CN110698538A - 一种基于酪氨酸偶联的环肽化合物及其制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种基于酪氨酸偶联的环肽化合物及其制备方法与应用。所述环肽化合物制备方法如下：将式(I)所示化合物溶于水中，加入氧化剂、铜催化剂、添加剂和表面活性剂，常温反应完全后，反应液经分离纯化得到式(II)所示环肽化合物；本发明的有益效果主要体现在：(1)本发明提供了一种基于酪氨酸偶联的环肽化合物，可作为鲁比扬宁类药物母环用于制备基于酪氨酸偶联的环肽化合物；(2)本发明扬宁类药物母环制备方法可以使原来的9步反应合成为一步，具有简单、高效、便捷等特点。

Description

一种基于酪氨酸偶联的环肽化合物及其制备与应用
(一)技术领域
本发明涉及一种基于酪氨酸偶联的环肽化合物及其制备与应用。
(二)背景技术
环肽是指以氨基酸肽键形成的化合物，在植物化学中这一概念被扩大成以酰胺键形成的一类化合物，因此范围被扩大至包括有机胺类和大环生物碱类，根据成环与否分为环肽和直链肽。已报道的环肽类化合物具有多方面的生物活性，包括抗肿瘤、抗HIV、抗菌、抗疟、安眠、抑制血小板聚集、降压、抑制酪氨酸酶、抑制环氧化酶、抑制脂质过氧化酶、***样、免疫抑制等生物活性。
酪氨酸是一种非必需氨基酸，化学名称为2-氨基-3-对羟苯基丙酸，它是一种含有酚羟基的芳香族极性α-氨基酸,在人及动物体内由苯丙氨酸羟化而产生。它参与多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的生成，有调节情绪，刺激神经***的作用。此外还帮助加快身体新陈代谢，治疗慢性疲劳等疾病。酪氨酸的升高和降低会引发高酪氨酸血症和苯丙铜尿症等多种疾病的形成有关。目前，酪氨酸保健品已广泛应用于治疗过敏，头痛，帕金森氏症和药物戒断反应。
鲁比扬宁是一种高效的抗肿瘤天然产物，其活性依赖于融合的酪氨酸残基的糖基化。鲁比扬宁是这个家族的一类特殊化合物，是由两个丙氨酸氨基酸(L-Ala，D-Ala)、三个修饰的酪氨酸残基组成的六肽大环，其中两个残基形成融合的酪氨酸。通过两个残基形成融合的酪氨酸母核是鲁比杨宁类化合物重要的结构，因此，药物母核的合成具有重要的意义。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种基于酪氨酸偶联的环肽化合物及其制备方法，以及其作为酪氨酸母核在制备鲁比扬宁类药物中的应用。
本发明采用的技术方案是：
一种基于酪氨酸偶联的环肽化合物，结构如式(II)所示：
Figure BDA0002185855130000021
式(II)中，R1为氢，乙酰基，叔丁氧羰基，芴甲氧羰酰氯，氨基酸或多肽链；R2为氢，C1～C10烷基，取代芳基，氨基酸或多肽链。
优选的，所述环肽化合物为下列之一：
Figure BDA0002185855130000022
Figure BDA0002185855130000031
本发明还涉及制备所环肽化合物的方法，所述方法包括：将式(I) 所示化合物溶于水中，加入氧化剂、铜催化剂、添加剂和表面活性剂，常温反应完全后，反应液经分离纯化得到式(II)所示环肽化合物；所述添加剂为下列之一：乙酸银，三氟乙酸银，碳酸银；所述氧化剂为下列之一：过硫酸钾或二氧化锰，二醋酸碘苯，苯醌，三氯化铁；所述铜催化剂为下列之一：醋酸铜、氯化铜或二乙酰丙铜；
Figure BDA0002185855130000032
式(I)、(II)中，R1为氢，乙酰基，叔丁氧羰基或芴甲氧羰酰氯； R2为氢，C1～C10烷基，取代芳基。
所述分离纯化方法如下：向反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过硫酸镁干燥、过滤、常温下旋转蒸除溶剂，即得粗品，将粗品进行硅胶柱层析，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3～0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(II)所示环肽化合物。
优选的，所述氧化剂、添加剂、铜催化剂与化合物(I)的物质的量之比为1～5：1～5：0.1～2：1。
所述的催化剂优选为醋酸铜；所述的氧化剂优选为过硫酸钾；所述的添加剂优选为乙酸银；所述表面活性剂优选为聚乙二醇辛基苯基醚，在反应液中初始浓度为1～5wt％，优选2wt％。
本发明还涉及所述环肽化合物在制备鲁比扬宁类药物中的应用。具体的，所述化合物为所述环肽化合物为式(II-6)所示化合物。
本发明还涉及所述环肽化合物在制备护肤品添加剂中的应用。具体的，所述化合物为式(II-1)～(II-5)之一所示化合物。当用于护肤品中的多肽可以充当信使，可以触发胶原蛋白的合成，从而增加皮肤的紧致度。当胶原蛋白分解时，多肽就像是一个报警***，通知身体制作更多的胶原蛋白，来帮助替代随着年龄的增长而自然失去的东西。因此，在皮肤上直接使用含有多肽的产品可以起到假装报警的作用，诱使我们的皮肤认为它失去了胶原蛋白，需要生产更多。此外，多肽有助于稳定运送微量元素(如铜和锰)到酶促反应中，这对促进胶原蛋白和弹性蛋白的合成，新血管生长和伤口愈合等功能起到至关重要的作用。
本发明的有益效果主要体现在：(1)本发明提供了一种基于酪氨酸偶联的环肽化合物，可作为鲁比扬宁类药物母环用于制备基于酪氨酸偶联的环肽化合物；(2)本发明扬宁类药物母环制备方法可以使原来的9步反应合成为一步，具有简单、高效、便捷等特点。
(四)附图说明
图1为化合物(II-1)的质谱图；
图2为化合物(II-6)的质谱图。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：乙酰基-酪氨酸-酪氨酸乙酯环肽的制备
Figure BDA0002185855130000051
将1mmol乙酰基-酪氨酸-酪氨酸乙酯加入10ml的水(含有2％聚乙二醇辛基苯基醚)中，向其中加入0.1mmol醋酸铜，2.0mmol过硫酸钾， 2.0mmol乙酸银，常温反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和 NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得化合物粗品。将偶联乙酰基-酪氨酸-酪氨酸乙酯化合物粗品进硅胶柱层析，得到式II-1所示的化合物纯品，质谱图参见图1。(LCMS (ESI+):Calculatedfor C23H25NO6:[M+H]+413.45，found 413.21.)
实施例2：制备芴甲氧羰酰基-酪氨酸-酪氨酸乙酯环肽
Figure BDA0002185855130000052
将1mmol芴甲氧羰酰基酪氨酸-酪氨酸乙酯加入10ml的水(含有2％聚乙二醇辛基苯基醚)中，向其中加入0.1mmol醋酸铜，2.0mmol过硫酸钾，2.0mmol乙酸银，常温反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得化合物粗品。将偶联乙酰基-酪氨酸-酪氨酸乙酯化合物粗品进硅胶柱层析，得到式II-2所示的化合物纯品。(LCMS(ESI+): Calculated forC16H19NO6:[M+H]+593.12，found 593.42.)
实施例3：制备乙酰基-酪氨酸-甘氨酸-酪氨酸
Figure BDA0002185855130000061
将1mmolFmoc-酪氨酸-酪氨酸乙酯加入4ml的水(含有2％聚乙二醇辛基苯基醚)中，向其中加入0.1mmol醋酸铜，2.0mmol三氯化铁，常温反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得化合物粗品。将偶联乙酰基-酪氨酸-酪氨酸乙酯化合物粗品进硅胶柱层析，得到式II-3所示的化合物纯品。(LCMS(ESI+):Calculated for C29H27NO7: [M+H]+442.12，found442.42.)
实施例4：制备乙酰基-酪氨酸-丙氨酸-酪氨酸环肽
Figure BDA0002185855130000062
将1mmol乙酰基-酪氨酸-丙氨酸-酪氨酸加入10ml的水(含有2％聚乙二醇辛基苯基醚)中，向其中加入0.1mmol醋酸铜，2.0mmol过硫酸钾，2.0mmol乙酸银，常温反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得化合物粗品。将乙酰基-酪氨酸-丙氨酸-酪氨酸环肽粗品进硅胶柱层析，得到式II-4所示的化合物纯品。(LCMS ESI+):Calculated for C31H30N2O8:[M+H]+456.12，found 456.42.)
实施例5：制备乙酰基-酪氨酸-甘氨酸-丙氨酸-酪氨酸环肽
Figure BDA0002185855130000071
将1mmol乙酰基-酪氨酸-甘氨酸-丙氨酸加入10ml的水(含有2％聚乙二醇辛基苯基醚)中，向其中加入0.1mmol醋酸铜，2.0mmol过硫酸钾，2.0mmol乙酸银，常温反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得化合物粗品。将乙酰基-酪氨酸-甘氨酸-丙氨酸环肽化合物粗品进硅胶柱层析，得到式II-5所示的化合物纯品。(LCMS ESI+): Calculated for C25H28N4O8:[M+H]+513.12，found 513.42.)
实施例6：合成鲁比扬宁类药物母环
Figure BDA0002185855130000081
将1mmolI-6加入10ml的水(含有2％聚乙二醇辛基苯基醚)中，向其中加入0.1mmol醋酸铜，2.0mmol过硫酸钾，2.0mmol乙酸银，常温反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，即得化合物粗品。将乙酰基-酪氨酸-甘氨酸-丙氨酸环肽化合物粗品进硅胶柱层析，得到式II-6所示的化合物纯品(质谱图参见图2)，该化合物是鲁比扬宁类药物重要的母核。(LCMS ESI+):Calculated for C25H28N4O8:[M+H]+ 519.12，found 519.42.)。

Claims (9)

1.一种基于酪氨酸偶联的环肽化合物，结构如式(II)所示：
式(II)中，R1为氢，乙酰基，叔丁氧羰基，芴甲氧羰酰氯，氨基酸，多肽链；R2为氢，C1～C10烷基，取代芳基，氨基酸，多肽链。
2.如权利要求1所述的环肽化合物，其特征在于所述环肽化合物为下列之一：
Figure FDA0002185855120000012
3.制备权利要求1所环肽化合物的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物溶于水中，加入氧化剂、铜催化剂、添加剂和表面活性剂，常温反应完全后，反应液经分离纯化得到式(II)所示环肽化合物；所述添加剂为下列之一：乙酸银，三氟乙酸银，碳酸银；所述氧化剂为下列之一：过硫酸钾或二氧化锰，二醋酸碘苯，苯醌，三氯化铁；所述铜催化剂为下列之一：醋酸铜、氯化铜或二乙酰丙铜；
式(I)、(II)中，R1为氢，乙酰基，叔丁氧羰基或芴甲氧羰酰氯；R2为氢，C1～C10烷基，取代芳基。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述分离纯化方法如下：向反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过硫酸镁干燥、过滤、常温下旋转蒸除溶剂，即得粗品，将粗品进行硅胶柱层析，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3～0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(II)所示环肽化合物。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述氧化剂、添加剂、铜催化剂与化合物(I)的物质的量之比为1～5：1～5：0.1～2：1。
6.权利要求1所述环肽化合物在制备鲁比扬宁类药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述环肽化合物为式(II-6)所示化合物：
Figure FDA0002185855120000031
8.权利要求1所述环肽化合物在制备护肤品添加剂中的应用。
9.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述环肽化合物为下列之一：
Figure FDA0002185855120000032
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110982806A (zh) * 2019-08-30 2020-04-10 浙江工业大学 一种蛋白质芳基衍生物及其制备方法
CN117903232A (zh) * 2024-01-23 2024-04-19 杭州禾泰健宇生物科技有限公司 一种双芳基桥连环肽的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000128766A (ja) * 1998-10-26 2000-05-09 Saburo Uchikuga 美白化粧料
WO2001025212A2 (de) * 1999-10-01 2001-04-12 Morphochem Ag Cyclische biphenyle, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
CN106916053A (zh) * 2017-02-20 2017-07-04 浙江泰达作物科技有限公司 一种2,4‑二取代基苯酚制备联苯二酚的绿色生产工艺
CN108191887A (zh) * 2018-02-02 2018-06-22 黑龙江大学 一种二苯并螺[4,5]十二烷酮衍生物的合成方法
CN109942452A (zh) * 2019-03-01 2019-06-28 浙江工业大学 一种络氨酸烯烃化衍生物及其制备与应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000128766A (ja) * 1998-10-26 2000-05-09 Saburo Uchikuga 美白化粧料
WO2001025212A2 (de) * 1999-10-01 2001-04-12 Morphochem Ag Cyclische biphenyle, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
CN106916053A (zh) * 2017-02-20 2017-07-04 浙江泰达作物科技有限公司 一种2,4‑二取代基苯酚制备联苯二酚的绿色生产工艺
CN108191887A (zh) * 2018-02-02 2018-06-22 黑龙江大学 一种二苯并螺[4,5]十二烷酮衍生物的合成方法
CN109942452A (zh) * 2019-03-01 2019-06-28 浙江工业大学 一种络氨酸烯烃化衍生物及其制备与应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
H. Y. KIM等: "Copper-catalyzed divergent oxidative pathways of 2-naphthol derivatives: ortho-naphthoquinones versus 2-BINOLs", 《ORG. BIOMOL. CHEM》 *
KUNIAKI TATSUTA等: "The first total synthesis of hibarimicinone, a potent v-Src tyrosine kinase inhibitor", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
MOHIT L. DEB等: "Oxidative Coupling of Naphthols to Ketones: An Approach to 1,2-Diketones", 《CHEMISTRYSELECT》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110982806A (zh) * 2019-08-30 2020-04-10 浙江工业大学 一种蛋白质芳基衍生物及其制备方法
CN117903232A (zh) * 2024-01-23 2024-04-19 杭州禾泰健宇生物科技有限公司 一种双芳基桥连环肽的合成方法

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