CN110683992A - 一种一锅法合成硝酸益康唑的方法 - Google Patents

一种一锅法合成硝酸益康唑的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种一锅法合成硝酸益康唑的方法，属于硝酸益康唑合成方法技术领域，包括以下步骤：以1‑(2,4‑二氯苯基)‑2‑氯‑乙醇和咪唑为原料，在K2CO3/KOH/A12O3和PEG‑200作用下，通过N‑烷基化反应，得到含甲苯的咪唑乙醇；含甲苯的咪唑乙醇和对氯氯苄在K2CO3/KOH/A12O3和PEG‑200作用下发生O‑烷基化反应，得到硝酸益康唑；本发明方法中间体咪唑乙醇无需水洗到近中性、重结晶和干燥，直接进行O‑烷基化反应，减少了因干燥对环境的污染，缩短了咪唑乙醇溶解过程，提高了反应效率，减少了溶剂回收次数；O‑烷基化反应结束后酸化前行除杂，极大降低了因杂质多而造成的产品粘性大，易于实现固液分离，实现了一锅出，成本低，操作简便，适合工业化推广。

Description

一种一锅法合成硝酸益康唑的方法
技术领域
本发明属于硝酸益康唑合成方法技术领域，具体涉及一种一锅法合成硝酸益康唑的方法。
背景技术
硝酸益康唑英文名为Econazole nitrate，化学名为1-〔2,4-二氯-β(4-氯苄氧基)苯乙基〕咪唑硝酸盐，为广谱抗真菌药，对皮肤癣菌、酵母菌等均有杀菌和抑菌作用，为临床上治疗股癣、手足癣、花斑癣、念珠菌性皮炎等浅部真菌感染疾病的首选药物。
文献报道有多种方法合成硝酸益康唑，廖永卫等以1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇和咪唑为原料、NaOH为碱、以BuN+Br-为相转移催化剂，DMF为溶剂，在80℃反应5h，得到咪唑乙醇粗品，进行重结晶得咪唑乙醇，再与对氯氯苄在以TEBA为催化剂和甲苯为溶剂的NaOH溶液在80℃反应，经硝酸酸化、95％乙醇重结晶，得硝酸益康唑，DMF高沸点，在强碱如氢氧化钠或强酸存在下是不稳定的(尤其在高温下)，并水解为蚁酸与二甲基胺，中间体咪唑乙醇需要重结晶，在甲苯中进行酸化，粘度大，不易实现固液分离。
王明慧等以1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇和咪唑为原料、NaOH为碱、以PEG-400为相转移催化剂，THF为溶剂，回流反应3h，不经过任何处理，补加NaOH后再与对氯氯苄在NaOH溶液回流反应4h，经硝酸酸化、蒸馏、95％乙醇重结晶，得硝酸益康唑，总收率68％，该工艺中间体咪唑乙醇未经任何处理，直接O-烷基化，副反应多，杂质多，收率低，需要回流，需要蒸馏，浪费水等能源，THF沸点为66℃，在储存时很容易变成过氧化物，长期接触四氢呋喃会对血液造成极大伤害，引起慢性中毒，引起神经衰弱综合症。
唐仕昆等以1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇和咪唑为原料、NaOH为碱、以84型催化剂为相转移催化剂，DMF为溶剂，在80℃反应3h，不经过任何处理，补加NaOH后再与对氯氯苄40～50℃搅拌3h，经硝酸酸化、乙醇重结晶，得硝酸益康唑，总收率65％，该工艺中间体咪唑乙醇未经任何处理，直接O-烷基化，副反应多，杂质多，需要***提取，操作复杂，收率低。
邵律成等以1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇和咪唑为原料、NaOH为碱、以TEBA为相转移催化剂，DMF为溶剂，在65℃反应5h，得到咪唑乙醇，再与对氯氯苄在以TEBA为催化剂和甲苯为溶剂的50％NaOH溶液在100℃反应2h，经硝酸酸化得硝酸益康唑，总收率53.28％，该工艺反应温度高，收率偏低。
许健等以甲醇与金属钠反应得到的甲醇钠为碱，DMF为溶剂，滴加1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇的苯溶液得到咪唑乙醇，再以甲醇钠为碱，DMF为溶剂，与对氯氯苄至40-50℃保温2h，***提取液酸化，乙醇重结晶而得，总收率23.52％，反应使用多种溶剂，反应温度高，收率很低。苯为致癌物质，熔点为5℃，冬季不易操作。金属钠不易保存，甲醇钠易燃，易爆，极易吸潮，有较强的刺激性和腐蚀性。
由上述可知，目前合成硝酸益康唑的方法还存在操作流程繁琐、收率低、对人和环境易产生危害等缺陷，操作简单、绿色环保且收率高的硝酸益康唑合成方法仍需要继续研究。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发明提供一种一锅法合成硝酸益康唑的方法。
本发明的目的是提供一种一锅法合成硝酸益康唑的方法，包括以下步骤：
以1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇和咪唑为原料，K2CO3/KOH/A12O3Ⅰ为多组份无机载体试剂，PEG-200Ⅰ为相转移催化剂，通过N-烷基化反应，得到中间体混合物；在所述中间体混合物中加入对氯氯苄，并在K2CO3/KOH/A12O3Ⅱ、PEG-200Ⅱ和K2CO3/KOH/A12O3Ⅲ作用下通过O-烷基化反应，除杂，酸化，重结晶得到硝酸益康唑。
优选地，所述一锅法合成硝酸益康唑的方法，所述中间体混合物具体是通过以下步骤制得：
将K2CO3/KOH/A12O3Ⅰ、咪唑、甲苯Ⅰ和PEG-200Ⅰ混合，升温回流分水后25～35min，降温至60℃，加入1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇和甲苯Ⅱ的混合液，升温至71～73℃，反应3～3.5h，过滤，水洗，合并滤液和洗液，静置分出有机层，有机层除杂，得到中间体混合物；
所述K2CO3/KOH/A12O3Ⅰ：咪唑质量比为2.6～3.4:1，K2CO3/KOH/A12O3Ⅰ：甲苯Ⅰ质量比为1:1.8～2.4，咪唑：PEG-200Ⅰ质量比为8.9～18.8:1，K2CO3/KOH/A12O3Ⅰ：1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇质量比为0.8～1.1:1，1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇：甲苯Ⅱ质量比为0.6～0.75:1。
优选地，所述硝酸益康唑具体是通过以下步骤制得：
向得到的全部所述中间体混合物中加入K2CO3/KOH/A12O3Ⅱ、异丙醇、PEG-200Ⅱ，升温回流分水25～35min，降温至67℃，加入对氯氯苄和甲苯Ⅲ的混合液，在66～68℃反应1h，补加K2CO3/KOH/A12O3Ⅲ，在66～68℃反应2～2.5h后，经过过滤、水洗、合并滤液和洗液静置分出有机层，有机层除杂、浓硝酸酸化、重结晶，制得硝酸益康唑；
所述咪唑：K2CO3/KOH/A12O3Ⅱ质量比为1:3.3～4.4，K2CO3/KOH/A12O3Ⅱ：异丙醇：PEG-200Ⅱ质量比为3.3～6.3:1：0.02～0.06，异丙醇：对氯氯苄质量比为1:1.8～3，对氯氯苄：甲苯Ⅲ质量比为2.1～3.9:1，甲苯Ⅲ：K2CO3/KOH/A12O3Ⅲ质量比为1:1.4～4。
优选地，所述重结晶溶剂为无水乙醇。
优选地，所述K2CO3/KOH/A12O3Ⅰ、K2CO3/KOH/A12O3Ⅱ和K2CO3/KOH/A12O3Ⅲ均是通过以下步骤制得：
将K2CO3、KOH溶于水，加入A12O3，60～65℃搅拌保温1h，蒸发溶剂，干燥即可制得；所述K2CO3：KOH：水：A12O3质量比为18:7:22:29。
本发明与现有技术相比具有如下有益效果:
本发明采用K2CO3/KOH/A12O3为多组份无机载体试剂，PEG-200为相转移催化剂，降低了反应体系的杂质，使得制得的中间体混合物(含甲苯的咪唑乙醇)不需要重结晶和干燥直接进行O-烷基化反应，减少了因干燥而对环境的污染，缩短了咪唑乙醇溶解过程，提高了反应效率，降低了因重结晶、干燥、溶解而造成的水、电、人工等消耗，减少了溶剂回收次数；另外，O-烷基化反应结束后酸化前首先进行除杂处理，极大降低了因杂质多而造成的产品粘性大，易于实现固液分离，实现了一锅出，成本低，操作简便，适合工业化推广。
附图说明
图1为本发明提供的一种一锅法合成硝酸益康唑的方法的工艺流程图。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
一种一锅法合成硝酸益康唑的方法，如图1所示，包括以下步骤：
(1)K2CO3/KOH/A12O3的制备：将90g K2CO3、35g KOH溶于110g水，加入145gA12O3，60℃搅拌下，保温1h，旋转蒸发，120℃干燥4h，制得258.7g K2CO3/KOH/A12O3；
(2)硝酸益康唑的制备：将80gK2CO3/KOH/A12O3Ⅰ、30g咪唑、190g甲苯Ⅰ、2.5g PEG-200Ⅰ加入500mL反应瓶，升温回流分水30分钟，降温至60℃，滴加90g 1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇和120g甲苯Ⅱ的混合液，升温至72℃，反应3.5h；过滤，水洗，合并滤液和洗液，静置分出有机层，用水将有机层洗至一次，加入0.5g活性炭Ⅰ，保温10分钟，热滤，得到含甲苯的咪唑乙醇；
向得到的全部含甲苯的咪唑乙醇中加入100g K2CO3/KOH/A12O3Ⅱ、25g异丙醇、1gPEG-200Ⅱ，升温回流分水30分钟，降温至67℃，加入53g对氯氯苄和20g甲苯Ⅲ的混合液，在67℃反应1h，补加60g K2CO3/KOH/A12O3Ⅲ，在67℃反应2.5h，过滤，水洗，合并滤液和洗液，静置分出有机层，加入水，水洗至近中性，静置分层，上层料层加入0.8g活性炭Ⅱ，保温10分钟，热滤，稍降温，滴加34g浓硝酸酸化，过滤，滤饼用水淋洗，滤饼用400g无水乙醇溶解，回流10分钟，降温至室温，然后在冰水混合物中降温至4℃，析出白色结晶，过滤，得到滤饼在60℃条件下烘至恒重，得硝酸益康唑134.2g,总收率75.6％。用毛细管熔点法测定，m.p.164.6-165.3℃。
实施例2
一种一锅法合成硝酸益康唑的方法，包括以下步骤：
(1)K2CO3/KOH/A12O3的制备：将90g K2CO3、35g KOH溶于110g水，加入145gA12O3，65℃搅拌下，保温1h，旋转蒸发，120℃干燥4h，制得257.6g K2CO3/KOH/A12O3；
(2)硝酸益康唑的制备：将90gK2CO3/KOH/A12O3Ⅰ、29.5g咪唑、180g甲苯Ⅰ、1.6gPEG-200Ⅰ加入500mL反应瓶，升温回流分水25分钟，降温至60℃，滴加90g 1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇和130g甲苯Ⅱ的混合液，升温至71℃，反应3.0h。过滤，水洗，合并滤液和洗液，静置分出有机层，用水将有机层洗至一次，加入0.7g活性炭Ⅰ，保温10分钟，热滤，得到含甲苯的咪唑乙醇；
向上述得到的全部含甲苯的咪唑乙醇中加入115g K2CO3/KOH/A12O3Ⅱ、30g异丙醇、1.2g PEG-200Ⅱ，升温回流分水25分钟，降温至67℃，加入56g对氯氯苄和15g甲苯Ⅲ的混合液，在66℃反应1h，补加45g K2CO3/KOH/A12O3Ⅲ，在66℃反应2.0h，过滤，水洗，合并滤液和洗液，静置分出有机层，加入水，水洗至近中性，静置分层，上层料层加入1g活性炭Ⅱ，保温10分钟，热滤，稍降温，滴加38g浓硝酸酸化，过滤，滤饼用水淋洗，滤饼用380g无水乙醇溶解，回流10分钟，降温至室温，然后在冰水混合物中降温至2℃，析出白色结晶，过滤，得到滤饼在60℃条件下烘至恒重，得硝酸益康唑132.6g,总收率74.7％。用毛细管熔点法测定，m.p.164.2-165.1℃。
实施例3
一种一锅法合成硝酸益康唑的方法，包括以下步骤：
(1)K2CO3/KOH/A12O3的制备：将90g K2CO3、35g KOH溶于110g水，加入145gA12O3，62℃搅拌下，保温1h，旋转蒸发，120℃干燥4h，制得256.5g K2CO3/KOH/A12O3；
(2)硝酸益康唑的制备：将95gK2CO3/KOH/A12O3Ⅰ、28.6g咪唑、170g甲苯Ⅰ、3.2gPEG-200Ⅰ加入500mL反应瓶，升温回流分水35min，降温至60℃，滴加90g 1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇和140g甲苯Ⅱ的混合液，升温至73℃，反应3.5h；过滤，水洗，合并滤液和洗液，静置分出有机层，用水将有机层洗至一次，加入0.9g活性炭Ⅰ，保温10min，热滤，得到含甲苯的咪唑乙醇；
向得到的全部含甲苯的咪唑乙醇中加入125g K2CO3/KOH/A12O3Ⅱ、20g异丙醇、0.8g PEG-200Ⅱ，升温回流分水35分钟，降温至67℃，加入59g对氯氯苄和25g甲苯Ⅲ的混合液，在68℃反应1h，补加35g K2CO3/KOH/A12O3Ⅲ，在68℃反应2.5h，过滤，水洗，合并滤液和洗液，静置分出有机层，加入水，水洗至近中性，静置分层，上层料层加入1.2g活性炭Ⅱ，保温10分钟，热滤，稍降温，滴加30g浓硝酸酸化，过滤，滤饼用水淋洗，滤饼用390g无水乙醇溶解，回流10分钟，降温至室温，然后在冰水混合物中降温至0℃，析出白色结晶，过滤，得到滤饼在60℃条件下烘至恒重，得硝酸益康唑131.9g,总收率74.3％。用毛细管熔点法测定，m.p.164.3-165.3℃。
由上述实施例可知，通过本发明方法成功制得硝酸益康唑，并且本发明方法中间体咪唑乙醇不需要重结晶和干燥，减少了因干燥而对环境的污染，缩短了咪唑乙醇溶解过程，提高了反应效率，降低了因重结晶、干燥、溶解而造成的水、电、人工等消耗，减少了溶剂回收次数，O-烷基化反应结束后酸化前进行纯化除杂，大大降低了因杂质多而造成的产品粘性大，易于实现固液分离，实现了一锅出，成本低，操作简便，适合工业化推广。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (5)

1.一种一锅法合成硝酸益康唑的方法，其特征在于，包括以下步骤：
以1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇和咪唑为原料，K2CO3/KOH/A12O3Ⅰ为多组份无机载体试剂，PEG-200Ⅰ为相转移催化剂，通过N-烷基化反应，得到中间体混合物；在所述中间体混合物中加入对氯氯苄，并在K2CO3/KOH/A12O3Ⅱ、PEG-200Ⅱ和K2CO3/KOH/A12O3Ⅲ作用下通过O-烷基化反应，除杂，酸化，重结晶得到硝酸益康唑。
2.根据权利要求1所述的一锅法合成硝酸益康唑的方法，其特征在于，所述中间体混合物具体是通过以下步骤制得：
将K2CO3/KOH/A12O3Ⅰ、咪唑、甲苯Ⅰ和PEG-200Ⅰ混合，升温回流分水25～35min后，降温至60℃，加入1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇和甲苯Ⅱ的混合液，升温至71～73℃，反应3～3.5h，过滤，水洗，合并滤液和洗液，静置分出有机层，有机层除杂，得到中间体混合物；
所述K2CO3/KOH/A12O3Ⅰ：咪唑质量比为2.6～3.4:1，K2CO3/KOH/A12O3Ⅰ：甲苯Ⅰ质量比为1:1.8～2.4，咪唑：PEG-200Ⅰ质量比为8.9～18.8:1，K2CO3/KOH/A12O3Ⅰ：1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇质量比为0.8～1.1:1，1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇：甲苯Ⅱ质量比为0.6～0.75:1。
3.根据权利要求1所述的一锅法合成硝酸益康唑的方法，其特征在于，所述硝酸益康唑具体是通过以下步骤制得：
向得到的全部所述中间体混合物中加入K2CO3/KOH/A12O3Ⅱ、异丙醇、PEG-200Ⅱ，升温回流分水25～35min，降温至67℃，加入对氯氯苄和甲苯Ⅲ的混合液，在66～68℃反应1h，补加K2CO3/KOH/A12O3Ⅲ，在66～68℃反应2～2.5h后，经过过滤、水洗、合并滤液和洗液静置分出有机层，有机层除杂、浓硝酸酸化、重结晶，制得硝酸益康唑；
所述咪唑：K2CO3/KOH/A12O3Ⅱ质量比为1:3.3～4.4，K2CO3/KOH/A12O3Ⅱ：异丙醇：PEG-200Ⅱ质量比为3.3～6.3:1：0.02～0.06，异丙醇：对氯氯苄质量比为1:1.8～3，对氯氯苄：甲苯Ⅲ质量比为2.1～3.9:1，甲苯Ⅲ：K2CO3/KOH/A12O3Ⅲ质量比为1:1.4～4。
4.根据权利要求3所述的一锅法合成硝酸益康唑的方法，其特征在于，所述重结晶溶剂为无水乙醇。
5.根据权利要求1所述的一锅法合成硝酸益康唑的方法，其特征在于，所述K2CO3/KOH/A12O3Ⅰ、K2CO3/KOH/A12O3Ⅱ和K2CO3/KOH/A12O3Ⅲ均是通过以下步骤制得：
将K2CO3、KOH溶于水，加入A12O3，60～65℃搅拌保温1h，蒸发溶剂，干燥即可制得；所述K2CO3：KOH：水：A12O3质量比为18:7:22:29。
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CN111187216A (zh) * 2020-03-23 2020-05-22 徐州工业职业技术学院 一种连续法合成咪唑乙醇的方法

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