CN110724142B - 一种作为jak激酶抑制剂的酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物 - Google Patents

一种作为jak激酶抑制剂的酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物,其特征在于：为如下结构式所示化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：

Description

一种作为JAK激酶抑制剂的酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地说，本发明涉及一种JAK酶抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
蛋白激酶(Protein kinases)是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶，是调节细胞信号包括细胞增殖和细胞分化中关键因素，包括细胞生长、存活、分化、器官形成、形态发生、新血管形成、组织修复和再生等。
许多细胞因子如干扰素(IFN)家族、糖蛋白130(gpl30)家族、γ-C家族(常见伽马链，CD132家族)及单链家族的信号传导涉及Janus激酶家族(JAK)，及JAK激酶下游的信号转导和转录激活因子(STAT)。目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1(亦称Janus激酶-1)、JAK2(亦称Janus激酶-2)、JAK3(Janus激酶-3)和TYK2(亦称蛋白质-酪氨酸激酶2)。
在JAK激酶水平下的阻断信号转导为炎性疾病、自身免疫病、骨髓增殖性疾病和癌症的治疗方法的开发提供了前景。JAK激酶的抑制也有助于皮肤免疫疾病如银屑病和皮肤敏化的治疗。已经上市的托伐替尼(Toficitinib)和巴瑞克替尼(Baricitinib)，用于治疗类风湿性关节炎；以及鲁索替尼(ruxolitinib)，用于治疗骨髓纤维化以及急性移植物抗宿主病。
然而，目前已有的一些JAK酶抑制剂也存在一些明显的毒副作用。JAK抑制剂会引起的免疫相关的副作用：感染，包括肺炎、病毒感染(如带状疱疹感染)、细菌感染、放线菌感染(分枝杆菌感染)、真菌感染、免疫力下降(如NK细胞减少)以及贫血。但也有一些非免疫的副作用，如肺栓塞(可能致死)。
因此外用性JAK制剂，降低药物的***暴露，可以用于治疗局部性炎症或局部性免疫疾病将可以达到很好的治疗效果，同时避免***暴露引发的上述毒性。
眼科疾病，如过敏性结膜炎，干眼症，继发性干燥症(斯耶格伦氏病，Sjogren’s疾病)，葡萄膜炎，眼部手术后的炎症，眼角膜移植排斥症，眼睛部位的慢性移植物抗宿主病等都是免疫及炎症相关的疾病。JAK激酶/信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)信号通路与炎症和自身免疫性疾病的发病机制有密切的关系。因此开发JAK抑制剂眼科的应用，有可能对眼科疾病的治疗有很好的效果。眼科药物通常以滴眼液形式使用，因此开发出水溶性较好，高活性的JAK激酶抑制剂很有必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的对JAK1激酶抑制有高活性，水溶性较好，可以开发出滴眼液制剂的抑制剂。
本发明提供一种酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物,其特征在于：为如下结构式所示化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0002251731350000011
其中，上述环A为C4-9杂环基、C6-12稠合杂双环基或C6-12螺杂双环，杂原子为1-3个，选自N,O,S；
上述R1为环A上任意取代的一个或多个相同或不相同的氢、羟基，卤素，氰基，取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基，取代或未取代的C1-6杂烷基；
上述R2选自氢，取代或未取代的C1-6烷基,取代或未取代的C1-6杂烷基；
上述n选自0，任一自然数；
上述R3选自氢，取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的C1-6杂烷基，取代或未取代的C3-7环烷基，取代或未取代的C4-6杂环烷基；
上述R4选自氢、取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的C1-6杂烷基，取代或未取代的C1-6烷氧基，取代或未取代的C3-10环烷基，取代或未取代的C4-10杂环烷基，取代或未取代的C6-10芳基，取代或未取代的C5-10杂芳基，取代或未取代的胺基，氨基；
上述Y选自C，S，S(＝O)。
进一步地，本发明提供一种酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物,其特征还在于：当n不为0时；
-(CH2)n-中与碳原子连接的氢原子中的至少一个为烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基所取代。
进一步地，本发明提供一种酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物,其特征还在于：上述R3和R4，以及和它们所连接的原子形成一个5-10元的杂环。
进一步地，本发明提供一种酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物,其特征还在于：
Figure BDA0002251731350000021
其中，上述m为0，自然数。
上述环B上的任一或任几个碳原子为碳、氮、氧、硫所代替。
进一步地，本发明提供一种酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物,其特征还在于：上述环B上的任一或任几个碳键上并接有取代或未取代的脂肪环、取代或未取代的脂肪杂环、取代或未取代的芳香环、取代或未取代的芳香杂环。
进一步地，本发明提供的一种酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物,其特征在于：为如下几种结构式所示化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0002251731350000022
其中，上述环A为C4-9杂环基、C6-12稠合杂双环基或C6-12螺杂双环，杂原子为1-3个，选自N,O,S；
上述R1为环A上任意取代的一个或多个相同或不相同的氢、羟基，卤素，氰基，取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基，取代或未取代的C1-6杂烷基；
上述R2选自氢，取代或未取代的C1-6烷基,取代或未取代的C1-6杂烷基；
上述n选自0，任一自然数；
上述R3选自氢，取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的C1-6杂烷基，取代或未取代的C3-7环烷基，取代或未取代的C4-6杂环烷基；
Prot1和Prot2为相同或不相同的胺基保护基团。
另外，本发明还提供了一种酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物,其特征在于：为如下结构式所示化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0002251731350000031
其中，上述环A为C4-9杂环基、C6-12稠合杂双环基或C6-12螺杂双环，杂原子为1-3个，选自N,O,S；
上述R1为环A上任意取代的一个或多个相同或不相同的氢、羟基，卤素，氰基，取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基，取代或未取代的C1-6杂烷基；
上述R2选自氢，取代或未取代的C1-6烷基,取代或未取代的C1-6杂烷基；
上述n选自0，任一自然数；
上述R4选自氢、取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的C1-6杂烷基，取代或未取代的C1-6烷氧基，取代或未取代的C3-10环烷基，取代或未取代的C4-10杂环烷基，取代或未取代的C6-10芳基，取代或未取代的C5-10杂芳基，取代或未取代的胺基，氨基；
上述Y选自C，S，S(＝O)。
进一步地，本发明提供一种酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物,其特征还在于：为如下结构式所示化合物：
Figure BDA0002251731350000032
上述环A为含有两个氮原子的C5-9杂环基、C6-12稠合杂双环基或C6-12螺杂双环。
在本发明中环A可以为如下结构所示的结构或其类似结构：
Figure BDA0002251731350000033
在本发明中取代的烷基指烷基碳链上的氢原子中的一个或一个以上为其他基团所取代，此处所指的其他基团可以为羟基、环烷基(以类似于
Figure BDA0002251731350000034
螺环，稠环等的形式进行取代，该环烷基环上的任何氢原子还可以为卤素、氰基、烷基、羟基、羧基等基团所取代(还可以为碳环上的一个或多个碳为C(＝O)所取代)、杂环烷基(即、在前述的环烷基的基础上，其烷基环上的至少一个碳原子为氧、硫、氮所替代)、卤素(F，Cl，Br，I)、羧基、氰基(-CN)、磺酰基(-SO2Ra，Ra为烷基、芳基等)、炔基(-C≡CH，-C≡CRb，Rb为烷基、芳基等)、酰胺基(-C(O)NRxRy，RxRy为烷基、芳基等)、酯基(-C(O)O-Rz，Rz为烷基、芳基等)、芳基、杂芳基等等基团，或碳链上的一个或多个碳为C(＝O)所取代；
在本发明中取代或未取代的杂烷基指：指在上述取代或未取代的烷基的基础上，其碳链上的一个或多个碳原子为氧、硫、氮所替代。
在本发明中取代的环烷基指环基环上的一个或多个氢原子为其他基团所取代，此处所指的其他基团可以为烷基、取代的烷基(同上)、卤素(F，Cl，Br，I)、羧基、氰基(-CN)、磺酰基(-SO2Ra，Ra为烷基、芳基等)、炔基(-C≡CH，-C≡CRb，Rb为烷基、芳基等)、酰胺基(-C(O)NRxRy，RxRy为氢、烷基、芳基等)、酯基(-C(O)O-Rz，Rz为烷基、芳基等)、芳基、杂芳基等等基团，或碳链上的一个或多个碳为C(＝O)所取代。
在本发明中取代或未取代的杂环烷基指：指在上述取代或未取代的环烷基的基础上，其环上的一个或多个碳原子为氧、硫、氮所替代。
在本发明中取代的烷氧基指烷氧基(
Figure BDA0002251731350000041
n选自0或任何自然数，m为包括0的自然数)碳链上的氢原子中的一个或一个以上为其他基团所取代，此处所指的其他基团可以为环烷基(以类似于
Figure BDA0002251731350000042
等的形式进行取代，该环烷基环上的任何氢原子还可以为卤素、氰基、烷基、羟基、羧基等基团所取代)、杂环烷基(即、在前述的环烷基的基础上，其烷基环上的至少一个碳原子为氧、硫、氮所替代)、卤素(F，Cl，Br，I)、羧基、氰基(-CN)、磺酰基(-SO2Ra，Ra为烷基、芳基等)、炔基(-C≡CH，-C≡CRb，Rb为烷基、芳基等)、酰胺基(-C(O)NRxRy，RxRy为氢、烷基、芳基等)、酯基(-C(O)O-Rz，Rz为烷基、芳基等)、芳基、杂芳基等等基团，或碳链上的一个或多个碳为C(＝O)所取代。
在本发明中取代的胺基指：胺基(-NH2)上的氢原子中的一个或一个以上为其他基团所取代，此处所指的其他基团可以为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的酯基、取代或未取代的芳基等等基团。
在本发明中取代的芳基指芳基环上一个多个氢原子为其他基团所取代，此处所指的其他基团可以为烷基、环烷基、酰胺基、酯基、羟基、氰基、卤素等等基团。
在本发明中取代杂芳基指：指在上述取代的芳香基的基础上，其环上的一个或多个碳原子为氧、硫、氮所替代。
最优选化合物为如下结构所示的化合物：
Figure BDA0002251731350000051
Figure BDA0002251731350000061
Figure BDA0002251731350000071
进一步地，本发明提供一种酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物,其特征还在于：具体制备方法如下所示：S1.以如式IV-1所示的化合物为起点，经亚硝基化后获得亚硝基产物IV-2；
S2.上述亚硝基产物IV-2经还原生成如式IV-3所示的化合物；
S3.上述化合物IV-3与如式IV-4所示的化合物在碱性条件下加热反应得到化合物IV-5；
S4.上述化合物IV-5中的硝基用经氢化还原成氨基得到化合物IV-6；
S5.上述化合物IV-6经关环反应获得化合物IV-7；
S6.上述化合物IV-7经脱保护获得到中间产物IV-8；
S7.上述中间产物IV-8与R4COCl或R4SO2Cl反应得到中间产物IV-9；
S8.上述中间产物IV-9经碱液脱保护基生成目标产物；
其中，IV-1到IV-9的化合物结构如下所示：
Figure BDA0002251731350000081
其中，上述Prot为胺基保护基团。
具体制备方程式：
Figure BDA0002251731350000091
进一步地，本发明提供一种酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物,其特征还在于：作为一种JAK酶抑制剂进行使用。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA0002251731350000092
(R)-N-(1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲磺酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000101
步骤A：
将4-Boc-氨基哌啶(5.38g，26.9mmol)溶解在30mL醋酸和10mL水中，在0℃下，缓慢滴加含有亚硝酸钠(3.72g，53.8mmol)的水溶液(20mL)，然后在氮气保护下，升到室温搅拌18小时。反应结束后，在0℃下加水淬灭，用乙酸乙酯(240mL)分三次萃取，过滤，旋干，纯化得到产物1-亚硝基-4-Boc-氨基哌啶(5.47g，产率89％)。LCMS ESI(+)m/z：230.1(M+1).
步骤B：
将化合物1-亚硝基-4-Boc-氨基哌啶(5.47g，25mmol)，锌粉(16.2g，250mmol)悬浮在醋酸(10mL)和甲醇(30mL)中，氮气保护下室温搅拌2小时。反应结束后，过滤，旋干，得到粗品1-氨基-4-Boc-氨基哌啶(5.12g，产率100％)。LCMS ESI(+)m/z：216.1(M+1).
步骤C：
将化合物1-氨基-4-Boc-氨基哌啶(4.28g，21.3mmol)，4-氯-5-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8.78g，25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(32.3g，250mmol)溶在120mL异丙醇中，升温到100℃搅拌20小时。反应结束后，旋干，纯化得到产物(1-((5-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(12.6g，产率95％)。LCMS ESI(+)m/z：531.1(M+1).
步骤D：
将化合物(1-((5-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(12.6g，23.8mmol),铁粉(6.67g，119mmol)和氯化铵(2.55g,47.6mmol)悬浮在120mL乙醇和20mL水中，在氮气保护下，升温到75℃搅拌1小时。反应结束后，过滤，旋干、纯化得到产物(1-((5-氨基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(7g，产率59％)。LCMS ESI(+)m/z：501.1.
步骤E：
将三乙基氧嗡四氟化硼(1.14g，6mmol)和R-乳酰胺(534mg，6mmol)溶解在20mL四氢呋喃中，室温条件搅拌反应2小时。减压浓缩得到无色油状物，将其溶解在10mL无水乙醇中，加至溶解化合物(1-((5-氨基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2mmol)的10mL乙醇中。升温至75℃搅拌反应1小时。反应完成后用碳酸氢钠水溶液淬灭，加入100mL水，用180mL乙酸乙酯分三次萃取。合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩滤液，硅胶柱柱层析得到化合物(R)-叔丁基(1-(2-(1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(1.1g，产率99％)。LCMS ESI(+)m/z：555.1.
步骤F：
将化合物((R)-叔丁基(1-(2-(1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(1.1g，1.98mmol)溶在20mL无水二氯甲烷里，0℃下，依次加入4-二甲氨基吡啶(25mg，0.2mmol)，三乙胺(606mg，5.96mmol)和乙酸酐(265mg，2.6mmol)，在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用二氯甲烷(100mL)分两次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(R)-1-(1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(900mg，产率76％)。LCMS ESI(+)m/z：597.1(M+1).
步骤G：
将化合物(R)-1-(1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(900mg，1.53mmol)溶在20mL二氯甲烷里，冰浴下加入三氟乙酸(3mL)，在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，旋干得到粗品(R)-1-(1-(4-氨基哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙基乙酯(700mg，产率100％)。LCMS ESI(+)m/z：497.1(M+1).
步骤H：
将化合物(R)-1-(1-(4-氨基哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙基乙酯(120mg，0.24mmol)和三乙胺(242mg，2.4mmol)溶在10mL二氯甲烷里，在冰浴下加入甲基磺酰氯(120mg，1.08mmol)，在氮气保护下，室温搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯(240mL)分三次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(R)-1-(1-(4-(甲基磺酰胺基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(60mg，产率43％)。LCMS ESI(+)m/z：575.1(M+1).
步骤I：
将化合物(R)-1-(1-(4-(甲基磺酰胺基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(60mg，0.1mmol)溶在10mL甲醇里，加入氢氧化钠水溶液(2N，2mL),在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用乙酸乙酯(250mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(R)-N-(1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲磺酰胺(20mg，产率49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.54(s,1H),7.54-7.49(m,1H),7.25(brs,1H),6.81(d,J＝3.5Hz,1H),5.30(brs,1H),5.15(q,J＝6.6Hz,1H),3.70-3.50(m,2H),3.20-3.00(m,2H),3.04(s,3H),2.12-1.69(m,3H),2.13-1.85(m,2H),1.58(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS ESI(+)m/z：379.1(M+1).
实施例2
Figure BDA0002251731350000111
(R)-N-(1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000121
步骤A：
将化合物(R)-1-(1-(4-氨基哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙基乙酯(120mg，0.24mmol)和三乙胺(242mg，2.4mmol)溶在10mL二氯甲烷里，在冰浴下加入乙基磺酰氯(62mg，0.48mmol)，在氮气保护下，室温搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯(24mL)分三次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(R)-1-(1-(4-(乙基磺酰胺基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-)乙酸乙酯(60mg，产率42％)。LCMS ESI(+)m/z：589.1(M+1).
步骤B：
将化合物(R)-1-(1-(4-(乙基磺酰胺基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-)乙酸乙酯(60mg，0.1mmol)溶在10mL甲醇里，加入氢氧化钠水溶液(2N，2mL),在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用乙酸乙酯(50mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(R)-N-(1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺(16mg，产率42％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.75(s,1H),7.74(d,J＝3.6Hz,1H),7.06(d,J＝3.6Hz,1H),5.48-5.40(m,1H),4.10-3.60(m,3H),3.40-3.32(m,2H),3.17(q,J＝7.3Hz,2H),2.32-1.88(m,4H),1.73(d,J＝6.7Hz,3H),1.38(t,J＝7.3Hz,3H).LCMSESI(+)m/z：393.1(M+1).
实施例3
Figure BDA0002251731350000122
(R)-N-(1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)丙基磺酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000123
步骤A：
将化合物(R)-1-(1-(4-氨基哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙基乙酯(100mg，0.2mmol)和三乙胺(202mg，2.0mmol)溶在10mL二氯甲烷里，在冰浴下加入丙基磺酰氯(37mg，0.26mmol)，在氮气保护下，室温搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯(24mL)分三次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(R)-1-(1-(4-(丙基磺酰胺基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-)乙酸乙酯(80mg，产率66％)。LCMS ESI(+)m/z：603.1(M+1).
步骤B：
将化合物(R)-1-(1-(4-(丙基磺酰胺基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-)乙酸乙酯(80mg，0.13mmol)溶在10mL甲醇里，加入氢氧化钠水溶液(2N，2mL),在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用乙酸乙酯(50mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(R)-N-(1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺(20mg，产率38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.54(s,1H),7.50(d,J＝3.4Hz,1H),6.79(d,J＝3.4Hz,1H),5.15(q,J＝6.6Hz,1H),3.80-3.45(m,3H),3.21-3.00(m,4H),2.12-1.95(m,2H),1.90-1.68(m,4H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H).LCMS ESI(+)m/z：407.1(M+1).
实施例4
Figure BDA0002251731350000131
(R)-N-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)甲磺酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000132
步骤A：
将化合物1-Boc-4-氨甲基哌啶(1.00g，4.67mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，冰浴和氮气保护下滴加三乙胺(2.36g，23.3mmol)，4-二甲氨基吡啶(570mg，4.67mmol)和CbzCl(2.39g，14.0mmol)。室温搅拌16小时。减压浓缩，硅胶柱柱层析得到化合物1-Boc-4-(((苄氧羰基)氨基)甲基)哌啶(1.32g，产率81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.28(m,5H),4.82(s,1H),4.11(d,J＝11.9Hz,2H),3.09(t,J＝6.0Hz,2H),2.67(t,J＝12.3Hz,2H),1.72-1.60(m,3H),1.45(s,9H),1.19-1.03(m,2H).
步骤B：
将化合物1-Boc-4-(((苄氧羰基)氨基)甲基)哌啶(400mg，1.15mmol)溶解在8mL四氢呋喃和HMPA(2mL)中，-70℃和氮气保护下滴加2N的NaHDMS的四氢呋喃溶液(2.30mL，4.60mmol)。-70℃搅拌10分钟。-70℃滴加CbzCl(1.57g，9.18mmol)。-70℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵(15mL)，升至室温，搅拌30分钟。50mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，10mL水洗，10mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱柱层析得到化合物1-Boc-4-(((双苄氧羰基)氨基)甲基)哌啶(515mg，产率93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.28(m,12H),5.24(s,4H),4.03(d,J＝12.9Hz,2H),3.62(d,J＝7.1Hz,2H),2.57(td,J＝13.2,2.4Hz,2H),1.82-1.70(m,1H),1.53(d,J＝12.7Hz,2H),1.44(s,9H),1.17-1.02(m,2H).
步骤C：
将化合物1-Boc-4-(((双苄氧羰基)氨基)甲基)哌啶(515mg，1.1mmol)溶解在12mL二氯甲烷中，在冰浴和氮气保护下滴加4N盐酸二氧六环溶液(4mL)。在氮气保护下升至室温，搅拌3小时。减压浓缩反应液。得到粗产物化合物4-(((双苄氧羰基)氨基)甲基)哌啶盐酸盐。LCMS ESI(+)m/z：383.1(M+1).
步骤D：
将上步所得化合物4-(((双苄氧羰基)氨基)甲基)哌啶盐酸盐粗产物溶解在15mL二氯甲烷中，室温下加入亚硝酸钠(294mg，4.3mmol)和甲基苯磺酸一水合物(609mg，3.2mmol)。室温搅拌16小时，减压浓缩反应液，硅胶柱层析得到化合物1-亚硝基-4-(((双苄氧羰基)氨基)甲基)哌啶(355mg，产率81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,10H),5.24(s,4H),4.93(d,J＝13.8Hz,1H),4.69(d,J＝13.3Hz,1H),3.67(d,J＝7.1Hz,2H),3.59-3.50(m,1H),2.53-2.39(m,1H),2.07-1.95(m,1H),1.84(d,J＝13.5Hz,1H),1.65(d,J＝13.4Hz,1H),1.41-1.27(m,1H),1.12-0.96(m,1H).LCMS ESI(+)m/z：435.1(M+23).
步骤E：
将化合物1-亚硝基-4-(((双苄氧羰基)氨基)甲基)哌啶(355mg，0.86mmol)溶解在6mL甲醇中，室温下依次加入锌粉(1.13g，17.3mmol)，逐滴加入乙酸(1.1mL)。30℃搅拌10分钟。抽滤反应液，10mL甲醇洗涤，浓缩滤液，所得油状物直接用于下一步反应。LCMS ESI(+)m/z：398.2(M+1).
步骤F：
将上一步所得油状物溶于15mL异丙醇中，依次加入DIEA(553mg，4.3mmol)和4-氯-5-硝基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(250mg，0.7mmol)，氮气保护下加热到85℃，搅拌反应16小时。浓缩反应液，硅胶柱层析得到化合物N-((1-((5-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)甲基)(双苄氧羰基)胺(328mg，产率64％)。LCMS ESI(+)m/z：712.2.
步骤G：
将化合物N-((1-((5-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)甲基)(双苄氧羰基)胺(328mg，0.3mmol)加入到6mL乙醇中，室温下依次加入铁粉(336mg，6.0mmol)和饱和氯化铵(0.3mL)，75℃搅拌反应15分钟。趁热硅藻土抽滤，15mL甲醇洗涤，浓缩滤液。硅胶柱柱层析得到化合物N-((1-((5-氨基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)甲基)(双苄氧羰基)胺(184mg，产率59％)。LCMS ESI(+)m/z：683.2(M+1).
步骤H：
氮气下将R-乳酰胺(47mg，0.54mmol)和三乙基氧鎓四氟硼酸(92mg，0.54mmol)加入到4.5mL干燥四氢呋喃中，30℃搅拌2小时。减压浓缩反应液。将残渣溶于2mL干燥乙醇，氮气下加入化合物N-((1-((5-氨基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)甲基)(双苄氧羰基)胺(184mg，0.27mmol)75℃搅拌反应1小时。减压浓缩反应液。加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)和乙酸乙酯(25mL)，搅拌5分钟。分离有机相，用15mL乙酸乙酯萃取3次水相。合并有机相，10mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析得到化合物(R)-1-(1-(4-((双卞氧羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(160mg，产率80％)。LCMS ESI(+)m/z：737.2(M+1).
步骤I：
将化合物(R)-1-(1-(4-((双卞氧羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(160mg，0.22mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，冰浴氮气保护下依次加入三乙胺(110mg，1.1mmol)，4-二甲氨吡啶(8mg，0.07mmol)和乙酸酐(55mg，0.54mmol)。室温氮气保护下搅拌16小时。减压浓缩，硅胶柱层析得到化合物(R)-1-(1-(4-((双卞氧羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(106mg，产率63％)。LCMS ESI(+)m/z：780.3(M+1).
步骤J：
将化合物(R)-1-(1-(4-((双卞氧羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(106mg，0.14mmol)溶于10mL甲醇，氮气保护下加入10％钯碳(53mg)。置换氢气。室温搅拌3小时。抽滤，10mL甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗产物化合物(R)-1-(1-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯，直接用于下一步反应(69mg，产率100％)。LCMS ESI(+)m/z：511.2(M+1).
步骤K：
将化合物(R)-1-(1-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(69mg，0.14mmol)溶解在6mL二氯甲烷中，冰浴和氮气保护下滴加三乙胺(55mg，0.55mmol)和甲基磺酰氯(47mg，0.41mmol)。室温搅拌3小时。加入10mL水，搅拌15分钟。分离有机相，水相用10mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相，5mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，TLC制备得到化合物(R)-1-(1-(4-(甲基磺酰胺基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(50mg，产率60％)。LCMS ESI(+)m/z：589.2(M+23).
步骤L：
将化合物(R)-1-(1-(4-(甲基磺酰胺基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(50mg，0.09mmol)溶解在3mL甲醇中，加入1N氢氧化钠溶液(0.9mL,0.9mmol)。室温搅拌16小时。用50mL二氯甲烷稀释反应液，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂。将残余物用TLC制备得到化合物(R)-N-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)甲磺酰胺(22mg，产率66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.55(s,1H),7.51(t,J＝3.0Hz,1H),7.11(t,J＝6.1Hz,1H),6.68-6.61(m,1H),5.26(d,J＝6.2Hz,1H),5.19-5.12(m,1H),3.62-3.49(m,2H),3.22-3.17(m,1H),3.14-3.09(m,1H),2.98-2.95(m,2H),2.94(s,3H),1.98-1.90(m,2H),1.85-1.76(m,1H),1.58-1.44(m,5H).LCMS ESI(+)m/z：393.0(M+1).
实施例5
Figure BDA0002251731350000161
(R)-N-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)乙基磺酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000162
步骤A：
将化合物(R)-1-(1-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(69mg，0.14mmol)溶解在6mL二氯甲烷中，冰浴和氮气保护下滴加三乙胺(55mg，0.55mmol)和乙基磺酰氯(54mg，0.41mmol)。室温搅拌3小时。加入10mL水，搅拌15分钟。分离有机相，水相用10mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相，5mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，TLC制备得化合物(R)-1-(1-(4-(乙基磺酰胺基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(38mg，产率24％)。LCMS ESI(+)m/z：603.2(M+23).
步骤B：
将化合物(R)-1-(1-(4-(乙基磺酰胺基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(38mg，0.06mmol)溶解在3mL甲醇中，加入1N氢氧化钠溶液(0.6mL,0.6mmol)。室温搅拌16小时。用50mL二氯甲烷稀释反应液，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂。将残余物用TLC制备得到化合物(R)-N-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)乙基磺酰胺(13mg，产率51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.55(s,1H),7.51(t,J＝3.0Hz,1H),7.14(t,J＝6.0Hz,1H),6.63(dd,J＝3.2,1.8Hz,1H),5.25(d,J＝6.2Hz,1H),5.19-5.11(m,1H),3.60-3.48(m,2H),3.22-3.17(m,1H),3.14-3.09(m,1H),3.04(q,J＝7.3Hz,2H),2.94(t,J＝6.3Hz,2H),1.97-1.89(m,2H),1.85-1.74(m,1H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H),1.53-1.45(m,2H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H).LCMS ESI(+)m/z：407.1(M+1).
实施例6
Figure BDA0002251731350000163
(R)-N-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)丙基磺酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000171
步骤A：
将化合物(R)-1-(1-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(97mg，0.19mmol)溶解在6mL二氯甲烷中，冰浴和氮气保护下滴加三乙胺(76mg，0.76mmol)和丙基磺酰氯(35mg，0.25mmol)。冰浴搅拌1小时。加入10mL水，搅拌10分钟。分离有机相，水相用10mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相，5mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，TLC制备得到化合物(R)-1-(1-(4-(丙基磺酰胺基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(72mg，产率22％)。LCMS ESI(+)m/z：617.2(M+1).
步骤B：
将化合物(R)-1-(1-(4-(丙基磺酰胺基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(82mg，0.13mmol)溶解在3mL甲醇中，加入1N氢氧化钠溶液(1.3mL，1.3mmol)。室温搅拌16小时。用50mL二氯甲烷稀释反应液，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂。将残余物用TLC制备,得到化合物(R)-N-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)丙基磺酰胺(15mg，产率27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.55(s,1H),7.51(t,J＝3.0Hz,1H),7.13(t,J＝6.0Hz,1H),6.63(dd,J＝3.3,1.8Hz,1H),5.26(d,J＝6.2Hz,1H),5.19-5.12(m,1H),3.63-3.48(m,2H),3.22-3.16(m,1H),3.14-3.09(m,1H),3.05-2.99(m,2H),2.97-2.91(m,2H),1.98-1.90(m,2H),1.79-1.65(m,3H),1.55(s,3H),1.53-1.41(m,2H),1.01(t,J＝6.4Hz,3H).LCMS ESI(+)m/z：421.1(M+1).
实施例7
Figure BDA0002251731350000172
(R)-N-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)环丙基磺酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000181
步骤A：
将化合物(R)-1-(1-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(97mg，0.19mmol)溶解在6mL二氯甲烷中，冰浴和氮气保护下滴加吡啶(100mg，1.3mmol)和环丙基磺酰氯(40mg，0.28mmol)。室温搅拌8小时。加入10mL水，搅拌10分钟。分离有机相，水相用10mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相，5mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，TLC制备得到化合物(R)-1-(1-(4-(环丙基磺酰胺基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(32mg，产率27％)。LCMS ESI(+)m/z：615.2(M+1).
步骤B：
将化合物(R)-1-(1-(4-(环丙基磺酰胺基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(32mg，0.05mmol)溶解在3mL甲醇中，加入1N氢氧化钠溶液(1mL,1mmol)。室温搅拌16小时。用50mL二氯甲烷稀释反应液，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂。将残余物用TLC制备得到化合物(R)-N-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)环丙基磺酰胺(12mg，产率55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.55(s,1H),7.51(t,J＝3.0Hz,1H),7.17(t,J＝6.0Hz,1H),6.63(dd,J＝3.2,1.8Hz,1H),5.30-5.20(m,1H),5.19-5.12(m,1H),3.61-3.49(m,2H),3.22-3.17(m,1H),3.15-3.09(m,1H),3.04-2.95(m,2H),2.65-2.57(m,1H),1.98-1.92(m,2H),1.85-1.77(m,1H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H),1.54-1.43(m,2H),0.99-0.92(m,4H).LCMS ESI(+)m/z：419.1(M+1).
实施例8
Figure BDA0002251731350000182
(R)-N-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)2-甲氧基乙基磺酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000183
步骤A：
将化合物(R)-1-(1-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(100mg，0.2mmol)溶解在6mL二氯甲烷中，冰浴和氮气保护下滴加三乙胺(60mg，0.6mmol)和2-甲氧基乙烷-1-磺酰氯(83mg，0.29mmol)。室温搅拌2小时。减压浓缩，硅胶柱层析得到化合物(R)-1-(1-(4-(((2-甲氧基乙基)磺酰氨基)甲基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(100mg，产率81％)。LCMS ESI(+)m/z：633.2(M+1).
步骤B：
将化合物(R)-1-(1-(4-(((2-甲氧基乙基)磺酰氨基)甲基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(100mg，0.09mmol)溶解在3mL甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液(0.5mL，1mmol)。室温搅拌16小时。用1NHCl(1mL)调至中性。减压蒸除溶剂。将残余物用TLC制备，得到化合物(R)-N-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)2-甲氧基乙基磺酰胺(30mg，产率43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.55(s,1H),7.51(t,J＝3.2Hz,1H),7.17(t,J＝6.1Hz,1H),6.63(dd,J＝3.2,1.8Hz,1H),5.26(d,J＝6.1Hz,1H),5.20-5.11(m,1H),3.68(t,J＝6.2Hz,2H),3.55(dd,J＝23.7,11.4Hz,2H),3.39-3.34(m,2H),3.29(s,3H),3.23-3.07(m,3H),2.95(t,J＝6.3Hz,2H),2.00-1.87(m,2H),1.79(s,1H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H),1.53-1.39(m,2H).LCMSESI(+)m/z：437.1(M+1).
实施例9
Figure BDA0002251731350000191
(R)-N-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)三氟甲基磺酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000192
步骤A：
将化合物(R)-1-(1-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(100mg，0.2mmol)溶解在6mL二氯甲烷中，冰浴和氮气保护下滴加三乙胺(60mg，0.6mmol)和三氟甲磺酸酐(85mg，0.3mmol)。室温搅拌3小时。减压浓缩，硅胶柱层析得到化合物(R)-1-(6-对甲苯磺酰基-1-(4-(((三氟甲基)磺酰氨基)甲基)哌啶-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(60mg，产率48％)。LCMS ESI(+)m/z：643.2(M+1).
步骤B：
将化合物(R)-1-(6-对甲苯磺酰基-1-(4-(((三氟甲基)磺酰氨基)甲基)哌啶-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(60mg，0.09mmol)溶解在3mL甲醇中，加入1N氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)。室温搅拌16小时。用50mL二氯甲烷稀释反应液，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂。将残余物用TLC制备得到化合物(R)-N-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)三氟甲基磺酰胺(10mg，产率25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),9.48(t,J＝5.1Hz,1H),8.55(s,1H),7.52(t,J＝3.0Hz,1H),6.63(dd,J＝3.3,1.8Hz,1H),5.38-5.22(m,1H),5.18-5.11(m,1H),3.65-3.50(m,4H),3.22-3.08(m,4H),1.97-1.83(m,3H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H),1.54-1.44(m,2H).LCMS ESI(+)m/z：447.1(M+1).
实施例10
Figure BDA0002251731350000201
(R)-N-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)氰甲基磺酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000202
步骤A：
将化合物(R)-1-(1-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(120mg，0.24mmol)溶解在6mL二氯甲烷中，冰浴和氮气保护下滴加三乙胺(71mg，0.71mmol)和氰基甲磺酰氯(49mg，0.35mmol)。冰浴下搅拌2小时。减压浓缩，硅胶柱层析得到化合物(R)-1-(1-(4-(((氰基甲基)磺酰氨基)甲基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(116mg，产率80％)。LCMS ESI(+)m/z：614.1(M+1).
步骤B：
将化合物(R)-1-(1-(4-(((氰基甲基)磺酰氨基)甲基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(116mg，0.19mmol)溶解在3mL甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液(0.5mL,1mmol)。室温搅拌16小时。用1NHCl(1mL)调至中性。减压蒸除溶剂。将残余物用TLC制备，液相制备，得到化合物(R)-N-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)氰甲基磺酰胺(25mg，产率32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.55(s,1H),8.16(s,1H),7.51(s,1H),6.65(d,J＝3.2Hz,1H),5.26(d,J＝6.1Hz,1H),5.23-5.09(m,1H),4.79(s,2H),3.62-3.48(m,2H),3.22-3.10(m,2H),3.06(d,J＝6.5Hz,2H),1.98-1.80(m,3H),1.63-1.45(m,5H).LCMSESI(+)m/z：418.1(M+1).
实施例11
Figure BDA0002251731350000211
(R)-N-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)左旋樟脑磺酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000212
步骤A：
将化合物(R)-1-(1-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(100mg，0.2mmol)溶解在6mL二氯甲烷中，冰浴和氮气保护下滴加三乙胺(47mg，0.6mmol)和左旋樟脑磺酰氯(75mg，0.3mmol)。冰浴下搅拌2小时。减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚比乙酸乙酯为1比1)，得到化合物(R)-1-(1-(4-((左旋樟脑磺酰氨基)甲基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(109mg，产率77％)。LCMS ESI(+)m/z：725.3(M+1).
步骤B：
将化合物(R)-1-(1-(4-((左旋樟脑磺酰氨基)甲基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(109mg，0.15mmol)溶解在3mL甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液(0.5mL,1mmol)。室温搅拌16小时。用1NHCl(1mL)调至中性。减压蒸除溶剂。将残余物用TLC制备得到化合物(R)-N-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)左旋樟脑磺酰胺(30mg，产率38％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),8.56(s,1H),7.51(t,J＝3.0Hz,1H),7.15(t,J＝6.1Hz,1H),6.64(dd,J＝3.3,1.8Hz,1H),5.41-5.20(m,1H),5.16(q,J＝6.6Hz,1H),3.62-3.49(m,2H),3.22-3.11(m,3H),3.05-2.98(m,2H),2.40-2.32(m,2H),2.09-2.06(m,1H),2.01-1.76(m,6H),1.63-1.37(m,8H),1.05(s,3H),0.83(s,3H).LCMS ESI(+)m/z：529.2(M+1).
实施例12
Figure BDA0002251731350000213
(R)-2-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)异噻唑烷1,1-二氧化物
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0002251731350000221
步骤A：
将化合物4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.50g，11.7mmol)溶解在40mL乙酸乙酯中，冰浴和氮气保护下加入碳酸钾(1.77g，12.8mmol)和3-氯丙-1-磺酰氯(2.27g，12.8mmol)。室温搅拌48小时。减压浓缩，硅胶柱柱层析得到化合物4-(((3-氯丙基)磺酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.58g，产率62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.30-4.21(m,1H),4.20-4.08(m,2H),3.73-3.65(m,2H),3.25-3.14(m,2H),3.08-2.99(m,2H),2.75-2.63(m,2H),2.33-2.22(m,2H),1.79-1.68(m,2H),1.46(s,10H),1.20-1.07(m,2H).LCMS ESI(+)m/z：377.1(M+23).
步骤B：
将化合物4-(((3-氯丙基)磺酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.38g，6.7mmol)加入到50mL甲苯中，氮气保护下加入DBU(2.55g，16.8mmol)。110℃搅拌16小时。减压浓缩，硅胶柱柱层析得到化合物4-((1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.10g，产率98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.22-4.04(m,2H),3.26(t,J＝6.7Hz,2H),3.21-3.10(m,2H),2.96-2.84(m,2H),2.80-2.61(m,2H),2.44-2.28(m,2H),1.81-1.71(m,3H),1.45(s,9H),1.20-1.05(m,2H).LCMS ESI(+)m/z：341.1(M+23).
步骤C：
将4-((1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.18g，6.85mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，在冰浴和氮气保护下滴加三氟乙酸(35mL)。在氮气保护下升至室温，搅拌16小时。反应结束后，将反应液旋干，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩得2-(哌啶-4-基甲基)异噻唑烷1,1-二氧化物，直接用于下一步反应。LCMS ESI(+)m/z：219.1(M+1).
步骤D：
将化合物2-(哌啶-4-基甲基)异噻唑烷1,1-二氧化物粗产物溶解在80mL二氯甲烷中，室温下加入亚硝酸钠(2.16g，31.4mmol)。30℃搅拌3小时，减压浓缩反应液，硅胶柱层析得到化合物2-((1-亚硝基哌啶-4-基)甲基)异噻唑烷1,1-二氧化物(1.84g，产率100％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.83-4.72(m,1H),4.68-4.55(m,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,1H),3.74(td,J＝12.6,2.9Hz,1H),3.20(dt,J＝11.6,7.3Hz,4H),2.81(d,J＝7.0Hz,2H),2.68(td,J＝12.8,3.6Hz,1H),2.28-2.17(m,2H),1.98-1.90(m,2H),1.83-1.71(m,1H),1.35-1.20(m,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,1H),1.02-0.87(m,1H).LCMS ESI(+)m/z：248.1(M+1).
步骤E：
将化合物2-((1-亚硝基哌啶-4-基)甲基)异噻唑烷1,1-二氧化物(1.00g，4.0mmol)溶解在40mL甲醇中，室温下依次加入锌粉(5.29g，80.9mmol)，逐滴加入乙酸(5mL)。30℃搅拌5分钟。抽滤反应液，5mL甲醇洗涤，浓缩滤液，所得油状物2-((1-氨基哌啶-4-基)甲基)异噻唑烷1,1-二氧化物直接用于下一步反应。LCMS ESI(+)m/z：234.1(M+1).
步骤F：
将2-((1-氨基哌啶-4-基)甲基)异噻唑烷1,1-二氧化物(853mg，3.66mmol)溶于15mL异丙醇中，依次加入DIPEA(3.96mL，22.7mmol)和化合物4-氯-5-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00g，2.44mmol)，氮气保护下加热到85℃，搅拌反应16小时。浓缩反应液，硅胶柱层析得化合物2-((1-((5-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)甲基)异噻唑烷1,1-二氧化物(690mg，产率44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(s,1H),9.07(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝4.5Hz,1H),7.39(d,J＝4.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),3.33-3.20(m,4H),3.20-3.14(m,2H),2.98(d,J＝7.2Hz,2H),2.52(t,J＝10.7Hz,2H),2.45-2.34(m,5H),1.99-1.90(m,2H),1.73-1.60(m,1H),1.54-1.41(m,2H).LCMS ESI(+)m/z：549.1(M+1).
步骤G：
将化合物2-((1-((5-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)甲基)异噻唑烷1,1-二氧化物(690mg，1.26mmol)加入到30mL乙醇中，室温下依次加入铁粉(1.40g，25.2mmol)和饱和氯化铵溶液(3mL)，75℃搅拌反应10分钟。趁热硅藻土抽滤，40mL甲醇洗涤，浓缩滤液。将残渣分层于10mL水和30mL乙酸乙酯。分离有机相，用20mL乙酸乙酯萃取4次水相。合并有机相，10mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，硅胶柱柱层析得化合物2-((1-((5-氨基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)甲基)异噻唑烷1,1-二氧化物(456mg，产率70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-7.96(m,2H),7.80(s,1H),7.43(d,J＝4.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.1Hz,3H),6.95(d,J＝4.1Hz,1H),5.38(s,1H),3.27(t,J＝6.7Hz,2H),3.23-3.11(m,4H),2.95(d,J＝7.3Hz,2H),2.41-2.30(m,7H),1.87(d,J＝13.4Hz,2H),1.50-1.36(m,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,1H).LCMSESI(+)m/z：519.1(M+1).
步骤H：
氮气下将R-乳酰胺(103mg，1.16mmol)和三乙基氧鎓四氟硼酸加入(220mg，1.16mmol)到5mL无水四氢呋喃中，30℃搅拌2小时。减压浓缩反应液。将残渣溶于2.5mL干燥乙醇，氮气下加入化合物2-((1-((5-氨基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)甲基)异噻唑烷1,1-二氧化物(200mg，0.39mmol)75℃搅拌反应1小时。减压浓缩反应液。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和乙酸乙酯(15mL)，搅拌5分钟。分离有机相，用15mL乙酸乙酯萃取3次水相。合并有机相，10mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析得化合物(R)-2-((1-(2-(1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰基咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)异噻唑烷1,1-二氧化物(180mg，产率82％)。LCMSESI(+)m/z：573.2(M+1).
步骤I：
将化合物(R)-2-((1-(2-(1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰基咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)异噻唑烷1,1-二氧化物(180mg，0.31mmol)溶解在4.5mL甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液(1.5mL,3.0mmol)。35℃搅拌4小时。用12mL水稀释反应液，减压蒸除甲醇。用30mL乙酸乙酯萃取残余物4次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂。将残余物用高效液相制备，得到化合物(R)-2-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)异噻唑烷1,1-二氧化物(40mg，产率30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.55(s,1H),7.50(t,J＝3.0Hz,1H),6.70(dd,J＝3.3,1.9Hz,1H),5.26(d,J＝6.2Hz,1H),5.21-5.13(m,1H),3.64-3.48(m,2H),3.31-3.28(m,2H),3.24-3.08(m,4H),2.92-2.83(m,2H),2.30-2.22(m,2H),1.99-1.89(m,3H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H),1.53-1.41(m,2H).LCMS ESI(+)m/z：419.1(M+1).
实施例13
Figure BDA0002251731350000241
(R)-N-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)环己基磺酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000242
步骤A：
将化合物(R)-1-(1-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(100mg，0.19mmol)溶解在1mL吡啶中，冰浴和氮气保护下滴加环己基磺酰氯(54mg，0.29mmol)。室温搅拌4小时。减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚比乙酸乙酯为1比3)，得到化合物化合物(R)-1-(1-(4-(环己基磺酰胺基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(38mg，产率38％)。LCMS ESI(+)m/z：675.2(M+1+18).
步骤B：
将化合物(R)-1-(1-(4-(环己基磺酰胺基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(49mg，0.075mmol)溶解在3mL甲醇中，加入1N氢氧化钠溶液(1mL,1mmol)。室温搅拌16小时。用50mL二氯甲烷稀释反应液，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂。将残余物用TLC制备得到化合物(R)-N-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)环己基磺酰胺(18mg，产率51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.55(s,1H),7.56-7.48(m,1H),6.62(dd,J＝3.2,1.8Hz,1H),5.82(t,J＝6.0Hz,1H),5.25(d,J＝6.2Hz,1H),5.15(p,J＝6.5Hz,1H),3.60-3.47(m,2H),3.22-3.00(m,4H),2.84(s,1H),2.04-1.79(m,8H),1.79-1.69(m,2H),1.69-1.58(m,3H),1.58-1.42(m,5H).LCMS ESI(+)m/z：479.2(M+1+18).
实施例14
Figure BDA0002251731350000243
(R)-N-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)苯磺酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000251
步骤A：
将化合物(R)-1-(1-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(100mg，0.19mmol)溶解在6mL二氯甲烷中，冰浴和氮气保护下滴加三乙胺(76mg，0.76mmol)和苯基磺酰氯(62mg，0.35mmol)。室温搅拌8小时。室温搅拌1小时。加入10mL水，搅拌10分钟。分离有机相，水相用10mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相，5mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，TLC制备得到化合物(R)-1-(1-(4-(苯磺酰胺基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(78mg，产率22％)。LCMS ESI(+)m/z：651.2(M+1).
步骤B：
将化合物(R)-1-(1-(4-(苯磺酰胺基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(78mg，0.12mmol)溶解在3mL甲醇中，加入1N氢氧化钠溶液(1mL,1mmol)。室温搅拌16小时。用50mL二氯甲烷稀释反应液，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂。将残余物用TLC制备得到化合物(R)-N-((1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)苯磺酰胺(27mg，产率49％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.54(s,1H),7.88–7.84(m,2H),7.81(s,1H),7.70–7.61(m,3H),7.54(t,J＝3.0Hz,1H),6.48(d,J＝1.4Hz,1H),5.24(d,J＝6.2Hz,1H),5.17–5.08(m,1H),3.42(d,J＝12.7Hz,2H),3.13(d,J＝9.1Hz,1H),3.05(d,J＝8.9Hz,1H),2.79(t,J＝6.2Hz,2H),1.83(d,J＝11.2Hz,2H),1.53(d,J＝6.6Hz,3H),1.49–1.34(m,2H),1.23(s,1H).LCMS ESI(+)m/z：455.2(M+1).
实施例15
Figure BDA0002251731350000252
(R)-N-(1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)-N-甲基甲磺酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000261
步骤A：
将化合物(R)-1-(1-(4-(甲基磺酰胺基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(110mg，0.19mmol)溶解在3mLN,N-二甲基甲酰胺加入60％NaH(9mg,0.4mmol),室温搅拌4小时。冰浴和氮气保护下加入碘甲烷(32mg,0.22mmol),冰浴搅拌1小时。加入饱和氯化铵(1mL)淬灭反应，加入水(10mL)和乙酸乙酯(15mL)。分离有机相，乙酸乙酯(15mL)萃取三次。合并有机相，5mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯)，得到化合物(R)-1-(1-(4-(N-甲基甲磺酰胺基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(47mg，产率42％)。ESI(+)m/z：603.2(M+1).
步骤B：
将化合物(R)-1-(1-(4-(N-甲基甲磺酰胺基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(47mg，0.075mmol)溶解在3mL甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液(0.5mL,1mmol)。35℃搅拌4小时。用1N盐酸(1mL)调至中性。减压蒸除溶剂。将残余物用TLC制备得到化合物(R)-N-(1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)-N-甲基甲磺酰胺(15mg，产率47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.55(s,1H),7.56-7.46(m,1H),6.74(dd,J＝3.2,1.8Hz,1H),5.26(d,J＝6.2Hz,1H),5.19-5.13(m,1H),3.65-3.49(m,2H),3.21-3.16(m,1H),3.14-3.08(m,1H),3.04-2.97(m,2H),2.90(s,3H),2.85(s,3H),2.04-1.95(m,1H),1.95-1.85(m,2H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H),1.53-1.39(m,2H).LCMS ESI(+)m/z：407.1(M+1).
实施例16
Figure BDA0002251731350000262
N-((1-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)甲磺酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000271
步骤A：
将化合物4-氯-5-硝基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.32g，6.6mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.41g，26.4mmol)和1-氨基-4-羟甲基哌啶(1.03g，7.9mmol)加入到60mL异丙醇中(悬浊液)。在95℃下，搅拌反应16小时。反应完成后，冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化得化合物(1-((5-硝基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)甲醇(2.11g，产率71％)。LCMS ESI(+)m/z：446.2(M+1)。
步骤B：
将化合物(1-((5-硝基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)甲醇(2.11g,4.7mmol)加至45mL乙醇和15mL水的混合溶中，然后依次加入氯化铵固体(0.75g，14.1mmol)和铁粉(0.78g，14.1mmol)。升温至80℃，搅拌4小时。反应完成后，过滤反应液，并用适量乙酸乙酯洗涤滤渣。减压浓缩滤液，硅胶柱柱层析得到化合物(1-((5-氨基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)甲醇(1.47g，产率75％)。LCMS ESI(+)m/z：416.2(M+1).
步骤C：
氮气下将化合物(1-((5-氨基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)甲醇(200mg，0.48mmol)，原甲酸三乙酯(78mg，0.53mmol)加入到3mL乙酸中。室温搅拌反应2小时。将反应液滴加至饱和碳酸氢钠溶液(15mL)中，搅拌10分钟。用乙酸乙酯(15mL)萃取3次，合并有机相，饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂。将所得残余物硅胶柱柱层析得化合物(1-(6-对甲苯磺酰基咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲醇(135mg，产率66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝3.8Hz,1H),7.26-7.22(m,3H),6.94(s,1H),3.64(d,J＝6.1Hz,2H),3.44-3.34(m,2H),3.27-3.13(m,2H),2.34(d,J＝4.9Hz,4H),2.03-1.98(m,3H),1.69-1.59(m,3H),1.28-1.24(m,2H).LCMS ESI(+)m/z：426.2(M+1).
步骤D：
在冰浴冷却和氮气保护下向6mL甲苯中加入化合物(1-(6-对甲苯磺酰基咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲醇(135mg，0.32mmol)，DPPA(231mg，0.95mmol)和DBU(242mg，1.59mmol)。升温到100℃，搅拌2小时。减压浓缩反应液，将所得残余物硅胶柱柱层析得化合物1-(4-(叠氮基甲基)哌啶-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(69mg，产率48％)。LCMS ESI(+)m/z：451.2(M+1).
步骤E：
将化合物1-(4-(叠氮基甲基)哌啶-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(69mg，0.15mmol)溶于5mL甲醇，氮气保护下加入10％钯碳(35mg)。置换氢气。室温氢气氛围下搅拌2小时。抽滤，10mL甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗产物化合物((1-(6-对甲苯磺酰基咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲胺，直接用于下一步反应(52mg，产率80％)。LCMSESI(+)m/z：425.0(M+1).
步骤F：(化合物5)V1955-008
将化合物((1-(6-对甲苯磺酰基咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲胺(52mg，0.12mmol)溶解在5mL二氯甲烷中，冰浴和氮气保护下滴加三乙胺(37mg，0.38mmol)和甲基磺酰氯(18mg，0.16mmol)的二氯甲烷溶液(0.2mL)。冰浴下搅拌1小时。反应液直接硅胶柱柱层析(乙酸乙酯)，得到化合物N-((1-(6-对甲苯磺酰基咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)甲磺酰胺(50mg，产率81％)。LCMS ESI(+)m/z：503.0(M+1).
步骤G：
将化合物N-((1-(6-对甲苯磺酰基咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)甲磺酰胺(50mg，0.1mmol)溶解在3mL甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液(0.5mL,1.0mmol)。室温搅拌5小时。将反应液用1N盐酸调至中性。减压蒸除溶剂。将残余物用TLC制备得到化合物N-((1-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)甲磺酰胺(10mg，产率29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.65-8.52(m,2H),7.46-7.40(m,1H),7.17-7.08(m,1H),6.73(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),3.31-3.27(m,4H),3.00-2.92(m,5H),1.99-1.90(m,2H),1.76-1.64(m,1H),1.59-1.47(m,2H).LCMS ESI(+)m/z：349.2(M+1).
实施例17
Figure BDA0002251731350000281
N-((1-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)甲磺酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000282
步骤A：
将化合物(1-((5-氨基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)甲醇(1.25g，3mmol)，原甲酸三乙酯(1.4g，12mmol)加入到12mL乙酸中。氮气下室温搅拌3小时。将反应液减压蒸除溶剂。将所得残余物硅胶柱柱层析得到化合物(1-(2-甲基-6-甲苯磺酰基咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲醇(0.9g，产率68％)。LCMS ESI(+)m/z：440(M+1).
步骤B：
在室温和氮气保护下向40mL甲苯中加入化合物(1-(2-甲基-6-甲苯磺酰基咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲醇(0.9g，2.05mmol)，DBU(1.56g，10.25mmol)和DPPA(1.49g，6.15mmol)。升温到100℃，搅拌2小时。减压浓缩反应液，将所得残余物硅胶柱柱层析得化合物1-(4-(叠氮基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(0.785g，产率82％)。LCMS ESI(+)m/z：465(M+1).
步骤C：
将化合物1-(4-(叠氮基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(785mg，1.69mmol)溶于30mL甲醇，氮气保护下加入10％钯碳(78mg)。置换氢气。室温搅拌过夜。抽滤，10mL甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗产物化合物(1-(2-甲基-6-甲苯磺酰基咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲胺，直接用于下一步反应(785mg，产率100％)。LCMSESI(+)m/z：439(M+1).
步骤D：
将化合物(1-(2-甲基-6-甲苯磺酰基咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲胺(120mg，0.23mmol)溶解在5mL二氯甲烷中，冰浴和氮气保护下滴加三乙胺(71mg，0.71mmol)和甲基磺酰氯(54mg，0.34mmol)。零度搅拌1小时。加入10mL水，搅拌15分钟。分离有机相，水相用10mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相，5mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，TLC制备得到化合物(N-((1-(2-甲基-6-甲苯磺酰基咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)甲磺酰胺(90mg，产率76％)。LCMS ESI(+)m/z：518(M+1).
步骤E：
将化合物(N-((1-(2-甲基-6-甲苯磺酰基咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)甲磺酰胺(89mg，0.17mmol)溶解在4mL甲醇中，加入1N氢氧化钠溶液(0.5mL,)。75℃搅拌1小时。用1N盐酸中和至中性，减压蒸除溶剂。将残余物用TLC制备得到化合物N-((1-(2-甲基咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)甲基)甲磺酰胺(35mg，产率56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.86(s,1H),8.46(s,1H),7.49(t,J＝3.0Hz,1H),7.14(d,J＝5.9Hz,1H),6.61(s,1H),3.53(t,J＝10.4Hz,2H),3.32–3.27(m,3H),3.13(d,J＝10.3Hz,2H),2.95(d,J＝3.0Hz,2H),2.94(s,3H),1.94(d,J＝12.1Hz,2H),1.80(s,1H),1.47(d,J＝8.1Hz,2H).LCMS ESI(+)m/z：363(M+1).
实施例18
Figure BDA0002251731350000291
3-氰基-N-(1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)苯磺酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000301
步骤A：
将叔丁基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(4.33g，23.3mmol)溶解在30mL醋酸和10mL水中，在0℃下，缓慢滴加含有亚硝酸钠(3.21g，46.6mmol)的水溶液(20mL)，然后在氮气保护下，升到室温搅拌18小时。反应结束后，在0℃下加水淬灭，用乙酸乙酯(240mL)分三次萃取，过滤，旋干，纯化得到产物(1-亚硝基吡咯烷-3-基)叔丁基氨基甲酸叔丁酯(4.58g，产率93％)。LCMS ESI(+)m/z：216.1(M+1).
步骤B：
将化合物(1-亚硝基吡咯烷-3-基)叔丁基氨基甲酸叔丁酯(4.58g，21.3mmol)，锌粉(13.8g，213mmol)悬浮在醋酸(5mL)和甲醇(50mL)中，氮气保护下室温搅拌2小时。反应结束后，过滤，旋干，得到粗品(1-氨基吡咯烷-3-基)叔丁基氨基甲酸叔丁酯(4.28g，产率100％)。LCMS ESI(+)m/z：202.1(M+1).
步骤C：
将化合物(1-氨基吡咯烷-3-基)叔丁基氨基甲酸叔丁酯(7.75g,22mmol)溶在100mL异丙醇中，然后加入(1-氨基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.28g,21.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11g，85.3mmol)，升温到100℃搅拌20小时。反应结束后，旋干，柱层析纯化得化合物(1-((5-硝基-1-对甲苯磺酰基-1-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)叔丁基氨基甲酸酯(6.6g，产率60％)。LCMSESI(+)m/z：517.1(M+1).
步骤D：
将化合物1-((5-硝基-1-对甲苯磺酰基-1-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)叔丁基氨基甲酸酯(1.5g，2.9mmol),铁粉(977mg，17.4mmol)和氯化铵(311mg，5.8mmol)悬浮在12mL乙醇和4mL水中，在氮气保护下，升温到75℃搅拌1小时。反应结束后，过滤，旋干、柱层析纯化得到产物1-((5-氨基-1-对甲苯磺酰基-1-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)叔丁基氨基甲酸酯(770mg，产率55％)。LCMS ESI(+)m/z：487.1(M+1).
步骤E：
氮气下将R-乳酰胺(285mg，3.2mmol)和三乙基氧鎓四氟硼酸加入(608mg，3.2mmol)到15mL无水四氢呋喃中，30℃搅拌2小时。减压浓缩反应液。将残渣溶于10mL无水乙醇，氮气下加入化合物1-((5-氨基-1-对甲苯磺酰基-1-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)叔丁基氨基甲酸酯(770mg，1.6mmol)，75℃搅拌反应1小时。减压浓缩反应液。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和乙酸乙酯(15mL)，搅拌5分钟。分离有机相，用,45mL乙酸乙酯萃取3次水相。合并有机相，20mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析得化合物(1-(2-((R)-1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡啶-3-基)叔丁基氨基甲酸酯(536mg，产率62％)。LCMS ESI(+)m/z：573.2(M+1).
步骤F：
将化合物(1-(2-((R)-1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡啶-3-基)叔丁基氨基甲酸酯(536mg，0.94mmol)溶解在10mL二氯甲烷中，在0℃下加入三氟乙酸(10mL)，在氮气保护下，室温搅拌5小时。反应结束后，旋干，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，浓缩后得化合物(1R)-1-(1-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(400mg，产率97％)。LCMS ESI(+)m/z：441.2(M+1).
步骤G：
将化合物(1R)-1-(1-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(400mg，0.91mmol)溶解在10mL甲醇中，在0℃下加入氢氧化钠水溶液(2N，3mL)，在氮气保护下，30℃搅拌18小时。反应结束后，加水20mL，调pH到8-9，用二氯甲烷萃取(6×50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化得化合物(1R)-1-(1-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(167mg,产率64％)。LCMS ESI(+)m/z：287.2(M+1).
步骤H：
将化合物(1R)-1-(1-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(100mg，0.35mmol)溶在10mL无水二氯甲烷里，0℃下，加入三乙胺(177mg，1.75mmol)和3-氰基苯磺酰氯(53mg，0.26mmol).在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用乙酸乙酯(250mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物3-氰基-N-(1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)苯磺酰胺(非对映异构体，54mg，产率30％)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.71(s,1H),8.28(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.02-7.96(m,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.69(dd,J＝14.5,3.2Hz,1H),6.97(dd,J＝6.6,3.2Hz,0.4H),6.72(d,J＝3.2Hz,0.6H),5.45-5.38(m,0.6H),5.36-5.28(m,0.4H),4.41-4.29(m,1.2H),4.16-4.06(m,0.8H),3.82-3.42(m,8H),2.70-2.55(m,1.2H),2.46-2.35(m,0.8H),2.16-2.06(m,0.8H),2.05-1.89(m,1.2H),1.71-1.67(m,6H).LCMS ESI(+)m/z：452.1(M+1).
实施例19
Figure BDA0002251731350000311
N-(1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000312
步骤A：
将化合物(1-(2-((R)-1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡啶-3-基)叔丁基氨基甲酸酯(216mg，0.4mmol)溶在10mL无水二氯甲烷里，0℃下依次加入4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，三乙胺(122mg，1.2mmol)和乙酸酐(50mg，0.48mmol)，在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用二氯甲烷(100mL)分两次萃取，干燥，旋干，纯化得到化合物(1R)-1-(1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(226mg，产率97％)。LCMS ESI(+)m/z：583.1(M+1).
步骤B：
将化合物(1R)-1-(1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(226mg，0.39mmol)溶在20mL二氯甲烷里，冰浴下加入三氟乙酸(2mL)，在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，旋干得到粗品(1R)-1-(1-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(190mg，产率100％)。LCMS ESI(+)m/z：483.1(M+1).
步骤C：
将(1R)-1-(1-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(100mg，0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(135mg，1.05mmol)溶在10mL无水二氯甲烷里，0℃下滴加入甲磺酰氯(70mg，0.27mmol)，在氮气保护下，室温搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯(240mL)分三次萃取，干燥，旋干，得到化合物(1R)-1-(1-(3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-)乙酸乙酯(60mg，产率49％)。LCMS ESI(+)m/z：561.1(M+1).
步骤D：
将化合物(1R)-1-(1-(3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-)乙酸乙酯60mg，0.10mmol)溶在10mL甲醇里，加入氢氧化钠水溶液(2N，3mL),在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用乙酸乙酯(250mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得化合物N-(1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(非对映异构体，20mg，产率54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,2H),8.56(s,2H),7.52(s,2H),6.79(s,1H),6.54(s,1H),5.21(q,J＝6.4Hz,1H),5.12(q,J＝6.4Hz,1H),4.41-4.32(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.78-3.68(m,1H),3.67-3.57(m,1H),3.57-3.39(m,4H),3.30-3.20(m,2H),2.98(s,6H),2.71-2.59(m,1H),2.46-2.35(m,1H),2.20-2.10(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.62-1.52(m,6H).LCMS ESI(+)m/z：365.1(M+1).
实施例20
Figure BDA0002251731350000321
N-(1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000331
步骤A：
将(1R)-1-(1-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(100mg，0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(135mg，1.05mmol)溶在10mL无水二氯甲烷里，0℃下滴加入乙磺酰氯(35mg，0.27mmol)，在氮气保护下，室温搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯(240mL)分三次萃取，干燥，旋干，得到化合物(1R)-1-(1-(3-(乙基磺酰基)吡咯烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-)乙酸乙酯(80mg，产率66％)。LCMS ESI(+)m/z：576.1(M+1).
步骤B：
将化合物(1R)-1-(1-(3-(乙基磺酰基)吡咯烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-)乙酸乙酯80mg，0.14mmol)溶在10mL甲醇里，加入氢氧化钠水溶液(2N，3mL),在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用乙酸乙酯(250mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得化合物N-(1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(非对映异构体，20mg，产率38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,2H),8.55(s,2H),7.80(s,1H),7.67(s,1H),7.52(s,2H),6.80(s,1H),6.53(s,1H),5.38-5.26(m,2H),5.25-5.17(m,1H),5.16-5.07(m,1H),4.40-4.30(m,1H),4.16-4.06(m,1H),3.78-3.68(m,1H),3.67-3.57(m,1H),3.57-3.39(m,4H),3.30-3.20(m,2H),3.13-3.02(m,4H),2.71-2.59(m,1H),2.46-2.35(m,1H),2.22-2.12(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.63-1.50(m,6H),1.28-1.18(m,6H).LCMS ESI(+)m/z：379.1(M+1).
实施例21
Figure BDA0002251731350000332
N-(1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)环丙磺酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000333
步骤A：
将(1R)-1-(1-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(100mg，0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(135mg，1.05mmol)溶在10mL无水二氯甲烷里，0℃下滴加入环丙磺酰氯(38mg，0.27mmol)，在氮气保护下，室温搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯(240mL)分三次萃取，干燥，旋干，得到化合物(1R)-1-(1-(3-(乙基磺酰基)吡咯烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-)乙酸乙酯(60mg，产率49％)。LCMS ESI(+)m/z：576.1(M+1).
步骤B：
将化合物(1R)-1-(1-(3-(乙基磺酰基)吡咯烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-)乙酸乙酯60mg，0.1mmol)溶在10mL甲醇里，加入氢氧化钠水溶液(2N，3mL),在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，加入20mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯(150mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得化合物N-(1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(非对映异构体，20mg，产率50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,2H),8.55(s,2H),7.51(s,2H),6.82(s,1H),6.54(s,1H),5.21(q,J＝6.4Hz,1H),5.12(q,J＝6.4Hz,1H),4.40-4.30(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.78-3.68(m,1H),3.67-3.57(m,1H),3.57-3.39(m,4H),3.30-3.20(m,2H),2.71-2.59(m,3H),2.46-2.35(m,1H),2.22-2.12(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.63-1.50(m,6H),1.02-0.86(m,8H).LCMSESI(+)m/z：391.1(M+1).
实施例22
Figure BDA0002251731350000341
3-氰基-N-(1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000342
步骤A：
将化合物(1R)-1-(1-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(180mg，0.63mmol),HATU(359mg，0.94mol),间氰基苯甲酸(139mg，0.94mmol)溶在10mLN,N-二甲基甲酰胺中，0℃下，加入N,N-二异丙基乙胺(244mg，1.89mmol)。在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，加入20mL饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷(150mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得化合物3-氰基-N-(1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(非对映异构体，80mg，产率30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),12.02(s,1H),9.07(s,1H),9.00(s,1H),8.59(s,2H),8.35(s,2H),8.20(d,J＝8.0Hz,2H),8.10(d,J＝8.0Hz,2H),7.76-7.72(m,2H),7.57(brs,1H),7.53(brs,1H),6.85(s,1H),6.62(s,1H),5.30-5.22(m,1H),5.22-5.14(m,1H),4.98-4.85(m,1H),4.78-4.65(m,1H),3.87-3.55(m,8H),3.00(s,1H),2.89(s,1H),2.73-2.63(m,1H),2.62-2.5(m,1H),2.42-2.30(m,1H),2.26-2.15(m,1H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H),1.57(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS ESI(+)m/z：416.1(M+1).
实施例23
Figure BDA0002251731350000351
3-(((1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)氨基)甲基)苯甲腈
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000352
将化合物(1R)-1-(1-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙醇(100mg，0.35mmol),3-氰基苯甲醛(55mg，0.42mol)溶在10mL甲醇里，0℃下，加入0.5mL醋酸.在氮气保护下，室温搅拌16小时。再加入硼氢化钠(20mg，0.53mmol)，室温搅拌16小时。反应结束后，加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，然后用二氯甲烷(150mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得化合物3-(((1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)氨基)甲基)苯甲腈(非对映异构体，39mg，产率27％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1.25H),11.89(s,0.75H),8.55(s,2H),7.88(s,1.25H),7.84(s,0.75H),7.77-7.70(m,4H),7.57(t,J＝7.7Hz,2H),7.47(s,0.75H),7.43(s,1.25H),7.20(s,1.25H),6.46(s,0.75H),5.36-5.27(m,2H),5.24-5.07(m,2H),3.94-3.76(m,4H),3.75-3.35(m,8H),3.87-3.55(m,9H),3.28-3.18(m,1H),3.00-2.80(m,1H),2.30-2.18(m,1H),2.05-1.86(m,2H),1.60-1.52(m,6H).LCMS ESI(+)m/z：402.1(M+1).
实施例24
Figure BDA0002251731350000353
叔丁基((R)-1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000361
步骤A：
将(R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(10g，53.7mmol)溶解在60mL醋酸和20mL水的混合溶液中，在0℃下，缓慢滴加含有亚硝酸钠(7.41g，107.4mmol)的水溶液(40mL)，在氮气保护下，升到室温搅拌18小时。反应结束后，在0℃下加水淬灭，用乙酸乙酯(240mL)分三次萃取，过滤，旋干，纯化得到化合物(R)-(1-亚硝基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(9.57g，产率83％)。LCMS ESI(+)m/z：216.1(M+1).
步骤B：
将化合物(R)-(1-亚硝基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.58g，21.3mmol)，锌粉(13.8g，213mmol)悬浮在醋酸(5mL)和甲醇(50mL)中，氮气保护下室温搅拌2小时。反应结束后，过滤，旋干，得到粗品(R)-(1-氨基基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.28g)。LCMS ESI(+)m/z：202.1(M+1).
步骤C：
将上步所得(R)-(1-氨基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯溶在100mL异丙醇中，然后加入4-氯-5-硝基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7.85g，22.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(27.5g，213mmol)，升温到100℃搅拌20小时。反应结束后，旋干，纯化得到产物(R)-(1-((5-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7.3g，产率66％)。LCMS ESI(+)m/z：517.1(M+1).
步骤D：
将化合物(R)-(1-((5-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7.2g，14mmol),铁粉(4.6g，83.7mmol)和氯化铵(1.49g，27.9mmol)悬浮在60mL乙醇和15mL水中，在氮气保护下，升温到75℃搅拌1小时。反应结束后，过滤，旋干、纯化得到产物(R)-(1-((5-氨基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4g，产率59％)。LCMS ESI(+)m/z：487.1.
步骤E：
将三乙基氧嗡四氟化硼(2.35g，12.4mmol)和R-乳酰胺(1.1g，12.4mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，室温条件搅拌反应2小时。减压浓缩得到无色油状物，将其溶解在10mL无水乙醇中，加至溶解化合物(R)-(1-((5-氨基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，4.1mmol)的10mL乙醇中。升温至75℃搅拌反应1小时。反应完成后用碳酸氢钠水溶液淬灭，加入100mL水，用180mL乙酸乙酯分三次萃取。合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩滤液，硅胶柱柱层析得到化合物叔丁基((R)-1-(2-((R)-1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(2g，产率90％)。LCMS ESI(+)m/z：541.1.
步骤F：
将化合物叔丁基((R)-1-(2-((R)-1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(54mg，0.1mmol)溶在10mL甲醇里，加入氢氧化钠水溶液(2N，3mL),在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，加入20mL饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷(150mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物叔丁基((R)-1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(20mg，产率50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s，1H)，8.68(s,1H),7.65(s,1H),7.56-7.40(m,1H),6.63(s,1H),5.34-5.18(m,1H),4.32-4.1(m,1H),3.73-3.22(m,5H),2.66-2.28(m,1H),2.20-1.90(m,1H),1.59(t,J＝6.0Hz,3H),1.41(s,9H).LCMS ESI(+)m/z：387.1(M+1).
实施例25
Figure BDA0002251731350000371
1-叔丁基-3-((R)-1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)脲
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000372
步骤A：
将化合物叔丁基((R)-1-(2-((R)-1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(2g，3.7mmol)溶在20mL无水二氯甲烷里，0℃下，依次加入4-二甲氨基吡啶(50mg，0.4mmol)，三乙胺(1.3g，12.36mmol)和乙酸酐(2.5g，4.94mmol)，在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，然后用二氯甲烷(100mL)分两次萃取，干燥，旋干，纯化得化合物(R)-1-(1-((R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,1,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.6g，产率74％)。LCMSESI(+)m/z：583.1(M+1).
步骤B：
将化合物(R)-1-(1-((R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,1,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.6g，2.76mmol)溶在10mL二氯甲烷里，冰浴下加入三氟乙酸(2mL)，在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，旋干,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩得到粗品(R)-1-(1-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-乙酸乙酯(1.33g)。LCMS ESI(+)m/z：483.1(M+1).
步骤C：
将上步所得化合物(R)-1-(1-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-乙酸乙酯(96mg，0.2mmol)溶在10mL无水四氢呋喃里，在冰浴下滴加叔丁基异氰酸酯(40mg，0.4mmol)，在氮气保护下，室温搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯(240mL)分三次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(R)-1-(1-((R)-3-(3-(叔丁基)脲基)吡咯烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(60mg，产率51％)。LCMS ESI(+)m/z：582.1(M+1).
步骤D：
将化合物(R)-1-(1-((R)-3-(3-(叔丁基)脲基)吡咯烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(60mg，0.1mmol)溶在10mL甲醇里，加入氢氧化钠水溶液(2N，3mL),在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用乙酸乙酯(250mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得到化合物1-叔丁基-3-((R)-1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)脲(20mg，产率52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s，1H),8.74(s,1H),7.72(t,J＝3.0Hz,1H),6.67(s,1H),6.33(s,1H),5.73(s,1H),5.35-5.25(m，1H),4.56(s,1H),3.73-3.17(m,4H),2.67-2.31(m,1H),2.03-1.75(m,1H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H),1.21(s,9H).LCMS ESI(+)m/z：386.1(M+1).
实施例26
Figure BDA0002251731350000381
2,2-二氟-N-((R)-1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)环丙基甲酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000382
步骤A：
将化合物(R)-1-(1-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-乙酸乙酯(120mg，0.25mmol),HATU(142mg，0.37mol)，2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(36mg，0.30mmol)溶在5mLN,N-二甲基甲酰胺里，0℃下，加入N,N-二异丙基乙胺(161mg，1.25mmol)。在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，加水，用乙酸乙酯(240mL)分三次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(1R)-1-(1-((3R)-3-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(80mg，产率54％)。LCMS ESI(+)m/z：587.1(M+1).
步骤B：
将化合物(1R)-1-(1-((3R)-3-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(80mg，0.14mmol)溶在10mL甲醇里，加入氢氧化钠水溶液(2N,3mL),在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用二氯甲烷(250mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得化合物2,2-二氟-N-((R)-1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)环丙基甲酰胺(30mg，产率56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s，1H),8.81(d,J＝7.2Hz,1H),8.70(s,1H),7.68(s,1H),6.68(s,1H),5.33-5.22(m,1H),4.73-4.41(m,1H),3.75-3.48(m,5H),2.67-2.53(m,2H),2.12-1.89(m,3H),1.60(d,J＝6.5Hz,3H).LCMS ESI(+)m/z：391.1(M+1).
实施例27
Figure BDA0002251731350000391
1-(2,2-二氟乙基)3-((R)-1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)脲
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000392
步骤A：
将化合物(R)-1-(1-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-乙酸乙酯(120mg，0.25mmol)和三乙胺(253mg，2.5mmol)溶在10mLN,N-二甲基甲酰胺里，在冰浴下加入N,N'-羰基二咪唑(81mg，0.5mmol)，室温搅拌2小时，再往反应液里加入2,2-二氟乙氨(31mg，0.37mmol)，在氮气保护下，室温搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯(240mL)分三次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(R)-1-(1-((R)-3-(3-(2,2-二氟乙基)脲基)吡咯烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(60mg，产率51％)。LCMS ESI(+)m/z：590.1(M+1).
步骤B：
将化合物(R)-1-(1-((R)-3-(3-(2,2-二氟乙基)脲基)吡咯烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(60mg，0.1mmol)溶在10mL甲醇里，加入氢氧化钠水溶液(2N，3mL),在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用乙酸乙酯(250mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物1-(2,2-二氟乙基)3-((R)-1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)脲(25mg，产率64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s，1H),8.56(s,1H),7.51(t,J＝3.0Hz,1H),6.76-6.51(m,2H),6.38-6.22(m,1H),5.98(t,J＝56.4Hz,1H),5.26-5.08(m,1H),4.68-4.28(m,1H),3.66-3.20(m,7H),2.66-2.30(m,1H),2.10-1.82(m,1H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H).LCMS ESI(+)m/z：394.1(M+1).
实施例28
Figure BDA0002251731350000393
1-((R)-1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000401
步骤A：
将三光气(111mg，0.37mmol)溶在10mL无水二氯甲烷里，0℃下加入吡啶(198mg，2.5mmol)，再加入2,2,2-三氟乙氨(111mg，1.12mmol)，室温搅拌2小时，然后加入化合物(R)-1-(1-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-乙酸乙酯(120mg，0.25mmol)，在氮气保护下，60℃搅拌1小时。反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯(250mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(R)-1-(6-对甲苯磺酰基-1-((R)-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)吡咯烷-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(61mg，产率40％)。LCMSESI(+)m/z：608.1(M+1).
步骤B：
将化合物(1R)-1-(6-甲苯磺酰基-1-(3-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)吡咯烷-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(61mg，0.1mmol)溶在10mL甲醇里，加入氢氧化钠水溶液(2N，3mL),在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用乙酸乙酯(250mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物1-((R)-1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(20mg，产率48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),8.55(s,1H),7.50(s,1H),6.86-6.55(m,2H),6.52(s,1H),5.36-5.26(m,1H),5.26-5.08(m,1H),4.63-4.30(m,1H),3.90-3.10(m,6H),2.68-2.32(m,1H),2.09-1.89(m,1H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H).LCMS ESI(+)m/z：412.1(M+1).
实施例29
Figure BDA0002251731350000402
1-((R)-1-(2-((S)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000403
步骤A：
将三乙基氧嗡四氟化硼(633mg，3.3mmol)和S-乳酰胺(297mg，3.3mmol)溶解在20mL四氢呋喃中，室温条件搅拌反应2小时。减压浓缩得到无色油状物，将其溶解在10mL无水乙醇中，加至溶解化合物(R)-(1-((5-氨基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(540mg，1.1mmol)的10mL乙醇中。升温至75℃搅拌反应1小时。反应完成后用碳酸氢钠水溶液淬灭，加入100mL水，用180mL乙酸乙酯分三次萃取。合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩滤液，硅胶柱柱层析得到化合物叔丁基((R)-1-(2-((S)-1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(590mg，产率98％)。LCMS ESI(+)m/z：541.1.
步骤B：
将化合物叔丁基((R)-1-(2-((S)-1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(590mg，1.1mmol)溶在15mL无水二氯甲烷里，0℃下，依次加入4-二甲氨基吡啶(13mg，0.11mmol)，三乙胺(330mg，3.3mmol)和乙酸酐(168mg，1.65mmol)，在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，然后用二氯甲烷(100mL)分两次萃取，干燥，旋干，纯化得化合物(S)-1-(1-((R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,1,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(530mg，产率83％)。LCMSESI(+)m/z：583.1(M+1).
步骤C：
将化合物(S)-1-(1-((R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,1,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(530mg，0.91mmol)溶在10mL二氯甲烷里，冰浴下加入三氟乙酸(2mL)，在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，旋干,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩得到粗品(S)-1-(1-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-乙酸乙酯(439mg，产率100％)。LCMS ESI(+)m/z：483.1(M+1).
步骤D：
将三光气(410mg，1.37mmol)溶在10mL无水二氯甲烷里，0℃下加入吡啶(720mg，9.1mmol)，再加入2,2,2-三氟乙氨(500mg，4.1mmol)，室温搅拌2小时，然后加入化合物(S)-1-(1-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-乙酸乙酯(439mg，0.91mmol)，在氮气保护下，60℃搅拌1小时。反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯(250mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(S)-1-(6-对甲苯磺酰基-1-((R)-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)吡咯烷-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(160mg，产率29％)。LCMSESI(+)m/z：608.1(M+1).
步骤E：
将化合物(S)-1-(6-对甲苯磺酰基-1-(R)-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)吡咯烷-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(160mg，0.26mmol)溶在10mL甲醇里，加入氢氧化钠水溶液(2N，3mL),在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用乙酸乙酯(250mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物1-((R)-1-(2-((S)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(60mg，产率55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s，1H),8.56(s,1H),7.50(t,J＝2.9Hz,1H),6.86-6.55(m,2H),6.53(s,1H),5.36-5.26(m,1H),5.26-5.08(m,1H),4.63-4.30(m,1H),3.90-3.06(m,6H),2.68-2.32(m,1H),2.09-1.89(m,1H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H).LCMSESI(+)m/z：412.1(M+1).
实施例30
Figure BDA0002251731350000421
1-((S)-1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000422
步骤A：
将(S)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(4.66g，25mmol)溶解在30mL醋酸和10mL水的混合溶液中，在0℃下，缓慢滴加含有亚硝酸钠(3.45g，50mmol)的水溶液(20mL)，在氮气保护下，升到室温搅拌18小时。反应结束后，在0℃下加水淬灭，用乙酸乙酯(240mL)分三次萃取，过滤，旋干，纯化得到化合物(S)-(1-亚硝基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.6g，产率85％)。LCMS ESI(+)m/z：216.1(M+1).
步骤B：
将化合物(S)-(1-亚硝基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.6g，21.4mmol)，锌粉(13.6g，214mmol)悬浮在醋酸(5mL)和甲醇(50mL)中，氮气保护下室温搅拌2小时。反应结束后，过滤，旋干，得到粗品(S)-(1-氨基基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.3g)。LCMS ESI(+)m/z：202.1(M+1).
步骤C：
将上步所得(S)-(1-氨基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯溶在100mL异丙醇中，然后加入4-氯-5-硝基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(7.13g，20.5mmol)和二异丙基乙胺(27.6g，214mmol)，升温到100℃搅拌20小时。反应结束后，旋干，纯化得到产物(S)-(1-((5-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7.0g，产率63％)。LCMS ESI(+)m/z：517.1(M+1).
步骤D：
将化合物(S)-(1-((5-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7.0g，13.6mmol),铁粉(4.56g，81.4mmol)和氯化铵(1.45g，27.1mmol)悬浮在60mL乙醇和15mL水中，在氮气保护下，升温到75℃搅拌1小时。反应结束后，过滤，旋干、纯化得到产物(S)-(1-((5-氨基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.6g，产率70％)。LCMS ESI(+)m/z：487.1.
步骤E：
将三乙基氧嗡四氟化硼(2.70g,14.2mmol)和R-乳酰胺(1.26g,14.2mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，室温条件搅拌反应2小时。减压浓缩得到无色油状物，将其溶解在10mL无水乙醇中，加至溶解化合物(S)-(1-((5-氨基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g,4.7mmol)的10mL乙醇中。升温至75℃搅拌反应1小时。反应完成后用碳酸氢钠水溶液淬灭，加入100mL水，用180mL乙酸乙酯分三次萃取。合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩滤液，硅胶柱柱层析得到化合物叔丁基((S)-1-(2-((R)-1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(2.2g，产率86％)。LCMS ESI(+)m/z：541.1.
步骤F：
将化合物叔丁基((S)-1-(2-((R)-1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(2.2g，4.1mmol)溶在15mL无水二氯甲烷里，0℃下，依次加入4-二甲氨基吡啶(50mg，0.4mmol)，三乙胺(1.23g，12.2mmol)和乙酸酐(496mg,4.9mmol)，在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，然后用二氯甲烷(100mL)分两次萃取，干燥，旋干，纯化得化合物(R)-1-(1-((S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,1,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.7g，产率72％)。LCMSESI(+)m/z：583.1(M+1).
步骤G：
将化合物(R)-1-(1-((S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,1,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(500mg，0.86mmol)溶在10mL二氯甲烷里，冰浴下加入三氟乙酸(2mL)，在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，旋干,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩得到粗品(R)-1-(1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-乙酸乙酯(414mg，产率100％)。LCMS ESI(+)m/z：483.1(M+1).
步骤H：
将三光气(410mg，1.37mmol)溶在10mL无水二氯甲烷里，0℃下加入吡啶(720mg，9.1mmol)，再加入2,2,2-三氟乙氨(500mg，4.1mmol)，室温搅拌2小时，然后加入化合物(R)-1-(1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-乙酸乙酯(414mg，0.86mmol)，在氮气保护下，60℃搅拌1小时。反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯(250mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(R)-1-(6-对甲苯磺酰基-1-((S)-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)吡咯烷-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(180mg，产率34％)。LCMSESI(+)m/z：608.1(M+1).
步骤I：
将化合物(R)-1-(6-对甲苯磺酰基-1-(S)-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)吡咯烷-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(180mg，0.30mmol)溶在10mL甲醇里，加入氢氧化钠水溶液(2N，3mL),在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用乙酸乙酯(250mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物1-((S)-1-(2-((R)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(50mg，产率41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s，1H),8.56(s,1H),7.51(t,J＝2.8Hz,1H),6.90-6.58(m,2H),6.53(s,1H),5.36-5.26(m,1H),5.26-5.08(m,1H),4.63-4.30(m,1H),3.90-3.40(m,6H),2.68-2.32(m,1H),2.12-1.82(m,1H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H).LCMSESI(+)m/z：412.1(M+1).
实施例31
Figure BDA0002251731350000441
1-((S)-1-(2-((S)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000442
步骤A：
将三乙基氧嗡四氟化硼(2.70g,14.2mmol)和S-乳酰胺(1.26g,14.2mmol)溶解在20mL四氢呋喃中，室温条件搅拌反应2小时。减压浓缩得到无色油状物，将其溶解在10mL无水乙醇中，加至溶解化合物(R)-(1-((5-氨基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g，4.7mmol)的10mL乙醇中。升温至75℃搅拌反应1小时。反应完成后用碳酸氢钠水溶液淬灭，加入100mL水，用180mL乙酸乙酯分三次萃取。合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩滤液，硅胶柱柱层析得到化合物叔丁基((S)-1-(2-((S)-1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(1.69g，产率66％)。LCMS ESI(+)m/z：541.1.
步骤B：
将化合物叔丁基((S)-1-(2-((S)-1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(1.69g，3.1mmol)溶在20mL无水二氯甲烷里，0℃下，依次加入4-二甲氨基吡啶(37mg，0.3mmol)，三乙胺(945mg，9.4mmol)和乙酸酐(382mg,3.7mmol)，在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，然后用二氯甲烷(100mL)分两次萃取，干燥，旋干，纯化得化合物(S)-1-(1-((R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,1,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.4g，产率77％)。LCMSESI(+)m/z：583.1(M+1).
步骤C：
将化合物(S)-1-(1-((S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,1,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(190mg，0.33mmol)溶在10mL二氯甲烷里，冰浴下加入三氟乙酸(2mL)，在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，旋干,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩得到粗品(S)-1-(1-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-乙酸乙酯(157mg，产率100％)。LCMS ESI(+)m/z：483.1(M+1).
步骤D：
将三光气(148mg，0.5mmol)溶在10mL无水二氯甲烷里，0℃下加入吡啶(261mg，3.3mmol)，再加入2,2,2-三氟乙氨(180mg，1.5mmol)，室温搅拌2小时，然后加入化合物(S)-1-(1-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-乙酸乙酯(157mg，0.33mmol)，在氮气保护下，60℃搅拌1小时。反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯(250mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(S)-1-(6-对甲苯磺酰基-1-((S)-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)吡咯烷-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(60mg，产率30％)。LCMSESI(+)m/z：608.1(M+1).
步骤E：
将化合物(S)-1-(6-对甲苯磺酰基-1-(S)-3-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)吡咯烷-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(160mg，0.1mmol)溶在10mL甲醇里，加入氢氧化钠水溶液(2N，2mL),在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用乙酸乙酯(250mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物1-((S)-1-(2-((S)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(35mg，产率86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),8.56(s,1H),7.50(t,J＝2.9Hz,1H),6.86-6.55(m,2H),6.52(s,1H),5.36-5.26(m,1H),5.26-5.08(m,1H),4.63-4.30(m,1H),3.90-3.10(m,6H),2.68-2.32(m,1H),2.09-1.89(m,1H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H).LCMSESI(+)m/z：412.1(M+1).
实施例32
Figure BDA0002251731350000451
1-((R)-1-(2-((S)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000452
步骤A：
将化合物(R)-(1-((5-氨基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g,4.12mmol)，原甲酸三乙酯(2mL)和吡啶盐酸盐(48mg，0.42mmol)溶在40mL甲苯中，升温到115℃搅拌2小时。反应结束后，旋干、纯化得到化合物(R)-(1-(6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，产率73％)。LCMSESI(+)m/z：497.1.
步骤B：
将化合物(R)-(1-(6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3mmol)溶在20mL二氯甲烷里，冰浴下加入三氟乙酸(2mL)，在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，旋干，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩得到粗品(R)-1-(6-甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-胺(1.0g，产率84％)。LCMS ESI(+)m/z：397.1(M+1).
步骤C：
将三光气(135mg，0.45mmol)溶在无水二氯甲烷里，0℃下加入吡啶(237mg，3mmol)，再加入2,2,2-三氟乙氨(135mg，1.35mmol)，室温搅拌2小时，然后加入化合物(R)-1-(6-甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-胺(120mg，0.3mmol)，在氮气保护下，60℃搅拌1小时。反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯(250mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得到化合物(R)-1-(1-(6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(60mg，产率38％)。LCMS ESI(+)m/z：522.1(M+1).
步骤D：
将化合物(R)-1-(1-(6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(60mg，0.12mmol)溶在10mL甲醇里，加入氢氧化钠水溶液(2N，3mL),在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用乙酸乙酯(250mL)分五次萃取，干燥，旋干，纯化得到化合物1-((R)-1-(2-((S)-1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)吡咯烷-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(24mg，产率57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s，1H),8.57(s,1H),8.48(s,1H),7.46(t,J＝2.8Hz,1H),6.77-6.74(m,2H),6.59(t,J＝6.5Hz,1H),4.50-4.38(m,1H),3.91-3.79(m,2H),3.66-3.58(m,1H),3.55-3.49(m,1H),3.45-3.37(m,1H),3.25-3.20(m,1H),2.48-2.44(m,1H),1.92-1.83(m,1H).LCMS ESI(+)m/z：368.1(M+1).
实施例33
Figure BDA0002251731350000461
(R)-1-(1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000462
步骤A：
将化合物(R)-1-(1-(4-氨基哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙基乙酯(449mg，0.91mmol)溶在无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)里，0℃下加入三乙胺(284mg，2.81mmol)和N,N'-羰基二咪唑(220mg，1.36mmol)，室温搅拌2小时，再加入2,2,2-三氟乙氨(135mg，1.36mmol)，升到室温度搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，用二氯甲烷(240mL)分三次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(R)-1-(6-对甲苯磺酰基-1-(4-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)哌啶-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(200mg，产率35％)。LCMSESI(+)m/z：622.1(M+1).
步骤B：
将化合物(R)-1-(6-对甲苯磺酰基-1-(4-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)哌啶-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(200mg，0.32mmol)溶在15mL甲醇里，加入氢氧化钠水溶液(2N，4mL),在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用二氯甲烷(500mL)分十次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(R)-1-(1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(50mg，产率36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.55(s,1H),7.52(t,J＝2.9Hz,1H),6.69(dd,J＝3.1,1.5Hz,1H),6.48(t,J＝6.3Hz,1H),6.32(d,J＝7.4Hz,1H),5.28(d,J＝6.3Hz,1H),5.16(t,J＝6.5Hz,1H),3.96-3.55(m,5H),3.21-3.05(m,2H),2.06-1.96(m,2H),1.76-1.66(m,2H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS ESI(+)m/z：426.1(M+1).
实施例34
Figure BDA0002251731350000471
(S)-1-(1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000472
步骤A：
将三乙基氧嗡四氟化硼(1.14g，6mmol)和S-乳酰胺(534mg，6mmol)溶解在20mL四氢呋喃中，室温条件搅拌反应2小时。减压浓缩得到无色油状物，将其溶解在10mL无水乙醇中，加至溶解化合物(1-((5-氨基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.0mmol)的10mL乙醇中。升温至75℃搅拌反应1小时。反应完成后用碳酸氢钠水溶液淬灭，加入100mL水，用180mL乙酸乙酯分三次萃取。合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩滤液，硅胶柱柱层析得到化合物(S)-叔丁基(1-(2-(1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(1.01g，产率91％)。LCMS ESI(+)m/z：555.1.
步骤B：
将化合物((R)-叔丁基(1-(2-(1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(520mg,0.94mmol)溶在20mL无水二氯甲烷里，0℃下，依次加入4-二甲氨基吡啶(11mg，0.094mmol)，三乙胺(285mg，2.82mmol)和乙酸酐(115mg，1.13mmol)，在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用二氯甲烷(100mL)分两次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(S)-1-(1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(800mg，产率73％)。LCMS ESI(+)m/z：597.1(M+1).
步骤C：
将化合物(S)-1-(1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(800mg，1.34mmol)溶在20mL二氯甲烷里，冰浴下加入三氟乙酸(3mL)，在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，旋干溶剂，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩的得到粗品(S)-1-(1-(4-氨基哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙基乙酯(665mg，产率100％)。LCMS ESI(+)m/z：497.1(M+1).
步骤D：
将化合物(S)-1-(1-(4-氨基哌啶-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙基乙酯(665mg，1.34mmol)溶在无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)里，0℃下加入三乙胺(667mg，6.7mmol)和N,N'-羰基二咪唑(434mg，2.68mmol)，室温搅拌2小时，再加入2,2,2-三氟乙氨(159mg，1.61mmol)，升到室温度搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，用二氯甲烷(240mL)分三次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(S)-1-(6-对甲苯磺酰基-1-(4-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)哌啶-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(385mg，产率46％)。LCMSESI(+)m/z：622.1(M+1).
步骤E：
将化合物(S)-1-(6-对甲苯磺酰基-1-(4-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)哌啶-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(385mg，0.62mmol)溶在15mL甲醇里，加入氢氧化钠水溶液(2N，4mL),在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用二氯甲烷(500mL)分十次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(S)-1-(1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(60mg，产率22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.55(s,1H),7.52(t,J＝2.9Hz,1H),6.69(dd,J＝3.1,1.5Hz,1H),6.49(t,J＝6.3Hz,1H),6.33(d,J＝7.4Hz,1H),5.28(d,J＝6.3Hz,1H),5.16(t,J＝6.5Hz,1H),3.96-3.55(m,5H),3.21-3.05(m,2H),2.06-1.96(m,2H),1.76-1.66(m,2H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS ESI(+)m/z：426.1(M+1).
实施例35
Figure BDA0002251731350000481
(R)-1-(1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000491
步骤A：
将化合物N-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(3.3g，19.2mmol)溶解在30mL醋酸和10mL水中，在0℃下，缓慢滴加含有亚硝酸钠(2.65g，38.4mmol)的水溶液(20mL)，然后在氮气保护下，升到室温搅拌18小时。反应结束后，在0℃下加水淬灭，用乙酸乙酯(240mL)分三次萃取，过滤，旋干，纯化得到产物(1-亚硝基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.5g，产率90％)。LCMS ESI(+)m/z：202.1(M+1).
步骤B：
将化合物(1-亚硝基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.5g，17.4mmol)，锌粉(11.3g，174mmol)悬浮在醋酸(10mL)和甲醇(30mL)中，氮气保护下室温搅拌2小时。反应结束后，过滤，旋干，得到粗品(1-氨基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.25g，产率100％)。LCMS ESI(+)m/z：188.1(M+1).
步骤C：
将化合物(1-氨基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.25g，17.4mmol)，4-氯-5-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.8g，16.5mmol)和二异丙基乙胺(22.4g，174mmol)溶在100mL异丙醇中，升温到100℃搅拌20小时。反应结束后，旋干，纯化得到产物(1-((5-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.56g，产率19％)。LCMS ESI(+)m/z：503.1(M+1).
步骤D：
将化合物(1-((5-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.56g，3.1mmol),铁粉(1.39g，24.9mmol)和氯化铵(332mg，6.2mmol)悬浮在30mL乙醇和10mL水中，在氮气保护下，升温到75℃搅拌1小时。反应结束后，过滤，旋干、纯化得到产物(1-((5-氨基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(930mg，产率63％)。LCMS ESI(+)m/z：473.1.
步骤E：
将三乙基氧嗡四氟化硼(562mg，2.96mmol)和R-乳酰胺(263mg，2.96mmol)溶解在20mL四氢呋喃中，室温条件搅拌反应2小时。减压浓缩得到无色油状物，将其溶解在10mL无水乙醇中，加至溶解化合物(1-((5-氨基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(465mg,0.99mmol)的10mL乙醇中。升温至75℃搅拌反应1小时。反应完成后用碳酸氢钠水溶液淬灭，加入100mL水，用180mL乙酸乙酯分三次萃取。合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩滤液，硅胶柱柱层析得到化合物(R)-(1-(2-(1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(510mg，产率100％)。LCMS ESI(+)m/z：527.1.
步骤F：
将化合物(R)-(1-(2-(1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(510mg，0.98mmol)溶在20mL无水二氯甲烷里，0℃下，依次加入4-二甲氨基吡啶(12mg，0.1mmol)，三乙胺(990mg，9.8mmol)和乙酸酐(130mg，1.27mmol)，在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用二氯甲烷(100mL)分两次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(R)-1-(1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(499mg，产率90％)。LCMS ESI(+)m/z：569.1(M+1).
步骤G：
将化合物(R)-1-(1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(499mg，0.88mmol)溶在10mL二氯甲烷里，冰浴下加入三氟乙酸(3mL)，在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，旋干溶剂，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩得到粗品(R)-1-(1-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(419mg，产率100％)。LCMS ESI(+)m/z：469.1(M+1).
步骤H：
将化合物(R)-1-(1-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(412mg，0.88mmol)溶在10mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入三乙胺(889mg，8.8mmol)和N,N'-羰基二咪唑(214mg，1.32mmol)，室温搅拌2小时，再加入2,2,2-三氟乙氨(113mg，1.24mmol)，升到室温度搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，用二氯甲烷(240mL)分三次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(R)-1-(6-甲苯磺酰基-1-(3-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)氮杂环丁烷-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(200mg，产率38％)。LCMS ESI(+)m/z：594.1(M+1).
步骤I：
将化合物(R)-1-(6-甲苯磺酰基-1-(3-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)氮杂环丁烷-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(200mg，0.34mmol)溶在15mL甲醇里，加入氢氧化钠水溶液(2N，3mL),在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用二氯甲烷(500mL)分十次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(R)-1-(1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(30mg，21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),8.56(s,1H),7.55(t,J＝2.9Hz,1H),7.26(d,J＝5.6Hz,1H),6.85(dd,J＝3.0,1.3Hz,1H),6.77(t,J＝6.4Hz,1H),5.31(d,J＝6.3Hz,1H),5.22-5.15(m,1H),4.58-4.48(m,1H),4.44-4.34(m,2H),4.15-4.02(m,2H),3.95-3.82(m,2H),1.54(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS ESI(+)m/z：398.1(M+1).
实施例36
Figure BDA0002251731350000501
(S)-1-(1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000511
步骤A：
将三乙基氧嗡四氟化硼(562mg，2.96mmol)和S-乳酰胺(263mg，2.96mmol)溶解在20mL四氢呋喃中，室温条件搅拌反应2小时。减压浓缩得到无色油状物，将其溶解在10mL无水乙醇中，加至溶解化合物(1-((5-氨基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(465mg,0.99mmol)的10mL乙醇中。升温至75℃搅拌反应1小时。反应完成后用碳酸氢钠水溶液淬灭，加入100mL水，用180mL乙酸乙酯分三次萃取。合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩滤液，硅胶柱柱层析得到化合物(S)-(1-(2-(1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(515mg，产率100％)。LCMS ESI(+)m/z：527.1.
步骤B：
将化合物(S)-(1-(2-(1-羟乙基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(515mg，0.98mmol)溶在20mL无水二氯甲烷里，0℃下，依次加入4-二甲氨基吡啶(12mg，0.1mmol)，三乙胺(990mg，9.8mmol)和乙酸酐(130mg，1.27mmol)，在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用二氯甲烷(100mL)分两次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(S)-1-(1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(540mg，产率97％)。LCMS ESI(+)m/z：569.1(M+1).
步骤G：
将化合物(S)-1-(1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲苯磺酰-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(540mg，0.95mmol)溶在10mL二氯甲烷里，冰浴下加入三氟乙酸(3mL)，在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，旋干溶剂，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩得到粗品(S)-1-(1-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(445mg，产率100％)。LCMS ESI(+)m/z：469.1(M+1).
步骤H：
将化合物(S)-1-(1-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(445mg，0.95mmol)溶在10mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入三乙胺(960mg，9.5mmol)和N,N'-羰基二咪唑(231mg，1.43mmol)，室温搅拌2小时，再加入2,2,2-三氟乙氨(122mg，1.24mmol)，升到室温度搅拌18小时。反应结束后，加水淬灭，用二氯甲烷(240mL)分三次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(R)-1-(6-甲苯磺酰基-1-(3-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)氮杂环丁烷-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(150mg，产率27％)。LCMS ESI(+)m/z：594.1(M+1).
步骤I：
将化合物(S)-1-(6-甲苯磺酰基-1-(3-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)氮杂环丁烷-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸乙酯(150mg，0.25mmol)溶在15mL甲醇里，加入氢氧化钠水溶液(2N，3mL),在氮气保护下，室温搅拌16小时。反应结束后，用二氯甲烷(500mL)分十次萃取，干燥，旋干，纯化得到产物(R)-1-(1-(2-(1-羟乙基)咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(30mg，30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),8.56(s,1H),7.55(t,J＝2.9Hz,1H),7.26(d,J＝5.6Hz,1H),6.85(dd,J＝3.0,1.3Hz,1H),6.77(t,J＝6.4Hz,1H),5.31(d,J＝6.3Hz,1H),5.22-5.15(m,1H),4.58-4.48(m,1H),4.44-4.34(m,2H),4.15-4.02(m,2H),3.95-3.82(m,2H),1.54(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS ESI(+)m/z：398.1(M+1).
实施例37
Figure BDA0002251731350000521
3-((4-乙基-3-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)咪唑啉-1-基)磺酰基)苯甲腈
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000522
步骤A：
将化合物4-氯-5-硝基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.80g，13.7mmol)，叔丁氧羰基肼(1.98g，15.0mmol)，N,N-二甲胺基吡啶(3.81mL，27.3mmol)加入100mL异丙醇中。在85℃氮气保护下搅拌16小时。反应结束后，减压蒸除溶剂。将所得残余物硅胶柱柱层析得到化合物2-(5-硝基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]-4-基)肼基叔丁酯(4.56g，产率75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(s,1H),9.11(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝4.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),6.96(d,J＝4.1Hz,1H),6.68(s,1H),2.40(s,3H),1.46(s,9H).LCMS ESI(+)m/z：448.1(M+1).
步骤B：
将化合物2-(5-硝基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]-4-基)肼基叔丁酯(4.56g，10.2mmol)溶于250mL甲醇，在氮气下加入10％钯碳(2.78g)。将混合物在氢气氛围下室温搅拌16小时。过滤反应液，甲醇(20mL)洗涤2次。将滤液减压蒸除溶剂，得到化合物2-(5-氨基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]-4-基)肼基叔丁酯(4.25g，产率100％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.87(s,1H),7.49(d,J＝4.1Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,3H),6.69(d,J＝4.1Hz,1H),6.56(s,2H),2.36(s,4H),1.43(s,9H).LCMS ESI(+)m/z：418.1(M+1).
步骤C：
将化合物2-(5-氨基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]-4-基)肼基叔丁酯(4.25g，10.2mmol)，原甲酸三乙酯(1.81g，12.2mmol)和吡啶盐酸盐(116mg，1.0mmol)加入到150mL甲苯中。氮气下升至115℃搅拌2小时。反应结束后，将反应液减压蒸除溶剂。将所得残余物硅胶柱柱层析得化合物叔丁基(6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)氨基甲酸酯(4.35g，产率100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,2H),7.91(brs,1H),7.91(s,1H),7.58(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(d,J＝2.8Hz,1H),2.35(s,3H),1.49(s,9H).LCMS ESI(+)m/z：428.1(M+1).
步骤D：
将化合物叔丁基(6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)氨基甲酸酯(3.69g，8.63mmol)溶解在400mL丙酮中，加入氢氧化钠(726mg，13.0mmol)粉末，室温搅拌10分钟。向反应液中加入2-溴丁酸乙酯(5.05g，25.9mmol)，室温搅拌1.5小时。抽滤反应液，用二氯甲烷(50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，将所得残余物硅胶柱柱层析得到化合物乙基2-((叔丁氧羰基)(6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)氨基)丁酸甲酯(4.08g，产率87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.38(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝4.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),6.69(d,J＝3.9Hz,1H),4.98-4.79(m,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),2.38(s,3H),1.59-1.48(m,2H),1.36(t,J＝9.2,5.1Hz,3H),1.33-1.12(m,9H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H).LCMS ESI(+)m/z：542.2(M+1).
步骤E：
将化合物乙基2-((叔丁氧羰基)(6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)氨基)丁酸甲酯(4.08g，7.53mmol)溶解在33mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中(体积比为10比1)，在冰浴下滴加4N的氯化氢的二氧六环溶液(15mL)。在氮气保护下升至室温搅拌16小时。减压浓缩反应液。加入80mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌5分钟。用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩滤液得到化合物乙基2-((6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)氨基)丁酸甲酯(3.10g，产率93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,2H),8.03(s,1H),7.77(d,J＝3.9Hz,1H),7.27(s,1H),7.25(s,1H),6.91(d,J＝4.0Hz,1H),5.74(d,J＝7.8Hz,1H),4.33-4.16(m,2H),3.85-3.76(m,1H),2.35(s,3H),1.92-1.82(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.14(t,J＝7.4Hz,3H).LCMS ESI(+)m/z：442.1(M+1).
步骤F：
将化合物乙基2-((6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)氨基)丁酸甲酯(3.10g，7.02mmol)溶解在200mL乙醇中，在冰浴，氮气保护下下加入硼氢化钠(797mg,21.1mmol)，室温搅拌48小时。在O℃下向反应中滴加1N稀盐酸溶液，将反应液调节至中性。加入50mL水，室温搅拌。用1N稀盐酸调至中性，减压蒸除溶剂。用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱柱层析得化合物2-((6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)氨基)丁基-1-醇(1.97g，产率69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.30(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.92(d,J＝4.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.16(d,J＝4.0Hz,1H),6.95(d,J＝2.7Hz,1H),4.89(t,J＝5.0Hz,1H),3.54-3.44(m,1H),3.37-3.34(m,1H),3.23-3.15(m,1H),2.33(s,3H),1.42-1.32(m,2H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H).LCMS ESI(+)m/z：400.1(M+1).
步骤G：
在冰浴冷却和氮气保护下向120mL甲苯中加入化合物2-((6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)氨基)丁基-1-醇(1.72g，4.31mmol)，DBU(3.28g，21.5mmol)和DPPA(3.55g，12.9mmol)。升温到75℃，搅拌16小时。减压浓缩反应液，将所得残余物硅胶柱柱层析得到化合物N-(1-叠氮丁-2-基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)-胺(1.10g，产率60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.96(s,1H),7.81(d,J＝4.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝4.0Hz,1H),5.41(s,1H),3.68(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H),3.47-3.34(m,2H),1.52-1.41(m,2H),0.91(t,J＝7.5Hz,3H).LCMS ESI(+)m/z：425.1(M+1).
步骤H：
将化合物N-(1-叠氮丁-2-基)-6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)-胺(1.10g，2.59mmol)溶解在200mL甲醇中，氮气保护下加入10％钯碳(220mg)。置换氢气，在氢气氛围下室温搅拌6小时。抽滤，用20mL甲醇洗涤滤饼。减压浓缩滤液得化合物N2-(6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)丁烷-1,2-二胺(1.03g，产率100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.97(s,1H),7.76(d,J＝3.9Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝4.0Hz,1H),5.99(d,J＝2.0Hz,1H),3.15(s,1H),3.09(dd,J＝13.1,3.3Hz,1H),2.64(dd,J＝13.1,8.8Hz,1H),2.36(s,3H),1.44-1.27(m,3H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H).LCMS ESI(+)m/z：399.1(M+1).
步骤I：
将化合物N2-(6-对甲苯磺酰咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)丁烷-1,2-二胺(1.03g，2.58mmol)溶解在50mL甲醇中，加入多聚甲醛(101mg，3.36mmol)。加热到70℃，搅拌16小时。冷却至室温，抽滤，用10mL甲醇洗涤。将滤液减压蒸除溶剂，得到化合物1-(5-乙基咪唑烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.06g，产率100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94-8.77(m,1H),8.13-8.07(m,2H),7.79-7.67(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.08(m,1H),4.53-3.97(m,2H),3.80-3.37(m,3H),2.42-2.30(m,3H),1.83-1.59(m,2H),0.96-0.74(m,3H).LCMS ESI(+)m/z：411.1(M+1).
步骤J：
将化合物1-(5-乙基咪唑烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(60mg，0.15mmol)溶解在3mL甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液(1.0mL,2.0mmol)。室温搅拌16小时。用10mL水稀释反应液，减压蒸除甲醇。用乙酸乙酯萃取(3×5mL)，合并有机相，用5mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂。得到粗产物化合物1-(5-乙基咪唑烷-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(50mg，粗产率100％)。LCMS ESI(+)m/z：257.1(M+1).
步骤H：
将粗品化合物1-(5-乙基咪唑烷-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(50mg，0.2mmol)和三乙胺(33mg，0.3mmol)溶解在5mL二氯甲烷中，0℃下滴加3-氰基苯磺酰氯(40mg,0.2mmol)。滴加完成后，将反应液在0℃下搅拌4小时。反应结束后，加水(10mL)淬灭，用二氯甲烷(30mLx3)萃取，合并有机相。饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。将粗品化合物柱层析和高效液相制备纯化得化合物3-((4-乙基-3-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)咪唑啉-1-基)磺酰基)苯甲腈(26mg，产率31％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),8.80(s,1H),8.23(t,J＝1.4Hz,1H),8.16(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.01(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.81(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(s,1H),6.54(s,1H),4.90-4.74(m,2H),4.08-3.75(m,2H),3.93(s,1H),3.16(t,J＝9.6Hz,1H),1.55-1.22(m,2H),0.78(t,J＝6.8Hz,3H).LCMS ESI(+)m/z：422.1(M+1).
实施例38
Figure BDA0002251731350000551
1-(3-(环丙磺酰基)-5-乙基咪唑啉-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000552
步骤A：
将化合物1-(5-乙基咪唑烷-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(40mg，0.16mmol)溶解在5mL二氯甲烷中，氮气保护和冰浴下依次加入环丙基磺酰氯(24mg，0.17mmol)和吡啶(25mg，0.31mmol)。室温搅拌16小时。补加环丙基磺酰氯(24mg，0.17mmol)和吡啶(25mg，0.31mmol)。室温搅拌6小时。加10mL水淬灭反应。用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机相，15mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，高效液相制备得到化合物1-(3-(环丙磺酰基)-5-乙基咪唑啉-1-基)-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(6mg，产率11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.85-8.24(m,2H),7.46(s,1H),6.75(s,1H),4.90-4.62(m,2H),4.02-3.84(m,2H),3.05-2.98(m,1H),1.52-1.37(m,2H),1.26-1.22(m,1H),1.14-1.03(m,4H),0.75(t,J＝7.4Hz,3H).LCMS ESI(+)m/z：361.1(M+1).
实施例39
Figure BDA0002251731350000553
4-乙基-3-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-甲酰胺
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000554
步骤A：
将三氟乙胺(15mg，0.15mmol)溶解在6mL二氯甲烷中，在冰浴和氮气保护下加入吡啶(96mg，1.2mmol)和三光气(43mg，0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。升温至35℃搅拌1小时，然后室温搅拌2小时。将反应液加至化合物1-(5-乙基咪唑烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(50mg，0.12mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，升温至60℃搅拌2小时。将反应液减压蒸除溶剂，硅胶柱柱层析得到化合物4-乙基-3-(6-对甲苯磺酰基咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-1-甲酰胺(53mg，产率81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.74(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.92(s,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.23-7.17(m,1H),7.10(s,1H),4.82(d,J＝6.2Hz,1H),4.73-4.62(m,1H),3.95-3.80(m,4H),3.29-3.26(m,1H),2.33(s,4H),1.31-1.25(m,3H),0.72(t,J＝7.4Hz,3H).LCMS ESI(+)m/z：536.2(M+1).
步骤B：
将化合物4-乙基-3-(6-对甲苯磺酰基咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-1-甲酰胺(53mg，0.1mmol)溶解在4.5mL甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液(1.5mL,3.0mmol)。室温搅拌7小时。用10mL水稀释反应液，减压蒸除甲醇。用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，用5mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂。将残余物用高效液相制备，得到化合4-乙基-3-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啉-1-甲酰胺(20mg，产率53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.59(s,1H),7.46(s,1H),7.30-7.18(m,1H),6.68(s,1H),4.84(d,J＝6.0Hz,1H),4.75(s,1H),4.01-3.81(m,4H),3.37-3.27(m,1H),1.48-1.33(m,2H),0.74(t,J＝7.4Hz,3H).LCMS ESI(+)m/z：382.1(M+1).
实施例40
Figure BDA0002251731350000561
1-(4-乙基-3-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)咪唑啉-1-基)-2-(1H-1,2,4***-1-基)乙酮
具体实施方式如下所示：
Figure BDA0002251731350000562
步骤A：
将化合物1-(5-乙基咪唑烷-1-基)-6-对甲苯磺酰基-1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶(58mg，0.14mmol)溶解在5mL二氯甲烷中，冰浴氮气保护下加入化合物1H-1,2,4-***-1-乙酸(30mg，0.24mmol)，HOBT(32mg，0.24mmol)，DMAP(48mg，0.38mmol)和EDCI(64mg，0.38mmol)，室温搅拌16小时。减压浓缩，硅胶柱层析得到化合物1-(4-乙基-3-(6-对甲苯磺酰基咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)-咪唑烷-1-基)-2-(1H-1,2,4-***-1-基)乙酮(71mg，产率95％)。LCMS ESI(+)m/z：520.1(M+1).
步骤B：
将化合物1-(4-乙基-3-(6-对甲苯磺酰基咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)-咪唑烷-1-基)-2-(1H-1,2,4-***-1-基)乙酮(71mg，0.12mmol)溶解在3mL甲醇中，加入1N氢氧化钠溶液(1.0mL,2.0mmol)。室温搅拌16小时。用15mL水稀释反应液，减压蒸除甲醇。用乙酸乙酯萃取(3×5mL)，合并有机相，用5mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂。将残余物用高效液相制备，得到化合物1-(4-乙基-3-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)咪唑啉-1-基)-2-(1H-1,2,4***-1-基)乙酮(6mg，产率14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),9.09-8.57(m,2H),8.51(d,J＝11.9Hz,1H),8.01(d,J＝12.5Hz,1H),7.59(s,1H),6.85(s,1H),5.49-4.79(m,4H),4.31-3.89(m,2H),3.68-3.32(m,1H),1.60-1.29(m,2H),0.89-0.70(m,3H).LCMS ESI(+)m/z：366.1(M+1).
JAK激酶小分子抑制剂的活性检测
实验方案
1.试剂准备
激酶反应缓冲液
配置激酶反应缓冲液，组分如下：50mM HEPES，pH 7.5，1mM EGTA，10mM MgCl2，2mMDTT，0.01％Tween20
1X检测缓冲液
配置检测缓冲液，去离子水9：1稀释10X检测缓冲液至1X
4X激酶溶液
激酶反应缓冲液稀释JAK激酶至4X终浓度(JAK1：40nM，JAK2：0.5nM)
4X底物溶液
激酶反应缓冲液稀释ULightTM-JAK-1(Tyr1023)底物至200nM(终浓度：50nM)
4XATP溶液
激酶反应缓冲液稀释ATP至4X终浓度(JAK1：160μM，JAK2：40μM)
4X测试化合物溶液
DMSO溶解测试用化合物至10mM储存液，3倍梯度稀释配置成所需浓度，每个化合物设置10个浓度点，测试化合物终浓度范围为：10μM-0.5nM
4X酶反应终止液:
1X检测缓冲液溶解EDTA至40mM(EDTA终浓度：10mM)
4X检测抗体溶液
1X检测缓冲液稀释Eu标记检测抗体(anti-phosphotyrosine(PT66))至8nM(抗体终浓度：2nM)
2.实验过程
向384微孔板中依次加入2.5μL，4X激酶溶液，和2.5μL，已经稀释好的不同浓度的4X测试化合物溶液，每个浓度设置2个复孔，同时设置酶溶液空白对照组和阴性对照组(DMSO组)
震荡384多孔板，混匀酶和化合物，1000转，离心1分钟，在室温下孵育60分钟
向384多孔板中加入2.5μL，4X底物溶液，1000转离心1分钟
向384多孔板中加入2.5μL，4XATP溶液，1000转离心1分钟，起始酶反应
JAK1室温反应2小时，JAK2室温反应1小时
JAK1反应的各组分终浓度分别为：JAK1：10nM，底物：50nM，ATP：40uM，测试化合物终浓度范围为：10μM-0.5nM
JAK2反应的各组分终浓度分别为：JAK2：0.125nM，底物：50nM，ATP：10μM，测试化合物终浓度范围为：10μM-0.5nM
酶反应结束后，向384多孔板每孔中加入5μL，4X酶反应终止液，1000转，离心1分钟，在室温下孵育5分钟
向384多孔板每孔中加入5μL，4X检测抗体溶液，(检测抗体终浓度为2nM)，1000转，离心1分钟，室温条件下孵育1小时
抗体孵育结束后，在Envision读板仪上测定各孔的信号值
3.数据分析
以酶溶液空白对照组为100％抑制率和阴性对照组(DMSO组)为0％抑制率，计算检测化合物各个浓度对应的百分比抑制率
在GraphPad Prism软件中对检测化合物的浓度对数值和相对应的百分比抑制率进行非线性回归分析，得到检测化合物的半数抑制浓度(IC50),所得实验结果列在如下表格中：
Figure BDA0002251731350000581

Claims (7)

1.一种酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物,其特征在于：所述酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物选自如下结构所示的化合物：
Figure FDA0003697997850000011
Figure FDA0003697997850000021
2.权利要求1所述的酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物,其特征在于，所述化合物选自：
Figure FDA0003697997850000022
3.权利要求1所述的酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物,其特征在于，所述化合物为：
Figure FDA0003697997850000023
4.权利要求1所述的酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物,其特征在于，所述化合物为：
Figure FDA0003697997850000031
5.权利要求1所述的酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物,其特征在于，所述化合物为：
Figure FDA0003697997850000032
6.权利要求1所述的酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物,其特征在于，所述化合物为：
Figure FDA0003697997850000033
7.如权利要求1-6任意一项所述的酰胺或磺酰胺取代的肼衍生物,其特征在于：
作为一种JAK酶抑制剂进行使用。
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