地由原始序列数据驱动的二进制序列-序列比较。还应理解，序列比对可通过序列数据与异质来源的数据的整合产生，所述异质来源的数据如结构数据(例如结晶蛋白结构)、功能数据(例如突变位置)或谱系学数据。整合异质数据以产生多重序列比对的合适程序是T-Coffee，其获自www.tcoffee.org，并且可替代地获自例如EBI。还应理解，用于计算序列同一性百分比的最终比对可自动地或人工地加以验证。

如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“治疗(treat)”等是指获得所希望药理学和/或生理学作用。所述作用就完全或部分预防疾病或其症状而言可以是防治性的和/或就部分或完全治愈疾病和/或可归因于所述疾病的不利影响而言可以是治疗性的。如本文所用，“治疗”涵盖哺乳动物，特别是人的疾病的任何治疗，并且包括：(a)预防疾病在可易患疾病但尚未诊断为患有所述疾病的受试者中发生；(b)抑制疾病，即遏止其发展；(c)缓解疾病，例如导致疾病消退；以及(d)缓解或减轻与疾病相关的症状。

术语“个体”、“受试者”、“宿主”和“患者”在本文中可互换地使用，是指哺乳动物，包括但不限于鼠(大鼠、小鼠)、非人灵长类动物、人、犬类、猫科动物、有蹄类动物(例如马、牛、羊、猪、山羊)等。这些术语还包括具有补体***的任何动物，如哺乳动物、鱼类和一些无脊椎动物。因此，这些术语包括含有补体***的哺乳动物、鱼类和无脊椎伴侣动物、农业动物、工作动物、动物园动物和实验室动物。

“治疗有效量”、“有效量”或“有效剂量”是指抗补体C1s抗体的量，当向哺乳动物或其他受试者给予以用于治疗疾病时，所述量足以实现所述疾病的这种治疗。

术语“小于”(<)意指小于但不等于参考值的值。术语“大于”(>)意指大于但不等于参考值的值。术语“小于或等于”(≤)意指小于或等于参考值的值。术语“大于或等于”(≥)意指大于或等于参考值的值。

在进一步描述本公开文本之前，应理解本公开文本不仅限于所述的特定实施方案，因而，当然也可有所变化。还应了解本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并且不旨在限制，因为本公开文本的范围将仅受限于随附权利要求。

在提供了一系列值时，应理解的是每个中间值，到下限的第十个单位(除非上下文清晰地另外指示)，所述范围的上限与下限之间以及任何其他陈述的或在所述陈述范围内的中间值均被涵盖在本公开文本之内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围中，并且也涵盖在本公开文本内，属于陈述的范围内的任何明确排除的界限。当陈述的范围包括一个或两个界限时，排除那些包括的界限中的任一个或两个的范围也包括在本公开文本中。

虽然在实践或检测本公开文本时也可使用与本文中描述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料，但现在描述优选的方法和材料。为了公开和描述公布在引用时所涉及的方法和/或材料，本文中提及的所有公布均以引用的方式并入本文。

应了解，为明确起见在单独实施方案的上下文中描述的本公开文本的某些特征也可在单个实施方案中组合提供。相反，为简洁起见在单个实施方案的上下文中描述的本公开文本的各种特征也可单独地或以任何合适的子组合提供。属于本公开文本的实施方案的所有组合确切地涵盖在本公开文本中并且在本文中公开如同每个和每一种组合均单独地和明确地公开一样。此外，各种实施方案及其要素的所有子组合也确切地涵盖在本公开文本中并且在本文中公开如同每个和每一种这样的子组合均单独地和明确地在本文中公开一样。

本文所讨论的出版物仅提供用于先于本申请的申请日的公开内容。本文中的任何内容都不应解释为承认本公开文本内容由于先前的公开而无权早于这种公布。此外，提供的公布日期可不同于可需要独立确认的实际公布日期。

具体实施方式

本公开文本提供了治疗个体中补体介导的疾病或障碍的方法，以及抑制有需要的个体中补体成分C4激活的方法。在一些方面，所述方法包括以5.5g的固定剂量向个体给予抗C1s抗体。在一些方面，所述方法包括以在约4.0g与约10.0g之间，例如约4g、约4.5g、约5g、约5.5g、约6g、约6.5g、约7.5g、约8g、约8.5g、约9g、约9.5g、或约10g的固定剂量向个体给予抗C1s抗体。在一些方面，所述方法包括向个体给予有效剂量的抗C1s抗体，其中抗体的血清浓度在约20μg/ml与约150μg/ml之间。

抗C1s抗体

适用于本公开文本的抗C1s抗体特异性结合人C1s的下列氨基酸序列中的氨基酸272-422内的构象表位：

EPTMYGEILSPNYPQAYPSEVEKSWDIEVPEGYGIHLYFTHLDIELSENCAYDSVQIISGDTEEGRLCGQRSSNNPHSPIVEEFQVPYNKLQVIFKSDFSNEERFTGFAAYYVATDINECTDFVDVPCSHFCNNFIGGYFCSCPPEYFLHDDMKNCGVNCSGDVFTALIGEIASPNYPKPYPENSRCEYQIRLEKGFQVVVTLRREDFDVEAADSAGNCLDSLVFVAGDRQFGPYCGHGFPGPLNIETKSNALDIIFQTDLTGQKKGWKLRYHGDPMPCPKEDTPNSVWEPAKAKYVFRDVVQITCLDGFEVVEGRVGATSFYSTCQSNGKWSNSKLKCQPVDCGIPESIENGKVEDPESTLFGSVIRYTCEEPYYYMENGGGGEYHCAGNGSWVNEVLGPELPKCVPVCGVPREPFEEKQRIIGGSDADIKNFPWQVFFDNPWAGGALINEYWVLTAAHVVEGNREPTMYVGSTSVQTSRLAKSKMLTPEHVFIHPGWKLLEVPEGRTNFDNDIALVRLKDPVKMGPTVSPICLPGTSSDYNLMDGDLGLISGWGRTEKRDRAVRLKAARLPVAPLRKCKEVKVEKPTADAEAYVFTPNMICAGGEKGMDSCKGDSGGAFAVQDPNDKTKFYAAGLVSWGPQCGTYGLYTRVKNYVDWIMKTMQENSTPRED(SEQID NO:9)

适用于本公开文本的抗C1s抗体抑制C1s介导的对补体成分C4的裂解。在一些情况下，适用于本公开文本方法的抗C1s抗体抑制C1s介导的对补体成分C4的裂解，但不抑制C1s介导的对补体成分C2的裂解。在一些情况下，所述抗体抑制经典补体途径的组分；在一些情况下，经典补体途径组分是C1s。在一些情况下，所述抗体不抑制C1s的蛋白酶活性。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体是人源化的。在一些情况下，抗C1s抗体包含人源化轻链框架区。在一些情况下，抗C1s抗体包含人源化重链框架区。在一些情况下，抗C1s抗体包含人源化轻链框架区和人源化重链框架区。在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体是人源化单克隆抗体。

一个或多个框架区的人源化降低了抗体在人体内引发人抗小鼠抗体(HAMA)应答的风险。可进行本领域公认的确定免疫应答的方法来监测特定患者或临床试验期间的HAMA应答。给予人源化抗体的患者可在治疗开始和整个给予过程中进行免疫原性评估。使用本领域技术人员已知的方法，包括表面等离子共振技术(BIACORE)和/或固相酶联免疫吸附测定(ELISA)分析，例如通过检测来自患者的血清样品中人源化治疗剂的抗体来测量HAMA应答。在许多情况下，受试者人源化抗C1s抗体基本上不在人受试者中引发HAMA应答。

基于对CDR构象和/或结合抗原的可能影响，选择来自人可变区框架残基的某些氨基酸进行取代。鼠CDR区与人可变框架区的非自然并置可导致非自然构象限制，除非通过某些氨基酸残基的取代来纠正，否则导致结合亲和力的丧失。

用于取代的氨基酸残基的选择可部分地通过计算机建模来确定。用于产生免疫球蛋白分子三维图像的计算机硬件和软件是本领域已知的。一般而言，从免疫球蛋白链或其结构域的已解析结构开始产生分子模型。将待建模的链与已解析的三维结构的链或结构域进行氨基酸序列相似性比较，并且选择显示最大序列相似性的链或结构域作为构建分子模型的起点。选择共享至少50％序列同一性的链或结构域进行建模，例如，选择共享至少60％、至少70％、至少80％、至少90％序列同一性或更多的链或结构域进行建模。对已解析的起始结构进行修饰，以允许被模拟的免疫球蛋白链或结构域中的实际氨基酸与起始结构中的氨基酸之间存在差异。然后将修饰的结构组装成复合免疫球蛋白。最后，通过最小化能量并验证所有原子彼此之间在适当距离内以及键的长度和角度在化学上可接受的范围内来完善模型。

CDR和框架区如由Kabat,Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health,Bethesda,Md.,1987和1991)定义。可替代结构定义已由Chothia等,J.Mol.Biol.196:901(1987)；Nature 342:878(1989)；和J.Mol.Biol.186:651(1989)(统称为“Chothia”)提出。当如由Kabat(同上)所定义的框架残基构成如由Chothia(同上)所定义的结构环残基时，可选择存在于小鼠抗体中的氨基酸以取代入人源化抗体。“与CDR区相邻”的残基包括在人源化免疫球蛋白链一级序列中与一个或多个CDR紧邻的位置中，例如，与由Kabat所定义的CDR或与由Chothia所定义的CDR紧邻的位置中的氨基酸残基(参见例如，Chothia and Lesk JMB 196:901(1987))。这些氨基酸特别可能与CDR中的氨基酸相互作用，并且这些氨基酸如果从受体中选择，则扭曲供体CDR并降低亲和力。此外，相邻的氨基酸可直接与抗原相互作用(Amit等,Science,233:747(1986))，并且可能希望从供体中选择这些氨基酸以保持提供原始抗体中亲和力的所有抗原接触。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含轻链区可变区(VL)，所述轻链区可变区包含存在于包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VL中的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3。

SEQ ID NO:7：

QIVLTQSPAIMSASLGERVTMTCTASSSVSSSYLHWYQQKPGSSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTFYSLTISSMEAEDDATYYCHQYYRLPPITFGAGTKLELK。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含重链区可变区(VH)，所述重链区可变区包含存在于包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VH中的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3。

SEQ ID NO:8：

EVMLVESGGALVKPGGSLKLSCAASGFTFSNYAMSWVRQIPEKRLEWVATISSGGSHTYYLDSVKGRFTISRDNARDTLYLQMSSLRSEDTALYYCARLFTGYAMDYWGQGTSVTVSS。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含：a)轻链区，其包含分别具有SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；和b)重链区，其包含分别具有SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中列出的氨基酸序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3。在这些实施方案的一些中，抗C1s抗体包括人源化V_H和/或V_L框架区。

SEQ ID NO:1：SSVSSSYLHWYQ；

SEQ ID NO:2：STSNLASGVP；

SEQ ID NO:3：HQYYRLPPIT；

SEQ ID NO:4：GFTFSNYAMSWV；

SEQ ID NO:5：ISSGGSHTYY；

SEQ ID NO:6：ARLFTGYAMDY。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含：a)轻链区，其包含分别具有在SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；和b)重链区，其包含分别具有在SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14中列出的氨基酸序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3。在这些实施方案的一些中，抗C1s抗体包括人源化V_H和/或V_L框架区。

SEQ ID NO:10：TASSSVSSSYLH；

SEQ ID NO:11：STSNLAS；

SEQ ID NO:3：HQYYRLPPIT；

SEQ ID NO:12：NYAMS；

SEQ ID NO:13：TISSGGSHTYYLDSVKG；

SEQ ID NO:14：LFTGYAMDY。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含轻链可变区，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

SEQ ID NO:15：

QIVLTQSPAILSLSPGERATMSCTASSSVSSSYLHWYQQKPGKAPKLWIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTFYTLTISSLQAEDFATYYCHQYYRLPPITFGQGTKLEIK。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含轻链可变区，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

SEQ ID NO:16。

QIVLTQSPATLSLSPGERATMSCTASSSVSSSYLHWYQQKPGKAPKLWIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCHQYYRLPPITFGQGTKLEIK。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含轻链可变区，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

SEQ ID NO:17：

QIVLTQSPATLSLSPGERATLSCTASSSVSSSYLHWYQQKPGKAPKLWIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCHQYYRLPPITFGQGTKLEIK。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

SEQ ID NO:18：

EVMLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVATISSGGSHTYYLDSVKGRFTISRDNSKDTLYLQMSSLRAEDTALYYCARLFTGYAMDYWGQGTSVTVSS

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

SEQ ID NO:19：

EVMLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVATISSGGSHTYYLDSVKGRFTISRDNSKDTLYLQMNSLRAEDTALYYCARLFTGYAMDYWGQGTLVTVSS

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

SEQ ID NO:20：

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

SEQ ID NO:21：

EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVATISSGGSHTYYLDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTALYYCARLFTGYAMDYWGQGTLVTVSS

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含VL区，其包含SEQID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列。

在一些实施方案中，适用于本公开文本的抗C1s抗体是与参考抗体交叉竞争的抗体。在一个实施方案中，参考抗体包含：

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含轻链区可变区(VL)的抗体交叉竞争，所述轻链区可变区包含存在于包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VL中的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含重链区可变区(VH)的抗体交叉竞争，所述重链区可变区包含存在于包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VH中的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体交叉竞争：a)轻链区，其包含分别具有SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；和b)重链区，其包含分别具有SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQID NO:6中列出的氨基酸序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3。在这些实施方案的一些中，抗C1s抗体包括人源化V_H和/或V_L框架区。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体交叉竞争：a)轻链区，其包含分别具有SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；和b)重链区，其包含分别具有SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13和SEQID NO:14中列出的氨基酸序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3。在这些实施方案的一些中，抗C1s抗体包括人源化V_H和/或V_L框架区。

在其他实施方案中，适用于本公开文本的抗C1s抗体是与参考抗体特异性地结合相同表位的抗体。在一个实施方案中，参考抗体包含：

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含轻链区可变区(VL)的抗体特异性地结合相同的表位，所述轻链区可变区包含存在于包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VL中的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含重链区可变区(VH)的抗体特异性地结合相同的表位，所述重链区可变区包含存在于包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VH中的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体特异性地结合相同的表位：a)轻链区，其包含分别具有SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；和b)重链区，其包含分别具有SEQ ID NO:4、SEQID NO:5和SEQ ID NO:6中列出的氨基酸序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3。在这些实施方案的一些中，抗C1s抗体包括人源化V_H和/或V_L框架区。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体特异性地结合相同的表位：a)轻链区，其包含分别具有SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；和b)重链区，其包含分别具有SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14中列出的氨基酸序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3。在这些实施方案的一些中，抗C1s抗体包括人源化V_H和/或V_L框架区。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含轻链可变区，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含轻链可变区，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含轻链可变区，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开的抗C1s抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体交叉竞争：VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体交叉竞争：VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体交叉竞争：VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体交叉竞争：VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体交叉竞争：VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体交叉竞争：VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体交叉竞争：VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体交叉竞争：VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体交叉竞争：VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体交叉竞争：VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体交叉竞争：VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体交叉竞争：VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含轻链区可变区(VL)的抗体结合相同的表位，所述轻链区可变区包含存在于包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VL中的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含重链区可变区(VH)的抗体结合相同的表位，所述重链区可变区包含存在于包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VH中的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体结合相同的表位：a)轻链区，其包含分别具有SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；和b)重链区，其包含分别具有SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中列出的氨基酸序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3。在这些实施方案的一些中，抗C1s抗体包括人源化V_H和/或V_L框架区。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体结合相同的表位：a)轻链区，其包含分别具有SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:3中列出的氨基酸序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；和b)重链区，其包含分别具有SEQ ID NO:12、SEQ IDNO:13和SEQ ID NO:14中列出的氨基酸序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3。在这些实施方案的一些中，抗C1s抗体包括人源化V_H和/或V_L框架区。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含轻链可变区的抗体结合相同的表位，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含轻链可变区的抗体结合相同的表位，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含轻链可变区的抗体结合相同的表位，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含重链可变区的抗体结合相同的表位，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含重链可变区的抗体结合相同的表位，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含重链可变区的抗体结合相同的表位，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含重链可变区的抗体结合相同的表位，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体结合相同的表位：VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列。在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体结合相同的表位：VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列。在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体结合相同的表位：VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列。在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体结合相同的表位：VL区，其包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ IDNO:21中列出的氨基酸序列。在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体结合相同的表位：VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQID NO:18中列出的氨基酸序列。在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体结合相同的表位：VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列。在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体结合相同的表位：VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列。在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体结合相同的表位：VL区，其包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列。在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体结合相同的表位：VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列。在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体结合相同的表位：VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列。在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体结合相同的表位：VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列。在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体与包含以下的抗体结合相同的表位：VL区，其包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列；和VH区，其包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列。

在一些实施方案中，适用于本公开文本的抗C1s抗体是BIVV009。BIVV009包含重链，其包含SEQ ID NO:22中列出的氨基酸序列；和轻链区，其包含SEQ ID NO:23中列出的氨基酸序列。

BIVV009的SEQ ID NO:22重链：

EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVATISSGGSHTYYLDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTALYYCARLFTGYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

BIVV009的SEQ ID NO:23轻链：

QIVLTQSPATLSLSPGERATMSCTASSSVSSSYLHWYQQKPGKAPKLWIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCHQYYRLPPITFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

在一些实施方案中，适用于本公开文本的抗C1s抗体选自Ig单体、Fab片段、F(ab’)₂片段、Fd片段、scFv、scAb、dAb、Fv、单结构域重链抗体和单结构域轻链抗体。

在一些情况下，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含免疫球蛋白的恒定区(例如，Fc区)。Fc区，如果存在的话，可以是人Fc区或来自具有补体***的任何动物的Fc区。在一些实施方案中，Fc区，如果存在的话，是人Fc区。如果存在恒定区，则抗体可含有轻链和重链恒定区两者。合适的重链恒定区包括CH1、铰链、CH2、CH3和CH4区。本文描述的抗体包括具有所有类型恒定区的抗体，包括IgM、IgG、IgD、IgA和IgE，以及任何同种型，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。合适的重链Fc区的例子是人同种型IgG1 Fc。合适的重链Fc区的另一个例子是人同种型IgG2 Fc。合适的重链Fc区的又另一个例子是人同种型IgG3 Fc。轻链恒定区可以是λ或κ。适用于本公开文本方法的抗C1s抗体可包含来自多于一个类别或同种型的序列。抗体可表达为含有两个轻链和两个重链的四聚体，作为分开的重链、轻链，如Fab、Fab’、F(ab’)₂和Fv，或者作为单链抗体，其中重链和轻链可变结构域通过间隔物连接。

在一些情况下，重链区是同种型IgG4。在这些实施方案的一些中，铰链区包含S241P取代。参见例如，Angal等(1993)Mol.Immunol.30:105。在这些实施方案的一些中，铰链区包含L236E(或L235E，使用EU编号；Kabat等(1991)Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第5版U.S.Dept.Health and Human Services,Bethesda,MD,NIH公布号91-3242)取代。参见例如，Reddy等(2000)J.Immunol.164:1925；和Klechevsky等(2010)Blood 116:1685。在这些实施方案的一些中，铰链区包含S241P取代和L236E取代。

在其他实施方案中，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含重链，所述重链包含与SEQ ID NO:XX中列出的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含轻链，所述轻链包含与SEQ ID NO:XX中列出的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。在其他实施方案中，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含重链，所述重链包含与SEQ ID NO:XX中列出的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含与SEQ ID NO:XX中列出的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，适用于本公开文本的抗C1s抗体包含重链，所述重链包含与SEQ ID NO:XX中列出的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含与SEQ ID NO:XX中列出的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列，其中抗C1s抗体包含BIVV009的六个CDR。

适用于本公开文本的抗C1s抗体可以是基本上纯的，例如至少约80％至85％纯、至少约85％至90％纯、至少约90％至95％纯、或98％至99％纯、或更纯，例如不含污染物如细胞碎片、除抗C1s抗体之外的大分子等。

组合物

抗C1s抗体通常存在于组合物中，例如药物组合物中。

包含抗C1s抗体的组合物可包含以下中的一种或多种：盐，例如NaCl、MgCl₂、KCl、MgSO₄等；缓冲剂，例如Tris缓冲液，N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸)(HEPES)、2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、2-(N-吗啉代)乙磺酸钠盐(MES)、3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)、N-三[羟甲基]甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)等；增溶剂；去污剂，例如非离子型去污剂如吐温-20等；蛋白酶抑制剂；甘油；等。

在实施本公开文本的方法时，可使用能够产生希望的治疗效果或诊断效果的任何便利手段向个体给予抗C1s抗体。因此，抗C1s抗体可被掺入多种用于治疗性给予的配制品中。更具体地，抗C1s抗体可通过与适当的药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂或其他药学上可接受的赋形剂组合而被配制成药物组合物，并且可被配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，如片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。在一些情况下，药物组合物包含抗C1s抗体和药学上可接受的赋形剂。

在药物剂型中，抗C1s抗体可以其药学上可接受的盐的形式给予，或者它们还可单独或与其他药学活性化合物适当联合以及组合使用。以下方法和赋形剂仅仅是示例性的，并且决不是限制性的。

对于口服制剂，抗C1s抗体可单独使用或与适当的添加剂组合以制成片剂、粉剂、颗粒或胶囊，例如与常规的添加剂如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；与粘合剂如结晶纤维素、纤维素衍生物、***胶、玉米淀粉或明胶；与崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；与润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁；和(如果希望)与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂组合。

通过将抗C1s抗体溶解、悬浮或乳化在水性或非水性溶剂，如植物油或其他类似油、丙二醇、合成脂族酸甘油酯、可注射有机酯(例如油酸乙酯)、高级脂肪酸的酯或丙二醇中；并且在希望时与常规添加剂，如增溶剂、等张剂、混悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂一起，可将所述抗体配制成用于注射的制剂。肠胃外媒介物包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏液或固定油。静脉内媒介物包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(如基于林格氏右旋糖的那些)等。此外，根据药物组合物的预期用途，本公开文本的药物组合物可包含其他药剂，如多巴胺或精神药理学药物。

通过将具有所希望纯度的主题抗体与任选的生理上可接受的载体、其他赋形剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂和/或张力剂混合来制备包含抗C1s抗体的药物组合物。可接受的载体、其他赋形剂和/或稳定剂在采用的剂量和浓度下对受体无毒，并且包括缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸、谷胱甘肽、半胱氨酸、甲硫氨酸和柠檬酸；防腐剂(如乙醇、苯甲醇、苯酚、间甲酚、对氯间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、苯扎氯铵或其组合)；氨基酸，如精氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸、脯氨酸及其组合；单糖、二糖和其他碳水化合物；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，如明胶或血清白蛋白；螯合剂，如EDTA；糖，如海藻糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖、麦芽糖、半乳糖、果糖、山梨糖、棉子糖、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、半乳糖胺和神经氨酸；和/或非离子表面活性剂，如吐温、Brij Pluronics、Triton-X或聚乙二醇(PEG)。

药物组合物可以是液体形式、冻干形式或从冻干形式重构的液体形式，其中冻干制剂在给予之前用无菌溶液重构。重构冻干组合物的标准程序是添加回一定体积的纯水(通常相当于冻干过程中去除的体积)；然而，包含抗细菌剂的溶液可用于生产肠胃外给予的药物组合物；还参见Chen(1992)Drug Dev Ind Pharm 18,1311-54。

适用于本公开文本方法的药物组合物中的示例性抗体浓度可在约1mg/mL至约200mg/mL或约50mg/mL至约200mg/mL、或约150mg/mL至约200mg/mL的范围内。在一些方面，所述抗体浓度是约10mg/mL至约60mg/mL、约12mg/mL至约58mg/mL、约14mg/mL至约56mg/mL、约16mg/mL至约54mg/mL、约17mg/mL至约52mg/mL、或约18mg/mL至约50mg/mL。在一些方面，抗体浓度是18mg/mL。在一些方面，抗体浓度是50mg/mL。

抗C1s抗体的水性配制品可在pH缓冲溶液中，例如，在范围从约4.0至约7.0、或约5.0至约6.0、或可替代地约5.5的pH下制备。适用于所述范围内的pH的缓冲液的例子包括磷酸盐、组氨酸、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐缓冲液和其他有机酸缓冲液。缓冲液浓度可以是约1mM至约100mM、或约5mM至约50mM，这取决于例如缓冲液和配制品的所希望张力。

抗体配制品中可包含张力剂以调节配制品的张力。示例性张力剂包括氯化钠，氯化钾，甘油，和来自氨基酸、糖及其组合的组的任何组分。在一些实施方案中，水性配制品是等渗的，但高渗或低渗溶液可能是合适的。术语“等渗”指示具有与其比较的某些其他溶液(如生理盐溶液或血清)相同张力的溶液。可以按约5mM至约350mM的量，例如以100mM至350nM的量使用张力剂。

表面活性剂也可添加到抗体配制品中，以减少配制抗体的聚集和/或使配制品中颗粒的形成最小化和/或减少吸附。示例性表面活性剂包括聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(吐温)、聚氧乙烯烷基醚(Brij)、烷基苯基聚氧乙烯醚(Triton-X)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆、普朗尼克)和十二烷基硫酸钠(SDS)。合适的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的例子是聚山梨醇酯20(以商标Tween 20^TM出售)和聚山梨醇酯80(以商标Tween 80^TM出售)。合适的聚乙烯-聚丙烯共聚物的例子是以名称

F68或Poloxamer 188^TM出售的那些。合适的聚氧乙烯烷基醚的例子是以商标Brij^TM出售的那些。表面活性剂的示例性浓度可在约0.001％至约1％w/v的范围内。

还可加入冻干保护剂，以便保护不稳定的活性成分(例如蛋白质)在冻干过程中免受不稳定条件的影响。例如，已知的冻干保护剂包括糖(包括葡萄糖和蔗糖)；多元醇(包括甘露醇、山梨醇和甘油)；和氨基酸(包括丙氨酸、甘氨酸和谷氨酸)。冻干保护剂可以按约10mM至500nM的量被包含。

在一些情况下，合适的配制品包括抗C1s抗体和一种或多种上述药剂(例如表面活性剂、缓冲剂、稳定剂、张力剂)，并且基本上不含一种或多种防腐剂，如乙醇、苯甲醇、苯酚、间甲酚、对氯间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、苯扎氯铵及其组合。在其他实施方案中，配制品中包含防腐剂，例如浓度范围为约0.001％至约2％(w/v)。

例如，合适的配制品可以是适用于肠胃外给予的液体或冻干配制品，并且可包含：约1mg/mL至约200mg/mL的主题抗体；约0.001％至约1％的至少一种表面活性剂；约1mM至约100mM的缓冲液；任选约10mM至约500mM的稳定剂；和约5mM至约305mM的张力剂；并且具有约4.0至约7.0的pH。

作为另一个例子，合适的肠胃外配制品是液体或冻干配制品，其包含：约1mg/mL至约200mg/mL的抗C1s抗体；0.04％吐温20w/v；20mM L-组氨酸；和250mM蔗糖；并且具有5.5的pH。

作为另一个例子，主题肠胃外配制品包含冻干配制品，其包含：1)15mg/mL抗C1s抗体；0.04％吐温20w/v；20mM L-组氨酸；和250mM蔗糖；并且具有5.5的pH；或2)75mg/mL主题抗体；0.04％吐温20w/v；20mM L-组氨酸；和250mM蔗糖；并且具有5.5的pH；或3)75mg/mL抗C1s抗体；0.02％吐温20w/v；20mM L-组氨酸；和250mM蔗糖；并且具有5.5的pH；或4)75mg/mL抗C1s抗体；0.04％吐温20w/v；20mM L-组氨酸；和250mM海藻糖；并且具有5.5的pH；或5)75mg/mL抗C1s抗体；0.02％吐温20w/v；20mM L-组氨酸；和250mM海藻糖；并且具有5.5的pH。

作为另一个例子，合适的肠胃外配制品是液体配制品，其包含：1)7.5mg/mL抗C1s抗体；0.02％吐温20w/v；120mM L-组氨酸；和250 125mM蔗糖；并且具有5.5的pH；或2)37.5mg/mL抗C1s抗体；0.02％吐温20w/v；10mM L-组氨酸；和125mM蔗糖；并且具有5.5的pH；或3)37.5mg/mL抗C1s抗体；0.01％吐温20w/v；10mM L-组氨酸；和125mM蔗糖；并且具有5.5的pH；或4)37.5mg/mL抗C1s抗体；0.02％吐温20w/v；10mM L-组氨酸；125mM海藻糖；并且具有5.5的pH；或5)37.5mg/mL抗C1s抗体；0.01％吐温20w/v；10mM L-组氨酸；和125mM海藻糖；并且具有5.5的pH；或6)5mg/mL抗C1s抗体；0.02％吐温20w/v；20mM L-组氨酸；和250mM海藻糖；并且具有5.5的pH；或7)75mg/mL抗C1s抗体；0.02％吐温20w/v；20mM L-组氨酸；和250mM甘露醇；并且具有5.5的pH；或8)75mg/mL抗C1s抗体；0.02％吐温20w/v；20mM L组氨酸；和140mM氯化钠；并且具有5.5的pH；或9)150mg/mL抗C1s抗体；0.02％吐温20w/v；20mM L-组氨酸；和250mM海藻糖；并且具有5.5的pH；或10)150mg/mL抗C1s抗体；0.02％吐温20w/v；20mML-组氨酸；和250mM甘露醇；并且具有5.5的pH；或11)150mg/mL抗C1s抗体；0.02％吐温20w/v；20mM L-组氨酸；和140mM氯化钠；并且具有5.5的pH；或12)10mg/mL抗C1s抗体；0.01％吐温20w/v；20mM L-组氨酸；和40mM氯化钠；并且具有5.5的pH。

合适的赋形剂媒介物是例如水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等及其组合。此外(如果希望)，所述媒介物可含有少量的辅助物质如润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。制备此类剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或将显而易见的。参见例如，Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania,第17版,1985。待给予的组合物或配制品将(无论如何)含有一定量的足以在治疗的受试者中实现所希望状况的主题抗体。

药学上可接受的赋形剂如媒介物、佐剂、载体或稀释剂对公众而言易于得到。此外，药学上可接受的辅助物质如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、润湿剂等对公众而言易于得到。

剂量

本公开文本提供了一种治疗个体中补体介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向个体给予抗C1s抗体，其中将抗C1s抗体以至少4g、至少4.5g、至少5g、至少5.5g、至少6g、至少6.5g、至少7g、至少7.5g、至少8g、至少8.5g、至少9g、至少9.5g、或至少10g的有效量给予。

在一些方面，将抗C1s抗体以在约5.5g与约10g之间、约5.5g至约9.5g之间、约5.5g至约9g之间、约5.5g至约8.5g之间、约5.5g至约8g之间、约5.5g至约7.5g之间、约5.5g至约7g之间、约5.5g至约6.5g之间、或约5.5g与约6g之间的有效量给予。在一些方面，将抗C1s抗体以在约4.5g与约8.5g之间、约4.5g与约8g之间、约4.5g与约7.5g之间、约4.5g与约7g之间、约4.5g与约6.5g之间、约4.5g与约6g之间、约4.5g与约5.5g之间、或约4.5g与约5g之间的量给予。在一些方面，将抗C1s抗体在约7.5g与约12g之间、约7.5g与约11.5g之间、约7.5g与约11g之间、约7.5g与约10.5g之间、约7.5g与约10g之间、约7.5g与约9.5g之间、约7.5g与约9g之间、约7.5g与约8.5g之间、或约7.5g与约8g之间的量给予。

在一个方面，本公开文本提供了一种治疗个体中补体介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向个体给予抗C1s抗体，其中将抗C1s抗体以5.5g的量给予。在一些情况下，每隔一周向个体给予5.5g剂量的抗C1s抗体。在一些情况下，所述方法包括：a)在第1天给予5.5g抗C1s抗体；b)在第8天给予5.5g抗C1s抗体；和c)在第8天给予后每隔一周给予5.5g抗C1s抗体。在一些情况下，每隔一周向个体给予5.5g剂量的抗C1s抗体，持续约4周至1年的时间段，例如约4周至约8周、约2个月至约6个月或约6个月至1年。在一些情况下，每隔一周向个体给予5.5g剂量的抗C1s抗体，持续多于1年的时间段。例如，在一些情况下，每隔一周向个体给予5.5g剂量的抗C1s抗体，持续1年至50年的时间段，例如1年至2年、2年至5年、5年至10年、10年至20年、20年至30年、30年至40年或40年至50年。

在一些方面，本方法的个体体重为75kg或更重，并且将抗C1s抗体以约7.5g的有效剂量给予。在其他方面，本方法的个体体重为75kg或更轻，并且将抗C1s抗体以约6.5g的有效剂量给予。

在另一方面，本公开文本还提供了一种治疗个体中补体介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向个体给予抗C1s抗体，其中将抗C1s抗体以约6.5g的有效剂量给予。在一些情况下，每隔一周向个体给予约6.5g有效剂量的抗C1s抗体。在一些情况下，所述方法包括：a)在第1天给予约6.5g有效剂量的抗C1s抗体；b)在第8天给予约6.5g有效剂量的抗C1s抗体；和c)在第8天给予后每隔一周给予约6.5g有效剂量的抗C1s抗体。在一些情况下，每隔一周向个体给予约6.5g有效剂量的抗C1s抗体，持续约4周至1年的时间段，例如约4周至约8周、约2个月至约6个月或约6个月至1年。在一些情况下，每隔一周向个体给予约6.5g有效剂量的抗C1s抗体，持续多于1年的时间段。例如，在一些情况下，每隔一周向个体给予约6.5g有效剂量的抗C1s抗体，持续1年至50年的时间段，例如1年至2年、2年至5年、5年至10年、10年至20年、20年至30年、30年至40年或40年至50年。

在另一方面，本公开文本还提供了一种治疗个体中补体介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向个体给予抗C1s抗体，其中将抗C1s抗体以约7.5g的有效剂量给予。在一些情况下，每隔一周向个体给予约7.5g有效剂量的抗C1s抗体。在一些情况下，所述方法包括：a)在第1天给予约7.5g有效剂量的抗C1s抗体；b)在第8天给予约7.5g有效剂量的抗C1s抗体；和c)在第8天给予后每隔一周给予约7.5g有效剂量的抗C1s抗体。在一些情况下，每隔一周向个体给予约7.5g有效剂量的抗C1s抗体，持续约4周至1年的时间段，例如约4周至约8周、约2个月至约6个月或约6个月至1年。在一些情况下，每隔一周向个体给予约7.5g有效剂量的抗C1s抗体，持续多于1年的时间段。例如，在一些情况下，每隔一周向个体给予约7.5g有效剂量的抗C1s抗体，持续1年至50年的时间段，例如1年至2年、2年至5年、5年至10年、10年至20年、20年至30年、30年至40年或40年至50年。

在其他方面，本公开文本提供了一种治疗个体中补体介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向个体给予抗C1s抗体，其中将抗C1s抗体以约6.5g与约7.5g之间的有效剂量给予。在一些情况下，每隔一周向个体给予约6.5g至约7.5g之间的有效剂量的抗C1s抗体。在一些情况下，所述方法包括在第0天和第7天，并且然后此后每隔一周，给予约6.5g与约7.5g之间的有效剂量的抗C1s抗体。在一些情况下，每隔一周向个体给予约6.5g与约7.5g之间的有效剂量的抗C1s抗体，持续约4周至1年的时间段，例如约4周至约8周、约2个月至约6个月或约6个月至1年。在一些情况下，每隔一周向个体给予约6.5g与7.5g之间的有效剂量的抗C1s抗体，持续多于1年的时间段。

本公开文本提供了一种治疗有需要的受试者中补体介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效剂量的抗C1s抗体，其中给予后抗C1s抗体的血清浓度是至少约20μg/mL、至少约25μg/mL、至少约30μg/mL、至少约35μg/mL、至少约40μg/mL、至少约45μg/mL、至少约50μg/mL、至少约55μg/mL、至少约60μg/mL、至少约65μg/mL、至少约70μg/mL、至少约75μg/mL、至少约80μg/mL、至少约85μg/mL、至少约90μg/mL、至少约95μg/mL、或至少约100μg/mL。在本公开文本的一些方面，给予后抗C1s抗体的血清浓度在约20μg/mL与约100μg/mL之间、约20μg/mL与约90μg/mL之间、约20μg/mL与约80μg/mL之间、约20μg/mL与约70μg/mL之间、约20μg/mL与约70μg/mL之间、约20μg/mL与约60μg/mL之间、约20μg/mL与约50μg/mL之间、约20μg/mL与约40μg/mL之间、或约20μg/mL与约30μg/mL之间。在特定的实施方案中，给予后抗C1抗体的血清浓度是至少约20μg/mL。

可使用本领域已知的技术测量受试者中抗C1s抗体的血清浓度。在一些方面，使用直接结合酶联免疫吸附测定(ELISA)测量抗C1s抗体。在一些方面，使用间接ELISA测量抗C1s抗体。在一些方面，使用夹心ELISA测量抗C1s抗体。在一些方面，使用竞争性ELISA测量抗C1s抗体。

本公开文本提供了一种治疗有需要的受试者中补体介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效剂量的抗C1s抗体，其中抗C1s抗体的有效剂量是至少约45mg/kg、至少约50mg/kg、至少约55mg/kg、至少约60mg/kg、至少约65mg/kg、至少约70mg/kg、至少约75mg/kg、至少约80mg/kg、至少约85mg/kg、至少约90mg/kg、至少约95mg/kg或至少约100mg/kg。在具体实施方案中，抗C1抗体的有效剂量是至少约60mg/kg。

在一些方面，抗C1s抗体的有效剂量在约60mg/kg与约100mg/kg之间、约60mg/kg与约95mg/kg之间、约60mg/kg与约90mg/kg之间、约60mg/kg与约85mg/kg之间、约60mg/kg与约80mg/kg之间、约60mg/kg与约75mg/kg之间、约60mg/kg与约70mg/kg之间、或约60mg/kg与约65mg/kg之间。在一些方面，抗C1s抗体的有效剂量在约45mg/kg与约85mg/kg之间、约45mg/kg与约80mg/kg之间、约45mg/kg与约75mg/kg之间、约45mg/kg与约70mg/kg之间、约45mg/kg与约65mg/kg之间、约45mg/kg与约60mg/kg之间、或约45mg/kg与约50mg/kg之间。在一些方面，抗C1s抗体的有效剂量在约85mg/kg与约150mg/kg之间、约85mg/kg与约145mg/kg之间、约85mg/kg与约140mg/kg之间、约85mg/kg与约135mg/kg之间、约85mg/kg与约130mg/kg之间、约85mg/kg与约125mg/kg之间、约85mg/kg与约125mg/kg之间、约85mg/kg与约120mg/kg之间、约85mg/kg与约115mg/kg之间、约85mg/kg与约110mg/kg之间、约85mg/kg与约105mg/kg之间、约85mg/kg与约100mg/kg之间、约85mg/kg与约95mg/kg之间、或约85mg/kg与约90mg/kg之间。

在一些方面，本发明的有效剂量是约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg、约105mg/kg、约110mg/kg、约115mg/kg、约120mg/kg、约125mg/kg、约130mg/kg、约135mg/kg、约140mg/kg、约145mg/kg、或约150mg/kg。

本公开文本提供了一种治疗有需要的受试者中补体介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效剂量的抗C1s抗体，其中以五天、六天、七天、八天、九天、十天、十一天、十二天、十三天、十四天、十五天、十六天、十七天、十八天、十九天、二十天、二十一天、二十二天、二十三天、二十四天、二十五天、二十六天、二十七天、二十八天、二十九天、三十天、或三十一天的给药间隔给予抗C1s抗体。

在一些方面，以一周、两周、三周、四周、一个月、两个月、三个月、或四个月的给药间隔给予抗C1s抗体。在一些方面，在给予抗C1s抗体后，抗C1s抗体增加了受试者血液中网织红细胞的数量。

在一些方面，以一种或多种负荷剂量，随后通过给药间隔给药给予抗C1s抗体。可间隔约7天、间隔约14天、间隔约21天、间隔约28天、间隔约2个月、间隔约3个月或间隔约4个月给予负荷剂量。在一些方面，本公开文本的负荷剂量是约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg、约105mg/kg、约110mg/kg、约115mg/kg、约120mg/kg、约125mg/kg、约130mg/kg、约135mg/kg、约140mg/kg、约145mg/kg、或约150mg/kg。在一些方面，负荷剂量不同于以给药间隔给予的剂量。在一些方面，负荷剂量与以给药间隔给予的剂量相同。在一个方面，以每周两次60mg/kg的负荷剂量给予抗C1s抗体，随后是每隔一周给予60mg/kg的剂量。

本公开文本提供了一种增加有需要的受试者血液中网织红细胞数量的方法，其包括向受试者给予有效剂量的抗C1s抗体。在一些方面，在给予后，抗C1s抗体使受试者血液中网织红细胞的数量增加至少约1.1倍、至少约1.2倍、至少约1.3倍、至少约1.4倍、至少约1.5倍、至少约1.6倍、至少约1.7倍、至少约1.8倍、至少约1.9倍、至少约2.0倍、至少约2.1倍、至少约2.2倍、至少约2.3倍、至少约2.4倍、至少约2.5倍、至少约2.6倍、至少约2.7倍、至少约2.8倍、至少约2.9倍、至少约3.0倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约6倍、至少约7倍、至少约8倍、至少约9倍、或至少约10倍。

在一些方面，抗C1s抗体在给予约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、或约12周内增加受试者血液中网织红细胞的数量。

本公开文本提供了一种增加有需要的受试者血液中网织红细胞数量的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效剂量的抗C1s抗体，其中抗C1s抗体的有效剂量是至少约45mg/kg、至少约50mg/kg、至少约55mg/kg、至少约60mg/kg、至少约65mg/kg、至少约70mg/kg、至少约75mg/kg、至少约80mg/kg、至少约85mg/kg、至少约90mg/kg、至少约95mg/kg或至少约100mg/kg。

本公开文本还提供了一种增加有需要的受试者血液中网织红细胞数量的方法，所述方法包括向个体给予抗C1s抗体，其中将抗C1s抗体以至少约4g、至少约4.5g、至少约5g、至少约5.5g、至少约6g、至少约6.5g、至少约7g、至少约7.5g、至少约8g、至少约8.5g、至少约9g、至少约9.5g、或至少约10g的量给予。

在一些方面，将抗C1s抗体以在约5.5g与约10g之间、约5.5g与约9.5g之间、约5.5g与约9g之间、约5.5g与约8.5g之间、约5.5g与约8g之间、约5.5g与约7.5g之间、约5.5g与约7g之间、约5.5g与约6.5g之间、或约5.5g与约6g之间的量给予。在一些方面，将抗C1s抗体以在约4.5g与约8.5g之间、约4.5g与约8g之间、约4.5g与约7.5g之间、约4.5g与约7g之间、约4.5g与约6.5g之间、约4.5g与约6g之间、约4.5g与约5.5g之间、或约4.5g与约5g之间的量给予。在一些方面，将抗C1s抗体以在约7.5g与约12g之间、约7.5g与约11.5g之间、约7.5g与约11g之间、约7.5g与约10.5g之间、约7.5g与约10g之间、约7.5g与约9.5g之间、约7.5g与约9g之间、约7.5g与约8.5g之间、或约7.5g与约8g之间的量给予。

本公开文本提供了一种提高有需要的受试者血红蛋白水平的方法，其包括向受试者给予有效剂量的抗C1s抗体。在一些方面，抗C1s抗体在给予后使受试者的血红蛋白水平提高至少1.0g/dL、1.1g/dL、1.2g/dL、1.3g/dL、1.4g/dL、1.5g/dL、1.6g/dL、1.7g/dL、1.8g/dL、1.9g/dL、2.0g/dL、2.1g/dL、2.2g/dL、2.3g/dL、2.4g/dL、2.5g/dL、2.6g/dL、2.7g/dL、2.8g/dL、2.9g/dL、3.0g/dL、3.1g/dL、3.2g/dL、3.3g/dL、3.4g/dL、3.5g/dL、3.6g/dL、3.7g/dL、3.8g/dL、3.9g/dL、4.0g/dL、4.1g/dL、4.2g/dL、4.3g/dL、4.4g/dL、或4.5g/dL。

在一些方面，抗C1s抗体在给予后将受试者的血红蛋白的总水平增加到至少10.0g/dL、至少10.1g/dL、至少10.2g/dL、至少10.3g/dL、至少10.4g/dL、至少10.5g/dL、至少10.6g/dL、至少10.7g/dL、至少10.8g/dL、至少10.9g/dL、至少11.0g/dL、至少11.1g/dL、至少11.2g/dL、至少11.3g/dL、至少11.4g/dL、至少11.5g/dL、至少11.6g/dL、至少11.7g/dL、至少11.8g/dL、至少11.9g/dL、至少12.0g/dL、至少12.1g/dL、至少12.2g/dL、至少12.3g/dL、至少12.4g/dL、至少12.5g/dL、至少12.6g/dL、至少12.7g/dL、至少12.8g/dL、至少12.9g/dL、至少13.0g/dL、至少13.1g/dL、至少13.2g/dL、至少13.3g/dL、至少13.4g/dL、至少13.5g/dL、至少13.6g/dL、至少13.7g/dL、至少13.8g/dL、至少13.9g/dL、至少14.0g/dL、至少14.1g/dL、至少14.2g/dL、至少14.3g/dL、至少14.4g/dL、至少14.5g/dL、至少14.6g/dL、至少14.7g/dL、至少14.8g/dL、至少14.9g/dL、至少15.0g/dL、至少15.1g/dL、至少15.2g/dL、至少15.3g/dL、至少15.4g/dL、至少15.5g/dL、至少15.6g/dL、至少15.7g/dL、至少15.8g/dL、至少15.9g/dL、至少16.0g/dL、至少16.1g/dL、至少16.2g/dL、至少16.3g/dL、至少16.4g/dL、至少16.5g/dL、至少16.6g/dL、至少16.7g/dL、至少16.8g/dL、至少16.9g/dL、至少17.0g/dL、至少17.1g/dL、至少17.2g/dL、至少17.3g/dL、至少17.4g/dL、至少17.5g/dL、至少17.6g/dL、至少17.7g/dL、至少17.8g/dL、至少17.9g/dL、或至少18.0g/dL。

在一些方面，抗C1s抗体在给予约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、或约12周内提高受试者的血红蛋白水平。

在特定方面，本公开文本提供了一种提高有需要的受试者例如血液中血红蛋白水平的方法，其包括向受试者给予有效剂量的抗C1s抗体，其中受试者例如血液中的血红蛋白水平在给予后七天内提高至少1.6g/dL。在另一方面，受试者的血红蛋白水平在给予后六周内提高至3.9g/dL。

本公开文本提供了一种提高有需要的受试者血红蛋白水平的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效剂量的抗C1s抗体，其中抗C1s抗体的有效剂量是至少约45mg/kg、至少约50mg/kg、至少约55mg/kg、至少约60mg/kg、至少约65mg/kg、至少约70mg/kg、至少约75mg/kg、至少约80mg/kg、至少约85mg/kg、至少约90mg/kg、至少约95mg/kg或至少约100mg/kg。

在一些方面，所述有效剂量是约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg、约105mg/kg、约110mg/kg、约115mg/kg、约120mg/kg、约125mg/kg、约130mg/kg、约135mg/kg、约140mg/kg、约145mg/kg、或约150mg/kg。

本公开文本还提供了一种提高有需要的受试者血红蛋白水平的方法，所述方法包括向个体给予抗C1s抗体，其中抗C1s抗体以至少4g、至少4.5g、至少5g、至少5.5g、至少6g、至少6.5g、至少7g、至少7.5g、至少8g、至少8.5g、至少9g、至少9.5g、或至少10g的量给予。

本公开文本提供了一种降低有需要的受试者血液中C3d阳性红细胞百分比的方法，其包括向受试者给予有效剂量的抗C1s抗体。在一些方面，与给予之前受试者血液中C3d阳性红细胞的百分比相比，抗C1s抗体使受试者血液中C3d阳性红细胞的百分比降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％。

在一些方面，抗C1s抗体在给予约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、或约12周内降低受试者血液中C3d阳性红细胞的百分比。

本公开文本提供了一种在给予有需要的受试者时降低C3d阳性红细胞百分比的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效剂量的抗C1s抗体，其中抗C1s抗体的有效剂量是至少约45mg/kg、至少约50mg/kg、至少约55mg/kg、至少约60mg/kg、至少约65mg/kg、至少约70mg/kg、至少约75mg/kg、至少约80mg/kg、至少约85mg/kg、至少约90mg/kg、至少约95mg/kg或至少约100mg/kg。

本公开文本还提供了一种降低有需要的受试者血液中C3d阳性红细胞百分比的方法，所述方法包括向个体给予抗C1s抗体，其中将抗C1s抗体以至少约4g、至少约4.5g、至少约5g、至少约5.5g、至少约6g、至少约6.5g、至少约7g、至少约7.5g、至少约8g、至少约8.5g、至少约9g、至少约9.5g、或至少约10g的量给予。

本公开文本提供了一种降低有需要的受试者例如血液中胆红素水平的方法，其包括向受试者给予有效剂量的抗C1s抗体。在一些方面，抗C1s抗体使受试者的胆红素水平降低至低于2.5mg/dL、2.4mg/dL、2.3mg/dL、2.2mg/dL、2.1mg/dL、2.0mg/dL、1.9mg/dL、1.8mg/dL、1.7mg/dL、1.6mg/dL、1.5mg/dL、1.4mg/dL、1.3mg/dL、1.2mg/dL、1.1mg/dL、1.0mg/dL、0.9mg/dL、0.8mg/dL、0.7mg/dL、0.6mg/dL、0.5mg/dL、0.4mg/dL、0.3mg/dL、0.2mg/dL、或0.1mg/dL。

在一些方面，抗C1s抗体在给予约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、或约12周内降低受试者，例如血液中胆红素的水平。

本公开文本提供了一种降低有需要的受试者例如血液中胆红素水平的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效剂量的抗C1s抗体，其中抗C1s抗体的有效剂量是至少约45mg/kg、至少约50mg/kg、至少约55mg/kg、至少约60mg/kg、至少约65mg/kg、至少约70mg/kg、至少约75mg/kg、至少约80mg/kg、至少约85mg/kg、至少约90mg/kg、至少约95mg/kg或至少约100mg/kg。

本公开文本还提供了一种降低有需要的受试者例如血液中胆红素水平的方法，所述方法包括向个体给予抗C1s抗体，其中将抗C1s抗体以至少约4g、至少约4.5g、至少约5g、至少约5.5g、至少约6g、至少约6.5g、至少约7g、至少约7.5g、至少约8g、至少约8.5g、至少约9g、至少约9.5g、或至少约10g的有效量给予。

本公开文本提供了一种抑制个体中补体成分C4的裂解的方法，所述方法包括向个体给予抗C1s抗体，其中将抗C1s抗体以约5.5g的有效量给予。在一些情况下，隔周一次向个体给予约5.5g有效剂量的抗C1s抗体。在一些情况下，所述方法包括：a)在第1天给予约5.5g有效量的抗C1s抗体；b)在第8天给予约5.5g有效量的抗C1s抗体；和c)在第8天给予后每隔一周给予约5.5g有效量的抗C1s抗体。在一些情况下，每隔一周向个体给予约5.5g有效量的抗C1s抗体，持续约4周至1年的时间段，例如约4周至约8周、约2个月至约6个月或约6个月至1年。在一些情况下，每隔一周向个体给予约5.5g有效量的抗C1s抗体，持续多于1年的时间段。例如，在一些情况下，每隔一周向个体给予约5.5g有效量的抗C1s抗体，持续1年至50年的时间段，例如1年至2年、2年至5年、5年至10年、10年至20年、20年至30年、30年至40年或40年至50年。

本公开文本提供了一种抑制个体中补体成分C4的裂解的方法，所述方法包括向个体给予抗C1s抗体，其中将抗C1s抗体以约6.5g的有效量给予。在一些情况下，隔周一次向个体给予约6.5g有效量剂量的抗C1s抗体。在一些情况下，所述方法包括：a)在第1天给予约6.5g有效量的抗C1s抗体；b)在第8天给予约6.5g有效量的抗C1s抗体；和c)在第8天给予后每隔一周给予约6.5g有效量的抗C1s抗体。在一些情况下，每隔一周向个体给予约6.5g有效量的抗C1s抗体，持续约4周至1年的时间段，例如约4周至约8周、约2个月至约6个月或约6个月至1年。在一些情况下，每隔一周向个体给予约6.5g有效量的抗C1s抗体，持续多于1年的时间段。例如，在一些情况下，每隔一周向个体给予约6.5g有效量的抗C1s抗体，持续1年至50年的时间段，例如1年至2年、2年至5年、5年至10年、10年至20年、20年至30年、30年至40年或40年至50年。

本公开文本提供了一种抑制个体中补体成分C4的裂解的方法，所述方法包括向个体给予抗C1s抗体，其中将抗C1s抗体以约7.5g的有效量给予。在一些情况下，隔周一次向个体给予约7.5g有效量的抗C1s抗体。在一些情况下，所述方法包括：a)在第1天给予约7.5g有效量的抗C1s抗体；b)在第8天给予约7.5g有效量的抗C1s抗体；和c)在第8天给予后每隔一周给予约7.5g有效量的抗C1s抗体。在一些情况下，每隔一周向个体给予约7.5g有效量的抗C1s抗体，持续约4周至1年的时间段，例如约4周至约8周、约2个月至约6个月或约6个月至1年。在一些情况下，每隔一周向个体给予约7.5g有效量的抗C1s抗体，持续多于1年的时间段。例如，在一些情况下，每隔一周向个体给予约7.5g有效量的抗C1s抗体，持续1年至50年的时间段，例如1年至2年、2年至5年、5年至10年、10年至20年、20年至30年、30年至40年或40年至50年。

给药途径

使用适用于药物递送的任何可用方法和途径，包括体内和离体方法以及全身性和局部给药途径向个体给予抗C1s抗体。

常规和药学上可接受的给药途径包括鼻内、肌内、气管内、鞘内、颅内、皮下、皮内、局部、静脉内、腹膜内、动脉内(例如经由颈动脉)、脊髓或脑递送、直肠、鼻腔、口服以及其他肠内和肠胃外给药途径。如果希望，可组合给药途径，或者根据抗体和/或希望的效果进行调整。可以将抗C1s抗体组合物以单剂量或多剂量给予。在一些情况下，口服给予抗C1s抗体。在一些情况下，皮下给予抗C1s抗体。在一些情况下，肌内给予抗C1s抗体。在一些情况下，静脉内给予抗C1s抗体。

可使用适合于递送常规药物的任何可用的常规方法和途径，包括全身性或局部途径，向宿主给予抗C1s抗体。一般而言，本公开文本考虑的给予途径包括但不限于肠内、肠胃外或吸入途径。

除吸入给予之外的肠胃外给予途径包括但不一定限于局部、透皮、皮下、肌内、眶内、囊内、脊柱内、胸骨内、鞘内和静脉内途径，即除通过消化道之外的任何给予途径。可进行肠胃外给予以实现主题抗体的全身性或局部递送。当希望全身性递送时，给予通常涉及药物制剂的侵入性或全身性吸收的局部或粘膜给予。

“治疗”意指至少改善与困扰宿主的病理学病症相关的症状，其中广义上使用的改善是指至少减少与被治疗的病理学病症(如补体介导的疾病或障碍)相关的参数(例如症状)的量值。因此，治疗还包括以下情形，其中病理学病症或至少与其相关的症状被完全抑制，例如防止发生，或停止，例如终止，使得宿主不再患有所述病理学病症或至少表征所述病理学病症的症状。

在一些情况下，例如通过注射和/或递送至脑动脉中的部位或直接进入脑组织来给予抗C1s抗体。还可例如通过向靶位点的生物递送，将抗C1s抗体直接给予至靶位点。

可根据主题方法对多种宿主(其中术语“宿主”在本文中与术语“受试者”、“个体”和“患者”可互换使用)进行治疗。通常此类宿主是“哺乳动物(mammals)”或“哺乳动物(mammalian)”，其中这些术语被广泛用于描述哺乳动物类中的生物，包括食肉动物(例如猫)、食草动物(例如牛、马和羊)、杂食动物(例如狗、山羊和猪)、啮齿动物(例如小鼠、豚鼠和大鼠)和灵长类动物(例如人、黑猩猩和猴子)。在一些实施方案中，宿主是具有补体***的个体，如哺乳动物、鱼或无脊椎动物。在一些情况下，宿主是含补体***的哺乳动物、鱼类或无脊椎伴侣动物、农业动物、工作动物、动物园动物或实验室动物。在一些情况下，个体是人。

补体介导的疾病和障碍

在一些情况下，补体介导的疾病或障碍的特征在于细胞、组织或流体中存在升高(高于正常)量的C1s或升高水平的补体C1s活性。例如，在一些情况下，补体介导的疾病或障碍的特征在于脑组织和/或脑脊液中存在升高量的C1s和/或升高的C1s活性。细胞、组织或流体中C1s的“高于正常”量表示细胞、组织或流体中C1s的量高于正常对照水平，例如高于同一年龄组的个体或个体群体的正常对照水平。细胞、组织或流体中C1s活性的“高于正常”水平表示细胞、组织或流体中受C1s影响的蛋白水解裂解高于正常对照水平，例如高于同一年龄组的个体或个体群体的正常对照水平。在一些情况下，患有补体介导的疾病或障碍的个体表现出这种疾病或障碍的一种或多种其他症状。

在其他情况下，补体介导的疾病或障碍的特征在于细胞、组织或流体中存在低于正常量的C1s或较低水平的补体C1s活性。例如，在一些情况下，补体介导的疾病或障碍的特征在于脑组织和/或脑脊液中存在较低量的C1s和/或较低的C1s活性。细胞、组织或流体中C1s的“低于正常”量表示细胞、组织或流体中C1s的量低于正常对照水平，例如低于同一年龄组的个体或个体群体的正常对照水平。细胞、组织或流体中C1s活性的“低于正常”水平表示细胞、组织或流体中受C1s影响的蛋白水解裂解低于正常对照水平，例如低于同一年龄组的个体或个体群体的正常对照水平。在一些情况下，患有补体介导的疾病或障碍的个体表现出这种疾病或障碍的一种或多种其他症状。

补体介导的疾病或障碍是其中补体C1s的量或活性在个体中引起疾病或障碍的疾病或障碍。在一些实施方案中，补体介导的疾病或障碍选自自身免疫性疾病、癌症、血液疾病、传染病、炎性疾病、缺血-再灌注损伤、神经退行性疾病、神经退行性障碍、眼病、肾病、移植排斥、血管疾病和血管炎疾病。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是自身免疫性疾病。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是癌症。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是传染病。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是炎性疾病。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是血液疾病。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是缺血-再灌注损伤。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是眼病。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是肾病。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是移植排斥。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是抗体介导的移植排斥。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是血管疾病。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是血管炎障碍。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是神经退行性疾病或障碍。在一些情况下，补体介导的疾病是神经退行性疾病。在一些情况下，补体介导的障碍是神经退行性障碍。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是tau蛋白病。

补体介导的疾病或障碍的例子包括但不限于年龄相关性黄斑变性、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、过敏反应、嗜银颗粒性痴呆、关节炎(例如类风湿性关节炎)、哮喘、动脉粥样硬化、非典型溶血性***综合征、自身免疫性疾病、Barraquer-Simons综合征、

病、英国型淀粉样血管病、大疱性类天疱疮、Buerger病、C1q肾病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、癌症、灾难性抗磷脂综合征、大脑淀粉样血管病、冷凝集素病(包括原发性冷凝集素病和继发性冷凝集素病)、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、克罗恩病、冷球蛋白血症血管炎(cryoglobulinemicvasculitis)、拳击手痴呆、路易体痴呆(DLB)、伴钙化的弥漫性神经原纤维缠结、盘状红斑狼疮、唐氏综合征、局灶节段性肾小球硬化、形式思维障碍、额颞叶痴呆症(FTD)、伴有与17号染色体连锁的帕金森综合征的额颞叶痴呆症、额颞叶变性、Gerstmann-Straussler-Scheinker疾病、格林-巴利综合征、哈勒沃登-斯帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、溶血性***综合征、遗传性血管水肿、低磷酸酯酶症(hypophosphastasis)、特发性肺炎综合征、免疫复合物病、包涵体肌炎、传染病(例如由细菌(例如脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)或链球菌(Streptococcus))病毒(例如人免疫缺陷病毒(HIV))或其他传染因子引起的疾病)、炎性疾病、缺血/再灌注损伤、轻度认知损害、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、A型钼辅因子缺乏症(MoCD)、I型膜增生性肾小球肾炎(MPGN)、II型膜增生性肾小球肾炎(MPGN)(致密物沉积病)、膜性肾炎、多发梗塞性痴呆、狼疮(例如***性红斑狼疮(SLE))、肾小球肾炎、川崎病、粘膜类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、多灶性运动神经病、多发性硬化、多***萎缩、重症肌无力、心肌梗死、强直性肌营养不良症、视神经脊髓炎、C型尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease type C)、非关岛运动神经元疾病伴神经原纤维缠结、帕金森病、帕金森病伴痴呆、阵发性夜间血红蛋白尿、寻常天疱疮、皮克病、脑炎后帕金森病、多肌炎、朊蛋白大脑淀粉样血管病、进行性皮层下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、银屑病、败血症、志贺毒素大肠杆菌(STEC)-HuS、脊髓性肌萎缩、中风、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结痴呆、移植排斥、血管炎(例如、ANCA相关血管炎)、韦格纳肉芽肿病、镰状细胞病、冷球蛋白血症、混合性冷球蛋白血症、必要的混合性冷球蛋白血症、II型混合性冷球蛋白血症、III型混合性冷球蛋白血症、肾炎、药物诱发的血小板减少症、狼疮性肾炎、大疱性类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、迟发型溶血性输血反应、低补体血症荨麻疹性血管炎综合征、假晶状体大疱性角膜病和血小板无效。

在一些情况下，本方法包括治疗有需要的受试者的原发性CAgD，其包括向体重小于75kg的受试者给予约6.5g与约7.5g之间(例如约6.5g)并且向体重多于75kg的受试者给予7.5g的有效剂量的抗C1s抗体，例如BIVV009。在一些实施方案中，本方法对与贫血严重程度、输血史或先前治疗经验相关的使用没有限制。在一些实施方案中，在给药之前没有REMS要求；在开始治疗之前，根据本地指南为患者接种疫苗，以降低严重感染的风险。在一些实施方案中，在第0天、第7天以静脉输注的形式在1小时内给予，并且此后从第21天开始每隔14天±2天给予所述剂量。可在诊所或家庭环境中进行静脉输注。作为治疗的结果，抗C1s抗体可改善贫血和相关的临床症状、消除输血、防止溶血、快速起效、改善疲劳和生活质量和/或其任何组合。在其他实施方案中，所述治疗未显示与药物相关的严重或严重不良事件；没有因不良事件引起的停药，没有严重感染；没有REMS要求，最常报告的不良事件类似于安慰剂或其任何组合。在其他实施方案中，作为治疗的结果，抗C1s抗体防止慢性溶血，从而导致贫血的改善、输血的消除、生活质量的改善，并最终降低威胁生命的血栓栓塞事件、发病率和死亡率的风险，并且降低医疗保健利用率。

在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是大疱性类天疱疮。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是抗体介导的器官移植排斥。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是冷凝集素病。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是温自身免疫性溶血性贫血(warmautoimmune hemolytic anemia)。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是抗体介导的移植排斥。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是免疫性血小板减少性紫癜。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是视神经脊髓炎。

在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是多灶性运动神经病(MMN)。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是重症肌无力。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是狼疮性肾炎。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是粘膜类天疱疮。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是瘢痕性类天疱疮。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是眼类天疱疮。在一些情况下，补体介导的疾病或障碍是抗中性粒细胞胞浆自身抗体(ANCA)相关的血管炎。

在其他实施方案中，补体介导的疾病或障碍是自身抗体介导的周围神经病，包括但不限于格林-巴利综合征、重症肌无力、急性炎性脱髓鞘性多发性神经病(AIDP)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、急性运动性轴索神经病(AMAN)、急性运动性和感觉轴索神经病(AMSAN)、咽-颈臂变异体、米勒费希尔综合征(Miller Fisher syndrome)或其任何组合。在一些实施方案中，补体介导的疾病或障碍是格林-巴利综合征，其表现为快速发作的肌肉无力，从脚和手开始，蔓延到手臂和上身。在急性期，它可能是致命的，因为可能发生呼吸衰竭，并且其他自主功能(如心率)可能受到影响。所有病例中的约7.5％是致命的。发病率：1-2/100,000。

在其他实施方案中，补体介导的疾病或障碍是重症肌无力，其展现出虚弱，在身体活动期间逐渐恶化的疲劳，通常始于眼部虚弱；发展到更严重的形式，以四肢和执行基本生活功能(咀嚼、吞咽、呼吸)无力为特征。在肌无力危象中，发生呼吸麻痹，需要辅助通气来维持生命。

在其他实施方案中，补体介导的疾病或障碍是多灶性运动神经病(MMN)，它是下神经***的炎性自身免疫性疾病。MMN是一种纯运动神经病，平均发病年龄为40岁。MMN的特征在于：缓慢进行性远端肢体不对称无力；传导阻滞(CB)，通常影响尺神经、正中神经、桡神经或胫神经；和/或萎缩的肌肉。其他临床特征包括肌肉痉挛、抽筋和寒冷条件下无力的加重。约一半患者的血清中存在GM1特异性IgM抗体，其滴度与其体外补体激活能力和疾病严重程度相关。静脉注射免疫球蛋白(IVIg)在MMN中很有效。然而，患者仍经历缓慢进行的轴突退化和肌肉无力，这是慢性IVIg治疗无法完全预防的。

在其他实施方案中，用于治疗的由补体介导的疾病或障碍是视神经脊髓炎(NMO)。NMO是由抗水通道蛋白-4IgG自身抗体(NMO-IgG)引起的，所述抗体激活补体并杀死星形胶质细胞，从而导致形成视神经和脊髓髓鞘的少突胶质细胞死亡。攻击后发生视力丧失和瘫痪。

在其他实施方案中，用于治疗的由补体介导的疾病或障碍是***性红斑狼疮(SLE)。***性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病，其影响发达国家0.04％的人口。据信SLE是由于人体废物处理***受损而引起的，补体在所述***中起关键作用。在人类中，C1复合体以及C2和C4中补体蛋白的先天缺陷与发展SLE的风险增加相关。然而，大量SLE患者出现低补体血症，同时伴有C1q和经典途径的其他组分的耗竭：例如，补体在RBC上的沉积和/或C1q在受影响组织中的沉积。

在其他实施方案中，用于治疗的由补体介导的疾病或障碍是狼疮性肾炎(LN)。LN是SLE的肾脏表现，发生在25％-50％的患者中，并且是发病率和死亡率的主要原因。C1q抗体与肾脏受累密切相关，并且在发病时具有高度的预测性和存在性。在不存在C1q Ab的情况下，很少观察到活性LN。多项研究已表明，LN患者中C1q Ab滴度和血清C1q呈负相关，并且与C1q在肾小球中的沉积呈正相关。

在一些实施方案中，用于治疗的由补体介导的疾病或障碍是膜增生性肾小球肾炎(I型)(混合性冷球蛋白血症)。混合性冷球蛋白血症是一种由免疫复合物(IC)介导的***性血管炎。其最常出现在慢性感染的情况下(HCV-80％的MC病例)。临床上，冷球蛋白血症自身表现为如虚弱和关节炎以及不同的皮肤和内脏器官受累的症状。类固醇成功地抑制了一些患者的炎症，但通常需要额外的血浆置换来去除循环的冷球蛋白和免疫抑制治疗来抑制新冷球蛋白的形成。

在一些情况下，本公开文本的方法包括向患有大疱性类天疱疮的受试者给予约6.5g与约7.5g之间的有效剂量的抗C1s抗体，例如BIVV009。在一些情况下，本公开文本的方法包括向患有抗体介导的器官移植排斥的受试者给予约6.5g与约7.5g之间的有效剂量的抗C1s抗体，例如BIVV009。在一些情况下，本公开文本的方法包括向患有冷凝集素病的受试者给予约6.5g与约7.5g之间的有效剂量的抗C1s抗体，例如BIVV009。在一些情况下，本公开文本的方法包括向患有温自身免疫性溶血性贫血的受试者给予约6.5g与约7.5g之间的有效剂量的抗C1s抗体，例如BIVV009。在一些情况下，本公开文本的方法包括向患有免疫性血小板减少性紫癜的受试者给予约6.5g与约7.5g之间的有效剂量的抗C1s抗体，例如BIVV009。在一些情况下，本公开文本的方法包括向患有视神经脊髓炎的受试者给予约6.5g与约7.5g之间的有效剂量的抗C1s抗体，例如BIVV009。

在一些情况下，本公开文本的方法包括向患有多灶性运动神经病(MMN)的受试者给予约6.5g与约7.5g之间的有效剂量的抗C1s抗体，例如BIVV009。在一些情况下，本公开文本的方法包括向患有重症肌无力的受试者给予约6.5g与约7.5g之间的有效剂量的抗C1s抗体，例如BIVV009。在一些情况下，本公开文本的方法包括向患有慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病的受试者给予约6.5g与约7.5g之间的有效剂量的抗C1s抗体，例如BIVV009。在一些情况下，本公开文本的方法包括向患有狼疮性肾炎的受试者给予约6.5g与约7.5g之间的有效剂量的抗C1s抗体，例如BIVV009。在一些情况下，本公开文本的方法包括向患有粘膜类天疱疮的受试者给予约6.5g与约7.5g之间的有效剂量的抗C1s抗体，例如BIVV009。在一些情况下，本公开文本的方法包括向患有瘢痕性类天疱疮的受试者给予约6.5g与约7.5g之间的有效剂量的抗C1s抗体，例如BIVV009。在一些情况下，本公开文本的方法包括向患有眼类天疱疮的受试者给予约6.5g与约7.5g之间的有效剂量的抗C1s抗体，例如BIVV009。在一些情况下，本公开文本的方法包括向患有抗中性粒细胞胞浆自身抗体(ANCA)相关的血管炎的受试者给予约6.5g与约7.5g之间的有效剂量的抗C1s抗体，例如BIVV009。

在一些实施方案中，给予本公开文本的抗C1s抗体导致选自以下的结果：(a)减少补体激活；(b)改善认知功能；(c)减少神经元损失；(d)降低神经元中磷酸tau蛋白水平；(e)减少胶质细胞激活；(f)减少淋巴细胞浸润；(g)减少巨噬细胞浸润；(h)减少抗体沉积，(i)减少胶质细胞损失；(j)减少少突胶质细胞损失；(k)减少树突细胞浸润；(l)减少中性粒细胞浸润；(m)减少红细胞溶解；(n)减少红细胞吞噬作用；(o)减少血小板吞噬作用；(p)减少血小板溶解；(q)提高移植移植物存活率；(r)减少巨噬细胞介导的吞噬作用；(s)改善视力；(t)改善运动控制；(u)减少血栓形成；(x)减少抗体介导的补体激活；(y)减少自身抗体介导的补体激活；(z)改善贫血；(aa)减少脱髓鞘；(ab)减少嗜酸性粒细胞增多；(ac)减少RBC上C3沉积(例如减少RBC上C3b、iC3b等沉积)；和(ad)减少血小板上C3沉积(例如减少血小板上C3b、iC3b等沉积)；和(ae)减少过敏毒素产生；(af)减少自身抗体介导的水泡形成；(ag)减少自身抗体诱导的瘙痒；(ah)减少自身抗体诱导的红斑狼疮；(ai)减少自身抗体介导的皮肤侵蚀；(aj)减少输血反应导致的红细胞破坏；(ak)减少同种抗体导致的红细胞溶解；(al)减少输血反应导致的溶血；(am)减少同种抗体介导的血小板溶解；(an)减少输血反应导致的血小板溶解；(ao)减少肥大细胞激活；(ap)减少肥大细胞组胺释放；(aq)降低血管通透性；(ar)减轻水肿；(as)减少移植移植物内皮上补体沉积；(at)减少移植移植物内皮中过敏毒素产生；(au)减少真皮-表皮交界处分离；(av)减少真皮-表皮交界处过敏毒素产生；(aw)减少移植移植物内皮中同种抗体介导的补体激活；(ax)减少抗体介导的神经肌肉结合的损失；(ay)减少神经肌肉结合处补体激活；(az)减少神经肌肉结合处过敏毒素产生；(ba)减少神经肌肉结合处补体沉积；(bb)减少瘫痪；(bc)减轻麻木；(bd)增加膀胱控制；(be)加强肠道控制；(bf)降低与自身抗体相关的死亡率；(bg)降低与自身抗体相关的发病率；和(bh)减少传导阻滞。

在一些情况下，当以5.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，抗C1s抗体有效地实现并维持至少100μg/ml的抗C1s抗体血清浓度。在一些情况下，当以6.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，抗C1s抗体有效地实现并维持至少100μg/ml的抗C1s抗体血清浓度。在一些情况下，当以7.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，抗C1s抗体有效地实现并维持至少100μg/ml的抗C1s抗体血清浓度。

在一些情况下，当以5.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，抗C1s抗体足以将补体经典途径(CP)抑制至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些情况下，当以5.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，抗C1s抗体有效地将CP抑制90％。在一些情况下，当以6.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，抗C1s抗体有效地将补体经典途径(CP)抑制至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些情况下，当以6.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，抗C1s抗体有效地将CP抑制90％。在一些情况下，当以7.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，抗C1s抗体有效地将补体经典途径(CP)抑制至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些情况下，当以7.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，抗C1s抗体有效地将CP抑制90％。

在一些情况下，当以5.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，与抗C1s抗体治疗之前个体的结果水平或程度相比，抗C1s抗体有效地实现一种或多种以下结果的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或多于90％的降低：(a)补体激活；(b)认知功能下降；(c)神经元损失；(d)神经元中磷酸tau蛋白水平；(e)胶质细胞激活；(f)淋巴细胞浸润；(g)巨噬细胞浸润；(h)抗体沉积，(i)胶质细胞损失；(j)少突胶质细胞损失；(k)树突细胞浸润；(l)中性粒细胞浸润；(m)红细胞溶解；(n)红细胞吞噬作用；(o)血小板吞噬作用；(p)血小板溶解；(q)移植移植物排斥；(r)巨噬细胞介导的吞噬作用；(s)视力丧失；(t)抗体介导的补体激活；(u)自身抗体介导的补体激活；(v)脱髓鞘；(w)嗜酸性粒细胞增多；(x)水泡形成；(y)瘙痒；(z)皮疹；(ab)皮肤侵蚀；(ac)瘀点；(ad)出血时间；(ae)传导阻滞。

在一些情况下，当以6.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，与抗C1s抗体治疗之前个体的结果水平或程度相比，抗C1s抗体有效地实现一种或多种以下结果的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或多于90％的降低：(a)补体激活；(b)认知功能下降；(c)神经元损失；(d)神经元中磷酸tau蛋白水平；(e)胶质细胞激活；(f)淋巴细胞浸润；(g)巨噬细胞浸润；(h)抗体沉积，(i)胶质细胞损失；(j)少突胶质细胞损失；(k)树突细胞浸润；(l)中性粒细胞浸润；(m)红细胞溶解；(n)红细胞吞噬作用；(o)血小板吞噬作用；(p)血小板溶解；(q)移植移植物排斥；(r)巨噬细胞介导的吞噬作用；(s)视力丧失；(t)抗体介导的补体激活；(u)自身抗体介导的补体激活；(v)脱髓鞘；(w)嗜酸性粒细胞增多；(x)水泡形成；(y)瘙痒；(z)皮疹；(ab)皮肤侵蚀；(ac)瘀点；(ad)出血时间；(ae)传导阻滞。

在一些情况下，当以7.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，与抗C1s抗体治疗之前个体的结果水平或程度相比，抗C1s抗体有效地实现一种或多种以下结果的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或多于90％的降低：(a)补体激活；(b)认知功能下降；(c)神经元损失；(d)神经元中磷酸tau蛋白水平；(e)胶质细胞激活；(f)淋巴细胞浸润；(g)巨噬细胞浸润；(h)抗体沉积，(i)胶质细胞损失；(j)少突胶质细胞损失；(k)树突细胞浸润；(l)中性粒细胞浸润；(m)红细胞溶解；(n)红细胞吞噬作用；(o)血小板吞噬作用；(p)血小板溶解；(q)移植移植物排斥；(r)巨噬细胞介导的吞噬作用；(s)视力丧失；(t)抗体介导的补体激活；(u)自身抗体介导的补体激活；(v)脱髓鞘；(w)嗜酸性粒细胞增多；(x)水泡形成；(y)瘙痒；(z)皮疹；(ab)皮肤侵蚀；(ac)瘀点；(ad)出血时间；(ae)传导阻滞。

在一些情况下，当以5.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，与抗C1s抗体治疗之前个体的结果水平或程度相比，抗C1s抗体有效地实现一种或多种以下结果的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或多于90％的改善：a)认知功能；b)移植移植物存活率；c)视力；d)运动控制；e)血栓形成(减少血栓形成)；f)凝血(减少凝血)；g)肾功能；h)血细胞比容(红细胞计数)；i)瘙痒；j)水泡形成；k)皮疹；l)瘀点；m)血小板计数；n)出血时间；o)传导阻滞；和p)炎症(炎症减轻)。

在一些情况下，当以6.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，与抗C1s抗体治疗之前个体的结果水平或程度相比，抗C1s抗体有效地实现一种或多种以下结果的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或多于90％的改善：a)认知功能；b)移植移植物存活率；c)视力；d)运动控制；e)血栓形成(减少血栓形成)；f)凝血(减少凝血)；g)肾功能；h)血细胞比容(红细胞计数)；i)瘙痒；j)水泡形成；k)皮疹；l)瘀点；m)血小板计数；n)出血时间；o)传导阻滞；和p)炎症(炎症减轻)。

在一些情况下，当以7.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，与抗C1s抗体治疗之前个体的结果水平或程度相比，抗C1s抗体有效地实现一种或多种以下结果的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或多于90％的改善：a)认知功能；b)移植移植物存活率；c)视力；d)运动控制；e)血栓形成(减少血栓形成)；f)凝血(减少凝血)；g)肾功能；h)血细胞比容(红细胞计数)；i)瘙痒；j)水泡形成；k)皮疹；l)瘀点；m)血小板计数；n)出血时间；o)传导阻滞；和p)炎症(炎症减轻)。

在一些情况下，当以5.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，与抗C1s抗体治疗之前个体的补体激活相比，抗C1s抗体有效地使所述个体的补体激活降低至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或多于90％。

在一些情况下，当以6.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，与抗C1s抗体治疗之前个体的补体激活相比，抗C1s抗体有效地使所述个体的补体激活降低至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或多于90％。

在一些情况下，当以7.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，与抗C1s抗体治疗之前个体的补体激活相比，抗C1s抗体有效地使所述个体的补体激活降低至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或多于90％。

在一些情况下，当以5.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，与抗C1s抗体治疗之前个体的C4裂解水平相比，抗C1s抗体有效地将所述个体的补体成分C4的裂解抑制至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或多于90％。

在一些情况下，当以6.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，与抗C1s抗体治疗之前个体的C4裂解水平相比，抗C1s抗体有效地将所述个体的补体成分C4的裂解抑制至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或多于90％。

在一些情况下，当以7.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，与抗C1s抗体治疗之前个体的C4裂解水平相比，抗C1s抗体有效地将所述个体的补体成分C4的裂解抑制至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或多于90％。

在一些情况下，当以有效剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，抗C1s抗体有效地实现并维持至少约20μg/mL、至少约25μg/mL、至少约30μg/mL、至少约35μg/mL、至少约40μg/mL、至少约45μg/mL、至少约50μg/mL、至少约55μg/mL、至少约60μg/mL、至少约65μg/mL、至少约70μg/mL、至少约75μg/mL、至少约80μg/mL、至少约85μg/mL、至少约90μg/mL、至少约95μg/mL、或至少约100μg/mL的抗C1s抗体血清浓度。

在一些情况下，当以有效剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，抗C1s抗体实现并维持抗C1s抗体的血清浓度以将补体经典途径(CP)抑制至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在一些情况下，当以5.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，抗C1s抗体有效地将CP抑制90％。在一些情况下，当以6.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，抗C1s抗体有效地将CP抑制90％。在一些情况下，当以7.5g的剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，抗C1s抗体有效地将CP抑制90％。

在一些情况下，当以有效剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，与抗C1s抗体治疗之前个体的结果水平或程度相比，抗C1s抗体实现并维持抗C1s抗体的血清浓度以实现一种或多种以下结果的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或多于90％的降低：(a)补体激活；(b)认知功能下降；(c)神经元损失；(d)神经元中磷酸tau蛋白水平；(e)胶质细胞激活；(f)淋巴细胞浸润；(g)巨噬细胞浸润；(h)抗体沉积，(i)胶质细胞损失；(j)少突胶质细胞损失；(k)树突细胞浸润；(l)中性粒细胞浸润；(m)红细胞溶解；(n)红细胞吞噬作用；(o)血小板吞噬作用；(p)血小板溶解；(q)移植移植物排斥；(r)巨噬细胞介导的吞噬作用；(s)视力丧失；(t)抗体介导的补体激活；(u)自身抗体介导的补体激活；(v)脱髓鞘；(w)嗜酸性粒细胞增多；(x)水泡形成；(y)瘙痒；(z)皮疹；(ab)皮肤侵蚀；(ac)瘀点；(ad)出血时间；(ae)传导阻滞。

在一些情况下，当以有效剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，与抗C1s抗体治疗之前个体的结果水平或程度相比，抗C1s抗体实现并维持抗C1s抗体的血清浓度以实现一种或多种以下结果的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或多于90％的改善：a)认知功能；b)移植移植物存活率；c)视力；d)运动控制；e)血栓形成(减少血栓形成)；f)凝血(减少凝血)；g)肾功能；h)血细胞比容(红细胞计数)；i)瘙痒；j)水泡形成；k)皮疹；l)瘀点；m)血小板计数；n)出血时间；o)传导阻滞；和p)炎症(炎症减轻)。

在一些情况下，当以有效剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，与抗C1s抗体治疗之前个体的补体激活相比，抗C1s抗体实现并维持抗C1s抗体的血清浓度以使所述个体的补体激活降低至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或多于90％。

在一些情况下，当以有效剂量给予时，以及当以一个或多个剂量作为单一疗法或联合疗法向患有补体介导的疾病或障碍的个体给予时，与抗C1s抗体治疗之前个体的C4裂解水平相比，抗C1s抗体实现并维持抗C1s抗体的血清浓度以将所述个体的补体成分C4的裂解抑制至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或多于90％。

在一些情况下，抗C1s抗体的有效剂量是至少约45mg/kg、至少约50mg/kg、至少约55mg/kg、至少约60mg/kg、至少约65mg/kg、至少约70mg/kg、至少约75mg/kg、至少约80mg/kg、至少约85mg/kg、至少约90mg/kg、至少约95mg/kg、或至少约100mg/kg。

在一些情况下，抗C1s抗体的有效剂量在约60mg/kg与约100mg/kg之间、约60mg/kg与约95mg/kg之间、约60mg/kg与约90mg/kg之间、约60mg/kg与约85mg/kg之间、约60mg/kg与约80mg/kg之间、约60mg/kg与约75mg/kg之间、约60mg/kg与约70mg/kg之间、或约60mg/kg与约65mg/kg之间。在一些方面，抗C1s抗体的有效剂量在约45mg/kg与约85mg/kg之间、约45mg/kg与约80mg/kg之间、约45mg/kg与约75mg/kg之间、约45mg/kg与约70mg/kg之间、约45mg/kg与约65mg/kg之间、约45mg/kg与约60mg/kg之间、或约45mg/kg与约50mg/kg之间。在一些情况下，抗C1s抗体的有效剂量在约85mg/kg与约150mg/kg之间、约85mg/kg与约145mg/kg之间、约85mg/kg与约140mg/kg之间、约85mg/kg与约135mg/kg之间、约85mg/kg与约130mg/kg之间、约85mg/kg与约125mg/kg之间、约85mg/kg与约125mg/kg之间、约85mg/kg与约120mg/kg之间、约85mg/kg与约115mg/kg之间、约85mg/kg与约110mg/kg之间、约85mg/kg与约105mg/kg之间、约85mg/kg与约100mg/kg之间、约85mg/kg与约95mg/kg之间、或约85mg/kg与约90mg/kg之间。

在一些情况下，所述有效剂量是约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg、约105mg/kg、约110mg/kg、约115mg/kg、约120mg/kg、约125mg/kg、约130mg/kg、约135mg/kg、约140mg/kg、约145mg/kg、或约150mg/kg。

在一些情况下，将抗C1s抗体以至少4g、至少4.5g、至少5g、至少5.5g、至少6g、至少6.5g、至少7g、至少7.5g、至少8g、至少8.5g、至少9g、至少9.5g、或至少10g的有效量给予。

在一些情况下，将抗C1s抗体以在约5.5g与约10g之间、约5.5g与约9.5g之间、约5.5g与约9g之间、约5.5g与约8.5g之间、约5.5g与约8g之间、约5.5g与约7.5g之间、约5.5g与约7g之间、约5.5g与约6.5g之间、或约5.5g与约6g之间的有效量给予。在一些方面，将抗C1s抗体以在约4.5g与约8.5g之间、约4.5g与约8g之间、约4.5g与约7.5g之间、约4.5g与约7g之间、约4.5g与约6.5g之间、约4.5g与约6g之间、约4.5g与约5.5g之间、或约4.5g与约5g之间的量给予。在一些方面，将抗C1s抗体以在约7.5g至约12g之间、约7.5g与约11.5g之间、约7.5g与约11g之间、约7.5g与约10.5g之间、约7.5g与约10g之间、约7.5g与约9.5g之间、约7.5g与约9g之间、约7.5g与约8.5g之间、或约7.5g与约8g之间的量给予。

现已详细描述本公开文本，通过参考以下实施例将更明确地了解本发明，所述实施例是仅出于说明目的包括于此并且不旨在限制本公开文本。

实施例

实施例1

抗C1s抗体，可快速停止溶血并纠正输血依赖性原发性冷凝集素病患者的严重贫血

本实施例提供了人源化抗C1s抗体BIVV009(也称为TNT009)，其为患有冷凝集素病的患者提供临床益处。本实施例提供了临床证据，表明BIVV009能够快速停止冷凝集素病患者的溶血并恢复正常血红蛋白水平。

方法：

研究设计：试验方案及其修正案获得了国家主管部门和维也纳医科大学伦理委员会的批准，并且试验在ClinicalTrials.gov(NCT 02502903)和EUDRACT(EUDRA-CT 2014-003881-26)注册。这是一项使用综合方案设计的首次人体试验，其在健康志愿者的随机安慰剂对照环境中研究了BIVV009的单次和多次递增剂量(MAD)(1a期)，以及针对四种不同疾病的前瞻性开放标签试验设计，这四种不同疾病具有共同的潜在病理生理学，即抗体介导的补体激活(1b期)。本实施例着重于在患有冷凝集素病(从2016年1月至12月治疗)的患者组中观察到的BIVV009的功效数据，并通过在指定的患者计划下再次暴露于所述药物时对这些发现的确认而得到增强。

患者：纳入标准包括年龄≥18岁，先前已针对封装细菌病原体(脑膜炎奈瑟氏球菌、流感嗜血杆菌和肺炎链球菌)进行了疫苗接种或愿意进行疫苗接种；能够理解并给予知情同意；能够合作，并在入组前3个月内确诊为冷凝集素病(冷凝集素滴度>1:32)。排除标准是活动性感染或先前一个月内有相同病史；除冷凝集素病之外的自身免疫性障碍；其他已知的补体介导的障碍；已知的恶性肿瘤(除了局部受限的、先前手术切除的皮肤基底细胞癌、与研究中的补体介导的疾病无关的淋巴增生性障碍等)；临床上显著的肝胆疾病；输液过敏史；对其他治疗蛋白的过敏性或过敏反应；药物滥用；精神疾病；未实行避孕措施的育龄妇女；在治疗开始之前30天内，同时使用其他实验药物治疗或使用任何研究药物参与另一项临床试验，以及体重>98kg。

治疗：BIVV009是一种人源化抗C1s IgG₄单克隆抗体，其已在欧盟和美国获得罕见药物认定。患者接受了筛选检查，并可在针对脑膜炎奈瑟氏球菌、流感嗜血杆菌和肺炎链球菌接种疫苗后至少14天开始药物输注。应奥地利健康和食品安全机构(Austrian Agencyfor Health and Food Safety，AGES)的要求，在首次输注时出现不可预见的不良影响的情况下，输注了初始10mg/kg静脉注射(IV)“测试”剂量的BIVV009。1至4天后，患者接受完整的60mg/kg剂量，随后每隔一周再接受三次60mg/kg的输注。在1小时输注过程中，医生对患者进行持续观察，并用脉搏血氧仪和定期血压读数进行监测。根据所述方案，对患者进行了总共49-53天的随访。

实验室分析：所有实验室参数均在维也纳医科大学中央实验室以全自动方式进行测量。技术人员还进行了显微差异血细胞计数。通过新鲜的静脉穿刺术将所有样品收集到37℃的预热的抽空血管中，并以预热的钢块运输到中央实验室。在一些情况下，在抽血后发生了强凝集和离体血液溶血，这妨碍了对二级结果参数的准确测量。用LISS/CoombsGelcards(Bio-Rad GmbH,维也纳,奥地利)分析直接抗球蛋白测试(DAT)。使用直接结合ELISA测定血清BIVV009水平，其中使用C1s包被的板捕获游离BIVV009，使用山羊抗人HRP缀合的二级抗体检测，并用比色底物3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)显色。补体***经典途径

(WL CP)为一种检测离体经典途径介导的膜攻击复合物沉积的ELISA，用于评估血清样品中的BIVV009药效学活性(Euro-Diagnostica,

Sweden)。如Shi等,Blood,123(26):4015-22(2014)所述地进行流式细胞术以检测患者红细胞上的C3d。治疗之前测量的实验室参数和治疗期间的最大变化汇总在图2A-2C中示出。

统计分析：未在CAD患者中对所述先导试验进行样本量计算，因为没有先前的数据可用于估计效果大小及其变异性。CAD患者感兴趣的主要结果变量是血红蛋白水平，因为它决定症状、循环不稳定，并且是输血的主要触发因素。血红蛋白变化表示为95％的置信区间。尽管使用了预热至37℃的采样管，但强的离体红细胞凝集偶尔导致网织红细胞计数、乳酸脱氢酶和DAT的不可测量值。然而，没有输入丢失的数据。将临床反应定义为血红蛋白增加≥2g/dL。没有计划进行推断性统计检验，但时间历程中使用了Friedman ANOVA，并且针对基线与最大个体影响之间的差异使用了威克逊(Wilcoxon)检验。其他标记物，包括DAT、胆红素、网织红细胞计数、触珠蛋白、乳酸脱氢酶、总补体活性(CH50)和C4是非独立的次要结果参数。使用中值和范围对数据进行描述性总结。在值低于测定的检测极限的情况下，在图形中分配检测极限值减去1(例如触珠蛋白＝11而不是<12mg/dL；类似地，将1:2048分配为冷凝集素滴度>1:1024)。为了提高因果关系的置信水平并排除均数回归趋势，我们研究了药物洗脱后效应的逆转(即贫血和溶血的复发)，以及效应在再激发后的重演。此概念是根据小群体临床试验指南(CHMP/EWP/83561/2005)改编的，并且代表了一系列非随机的单人试验，所述试验从正在治疗到停止治疗存在几个交叉期。停止治疗期间的持续时间主要由停止治疗后溶血和严重贫血的复发驱动，同时避免了各时期之间不必要的输血。

结果：

研究人群：患者特征在图1中示出。筛选了13名患者；三名女性因缺铁性贫血和无活性冷凝集素病、冷凝集素滴度阴性或Hb水平>11g/dL而被排除在外。最终包括10名患者，包括3名来自英国并且1名来自加拿大/西班牙(8名高加索人、1名西班牙人、1名印度人)，其中病程中值为5年(范围：1-12年)。3名患者在服用中等剂量类固醇(10-25mg/天)时被转入所述试验，所述类固醇在第一个试验日降至<10mg***龙，并可在BIVV009的前几周内逐渐减少和停用。

药代动力学和药效学：在健康志愿者中进行的所述研究的单次递增剂量部分表明，BIVV009在浓度低于大约100μg/mL时经历非线性消除；这种行为在其他单克隆抗体中经常观察到，并表明涉及靶标介导的消除过程。使用血清经典途径活性的离体读数(WL CPELISA，参见方法)，我们能够评估血清BIVV009浓度与血清经典途径活性之间的关系。基于在NHV受试者中的建模，观察到经典途径活性的敲低具有陡峭的浓度-效应关系，在大约20μg/mL的BIVV009浓度下达到最大作用(>经典途径活性的90％抑制)(图3A)。无论疾病状态如何，BIVV009的药代动力学都相似，如NHV(分别为2073μg/mL和234612μg*h/mL)和CAD患者(分别为1885μg/mL和209996μg*h/mL)中每周四次60mg/kg剂量后的平均C_max和AUC结果所证明。从CAD患者的平均BIVV009浓度-时间曲线(图3B)中可看出，在每周接受四次60mg/kg剂量的患者中，BIVV009浓度保持在高于20μg/mL水平，并且仅在最后一次剂量后672h(28天)才开始接近此药效学阈值，这意味着此给药方案足以将长效补体抑制维持在高于临床效果阈值。

与使用WL CP ELISA观察到的结果一致，CH50(血清经典途径活性的一种测量)在BIVV009给予24h内从治疗前水平显著降低(p＝0.0209)。补体成分C4(由C1s裂解的第一种底物)的血浆水平在整个研究历程中逐渐升高，导致中值增加3.8倍(p＝0.0077)。流式细胞术分析显示，在第一次给药后5周，C3d阳性红细胞的数量从40％(IQR：27％-49％)显著下降到21％(IQR：14％-27％)的最低点(p<0.0172；图4A)。这些对C4水平(并且更重要的对红细胞表面)的体内BIVV009药效学活性的测量与其作用机制一致，并表明BIVV009抑制CAD患者的经典补体途径。

本实施例进一步显示，在CAD患者中，BIVV009提高血红蛋白水平并快速抑制溶血。BIVV009输注导致治疗第一周内血红蛋白中值增加1.6g/dL(p＝0.0069；n＝10)，并且6周后中值最佳响应为3.9g/dL(IQR：1.3-4.5；95％CI：2.1-4.5；p＝0.0050；n＝10)(图4B)。此外，在有限的试验期间4名患者的血红蛋白完全正常化(≥12g/dL)，并且5名患者经历增加>4g/dL。一名患者的历史血红蛋白数据(BIVV009给予前)在图6中示出，以证明BIVV009在慢性贫血CAD患者中的临床功效。PRBC表示何时提供输血支持。这些历史血红蛋白数据(包括入组所述试验之前超过四年的血红蛋白值)表明在提供BIVV009之前，所述患者的血红蛋白水平从未接近正常的下限(12g/dL，虚线)。图7中的血液学数据证明了BIVV009在一系列正在治疗(由实心水平条表示)和停止治疗(由无条表示)期(散列条表示BIVV009洗脱期)中为同一患者提供的临床益处。图7A显示BIVV009给予导致网织红细胞立即增加，表明BIVV009防止网织红细胞破坏。图7B显示BIVV009使血红蛋白水平提高了3.8g/dL。图7C显示当触珠蛋白低于检测极限时，与治疗之前相比，BIVV009将触珠蛋白水平提高到正常范围内。图7D显示在BIVV009治疗后，血管内溶血的标记物LDH水平降低。图7E显示BIVV009降低了CH50水平，CH50水平是血清经典途径活性的量度。最后，图7F显示BIVV009降低胆红素水平，表明所述药物停止血管外溶血。所有这些标记物的调节在BIVV009洗脱后逆转(时期用无条表示)，并在再处理时再发生(实心水平条)。总之，这些数据表明BIVV009防止CAD患者中冷凝集素介导的红细胞和网织红细胞的补体破坏。

网织红细胞计数在前24小时内增加了41％的中值(p＝0.0381，n＝10)，其然后随着血红蛋白水平的升高逐渐下降到正常范围内。在入组之前依赖输血的所有5名患者在其接受BIVV009治疗的整个历程中均无需输血。图6示出了在开始用BIVV009治疗之前接受压紧的红细胞(PRBC)输血的CAD患者的历史血红蛋白水平。图7A-7F示出了在重复给予BIVV009后，CAD患者的网织红细胞、血红蛋白、触珠蛋白、乳酸脱氢酶(LDH)、总补体活性(CH50)和胆红素水平的生化反应模式。

在治疗之前所有患者中均低于检测水平(<11mg/dL)的触珠蛋白，在1-2周内在4名患者中正常化，并证实完全抑制溶血。发现7名CAD患者的剂量前胆红素水平升高，提示单核吞噬细胞***增加了红细胞周转率。BIVV009给予导致首次输注24小时内胆红素水平中值下降61％(p＝0.0068，n＝10；图4C)，在6名患者中正常化。类似地，在BIVV009洗脱后，胆红素水平显著升高，表明溶血复发。BIVV009治疗后循环胆红素的快速减少和正常化，以及其在洗脱后的重新出现，为检查BIVV009与血管外溶血之间的关系提供了一种疾病相关的生物标记物。当BIVV009浓度大于20μg/mL(药物完全抑制血清经典途径活性的阈值)时(图3A)，胆红素水平在正常范围内，只有少数例外。相反，在浓度低于20μg/mL胆红素水平时，胆红素往往高于正常范围(图5)。

反应分析：10名CAD患者中的7名获得临床益处，定义为血红蛋白增加>2g/dL，包括在利妥昔单抗(C1002)、利妥昔单抗加苯达莫司汀(C1001；C1010)或依库珠单抗(C1010)后无反应或复发的患者。3名患者对使用BIVV009的治疗反应不充分(血红蛋白增加0.5-1.3g/dL)。一名患者(C1011)在Coombs测试中反复出现C3d和IgG(>1+)阳性，表明他患有冷和温自身免疫性溶血性贫血(即混合性自身免疫性溶血性贫血)。另外两名患者患有活动性淋巴瘤，其中淋巴细胞骨髓浸润率为70％和15％(分别为C1003和C1013)，并且另一名患者的骨髓浸润率为60％，仅部分有反应(C1009)。5名反应者的乳酸脱氢酶(LDH)水平也正常化，而3名无反应者中的2名的LDH增加了2-3倍。

BIVV009洗脱和再激发后的反应重演：当BIVV009水平在BIVV009最后一次剂量后大约3-4周降至低于20μg/mL药效学阈值时，所有反应者的红细胞上的补体沉积、贫血和溶血都复发(图3B，图4)。因此，为反应者提供了参加指定的患者计划的机会，以通过对6名患者进行的一系列单人试验中的系列治疗证明因果关系。具有部分反应的患者倾向于不继续治疗(因为患者正在从英国来回旅行)，并且在随访期间，他的血红蛋白水平从BIVV009时的8.7g/dL降至6-6.5g/dL。在剩余的6名患者中，再次暴露于BIVV009重演了立即起效和对溶血的快速且完全的抑制。

药代动力学分析表明，每周60mg/kg剂量导致BIVV009谷水平升高，从而表明药物积累(图2)，因此在指定的患者计划中探讨了替代性多剂量和单剂量方案。两名患者每周接受4次剂量的45mg/kg BIVV009，随后每隔一周接受45mg/kg。由于实验室参数显示突破性溶血，在7次输注后，放弃所述方法。突破伴随着血清CH50活性的恢复和不可检测的循环BIVV009，从而证实突破是谷浓度不足的结果。然后，通过每周两次60mg/kg BIVV009的负荷剂量，随后每隔一周60mg/kg进一步支持患者，这再次导致2名患者在8次输注后出现突破性溶血。将剂量增加到65mg/kg，或每隔一周5.5g的固定剂量，阻止了进一步的突破事件。至少一次BIVV009治疗后，所有5名依赖输血的患者均实现正常血红蛋白水平(>12g/dL)，并且在治疗期间保持不输血。两名患者由于药物安全性或有效性之外的原因中止了指定的患者计划，并再次变得依赖于输血，大约每隔一周需要输血支持。

安全性：所有输注的耐受性良好，无需术前用药，并且没有相关的药物相关不良反应。试验期间几乎没有不良事件；均为轻度或中度，并认为与研究药物无关或不太可能相关。患者C1001有两次恶心和呕吐，一次与腹泻有关。患者C1002主诉盗汗，并且除由于长期类固醇治疗而导致的已有脊椎骨折之外，出现了新的脊椎骨折。这最终导致她在参与所述试验结束后几周计划住院以治疗骨痛。患者C1004主诉瘙痒并具有皮疹，尽管持续BIVV009暴露，但这是短暂的。

结论：

这些数据显示，通过抗C1s单克隆抗体BIVV009阻断C1s快速地纠正患有原发性冷凝集素病的患者的严重输血依赖性贫血。

实施例2

晚期抗体介导的肾同种异体移植排斥反应中的抗C1s单克隆抗体-首次人1期试验的结果

本实施例提供了人源化抗C1s抗体BIVV009(也称为TNT009)，其为具有抗体介导的排斥(ABMR)的肾移植患者提供临床益处。本实施例提供了临床证据，表明BIVV009有效地阻断了肾脏同种异体移植物中同种抗体触发的经典补体途径(CP)激活。

这项单臂1b期试验旨在研究BIVV009的有限疗程在肾脏移植接受者中对于维持免疫抑制性的安全性/耐受性特征和补体抑制活性。在这里，我们描述了BIVV009的CP阻断潜力以及来自活动性ABMR患者的***随访活检的形态学和分子评价，以及用BIVV009治疗的CP激活的证据(体内C4d染色和/或血清中补体固定供体特异性抗体(DSA)的检测)。

材料和方法：

研究设计和目标。所述前瞻性1期试验包括被诊断为晚期急性或慢性活动性ABMR的十名肾移植接受者的单个队列。所述研究是1期篮子试验的一部分，其旨在评估人源化单克隆抗C1s抗体BIVV009(原名TNT009；Bioverativ Therapeutics公司,South SanFrancisco,CA)在健康志愿者和患有认为由CP(冷凝集素病、温自身免疫性溶血性贫血、大疱性类天疱疮和ABMR)介导的各种疾病的患者中的安全性、耐受性和潜在功效。在ClinicalTrials.gov(NCT 02502903)和EUDRACT(EUDRACT编号：2014-003881-26)上注册了所述试验。我们假设BIVV009将是安全且耐受性良好的，并且能够有效阻断ABMR患者的CP活性。在临床药理学系(维也纳医科大学)进行所述试验。未进行经典的样本量估计。所述研究由维也纳医科大学伦理委员会批准，并根据《良好临床实践指南》和《赫尔辛基宣言》和《伊斯坦布尔宣言》的原则进行。所述研究的设计在图8中示出。

研究患者：所述试验包括10名被诊断为晚期ABMR的成人肾移植接受者。于2015年12月至2016年9月在维也纳医科大学肾病门诊招募受试者，并且于2016年11月完成所述研究。所有参与者在入组之前都提供了书面知情同意书。主要纳入标准是能够理解和给予知情同意、年龄≥18岁、移植后估计肾小球滤过率(eGFR)≥20mL/min/1.73m2≥180天的功能性同种异体移植物、血清中一种或多种抗-HLA I类和/或II类DSA的检测、活检证明、显示主动排斥过程的形态学特征的晚期ABMR(急性或慢性)(g得分>0、ptc得分>0)、由分子显微镜诊断***18确定的ABMR分子活检特征(MMDx；分子ABMR得分≥0.20)和CP激活的迹象(补体固定DSA和/或指示性活检中的C4d沉积)。女性受试者必须处于绝经后，接受手术绝育或愿意在整个研究过程中和研究结束后30天内使用高效的节育方法。主要排除标准是急性同种异体移植物功能障碍和/或研究纳入前4周内的任何排斥治疗、TCMR诊断或口服环丙沙星的抗生素预防禁忌症。其他排除标准如下：活动性急性或慢性病毒、细菌、真菌或分枝杆菌感染或其在前一个月内的病史、自身免疫性障碍或已知的恶性肿瘤、临床上显著的肝胆疾病、输液过敏史、对其他治疗蛋白的过敏性或过敏反应、药物滥用、精神疾病或导致受试者不太可能完全遵守研究程序的其他原因、怀孕、哺乳或相对于实践可能不可靠的女性、体重>98kg，以及在治疗开始前30天内参加另一项临床试验。

试验药物：为了药物给予，使患者进入研究单位(维也纳医科大学临床药理学系)。出于安全原因，患者在第一次全剂量前一天接受初始10mg/kg BIVV009的测试剂量。治疗包括每周四次60mg/kg的剂量。经由静脉途径在60min内给予BIVV009。在整个研究期间，在给药之前，所有受试者均接受针对封装细菌(脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌)的疫苗接种，然后使用环丙沙星(每天两次口服250mg)进行预防。

结果测量：评价研究终点直到第50天(研究访问结束)。主要终点是BIVV009的安全性和耐受性，评价根据国际协调会议(ICH)《良好临床实践指南》定义和分类的不良事件(AE)的发生率和严重性。所述方案不包括中期分析。然而，试验受正在进行的安全审查过程指导。在与独立数据安全监测委员会协商的基础上进行了安全审查，如果有引起安全担忧的不期望的临床和实验室发现，可选择中断研究。次要终点包括BIVV009的药代动力学、BIVV009阻断血清(总体CP活性和DSA触发的CP激活)中和移植肾(毛细血管C4d沉积)中CP的能力、BIVV009对DSA平均荧光活性的影响和C1q固定能力、eGFR(梅叶方程)和随机尿蛋白/肌酐比率。为了评估BIVV009对抗体触发的炎症/损伤和基因表达模式的影响，患者在第32天接受了随访方案活检。

抗体和补体检测：在十二个连续时间点采集的样品中进行抗体和补体测定：在第0天(在给予BIVV009初始测试剂量前一小时)、在第1天、第8天、第15天和第22天，以及在第29天、第36天、第43天和第50天(研究结束)的每次BIVV009的全剂量前一小时。将血清等分，并存储在-80℃下直至分析，不进行重复冷冻和解冻。为避免测试间结果差异，在研究完成后，对所有时间点的血清进行回顾性测定。

对于IgG型DSA的基于Luminex的检测，我们使用LABScreen HLA I类和II类单抗原流珠(SAFB)测定(One Lambda,Inc,Canoga Park,CA,USA)。血清经加热失活(56℃持续30分钟)以防止补体依赖性干扰。DSA阳性的阈值设定为MFI值≥1,000。使用HLA Fusion 3.0软件(One Lambda)分析同种异体反应性模式，并根据血清学和/或低分辨率或高分辨率供体/受体HLA分型(HLA-A、HLA-B、HLA-Cw、HLA-DR、HLA-DQ和/或HLA-DP)的结果评价供体特异性，所述结果从当地HLA实验室或欧洲移植联盟(Eurotransplant)的数据库中检索得到。对于每个样品，记录个体DSA和具有最高IgG MFI(MFI_max)的DSA。

遵照制造商的说明(One Lambda)，使用C1qScreen测定在SAFB上评估检测到的DSA结合重组C1q的能力，将C1q阳性的MFI阈值设置为≥500。

通过遵照先前描述的方案测量C3补体***产物C3d到SAFB(患者血清作为补体来源)上的沉积来评估DSA触发的对关键组分C3的激活。简单来说，使患者血清在室温下与SAFB一起孵育30分钟，然后与针对人C3d的生物素缀合的单克隆抗体(4μg/mL；Quidel,SanDiego,CA,USA)一起孵育30分钟。然后，添加藻红蛋白缀合的抗生蛋白链菌素(1μg/mL；eBioscience,San Diego,CA,USA)持续30分钟。C3d阳性的阈值设定为MFI值≥100。

为评估总体CP补体活性，应用两种不同的测定原则。遵照制造商的说明(Euro-Diagnostica,

Sweden)进行补充***经典***

测定，以评估CP触发的膜攻击复合物激活。同时，评价了在早前描述的固相测定中，被给予BIVV009的患者的血清沉积补体的能力，所述测定专门检测第三方HLA抗体触发的C3激活。简单来说，将患者血清与掺杂有高水平补体激活HLA抗体的HLA单体型涂布的LABSCREEN混合磁珠(One Lambda)的混合物一起孵育(与从三名广泛致敏患者中获得的一组热灭活血清预孵育，其中每个在SAFB测定中具有>99％实质小组反应性(virtual panel reactivity))。洗涤后，用如上所述的生物素缀合的抗C3d抗体和PE缀合的抗生蛋白链菌素对磁珠染色。将测定结果记录为归一化的C3d MFI，从而从用患者血清MFI获得的MFI(归一化MFI)中减去用热灭活的非结合阴性对照血清获得的原始MFI。对于每种测试血清，我们计算了LABSCREEN混合珠粒组中12个HLAI类和五个HLA II类磁珠组中的四个的归一化C3d MFI平均值[由于持续阴性C3d染色，MFI<而排除了一个HLA II类珠粒群体(ID25)]。

活检使用16号针头进行肾脏同种异体移植活检。为进行光学显微镜、电子显微镜检查和基因表达分析，获得两种核芯。对于免疫组织化学C4d染色，我们应用多克隆抗C4d抗体(BI-RC4D,Biomedica,维也纳,奥地利)。对C4d分别评分为0(阴性)、1(极少)、2(病灶)及3(扩散)。沿管周毛细血管(PTC)的极少染色(C4d1)视为阳性。对于基因表达分析，将3-mm比例的活检核芯放置在RNAlater中，存储在-20℃下且在室温下运送到阿尔伯塔移植应用基因组学中心(Alberta Transplant Applied Genomics Centre,ATAGC,阿尔伯塔大学,埃德蒙顿市,阿尔伯塔省(AB),加拿大)。使用PrimeView GeneChip陈列(Affymetrix SantaClara,加利福尼亚州(CA),美国)进行RNA提取和基因表达分析，如先前详细地描述。基于1208个活检样本的参考组21生成与排斥(ABMR、TCMR、所有排斥)或急性肾损伤(AKI得分)相关的分类器。此外，如先前所详细描述的那样评价各种基于发病机制的转录物(PBT)的得分，所述转录物代表了源自实验细胞培养研究、小鼠移植研究和人肾移植的主要生物学事件，并显示出参与了各种注释性病理过程(例如细胞毒性T细胞渗透、γ-干扰素作用、自然杀伤细胞负荷、上皮损伤)。根据Banff分类(Haas等,Am J Transplant,14(2):272-283(2014))的2013年更新版，分别基于组织形态学、免疫组织学(C4d)、超微结构(PTC基底膜的多层化)、血清学(DSA检测)标准和经过彻底验证的ABMR分子分类器(分子ABMR得分≥0.2)定义ABMR 18。

统计学分析以中值、四分位差(IQR)和范围给出连续数据。离散数据以计数和百分比表示。为了进行成对样品比较，使用了威克逊秩检验。双侧p值<0.05被认为是统计学显著的。使用GraphPad Prism 6.0(GraphPad Software Inc.,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国)和IBM SPSS Statistics 24(IBM Corporation,阿蒙克,纽约州(NY),美国)进行分析。

结果：

这项1期先导试验包括十名肾移植接受者，这些接受者被诊断患有晚期抗HLA DSA阳性的活动性ABMR，其与抗体触发的CP激活(PTC中的补体固定DSA和/或C4d染色)的迹象有关。在移植后4.3年(中值)后诊断ABMR，且在指示性活检后38天(中值)(IQR：28-45)进行第一次研究访问。如图8中所示，所有包括的患者都接受10mg/kg测试剂量的BIVV009，之后接受60mg/kg的每周4次剂量，且在第一次输注后32天经受随访活检。基线特征和数据提供于下表2中。

表2：基线人口统计和患者特征

参数	研究队列(n＝10)
		在时间Tx记录的变量
接受者年龄(岁)，中值(IQR，范围)	44(38-63；27-73)
		供体年龄(岁)，中值(IQR，范围)	60(53-63；27-69)
男性接受者性别(％)	6(60)
		活供体，n(％)<sup>a</sup>	2(20)
ABO不相容的活供体移植，n(％)	1(10)
		先前肾移植，n(％)	3(30)
组合型胰腺/肾移植，n(％)	1(10)
		A、B和DR中的HLA错配，中值(IQR，范围)	4(3-5；3-5)
当前的CDC组反应性≥10％，n(％)	2(20)
		移植前DSA，n(％)<sup>b</sup>	3(50)
IL-2R抗体，n(％)	4(40)
		用抗胸腺细胞球蛋白诱导，n(％)	3(30)
围移植(Peri-transplant)免疫吸附，n(％)	3(30)
		基于他克莫司的三重免疫抑制，n(％)	9(90)
基于环孢霉素A的免疫抑制，n(％)	1(10)
		时间Bx处的变量/研究纳入
距指示性活检的时间(年)，中值(IQR，范围)	4.3(2.9-8.0；1.2-11.5)
		接受者年龄(岁)，中值(IQR，范围)	51(46-66；36-77)
维持免疫抑制，n(％)
		他克莫司、MPA、类固醇	9(90)
环孢霉素A、MPA、类固醇	1(10)
		血清肌酐(mg/dL)，中值(IQR，范围)	1.7(1.4-2.4；1.2-2.8)
eGFR(mL/min/1.73m<sup>2</sup>)，中值(IQR，范围)	46(27-61；24-78)
		尿蛋白/肌酐比率(mg/g)，中值(IQR，范围)	399(162-861；0-6649)

两名研究患者是活供体移植物的接受者，其中一名是ABO不相容的。三名接受者已由于预先形成的DSA而接受了围移植免疫吸附方案。在研究纳入时，九名患者在服用他克莫司霉酚酸和类固醇。eGFR中值为46mL/min/1.73m2，且尿蛋白/肌酐比率为399mg/g。表3提供了在基线时获得的免疫、形态和分子结果。

表3：基线DSA特征和活检结果

ABMR，抗体介导的排斥；DSA，供体特异性抗体；IQR，四分位差；MFI，平均荧光强度；MLPTC，管周毛细血管基底膜的多层化。^a有9名患者可以使用用于电子显微镜检查的材料。

免疫显性DSA主要针对HLA II类抗原(七名患者；抗HLA DQ反应性：n＝5)。六名患者表现出显著的免疫显性DSA的C1q结合，且七名患者表现出免疫显性DSA的C3d结合。在研究纳入时鉴别到的个体DSA特异性详述于图9中。九名患者显示出慢性/活动性ABMR，一名患者显示出急性/活动性ABMR。八名ABMR病例是C4d阳性的。所有患者均无T细胞介导的排斥，一项指示性活检显示临界变化。肾小球炎和管周毛细血管的总得分(g+ptc得分)为中值4，且移植肾小球病(cg)得分为2。中值分子ABMR和所有排斥得分分别为0.78和0.75(表3)。

BIVV009对血清中CP活性的影响：BIVV009治疗导致对在

测定中检测到的血清CP活性的完全和持续阻断(形成CP触发的膜攻击复合物)(图10A)。在最后一次输注后四周，中值CP活性仍低于50％。如图10A所示，CP抑制因此与BIVV009的血清浓度密切相关。针对评估HLA抗体触发的C3裂解的磁珠测定观察到了类似的效果。如图10B所示，BIVV009不影响免疫显性DSA的MFI或C1q固定能力。然而，DSA触发的C3激活实际上被完全抑制。

BIVV009对PTC中C4d沉积的影响：在第一次输注后32天进行的随访活检表明中值C4d得分显著降低：指示性活检中的2(IQR：2-3)对比随访活检中的0(0-1)(p＝0.016)(图11A)。五名接受者，其中三名表现出扩散性染色(C4d3)，完全变为C4d阴性，而两名接受者在随访活检中仅表现出极少染色(C4d1)。然而，在ABO不相容的同种异体移植病灶染色(C4d2)的单个案例中，未观察到C4d染色的变化。

BIVV009对组织形态学和分子活检结果的影响：如图11B所示，微循环炎症的程度没有变化[g+ptc得分：指示性活检中的4(IQR：4-5)对比随访活检中的5(3-5)；p>0.99]。如图11C所示，移植肾小球病[cg得分：2(1-3)对比2(1-3)；p＝0.38]保持不变。与排斥相关的分子分类器没有显著变化：ABMR得分：0.78(0.49-0.96)对比0.82(0.58-0.96)；p＝0.67(图11D)；所有排斥得分：0.75(0.62-0.85)对比0.71(0.59-0.87)；p>0.99(图11E)；TCMR得分：0.01(0.0-0.03)对比0.02(0.0-0.01)；p＝0.44(图11F)]，急性肾损伤[AKI得分：0.19(0.02-0.67)对比0.24(0.11-0.57)；p＝0.57(图11G)]，或慢性损伤(萎缩/纤维化得分：0.41(0.31-0.69)对比0.37(0.16-0.51)；p＝0.43(图11H))。为了评价CP阻断对具有不同的分子发病机制相关注释的各种转录物子集的影响，我们比较了(如图12A-12L所示)所选PBT得分的变化。将指示性活检与随访活检进行比较，我们发现没有显著差异(图12A-12L)。

肾脏功能和安全性结果：如图13所示，从基线到第50天，中值eGFR没有变化[46(IQR：27-61)对比42(27-65)；p＝0.85]和蛋白质/肌酐比率[399(IQR：181-672)对比310(141-1,222)；p＝0.88]。在研究时段期间所记录的不良事件提供于表4中。

表4：不良事件

参数	研究队列(N＝10)
		具有一个或更多个AE的患者数目	10
轻度AE	6
		中度AE	4
SAE	0
		视为与试验治疗相关的AE	0
个体事件，患者数目
		头痛	3
外周性水肿	3
		疲劳	2
无力	1
		肌肉痉挛	1
四肢疼痛	1
		关节痛	1
呕吐	1
		鼻炎	1
手术疼痛	1
		呼吸困难	1
高血压	1
		CMV病毒血症	1

AE，不良事件；SAE，严重不良事件

对治疗耐受良好。尽管所有受试者均具有一个或多个AE，但并未发生严重不良事件(SAE)。六名患者有轻度AE，且四名患者有中度AE。研究期间记录的最常见事件是头痛(n＝3)、外周性水肿(n＝3)和疲劳(n＝2)。没有AE被视为与治疗相关。尽管没有细菌或真菌感染案例，但一名接受者在研究开始后六周发展CMV病毒血症(最大3000拷贝/mL)而没有临床症状，所述CMV病毒血症在口服缬更昔洛韦的历程下是可逆的。

这些结果表明，BIVV009能够阻断血清和组织中的CP。

实施例3

多剂量BIVV009在患有慢性免疫性血小板减少症(ITP)患者中的安全性、耐受性以及药代动力学和药效动力学

本实施例提供了人源化抗C1s抗体BIVV009(也称为TNT009)，其为患有慢性免疫性血小板减少症(ITP)的患者提供临床益处。这项1期研究的目的是探讨BIVV009在慢性免疫性血小板减少症患者中的安全性、初步临床益处和活性。所述研究将是一项干预性研究，包括单个小组分配。将十名患者招募到所述研究中。

表5：臂和干预

结果评量

主要结果评量：

1.治疗紧急不良事件的发生率。AE是参与临床研究的参与者中任何意外的医疗事件，它不一定与所研究的药物/生物药剂有因果关系。严重不良事件(SAE)是导致以下的任何不良事件：死亡、永久或严重的残疾/能力丧失，需要住院治疗或延长现有住院时间，是危及生命的经历，是先天性异常/出生缺陷并可能危及参与者和/或可能需要医疗或手术干预以防止上述结果之一。[时间框架：从第一次给药到最后一次研究访问的时间，评估最长为大约13周]。

2.具有提前研究终止的参与者数目。将评估具有提前研究终止的参与者数目。[时间框架：直到第91天]。

3.具有临床实验室异常的参与者数目。临床实验室异常包括血液学、临床化学组、凝血安全性组、尿液分析和针对血小板抗原的抗体。[时间框架：直到第91天]。

次要结果评量：

4.具有完全反应(CR)的参与者的百分比。根据《免疫性血小板减少症的证据实践指南》的完全反应：血小板计数大于或等于(>＝)100*10^9个/升，测量2次，间隔至少7天且无出血。[时间框架：基线至治疗结束(9周)]

5.具有反应(R)的参与者的百分比。反应.血小板计数>＝30*10^9个/升，并且从基线增加超过2倍，测量2次，间隔至少7天且无出血。[时间框架：基线至治疗结束(9周)]

6.无反应(NR)的参与者的百分比。无反应(NR)：血小板计数小于(<)30*10^9个/升，或从基线增加少于两倍，或无出血。血小板计数必须相隔超过1天进行2次测量。[时间框架：基线至治疗结束(9周)]

7.具有完全反应缺失的参与者的百分比。完全反应缺失：血小板计数<100*10^9个/升，测量2次，相隔超过1天和/或存在出血[时间框架：基线至治疗结束(9周)]

8.具有反应缺失的参与者的百分比。反应缺失：血小板计数小于<30*10^9个/升，或从基线增加少于两倍，或存在出血。血小板计数必须相隔超过1天进行2次测量。[时间框架：基线至治疗结束(9周)]

9.BIVV009的血浆浓度。将评估BIVV009的血浆浓度。[时间框架：直到第91天]

10.BIVV009的最大观测血浆浓度(Cmax)将评估血浆中BIVV009的最大观测血浆浓度。[时间框架：直到第91天]

11.到达BIVV009的最大观测血浆浓度的时间(Tmax)。将评估到达BIVV009的最大观测血浆浓度的时间(Tmax)。[时间框架：直到第91天]

12.在BIVV009给药间隔(AUC[0-τ])中，从第0小时起浓度-时间曲线下面积(AUC)。将评估在BIVV009给药间隔(AUC[0-τ])中，从第0小时起浓度-时间曲线下面积(AUC)。[时间框架：直到第91天]

13.具有对BIVV009的抗药物抗体(ADA)的参与者的数目。将收集血液样品，以测定具有对BIVV009的抗药物抗体(ADA)的参与者的数目。[时间框架：直到第91天]

14.如通过

测定测量的补体***经典途径水平。通过测定测量BIVV009对补体***经典途径的抑制。[时间框架：直到第91天]

15.总补体(CH50)水平。补体CH50是一项血液测试，帮助我们确定补体***中的蛋白质异常和缺陷是否负责自身免疫活性的增加。它将使用补体测定评估。[时间框架：直到第91天]。

16.总补体因子C4水平。将使用补体测定评估血浆中的总C4水平。[时间框架：直到第91天]。

17.C1复合物组分：C1q和C1s水平。将使用补体测定评估血浆中的C1q和C1s水平。[时间框架：直到第91天]。

18.具有对血小板抗原(GPIIb/IIIa和GPIb/IX)的自身抗体的参与者的数目。将评估对血小板抗原(GPIIb/IIIa和GPIb/IX)的自身抗体。[时间框架：直到第91天]。

合格性

纳入标准：

·难以用标准疗法治疗的慢性ITP，定义为在对以下ITP治疗中的至少两种无反应的参与者中血小板计数<30*10^9个/升：皮质类固醇、利妥昔单抗、促血小板生成素激动剂、硫唑嘌呤、达那唑、环孢菌素A、或吗替麦考酚酯。

·正常凝血活酶时间(PT/INR)和激活部分凝血活酶时间(aPTT)。

·无凝固障碍病史。

·血红蛋白水平大于(>)10克/分升(g/dL)(可接受后续输血)以及正常白细胞(WBC)和中性粒细胞计数(可接受因类固醇治疗而导致的WBC/绝对中性粒细胞计数升高[ANC])。

·美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态级别小于或等于(<＝)2。

·先前已针对封装的细菌病原体(脑膜炎奈瑟氏菌、乙型脑膜炎、流感嗜血杆菌和肺炎链球菌)进行了疫苗接种或愿意进行疫苗接种。如果最后一次疫苗接种在招募前>5年，则需要用脑膜炎球菌结合物进行免疫。

·足够的静脉(IV)通路。

排除标准：

·具有临床意义的病史或正在发生慢性疾病，其会危及参与者的安全或损害其参与本研究得出的数据的质量。

·在招募前一个月内任何种类的临床相关感染。

·招募前一年内静脉或动脉血栓形成的病史。

·在招募1周内使用阿司匹林、非类固醇类抗炎药(NSAID)或抗凝剂。

·筛选时与抗核抗体(ANA)相关的狼疮或其他自身免疫性障碍的病史。

·任何原因引起的继发性免疫性血小板减少症，包括淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和药物引起的血小板减少症。

·筛选前或筛选时呈阳性的肝炎组(包括乙型肝炎表面抗原和/或丙型肝炎病毒抗体)。

·筛查前或筛选时呈阳性的人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体。

实施例4

BIVV009(一种专门抑制经典补体途径的人源化抗体)的随机化首次人体健康志愿者试验

本实施例提供了BIVV009在健康成人中的首次人体、双盲、随机、安慰剂对照、剂量递增试验。

年龄≥18岁的健康女性和男性受试者符合招募条件。受试者必须事先针对封装的细菌病原体(脑膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血杆菌和肺炎链球菌)接种，或者愿意进行疫苗接种(至少在研究药物给予前14天)。排除体重＞98kg的受试者(针对除A部分的100mg/kg剂量队列以外的所有剂量队列的所有受试者，所述100mg/kg剂量队列的体重上限为58kg)。

试验设计：在A部分中，以3:1的比率经大约60分钟的时段静脉内输注单剂量的BIVV009(0.3、1、3、10、30、60或100mg/kg)或安慰剂(0.3和1mg/kg：n＝4人/每组；其余：n＝8人/每组)。给予的BIVV009的最低剂量是基于非人灵长类动物(NHP)中未观察到的不良反应水平(NOAEL)的1/300，这预期不会抑制经典途径。在B部分中，以3:1的比率每周一次向16名受试者(每个剂量组8名)重复给予四次BIVV009(30或60mg/kg)或安慰剂的剂量，额外观察期为2周。BIVV009或安慰剂的输注遵循逐步剂量递增程序。在确认A部分最高剂量步骤的耐受性和安全性之后开始B部分。在A部分中，在开始输注前1小时以及开始输注后0.5小时、1小时、4小时、8小时和24小时以及给予后第2天、第3天、第4天、第7天和第14天监测安全性(不良事件，生命体征)、药代动力学(PK)曲线和药效动力学(PD)反应。在B部分中，在以下时间点监测安全性、PK和PD：开始第一次输注之前1小时和之后0.5小时、1小时、4小时和8小时，以及随后4天的每天；开始第二次和第三次输注之前1小时和之后4小时；在开始最后一次/第四次输注之前1小时和之后0.5小时、1小时、4小时和8小时，以及随后4天的每天；在最后/第四次输注至后1周和2周。

药代动力学(PK)：BIVV009的药代动力学变量由血清浓度确定，且包括最大浓度(C_max)、半衰期(t_1/2)、达到最大浓度的时间(t_max)、直到浓度高于定量下限的最后一个时间点的浓度-时间曲线下面积(AUC)(AUC_∞)，以及直到浓度高于外推到无穷大的定量下限的最后一个时间点的浓度-时间曲线下面积(AUC_last)。由GLP认证的实验室(VelaLaboratories,维也纳,奥地利)通过经过验证的免疫测定来测量BIVV009的血清浓度。

药效动力学(PD)：经典补体途径的活性通过使用如先前公布的市售酶免疫测定(补体***经典途径WIESLAB；Euro Diagnostica AB,Sweden)半定量地测量(Roos,A.&Wieslander,J.,Methods Mol.Biol.1100:11-23(2014))。

药代动力学/药效动力学(PK/PD)：首先探讨BIVV009浓度与CP活性之间的关系，以评估潜在的反应延迟(即滞后)。基于探索性分析，使用各种PK/PD模型探讨了BIVV009与CP活性的浓度-效应关系。使用Phoenix NLME(V7)进行PK/PD建模。

安全性：通过不良事件、生命体征、体检、心电图和实验室测试评估安全性。使用美国国家癌症研究所《常见不良反应事件评价标准》(CTCAE，v4.03)对不良事件的严重性分级。实验室测试是在公认的常规实验室中进行的，且由以下组成：血液学、血液化学和凝血试验、尿液分析以及针对***性红斑狼疮(SLE)相关自身抗体的免疫测定。

免疫原性：BIVV009抗体(抗药物抗体[ADA])由GLP认证的实验室(VelaLaboratories,维也纳,奥地利)利用经过验证的免疫测定在两步法(筛选测定，继之以证实的测定和绝对ADA浓度测定)中进行了分析。在A部分中输注之前和之后第7天和第14天，以及在B部分中输注之前和之后第7天、第21天和第35天之后，在血清中测量ADA。

样品量和统计分析：未进行正式的样品量计算，但临床试验遵循了首次人体试验常用的剂量递增设计。前两个队列仅包括三名受试者，因为假定在这些组中只能获得最小的PK/PD读数。由于未测试正式假设，因此未进行推论统计测试。视需要描述性地呈现数据。

结果

在2015年6月29日至2015年12月10日之间纳入了年龄在19至59岁之间的健康女性和男性受试者(平均年龄安慰剂：33.9，BIVV009：31.7)。在图14中示出了在整个1期试验期间方法的流程图。在B部分中随机分组的所有其他受试者均按计划接受四次BIVV009剂量。

表6：根据治疗的BIVV009血清药代动力学参数的概述统计。

每个参数的值以平均值(CV％)表示，tmax除外，其值为中值和(最小值-最大值)。AUC，浓度-时间曲线下的面积；Cmax，最大血清浓度；tmax，到达最大血清浓度的时间；NC，未计算。*针对因肠胃炎未接受第二次输注的一名受试者进行了调整。

安全性：总共四十八名受试者接受了BIVV009静脉输注，单剂量高达100mg/kg，且每周给予的四次重复剂量高达60mg/kg。没有观察到药物相关的严重不良事件、由于不良事件导致的提前退出或严重的药物相关不良事件。在A部分中，接受BIVV009的十一名受试者(31％)共有十八次不良事件，而安慰剂组中的六名受试者(50％)共有八次不良事件。在A部分中，接受BIVV009的八名受试者(67％)共有十九次不良事件，而安慰剂组中的全部四名受试者共有十次不良事件。头痛(6/48名受试者＝13％)和鼻咽炎(4/48名受试者＝8％)是接受BIVV009的受试者中所报导的最常见不良事件。由于据报道经典途径活性的遗传缺陷与SLE风险增加有关，因此在整个试验历程中测量了抗dsDNA、抗ANA和循环免疫复合物的血浆水平。在被给予BIVV009的受试者中未观察到这些分析物有一致或有意义的变化。此外，没有发生SLE或全身细菌感染的事故案例。

药代动力学：在A部分中，60分钟内BIVV009的静脉输注与3至30mg/kg的剂量范围内的相似中值t_max相关，值在2.5至4h范围内(表8)。在输注结束后观察到60和100mg/kg剂量之后的峰值血清BIVV009浓度(中值t_max 1h)。平均C_max按比例增加剂量，范围从40μg/mL到2036μg/mL。在10至100mg/kg剂量范围内，平均t_1/2在19至132h范围内，并随剂量水平升高而增加。从3至10mg/kg和从10至30mg/kg，平均BIVV009暴露(AUC_0-168)以大于剂量的成比例方式增加(分别为12.2倍和7.7倍)。另一方面，从30至60mg/kg和从60至100mg/kg，平均BIVV009暴露(AUC_0-168)以剂量成比例方式增加(分别为2.5倍和1.6倍)。血清BIVV009浓度低于两个最低剂量(0.3和1mg/kg)的定量极限。BIVV009的平均浓度-时间曲线提供于图15A中。根据BIVV009浓度-时间曲线的目视检测，在低于大约100μg/mL的浓度下，非线性消除显而易见。

在B部分中，在单次输注(分别为30或60mg/kg)后2.5和6小时的中值和在多次输注后的6.8和4小时(分别为30或60mg/kg)观察到峰值血清BIVV009浓度。对于BIVV009从30到60mg/kg增加2倍，平均AUC_0-168在单次输注后增加2.4倍且在多次输注后增加3.2倍。C_max在单次输注后增加1.9倍且在多次输注后增加2.5倍。平均t_1/2在51.2至87.8h(分别为单次30或60mg/kg剂量)和67至210h(分别为多次30或60mg/kg剂量)范围内。给药前浓度随时间增加，表明有一些BIVV009积聚(图15B)。

绘制了A部分和B部分(第一剂量)的PK参数对个体体重的图示，以探索任何潜在的关系(图16A-16C)。对于AUC_last、C_max和半衰期对体重的图，线性回归线具有负斜率，表明体重会在BIVV009暴露和处置中起作用。但是，没有进行正式的协方差分析来测试体重对暴露的影响，因为使用A和B部分中有限数量的受试者(即<50个受试者)进行此类分析被认为是不可靠的(参见Bonate,P.L.Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling andsimulation(Springer:New York,2006))。因此，应将这些图视为探索性的，并且有必要进一步研究在体重范围端值处的剂量效应。

药效动力学：在A部分中，所有受试者在基线处都有正常CP活性(安慰剂95％±10％；BIVV009 97％±14％)。单次输注3、10、30、60和100mg/kg BIVV009在开始输注后1小时内将CP活性抑制>90％(图17A)。抑制的持续时间与剂量成比例从8小时(3mg/kg)持续到14天(100mg/kg)。CP活性在2周内恢复到基线水平，而在100mg/kg剂量组中未观察到逆转，而在60mg/kg组中仅观察到部分恢复。

在B部分中，所有受试者在基线处都有正常CP活性(安慰剂99％±7％；BIVV00994％±18％)。单次输注BIVV009(30和60mg/kg)在开始输注后短于1小时将CP活性显著抑制>95％。在几乎所有个体中，多次输注将CP活性抑制≥90％(图17B)。在最后一次输注后2周，在30mg/kg BIVV009剂量组中经典途径活性没有完全回到基线(图17B)。同时，在60mg/kg剂量组中平均CP活性仍<5％。在接受30mg/kg的受试者中，一名个体在第7天、第14天和第21天后分别具有102％、67％和24％的给药前活性水平，表明其CP活性逆转的速度比其他个体更快。然而，在所述受试者中，与基线相比，BIVV009将CP活性迅速抑制(<1h)>95％且抑制持续至少5天(图17C)。

BIVV009和CP活性的药代动力学/药效动力学相关性：基于探索性分析，在B部分中针对两种剂量水平均观察到了接近最大的CP活性敲低，就像在A和B部分中(第0天)以相似剂量水平观察到的敲低一样，且在PD中未观察到延迟(结果保留在文件中)。因此，BIVV009的个体血清浓度和CP活性与时间匹配，并且使用如下所述的抑制性E_max模型对PK/PD关系进行建模。

其中E₀是基线，I_max是最大抑制，C是BIVV009的浓度，IC₅₀是与最大效应的50％相关的浓度，H是Hill因子(也称为γ，一种用于描述S形性(sigmoidicity)的参数)。血清BIVV009浓度与CP活性之间的关系呈现于图3A中，而用抑制性E_max模型导出的参数呈现于表9中。观察到血清CP活性敲低的陡峭的浓度-效应关系。基于抑制性E_max模型，BIVV009对CP活性的最大抑制百分比(I_max)为90.2％，预测在BIVV009浓度为6.2μg/mL处CP活性敲低50％。与CP活性降低90％(IC₉₀)相关的BIVV009浓度为15.5μg/mL。极低的IC₅₀结合2.4的Hill参数表明非常陡峭的浓度-效应关系，且高于100μg/mL的BIVV009浓度足以维持CP活性的接近最大敲低并避免非线性PK。

表7：BIVV009和CP活性的PK/PD参数-A和B部分。

参数	评估值(RSE％)
		I<sub>max</sub>(％)	90.2(1.1)
IC<sub>50</sub>(μg/mL)	6.2(27.5)
		E<sub>0</sub>(％)	94.8(1.1)
H	2.4(19.9)

I_max：最大抑制，IC50：与最大效应的50％相关的浓度，E0：基线值，H：Hill因子。

免疫原性：在A部分中，有八名受试者(17％)、十名受试者(21％)和十八名受试者(38％)的样品分别在第0天、第7天和第14天在筛选分析中测试呈阳性。进行了证实性测定，并测定了在筛选测定中测试为具有反应性的受试者的绝对ADA浓度。在第7天，有一名受试者具有确定的反应性ADA结果(42ng/mL)，所述受试者在BIVV009第一剂量之前也具有反应性但未证实的ADA结果。在第14天，有另一名受试者具有证实的反应性ADA结果(28ng/mL)。

在B部分中，有两名受试者(13％)、两名受试者(13％)、一名受试者(7％)和四名受试者(27％)分别在第0天、第7天、第21天和第35天具有反应性ADA。抗药物抗体在接受安慰剂的4名受试者中的1名(25％)中呈阳性；且在接受BIVV009的12名受试者中的4名(33％)中呈阳性，其皆接受30mg/kg BIVV009。有一名受试者在接受BIVV009的第一剂量之前，在第0天(0ng/mL)已经具有反应性和确定的ADA结果。

讨论

在这项首次人体试验中，主要目的是表征BIVV009在健康志愿者中的安全性/耐受性特征。向四十八名受试者输注至多100mg/kg BIVV009被良好耐受，且没有发生严重或剧烈的不良事件。重要的是，尽管补体抑制会增加浸润性细菌感染的风险(参见Dmytrijuk,A.等,Oncologist 13:993-1000(2008))，但在整个研究期间均未观察到全身性细菌感染，这可能是因为BIVV009的作用使替代途径和凝集素途径功能保持完整，并且在给药前，所有参与者都针对封装的细菌病原体进行了疫苗接种。另一个理论担忧可以从经典途径组分(包括C1s)的缺陷或突变的罕见人类案例中推断出来，参见(Dmytrijuk,A.等(2008))。在这项研究中，在被给予BIVV009的受试者中未观察到SLE的偶然案例，这与以下发现一致：SLE的常见相关血清学标记物(包括抗dsDNA、抗ANA和循环免疫复合物)的水平未随BIVV009治疗改变。因此，短期药理性C1s抑制显现不会增加发展SLE的风险。将需要更大和更长时间的临床试验确定在长期治疗下的这项风险。

在10-100mg/kg的剂量范围内，BIVV009的C_max与剂量成比例。然而，平均BIVV009暴露(AUC)在较低剂量范围(3至30mg/kg)中以大于剂量的成比例方式增加，而在较高剂量(60至100mg/kg)中以近似与剂量成比例的方式增加。在10至100mg/kg剂量范围内，平均t_1/2在19至132h范围内，并随剂量水平升高而增加。在低于约100μg/mL的浓度下，BIVV009的非线性消除显而易见。这种非线性行为表明潜在的靶标介导的消除作用，所述作用通常在较低浓度下很明显，如先前针对其他单克隆抗体所报导(参见Mould,D.R.&Sweeney,K.R,Curr.Opin.Drug Discov.Devel.10:84-96(2007))。由于线性成分在较高剂量下更占主导作用，因此对治疗性血液浓度的预测可能更准确。在每周重复给药后，平均总BIVV009暴露以略大于剂量的成比例方式增加。谷浓度也随着重复给药而增加，表明BIVV009在健康志愿者中有一定积聚。1mg/kg或更低的BIVV009剂量对CP活性影响极小，而在接受3mg/kg或更高的BIVV009剂量的所有受试者中都实现了完全抑制，由CP活性定义为<10％。利用低(3、10mg/kg)、中(30、60mg/kg)和高(100mg/kg)剂量，对CP活性的完全抑制持续<4天、>7天和>14天。因此，CP抑制的持续时间显现与剂量相关。数据还显示，BIVV009在极低剂量下抑制CP活性，尽管持续较短时间。抑制性I_max模型证实极陡的浓度-效应关系(Hill参数为2.4)，而与CP活性降低90％相关的BIVV009浓度(IC₉₀)为15.5μg/mL。多次输注60mg/kg BIVV009导致对CP活性的完全持续抑制，在最后一次输注后持续超过14天。相比之下，同一时间在30mg/kg剂量组中CP活性几乎逆转(距基线81％)。因此，60mg/kg或更高的剂量结合不同的给药间隔可实现长效CP抑制，可能更适合临床实践。利用每周30mg/kg BIVV009的平均给药前CP活性略微高于利用每周60mg/kg BIVV009的平均给药前CP活性。这是由30mg/kg队列中的一名个体中显著较高的CP活性引起的，所述个体在接受BIVV009之前，在开始B部分时在筛选和证实性ADA测定中具有反应性。尽管预先形成的ADA可能对个体的PK和PD特征有一定影响，但30mg/kg的BIVV009仍然足以诱导快速持续的CP活性抑制，而没有任何临床表现。这可能表明BIVV009保留其大部分抑制活性，不具有明显的副作用，即使存在ADA。在B部分中证实没有其他参与者具有ADA。在A部分中，两名受试者响应于BIVV009(10mg/kg和60mg/kg剂量组)产生ADA。

尽管没有进行专门测试来表征ADA的中和活性，但与其队列中的其他受试者相比，两名个体具有相似的CP活性，并且ADA浓度(42ng/mL和28ng/mL)比PD效应所需的药物水平低约500-1000倍，表明没有对BIVV009功能活性的临床相关的抑制作用。A部分中6％的ADA阳性率和B部分中8％的ADA阳性率与利用治疗性抗体的其他研究所报导的ADA频率相当(Baker,M.P.等,Self Nonself 1:314-22(2010))。我们的试验提供了关于BIVV009的安全性、PK和PD的强制性数据，但也有局限性。重要的是要认识到，尽管患有BP、AMR、WAIHA或CAD的患者具有相同的潜在效应途径，但是在安全性、PK和PD方面可能存在差异。由于应在目标群体中进行概念验证，因此我们使用了集成式方案设计，其包括对患有BP、AMR、WAIHA或CAD的患者的持续调查(Derhaschnig,U.等,Orphanet J.Rare Dis.11:134(2016))。总体而言，BIVV009在健康志愿者中具有良好的安全性特征和可预测的持续PK和PD。

实施例5

用于3期研究的BIVV009剂量

鉴于在约20μg/mL的浓度下(IC₉₀)观察到BIVV009极其陡峭的PK/PD关系(全部或无效应)，并且在<约100μg/mL的浓度下观察到靶标介导的药物处置(TMDD)引起的快速清除，调整BIVV009的剂量和剂量方案，以将BIVV009谷值水平维持在高于100μg/mL，从而防止CAgD患者中出现突破性溶血。

使用BIVV009的群体PK模型确定用于患有冷凝集素疾病(CAgD)的患者的3期研究的合适给药方案。先前开发的使用正常健康志愿者的群体PK模型已经更新，包括来自研究BIVV009-01 A部分、B部分和C部分的所有受试者的相关数据、来自研究BIVV009-01指定患者药物使用计划(NPP)部分的可用数据以及来自研究BIVV009-02的多剂量数据。探索了协变量(体重和疾病状态)对BIVV009 PK中个体间差异的影响。

在3期研究中，使用预期的体重分布(图18)对选定的固定剂量、固定剂量组合和体重调整的剂量方案进行了模拟，且这些模拟是基于从美国电子病历和理赔数据库中提取的631名CAgD患者(平均(SD)＝77.0(19.7)kg，中值(min-max)＝74.8(40.6-163.3)kg)。

模拟结果表明，在CAgD患者的预期体重分布中，单一固定剂量或单一体重调整剂量将无法为所有受试者提供足够的覆盖范围(数据未显示)，以及适当的安全裕度。因此，提出了一种基于体重截止值的分层式扁平给药(tiered flat-dosing)方法，对于<75kg的受试者剂量为6.5g且对于≥75kg的受试者剂量为7.5g。前2次剂量每周一次给予剂量，之后每隔一周给药。基于中值体重为74.8kg的CAgD患者中的预期体重分布，选择75kg体重截止值。

模拟表明，预期提出的给药方案确保在体重范围内有足够的BIVV009暴露，以避免TMDD，且预计总患者群体的大约6.2％降至低于100μg/mL的临界阈值(表8)。

表8.使用提出的体重分布预测的中值谷浓度(95％预测区间(PI))和谷浓度低于100μg/mL和20μg/mL的CAgD患者的比例(n＝50；200个重复)

*给药频率，每周一次×2次，之后每隔一周给药

处于TMDD风险下(即，BIVV009浓度<100μg/mL)的受试者百分比对于<75kg的受试者为4.1％且对于≥75kg的受试者略微更高，为8.3％。只有总患者群体的4％会降至低于维持功效所需的20ug/mL阈值。图19示出了在CAgD患者中针对提出的给药方案，模拟的浓度与时间的关系曲线(中值和90％预测区间(PI))。

相对于6个月GLP食蟹猴研究，针对提出的给药方案所估计的暴露维持足够的安全裕度，所述研究确定NOAEL为每周180mg/kg。基于针对提出的给药方案预计的暴露，稳态下的C_max和AUC的安全裕度是慢性毒理学研究的大约4倍(表9)。

表9.与食蟹猴中NOAEL相关的稳态下的Cmax和AUC的安全裕度。

稳态下的C_max和AUC以平均值(SD)形式呈现。

^*剂量：对于<75kg的受试者为6.5g；对于≥75g的受试者为7.5g。给药频率：每周一次×2次，之后每隔一周给药。

总而言之，预测提出的分层式扁平给药方案在大约94％的CAgD受试者中维持目标谷浓度>100μg/mL，以防止突破性溶血，同时提供与食蟹猴中NOAEL暴露相关的足够安全裕度。

实施例6

BIVV009在有近期输血史、患有原发性冷凝集素疾病的患者中的安全性、耐受性和功效

本实施例提供了一项关键性、开放标签、多中心研究，以评估人源化抗C1s酯酶抗体(BIVV009)在有近期输血史、患有原发性冷凝集素疾病(CAgD)的患者中的功效和安全性。所述研究由两部分：A部分和B部分组成。

这项研究的共同主要目的是(i)确定BIVV009给予是否使血红蛋白(Hgb)水平从基线增加≥2g/dL或增加到≥12g/dL，并且消除有近期输血史、患有原发性CAgD的患者在治疗期间对输血的需求(A部分)和(ii)评价BIVV009在患有原发性CAgD的患者中的长期安全性和耐受性(B部分)。

这项研究的A部分的次要目的包括：(i)评估BIVV009对与患有原发性CAgD的患者中的溶血和贫血相关的临床事件和实验室参数的影响；(ii)评估BIVV009对患有原发性CAgD的患者的生活质量(QOL)的影响；和(iii)评价BIVV009在患有原发性CAgD的患者中的总体安全性和耐受性。这项研究的B部分的次要目的是研究在患有原发性CAgD的患者中用BIVV009长期治疗期间反应的持久性。

探索性目的(A部分)包括：(i)评估BIVV009对CAgD的特定并发症的影响；(ii)评价BIVV009对患有原发性CAgD的患者中某些疾病相关生物标记物的影响；和(iii)评价BIVV009的药代动力学。

表10：臂和干预

一个或多个终点：

主要终点：

主要功效终点是反应率。如果患者从第5周到第26周(EOT)没有接受输血，并且没有接受超出方案允许范围的CAgD治疗，则将被视为反应者。此外，患者的Hgb水平必须满足以下任一标准：(i)在治疗评估终点时Hgb水平≥12g/dL(定义为第23周、第25周和第26周的平均值)；或(ii)在治疗评估终点，Hgb从基线增加≥2g/dL(定义为在给予研究药物的第一剂量之前的最后Hgb值)。

主要终点将在第26周(治疗结束)评估。

一个或多个次要终点：

次要终点包括以下各项：

·在治疗评估终点，胆红素(不包括患有吉尔伯特综合症的患者)从基线的平均变化(第23周、第25周和第26周的值的平均值)。

·在治疗评估终点，QOL从基线的平均变化，如通过慢性病治疗功能评估量表(FACIT)-疲劳量表得分的变化所评估。

·在治疗评估终点，乳酸脱氢酶(LDH)从基线的平均变化。

·在研究药物给予的前5周之后的输血次数和单位数目。

·在治疗评估终点，Hgb从基线的平均变化。

以上次要终点将在第26周(治疗结束)评估。

所有患者在其参与这项研究结束后都将接受标准护理治疗。

合格性

纳入标准：

·在筛选时成人男性和女性≥18岁。

在筛选时体重≥39kg。

·根据以下标准确诊为原发性CAgD：(a)慢性溶血；(b)多特异性直接抗球蛋白测试(DAT)呈阳性；(c)单特异性DAT对C3d呈强阳性；(d)在4℃下冷凝集素滴度≥64；(e)IgGDAT≤1+；以及(f)无明显的恶性疾病。

·在招募6个月内至少有一次记录的输血史。

·血红蛋白水平≤10.0g/dL。

·胆红素水平高于正常参考范围。

·正常参考范围内的铁蛋白水平，除非超出正常范围且被研究者(或指定人员)认为不具有临床意义。

·在筛选的3个月内出现以下与CAgD相关的征象或症状中的一种或多种：(a)症状性贫血，定义为(i)疲劳、(ii)虚弱、(iii)呼吸急促、(iv)心悸(例如，心跳加快)、(v)头晕和/或(vi)胸痛；(b)手足发绀；(c)雷诺氏综合症；(d)血红蛋白尿；(e)致残性循环***症状(disabling circulatory symptom)；和/或(f)重大不良血管事件(包括血栓形成)。

·在筛选6个月内进行骨髓活检，没有明显的淋巴增生性疾病或其他血液恶性肿瘤迹象。如果发起人认为先前的骨髓不适合进行分析，则需要进行额外的骨髓活检。

·在招募5年内针对封装的细菌病原体(脑膜炎奈瑟氏菌、乙型脑膜炎、流感嗜血杆菌和肺炎链球菌)进行了疫苗接种。

排除标准：

·继发于感染的冷凝集素综合征、风湿病或活动性血液恶性肿瘤。

·招募前一个月内与临床相关的任何类型的感染(例如，活动性丙型肝炎、肺炎)。

·筛选时临床诊断有***性红斑狼疮(SLE)或具有抗核抗体的其他自身免疫性障碍。

·筛选时呈阳性的人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体。

·在招募前3个月内用利妥昔单抗单一疗法治疗或在招募前6个月内用利妥昔单抗组合疗法(例如，与苯达莫司汀、氟达拉滨、依鲁替尼或细胞毒性药物一起)治疗。

·除过去3个月每日等于≤10毫克/天***的稳定剂量的稳定剂量以外的用皮质类固醇的同时治疗。

·***缺乏症。如果患者在过去3个月内一直服用稳定剂量，则允许使用***的同时治疗。

·除非患者一直服用稳定剂量至少4周，否则应同时使用铁补充剂。

·在筛选时有具有临床意义的病史或正在发生慢性疾病，其会危及患者的安全或损害其参与本研究得出的数据的质量(如由研究人员[或指定人员]所确定)。

·在开始治疗之前，在30天或5个半衰期(以较大者为准)内，与其他实验药物同时治疗或参加利用任何试验药物的另一项临床试验。

·怀孕、哺乳或如果有生殖可能性的女性就避孕实践而言可能不可靠。

实施例7

给予BIVV009在无近期输血史、患有原发性冷凝集素疾病的患者中的安全性、耐受性和功效

本实施例提供了一项随机化、双盲、安慰剂对照研究，以评估人源化抗C1s酯酶抗体(BIVV009)在未接受过近期输血、患有原发性冷凝集素疾病(CAgD)的患者中的功效和安全性。所述研究也由两部分：A部分和B部分组成。

这项研究的共同主要目的是(i)确定BIVV009给予是否导致血红蛋白(Hgb)水平增加≥1.5g/dL并且避免没有近期输血史、患有原发性CAgD的患者输血(A部分)和(ii)评价BIVV009在患有原发性CAgD的患者中的长期安全性和耐受性(B部分)。

这项研究的A部分的次要目的包括：(i)评估BIVV009对与患有原发性CAgD的患者中的溶血和贫血相关的临床事件和实验室参数的影响；(ii)评估BIVV009对CAgD的特定并发症的影响；和(iii)评估BIVV009对患有原发性CAgD的患者的生活质量(QOL)的影响。这项研究的B部分的次要目的是研究在患有原发性CAgD的患者中用BIVV009长期治疗期间反应的持久性。

表11：臂和干预

一个或多个终点：

主要终点：

主要功效终点是反应率。如果患者从第5周到第26周(即，治疗结束，EOT)没有接受输血，并且没有接受超出方案允许范围的CAgD治疗，则将被视为反应者。另外，患者的Hgb水平必须满足以下标准：在治疗评估终点，Hgb从基线(定义为给予研究药物的第一剂量之前的最后Hgb值)增加≥1.5g/dL(定义为第23周、第25周和第26周的平均值)。

主要终点将在第26周(治疗结束)评估。

一个或多个次要终点：

这项研究的A部分的次要功效终点包括以下：

·在治疗评估终点，Hgb从基线的平均变化(第23周、第25周和第26周的值的平均值)。

·在治疗评估终点，胆红素(不包括患吉尔伯特综合症的患者有)从基线的平均变化。

·在治疗评估终点，乳酸脱氢酶(LDH)从基线的平均变化。

·在EOT时诱发性症状性贫血(solicited symptomatic anemia)的发生率。

对于这项研究的B部分，将评估以下疾病活动的参数以确定次要功效终点：血红蛋白；胆红素(总计)；QOL评估(FACIT疲劳、EQ-5D-5L、SF-12和PGIC量表)；LDH；输血要求；和触珠蛋白。以上次要终点将在第23周、第25周和第26周评估。

所有患者在其参与这项研究结束后都将接受标准护理治疗。

合格性

纳入标准与实施例6中的纳入标准类似。额外的纳入标准为：

·足够的IV通路。

·如果是女性，则必须是绝经后、手术不育或(在筛选前≥3个月)确定并同意在整个研究期间继续使用相同的高效节育方法并在给予研究药物的最后剂量之后持续6周。

·男性必须经过手术不育手术持续至少90天，或者在与具有生育能力的女***发生性行为时同意从第0天直到给予研究药物的最后剂量后的第6周使用高效避孕。

·能够理解并提供知情同意书。

·能够遵守研究要求并完成与协议相关的程序的完整顺序。

排除标准与实施例6中的排除标准类似。

实施例8

BIVV009减轻补体沉积大疱性类天疱疮患者

这项实施例表明，本公开文本内容的抗C1s抗体抑制或完全消除了与大疱性类天疱疮(BP)有关的C3c和C3d沉积。

体外进行第一实验。从47名大疱性类天疱疮患者收集血清样品。来自正常健康个体的血清用作对照。使用间接免疫荧光(IIF)测定在猴子食管底物上检测样品中是否存在循环IgG自身抗体(患有大疱性类天疱疮的患者的特征)和C3c沉积。

简而言之，根据已知技术将患者样品与猴子食道底物一起孵育。然后对样品荧光染色以确定补体成分C3c的存在，并在荧光显微镜下可视化。阳性荧光染色表明C3c沉积在细胞表面。结果示于图20A-20B中。

47个样本中有19个(40％)显示C3c染色呈阳性。如图20A所示，当将来自BP患者的血清与猴子食道组织切片一起孵育时，检测到C3c沉积在猴子食道组织上。然而，使相同的血清样品与包含阐述于SEQ ID NO:7中的可变轻链序列和阐述于SEQ ID NO:8中的可变重链序列的抗C1s抗体一起孵育导致几乎完全抑制C3c沉积，如通过猴子食道上的IIF所测量(图20B)。

第二实验表明，所述抗体抑制补体成分C3d在人活检样品中的真皮-表皮交界处沉积。作为1b期试验的一部分(在下文实施例9中描述)，用抗C1s BIVV009抗体治疗大疱性天疱疮患者。八名患者同意在BIVV009治疗之前和期间进行皮肤活检。在八名患者中，五名患者呈现出在开始用BIVV009治疗之前有补体C3d在真皮-表皮交界处沉积(图21A)。然而，在BIVV009治疗期间，C3d荧光染色几乎被完全消除，表明BIVV009抑制了C3d补体沉积(图21B)。在BIVV009治疗后，C3d荧光染色恢复，表明C3d沉积解决。(图21C)。

实施例9

治疗患有中度至重度大疱性类天疱疮的患者

向患有BP的受试者给予有效剂量的抗C1s抗体(例如，BIVV009)。根据基线(第0天)时的受试者体重，抗C1s抗体(例如BIVV009)的有效剂量将为6.5克剂量(<75kg患者中)或7.5克剂量(≥75kg患者中)。根据治疗进展，受试者可接受单剂量或多剂量。当给予多剂量时，给药间隔可以是两周(每两周给予一次)。

实施例10

治疗多灶性运动神经病(MMN)

将向患有MMN的受试者给予有效剂量的抗C1s抗体(例如，BIVV009)。根据基线(第0天)时的受试者体重，抗C1s抗体(例如BIVV009)的有效剂量将为6.5克剂量(<75kg患者中)或7.5克剂量(≥75kg患者中)。根据治疗进展，受试者可接受单剂量或多剂量。当给予多剂量时，给药间隔可以是两周(每两周给予一次)。

实施例11

治疗慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)

将向患有CIDP的受试者给予有效剂量的抗C1s抗体(例如，BIVV009)。根据基线(第0天)时的受试者体重，抗C1s抗体(例如BIVV009)的有效剂量将为6.5克剂量(<75kg患者中)或7.5克剂量(≥75kg患者中)。根据治疗进展，受试者可接受单剂量或多剂量。当给予多剂量时，给药间隔可以是两周(每两周给予一次)。

实施例12

治疗重症肌无力(MG)

将向患有MG的受试者给予有效剂量的抗C1s抗体(例如，BIVV009)。根据基线(第0天)时的受试者体重，抗C1s抗体(例如BIVV009)的有效剂量将为6.5克剂量(<75kg患者中)或7.5克剂量(≥75kg患者中)。根据治疗进展，受试者可接受单剂量或多剂量。当给予多剂量时，给药间隔可以是两周(每两周给予一次)。

实施例13

治疗视神经脊髓炎(NMO)

将向患有NMO的受试者给予有效剂量的抗C1s抗体(例如，BIVV009)。根据基线(第0天)时的受试者体重，抗C1s抗体(例如BIVV009)的有效剂量将为6.5克剂量(<75kg患者中)或7.5克剂量(≥75kg患者中)。根据治疗进展，受试者可接受单剂量或多剂量。当给予多剂量时，给药间隔可以是两周(每两周给予一次)。

实施例14

治疗***性红斑狼疮(SLE)

将向患有SLE的受试者给予有效剂量的抗C1s抗体(例如，BIVV009)。根据基线(第0天)时的受试者体重，抗C1s抗体(例如BIVV009)的有效剂量将为6.5克剂量(<75kg患者中)或7.5克剂量(≥75kg患者中)。根据治疗进展，受试者可接受单剂量或多剂量。当给予多剂量时，给药间隔可以是两周(每两周给予一次)。

实施例15

治疗狼疮肾炎(LN)

将向患有LN的受试者给予有效剂量的抗C1s抗体(例如，BIVV009)。根据基线(第0天)时的受试者体重，抗C1s抗体(例如BIVV009)的有效剂量将为6.5克剂量(<75kg患者中)或7.5克剂量(≥75kg患者中)。根据治疗进展，受试者可接受单剂量或多剂量。当给予多剂量时，给药间隔可以是两周(每两周给予一次)。

实施例16

治疗膜增生性肾小球肾炎(MPGN)

将向患有MPGN的受试者给予有效剂量的抗C1s抗体(例如，BIVV009)。根据基线(第0天)时的受试者体重，抗C1s抗体(例如BIVV009)的有效剂量将为6.5克剂量(<75kg患者中)或7.5克剂量(≥75kg患者中)。根据治疗进展，受试者可接受单剂量或多剂量。当给予多剂量时，给药间隔可以是两周(每两周给予一次)。

虽然已经参考本公开文本的具体实施方案描述了本公开文本，但本领域技术人员应理解，在不脱离本公开文本的真实精神和范围的情况下，可进行各种改变并且可取代等同物。此外，可进行许多修改以采用特定情况、材料、物质组成、过程、过程步骤或步骤，以达到本公开文本的客观精神和范围。预期所有此类修改都在所附权利要求的范围内。

本文公开的所有出版物、专利和专利申请都以引用的方式并入，其程度就如同已特定地和个别地指示将各个别出版物、专利或专利申请以引用的方式并入一样。

序列表

<110> 美国比奥维拉迪维股份有限公司(Bioverativ USA Inc.)

P·范弗拉斯勒(VAN VLASSELAER, PETER)

G·帕里(PARRY, GRAHAM)

N·E·斯塔格里亚诺(STAGLIANAO, NANCY E.)

S·帕尼克(PANICKER, SANDIP)

<120> 治疗补体介导的疾病和障碍的方法

<130> 4159.505PC02/EKS/C-K/DHH

<150> 62/471,190

<151> 2017-03-14

<150> 62/553,059

<151> 2017-08-31

<160> 23

<170> PatentIn版本3.5

<210> 1

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 包含CDR-L1的轻链区

<400> 1

Ser Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln

1 5 10

<210> 2

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 包含CDR-L2的轻链区

<400> 2

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro

1 5 10

<210> 3

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 包含CDR-L3的轻链区

<400> 3

His Gln Tyr Tyr Arg Leu Pro Pro Ile Thr

1 5 10

<210> 4

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 包含CDR-H1的重链区

<400> 4

Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met Ser Trp Val

1 5 10

<210> 5

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 包含CDR-H2的重链区

<400> 5

Ile Ser Ser Gly Gly Ser His Thr Tyr Tyr

1 5 10

<210> 6

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 包含CDR-H3的重链区

<400> 6

Ala Arg Leu Phe Thr Gly Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 7

<211> 109

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VL区

<400> 7

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Asp Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Tyr Arg Leu Pro

85 90 95

Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 8

<211> 118

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH区

<400> 8

Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ile Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser His Thr Tyr Tyr Leu Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asp Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Phe Thr Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Ser Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 9

<211> 673

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人C1s的氨基酸序列

<400> 9

Glu Pro Thr Met Tyr Gly Glu Ile Leu Ser Pro Asn Tyr Pro Gln Ala

1 5 10 15

Tyr Pro Ser Glu Val Glu Lys Ser Trp Asp Ile Glu Val Pro Glu Gly

20 25 30

Tyr Gly Ile His Leu Tyr Phe Thr His Leu Asp Ile Glu Leu Ser Glu

35 40 45

Asn Cys Ala Tyr Asp Ser Val Gln Ile Ile Ser Gly Asp Thr Glu Glu

50 55 60

Gly Arg Leu Cys Gly Gln Arg Ser Ser Asn Asn Pro His Ser Pro Ile

65 70 75 80

Val Glu Glu Phe Gln Val Pro Tyr Asn Lys Leu Gln Val Ile Phe Lys

85 90 95

Ser Asp Phe Ser Asn Glu Glu Arg Phe Thr Gly Phe Ala Ala Tyr Tyr

100 105 110

Val Ala Thr Asp Ile Asn Glu Cys Thr Asp Phe Val Asp Val Pro Cys

115 120 125

Ser His Phe Cys Asn Asn Phe Ile Gly Gly Tyr Phe Cys Ser Cys Pro

130 135 140

Pro Glu Tyr Phe Leu His Asp Asp Met Lys Asn Cys Gly Val Asn Cys

145 150 155 160

Ser Gly Asp Val Phe Thr Ala Leu Ile Gly Glu Ile Ala Ser Pro Asn

165 170 175

Tyr Pro Lys Pro Tyr Pro Glu Asn Ser Arg Cys Glu Tyr Gln Ile Arg

180 185 190

Leu Glu Lys Gly Phe Gln Val Val Val Thr Leu Arg Arg Glu Asp Phe

195 200 205

Asp Val Glu Ala Ala Asp Ser Ala Gly Asn Cys Leu Asp Ser Leu Val

210 215 220

Phe Val Ala Gly Asp Arg Gln Phe Gly Pro Tyr Cys Gly His Gly Phe

225 230 235 240

Pro Gly Pro Leu Asn Ile Glu Thr Lys Ser Asn Ala Leu Asp Ile Ile

245 250 255

Phe Gln Thr Asp Leu Thr Gly Gln Lys Lys Gly Trp Lys Leu Arg Tyr

260 265 270

His Gly Asp Pro Met Pro Cys Pro Lys Glu Asp Thr Pro Asn Ser Val

275 280 285

Trp Glu Pro Ala Lys Ala Lys Tyr Val Phe Arg Asp Val Val Gln Ile

290 295 300

Thr Cys Leu Asp Gly Phe Glu Val Val Glu Gly Arg Val Gly Ala Thr

305 310 315 320

Ser Phe Tyr Ser Thr Cys Gln Ser Asn Gly Lys Trp Ser Asn Ser Lys

325 330 335

Leu Lys Cys Gln Pro Val Asp Cys Gly Ile Pro Glu Ser Ile Glu Asn

340 345 350

Gly Lys Val Glu Asp Pro Glu Ser Thr Leu Phe Gly Ser Val Ile Arg

355 360 365

Tyr Thr Cys Glu Glu Pro Tyr Tyr Tyr Met Glu Asn Gly Gly Gly Gly

370 375 380

Glu Tyr His Cys Ala Gly Asn Gly Ser Trp Val Asn Glu Val Leu Gly

385 390 395 400

Pro Glu Leu Pro Lys Cys Val Pro Val Cys Gly Val Pro Arg Glu Pro

405 410 415

Phe Glu Glu Lys Gln Arg Ile Ile Gly Gly Ser Asp Ala Asp Ile Lys

420 425 430

Asn Phe Pro Trp Gln Val Phe Phe Asp Asn Pro Trp Ala Gly Gly Ala

435 440 445

Leu Ile Asn Glu Tyr Trp Val Leu Thr Ala Ala His Val Val Glu Gly

450 455 460

Asn Arg Glu Pro Thr Met Tyr Val Gly Ser Thr Ser Val Gln Thr Ser

465 470 475 480

Arg Leu Ala Lys Ser Lys Met Leu Thr Pro Glu His Val Phe Ile His

485 490 495

Pro Gly Trp Lys Leu Leu Glu Val Pro Glu Gly Arg Thr Asn Phe Asp

500 505 510

Asn Asp Ile Ala Leu Val Arg Leu Lys Asp Pro Val Lys Met Gly Pro

515 520 525

Thr Val Ser Pro Ile Cys Leu Pro Gly Thr Ser Ser Asp Tyr Asn Leu

530 535 540

Met Asp Gly Asp Leu Gly Leu Ile Ser Gly Trp Gly Arg Thr Glu Lys

545 550 555 560

Arg Asp Arg Ala Val Arg Leu Lys Ala Ala Arg Leu Pro Val Ala Pro

565 570 575

Leu Arg Lys Cys Lys Glu Val Lys Val Glu Lys Pro Thr Ala Asp Ala

580 585 590

Glu Ala Tyr Val Phe Thr Pro Asn Met Ile Cys Ala Gly Gly Glu Lys

595 600 605

Gly Met Asp Ser Cys Lys Gly Asp Ser Gly Gly Ala Phe Ala Val Gln

610 615 620

Asp Pro Asn Asp Lys Thr Lys Phe Tyr Ala Ala Gly Leu Val Ser Trp

625 630 635 640

Gly Pro Gln Cys Gly Thr Tyr Gly Leu Tyr Thr Arg Val Lys Asn Tyr

645 650 655

Val Asp Trp Ile Met Lys Thr Met Gln Glu Asn Ser Thr Pro Arg Glu

660 665 670

Asp

<210> 10

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 包含CDR-L1的轻链区

<400> 10

Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu His

1 5 10

<210> 11

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 包含CDR-L2的轻链区

<400> 11

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 12

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 包含CDR-H1的重链区

<400> 12

Asn Tyr Ala Met Ser

1 5

<210> 13

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 包含CDR-H2的重链区

<400> 13

Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser His Thr Tyr Tyr Leu Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 14

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 包含CDR-H3的重链区

<400> 14

Leu Phe Thr Gly Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5

<210> 15

<211> 109

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VL区

<400> 15

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Ala Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Tyr Arg Leu Pro

85 90 95

Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 16

<211> 109

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VL区

<400> 16

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Tyr Arg Leu Pro

85 90 95

Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 17

<211> 109

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VL区

<400> 17

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Tyr Arg Leu Pro

85 90 95

Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 18

<211> 118

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH区

<400> 18

Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser His Thr Tyr Tyr Leu Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asp Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Phe Thr Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Ser Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 19

<211> 118

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH区

<400> 19

Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser His Thr Tyr Tyr Leu Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asp Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Phe Thr Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 20

<211> 118

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH区

<400> 20

Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser His Thr Tyr Tyr Leu Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asp Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Phe Thr Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Ser Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 21

<211> 118

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH区

<400> 21

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser His Thr Tyr Tyr Leu Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Phe Thr Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 22

<211> 445

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> BIVV009的重链

<400> 22

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser His Thr Tyr Tyr Leu Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Phe Thr Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

225 230 235 240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

245 250 255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln

260 265 270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

290 295 300

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305 310 315 320

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

325 330 335

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

340 345 350

Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

370 375 380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

385 390 395 400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

405 410 415

Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

420 425 430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 23

<211> 216

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> BIVV009的轻链

<400> 23

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Tyr Arg Leu Pro

85 90 95

Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val

100 105 110

Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys

115 120 125

Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg

130 135 140

Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn

145 150 155 160

Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser

165 170 175

Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys

180 185 190

Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr

195 200 205

Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

Claims

1.一种包含抗C1s抗体的药物组合物，其用于治疗有需要的受试者中补体介导的疾病或障碍，所述治疗包括向所述受试者给予有效剂量的所述抗C1s抗体，其中给予后所述抗C1s抗体的血清浓度是至少约20μg/mL、至少约25μg/mL、至少约30μg/mL、至少约35μg/mL、至少约40μg/mL、至少约45μg/mL、至少约50μg/mL、至少约55μg/mL、至少约60μg/mL、至少约65μg/mL、至少约70μg/mL、至少约75μg/mL、至少约80μg/mL、至少约85μg/mL、至少约90μg/mL、至少约95μg/mL、或至少约100μg/mL。

2.根据权利要求1所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述抗体的有效剂量是至少约4g、至少约5g、至少约6g、至少约7g、至少约8g、至少约9g。

3.根据权利要求2所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述抗体的有效剂量在约4g与约10g之间、约5g与约9g之间、约5g与约8g之间、约6g与约8g之间、约5.5g与约8.5g之间、约6g与约8g之间、约6.5g与约8g之间、6.5g与7.5g之间、6g与约7.5g之间、7g与约8g之间、或约7g与约7.5g之间。

4.根据权利要求1所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述抗体的有效剂量是至少约60mg/kg、至少约65mg/kg、至少约70mg/kg、至少约75mg/kg、至少约80mg/kg、至少约85mg/kg、至少约90mg/kg、至少约95mg/kg、至少约100mg/kg、至少约105mg/kg、至少约110mg/kg、至少约115mg/kg、至少约120mg/kg、至少约125mg/kg、至少约130mg/kg、至少约135mg/kg、至少约140mg/kg、至少约145mg/kg、至少约150mg/kg、至少约155mg/kg、至少约160mg/kg、至少约165mg/kg、至少约170mg/kg、至少约175mg/kg、至少约180mg/kg、至少约185mg/kg、至少约190mg/kg、至少约195mg/kg、或至少约200mg/kg。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述抗C1s抗体增加了所述受试者的血液中网织红细胞的数量。

6.根据权利要求1至35中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述抗C1s抗体提高了所述受试者的血红蛋白水平。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述抗C1s抗体降低了所述受试者例如血液中的C3d阳性红细胞百分比。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述抗C1s抗体降低了所述受试者例如血液中的胆红素水平。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述抗C1s抗体包含：

b)i)轻链可变区，其包含具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR-L1、具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR-L2、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-L3；和ii)重链可变区，其包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:12的CDR-H1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的CDR-H2和具有氨基酸序列SEQ ID NO:14的CDR-H3。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述抗C1s抗体包含：

11.根据权利要求1至10中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中抗C1s抗体包含同种型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述抗C1s抗体选自Fab片段、F(ab’)₂片段、scFv和Fv。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述给予是经由皮下给予、静脉内给予或肌内给予。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述补体介导的疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、过敏反应、嗜银颗粒性痴呆、关节炎(例如类风湿性关节炎)、哮喘、动脉粥样硬化、非典型溶血性***综合征、自身免疫性疾病、Barraquer-Simons综合征、

病、英国型淀粉样血管病、大疱性类天疱疮、Buerger病、C1q肾病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、癌症、灾难性抗磷脂综合征、大脑淀粉样血管病、冷凝集素病(包括原发性冷凝集素病和继发性冷凝集素病)、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、克罗恩病、冷球蛋白血症血管炎、拳击手痴呆、路易体痴呆(DLB)、伴钙化的弥漫性神经原纤维缠结、盘状红斑狼疮、唐氏综合征、局灶节段性肾小球硬化、形式思维障碍、额颞叶痴呆症(FTD)、伴有与17号染色体连锁的帕金森综合征的额颞叶痴呆症、额颞叶变性、Gerstmann-Straussler-Scheinker疾病、格林-巴利综合征、哈勒沃登-斯帕茨病、溶血性***综合征、遗传性血管水肿、低磷酸酯酶症、特发性肺炎综合征、免疫复合物病、包涵体肌炎、传染病(例如由细菌(例如脑膜炎奈瑟氏球菌或链球菌)、病毒(例如人免疫缺陷病毒(HIV))或其他传染因子引起的疾病)、炎性疾病、缺血/再灌注损伤、轻度认知损害、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、A型钼辅因子缺乏症(MoCD)、I型膜增生性肾小球肾炎(MPGN)、II型膜增生性肾小球肾炎(MPGN)(致密物沉积病)、膜性肾炎、多发梗塞性痴呆、狼疮(例如***性红斑狼疮(SLE))、肾小球肾炎、川崎病、粘膜类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、多灶性运动神经病、多发性硬化、多***萎缩、重症肌无力、心肌梗死、强直性肌营养不良症、视神经脊髓炎、C型尼曼-皮克病、非关岛运动神经元疾病伴神经原纤维缠结、帕金森病、帕金森病伴痴呆、阵发性夜间血红蛋白尿、寻常天疱疮、皮克病、脑炎后帕金森病、多肌炎、朊蛋白大脑淀粉样血管病、进行性皮层下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、银屑病、败血症、志贺毒素大肠杆菌(STEC)-HuS、脊髓性肌萎缩、中风、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结痴呆、移植排斥、血管炎(例如ANCA相关血管炎)、韦格纳肉芽肿病、镰状细胞病、冷球蛋白血症、混合性冷球蛋白血症、必要的混合性冷球蛋白血症、II型混合性冷球蛋白血症、III型混合性冷球蛋白血症、肾炎、药物诱发的血小板减少症、狼疮性肾炎、大疱性类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、迟发型溶血性输血反应、低补体血症荨麻疹性血管炎综合征、假晶状体大疱性角膜病和血小板无效。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的用于所述用途的药物组合物，其中所述补体介导的疾病或障碍选自多灶性运动神经病(MMN)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、重症肌无力(MG)、视神经脊髓炎(NMO)、***性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎(LN)、膜增生性肾小球肾炎(MPGN)。