CN110652590B - 一种治疗糖尿病的中药复方及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗糖尿病的中药复方及其制备方法和应用。具体地，本发明提供了一种组合物，其特征在于，所述的组合物包含原料药材或其提取物,其中所述的原料药材包括：(i)一种或多种选自下组的补中益气药材：黄精、黄芪、党参；(ii)一种或多种选自下组的滋肝健脾药材：灵芝、茯苓、山药；(iii)一种或多种选自下组的养阴生津药材：人参、麦冬、地黄、三七；和(iv)任选地一种或多种选自下组的清热解毒药：马齿苋、葛根、黄芩。本发明所述的组合物能够明显降血糖，改善糖尿病和/或并发症，提高治疗效果。

Description

一种治疗糖尿病的中药复方及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及中药领域，具体地，本发明涉及一种治疗糖尿病的中药复方及其制备方法和应用。

背景技术

糖尿病(diabetes mellitus)是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，因胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。临床以高血糖为主要共同标志，久病可引起多个***损害，病情严重和应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。在糖尿病人中发生冠心病、脑血管疾病、失明、肢端坏疽等严重并发症均明显高于非糖尿病人群。现在，无论是发达国家或发展中国家，糖尿病的发病率都呈逐年上升的趋势。据权威部门的统计，我国糖尿病的发病率从1984年的不到1％，已快速增加至如今的接近10％。

1型糖尿病是胰岛素分泌绝对不足，只能用胰岛素替代治疗。而从目前临床所应用的治疗2型糖尿病的降糖药物来看，各种西药都有一定的局限性和不良反应，甚至是很严重的不良反应，如导致低血糖、乳酸性酸中毒等。治疗糖尿病一直是临床医学研究和新药开发的热点，鉴于西药治疗在取得疗效的同时往往给患者带来较大的毒副反应，而且在糖尿病并发症治疗方面，西药亦无优势。到目前为止，依据中医理论配伍的中药复方，在治疗糖尿病和/或并发症，临床疗效确切，由于较高的性价比，较方便的用药方式，故更易于被患者接受，已显示出一定的优势，具有良好的发展前景。

因此，本领域亟需开发一种治疗糖尿病及其并发症的药物，提高治疗效果，降低患者痛苦。

发明内容

本发明的目的在于提供一种有效预防、治疗和/或改善糖尿病和/或其并发症中药复方及其制备方法和应用。

本发明第一方面，提供一种组合物，包含原料药材或其提取物，其中所述的原料药材包括：

(i)一种或多种选自下组的补中益气药材：黄精、黄芪、党参；

(ii)一种或多种选自下组的滋肝健脾药材：灵芝、茯苓、山药；

(iii)一种或多种选自下组的养阴生津药材：人参、麦冬、地黄、三七；和

(iv)任选地一种或多种选自下组的清热解毒药：马齿苋、葛根、黄芩。

在另一优选例中，所述组合物包括药物组合物、食品组合物或保健品组合物。

在另一优选例中，所述的组合物包括口服制剂。

在另一优选例中，所述的组合物包括液态制剂、或固态制剂。

在另一优选例中，所述的药物组合物包含(a)药学上可接受的载体和(b)有效量的所述原料药材或其提取物。

在另一优选例中，所述的原料药材或其提取物的总含量为0.01-99.9wt％，较佳地1-90wt％，更佳地5-80wt％，以组合物的重量计。

在另一优选例中，所述的药学上可接受的载体的含量为0.1-99.9wt％，以组合物的重量计。

在另一优选例中，所述的提取物包括：水提取物、醇提取物、水性溶剂提取物、有机溶剂提取物、二氧化碳超临界提取物或有效成分，或其组合。

在另一优选例中，所述的有机溶剂包括醇。

在另一优选例中，所述的醇包括：C1-C6醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、或其组合。

在另一优选例中，所述的有效成分包括单一成分或混合成分。

在另一优选例中，所述的灵芝包括灵芝子实体。

在另一优选例中，以所述原料药材的总干重量计算，每克或每毫升所述的组合物对应5-50克，较佳地10-20克总药材。

在另一优选例中，所述的原料药材包含：

在另一优选例中，所述的清热解毒药材为300-700重量份。

在另一优选例中，所述的原料药材包含：

在另一优选例中，当所述的组合物含有某一提取物时，则所述提取物的含量按所对应的原料药材的重量计算。

在另一优选例中，所述的原料药材包含：

在另一优选例中，所述的原料药材包含：

在另一优选例中，所述的原料药材或其提取物包括：

(a)一种或多种选自下组的补中益气药材：黄精、黄芪、党参；

(b)一种或多种选自下组的滋肝健脾药材：灵芝、茯苓、山药；

(c)一种或多种选自下组的养阴生津药材的提取物：人参提取物、麦冬提取物、地黄提取物、三七提取物；和

(d)任选地一种或多种选自下组的清热解毒药材：马齿苋、葛根、黄芩。

在另一优选例中，所述的养阴生津药材的提取物包括皂苷提取物。

在另一优选例中，在所述的皂苷提取物中，皂苷类物质的含量≥10wt％，较佳地≥20％，按提取物的总重量计。

在另一优选例中，所述的皂苷提取物包括人参皂苷提取物。

在另一优选例中，所述的原料药材或其提取物包括：

在另一优选例中，所述的清热解毒药材为300-700重量份。

在另一优选例中，所述的原料药材或其提取物包括：

在另一优选例中，所述的原料药材或其提取物包含：

在另一优选例中，所述马齿苋为300-700重量份。

在另一优选例中，所述的原料药材或其提取物包含：

在另一优选例中，所述的原料药材或其提取物包含：

在另一优选例中，所述的人参提取物包括人参皂苷，较佳地，所述的人参皂苷包括人参总皂苷，人参茎叶总皂苷中的一种或多种。

在另一优选例中，所述的人参提取物为人参皂苷。

在另一优选例中，所述的人参皂苷选自下组：人参总皂苷，人参茎叶总皂苷，或其组合。

在另一优选例中，所述的原料药材或其提取物包括：黄精提取物、灵芝提取物、人参皂苷和任选地马齿苋提取物。

在另一优选例中，所述的黄精提取物包括黄精浸膏。

在另一优选例中，所述的灵芝提取物包括灵芝的水提取物。

在另一优选例中，所述的灵芝的水提取物是用水提醇沉法制备的分子量在 5KDa和500KDa的提取物。

在另一优选例中，所述的马齿苋提取物包括马齿苋浸膏。

在另一优选例中，黄精提取物通过以下方法制备，包括步骤：

黄精用先用水提取，浓缩后，再加入有机溶剂提取后，除去水性有机溶剂得到黄精浸膏。

在另一优选例中，所述黄精浸膏的相对密度为1.0-1.8。

在另一优选例中，所述灵芝提取物通过以下方法制备，包括步骤：

灵芝先用水提取，浓缩后，再加入有机溶剂，分离得到沉淀，加水复溶，超滤，收集500Kda-5KDa的超滤液，浓缩得到灵芝浸膏。

在另一优选例中，所述灵芝浸膏的相对密度为1.0-1.80。

在另一优选例中，马齿苋提取物通过以下方法制备，包括步骤：

马齿苋用有机溶剂和水的混合液提取，减压浓缩除去水性有机溶剂，得到马齿苋浸膏。

在另一优选例中所述马齿苋浸膏的相对密度为1.0-1.8。

在另一优选例中，所述组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、口服液、***片、或气雾剂。

本发明第二方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的组合物的方法，所述的方法包括：将所述的原料药材或其提取物以及任选的载体进行混合，从而形成如本发明第一方面所述的组合物。

在另一优选例中个，所述的载体为药学上可接受的载体，食品上可接受的载体、或保健品上可接受的载体。

本发明第三方面，提供一种如本发明第一方面所述的组合物的用途，用于制备预防、治疗和/或改善糖尿病和/或糖尿病并发症的药物。

在另一优选例中，所述的糖尿病选自下组：I型糖尿病、II型糖尿病、隐性糖尿病、和妊娠糖尿病。

在另一优选例中，所述糖尿病并发症选自下组：糖尿病肾病、糖尿病眼部并发症、糖尿病足、糖尿病心血管并发症、和糖尿病神经病变。

本发明第四方面，提供一种预防、治疗和/或改善糖尿病和/或糖尿病并发症的方法，给予所需对象如本发明第一方面所述的组合物。

在另一优选例中个，所述的对象包括人或非人哺乳动物。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人经过广泛而又深入的研究，经过中医有关理论，意外发现了一种能够预防和/或治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的组合物。本发明人选择原料药材制备中药组合物，用于预防和/或治疗糖尿病和/或并发症。实验表明，黄精、灵芝和马齿苋提取物与人参皂苷混合制备的组合物不仅明显降血糖、调节血糖作用，而且可以辅助糖尿病治疗，减轻糖尿病产生的并发症，提高机体免疫力。在此基础上，完成了本发明。

术语

除非另有定义,否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。

如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。

如本文所用，术语“任选地”指的是可选或可不选。

如本文所用，术语“相对密度”指的是物质的密度与参考物质的密度在各自规定的条件下之比，本发明中，所述的参考物质为水在4℃条件下的密度(当作1来使用)，相对密度为另一种物质(如黄精提取物、马齿苋提取物或灵芝提取物)的密度与水在4℃条件下的密度的比值。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”的成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和***反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。

如本文所用，术语“有效量”，是指对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。本领域的普通技术人员应该理解，所述的“有效量”可随着药物组合物的形式、疾病的严重程度以及与其他药物联合用药等情况的不同而有所不同。

本发明所述的“预防”、“治疗”或“改善”包括延缓和终止疾病的进展，或消除疾病，并不需要100％抑制、消灭和逆转。在一些实施方案中，与不存在本发明所述组合物或药物组合物时观察到的水平相比，本发明所述组合物或药物组合物能够防止糖尿病和/或糖尿病并发症的产生，或将已有的糖尿病和/或糖尿病并发症减轻、抑制和/或逆转了例如至少约10％、至少约30％、至少约50％、或至少约80％。

如本文所用，术语“重量份”和“重量份数”可互换使用，所述的重量份可以是任何一个固定的以毫克、克数或千克表示重量(如1mg、1g、2g或1kg等等)。例如，一个由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物，可以是1克组分a+9克组分b，也可以是10克组分a+90克组分b等构成的组合物。在所述的组合物中，某一组分的百分比含量＝(该组分的重量份数/所有组分的重量份数之和)×100％，因此，由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物中，组分a的含量为10％，组分b的含量为90％。

如本文所用，术语“原料药材”指在本发明的组合物中作为活性药材的中药材，所述的药材可包括多种形式，例如，所述的药材包括(但不限于)干药材、鲜药材、生药材、熟药材、炮制药材，或其组合。此外，当本发明的组合物含有某种原药材提取物时，该术语还包括原药材提取物所对应的原料药材或用于制备所述提取物的相应原料药材。

在本发明中，主要的原料药材的性能以及主要功效如下：

补中益气药材

黄精(Polygonatum sibiricum)

黄精为百合科植物黄精属滇黄精、黄精、多花黄***的干燥根茎。味甘，性平，归脾、肺、肾经。黄精补中益气，润心肺，强筋骨，《日华子本草》说“补五劳七伤，助筋骨，止饥，耐寒暑。益脾胃，润心肺”。

在本发明中，当采用黄精提取物时，优先采用相应的水提取物、醇提取物、 CO2超临界提取物、水性溶剂提取物、或其组合。在本发明中，对于黄精提取物而言，含有或富含甾体皂甙的提取物特别适合用于本发明组合物。典型地，在黄精提取物中，甾体皂甙的含量通常≥1wt％，较佳地≥5wt％，按提取物的总重量计算。

黄芪(Astragalus membranaceus(Fisch.)Bunge.)

黄芪为豆科植物蒙古黄芪的根。性温，味甘。补气固表，脱毒排脓，利尿，生肌。用于气虚乏力、久泻脱肛、慢性肾炎蛋白尿、糖尿病等。

在本发明中，当采用黄芪提取物时，优先采用相应的水提取物、醇提取物、 CO2超临界提取物、水性溶剂提取物、或其组合。在本发明中，对于黄芪提取物而言，含有或富含皂苷和/或黄酮的提取物特别适合用于本发明组合物。典型地，在黄芪提取物中，皂苷和/或黄酮的含量通常≥1wt％，较佳地≥5wt％，按提取物的总重量计算。

党参(Codonopsis pilosula(Franch.)Nannf.)

党参为桔梗科植物党参、素花党参或川党参等的干燥根。味甘，性平。有补中益气、止渴、健脾益肺，养血生津之功效。用于脾肺气虚，食少倦怠，咳嗽虚喘，津伤口渴，内热消渴。

在本发明中，当采用党参提取物时，优先采用相应的水提取物、醇提取物、 CO2超临界提取物、水性溶剂提取物、或其组合。在本发明中，对于党参提取物而言，含有或富含甾醇的提取物特别适合用于本发明组合物。典型地，在党参提取物中，甾醇类的含量通常≥1wt％，较佳地≥5wt％，按提取物的总重量计算。

滋肝健脾药材

灵芝(Ganoderma lucidum(Leyss.ex Fr.)Karst.)

灵芝又称林中灵、琼珍是多孔菌科真菌灵芝的子实体。灵芝味甘苦、性平，归心、肺、肝、脾经，可养心安神，寂肺益气，理气化瘀、滋肝健脾，《神农本草经》记载灵芝可保神益精，坚筋骨，久服轻身不老延年。现代药理研究证实灵芝有保肝护肝，免疫调节等作用。

在本发明中，当采用灵芝提取物时，优先采用相应的水提取物、醇提取物、 CO₂超临界提取物、水性溶剂提取物、或其组合。在本发明中，对于灵芝提取物而言，含有或富含多糖、蛋白质、甾醇和/或三萜的提取物特别适合用于本发明组合物。典型地，在灵芝提取物中，甾醇类的含量通常≥1wt％，较佳地≥ 5wt％，按提取物的总重量计算。

茯苓(Poria cocos(Schw.)Wolf)

茯苓为多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核。味甘、淡，性平。归心、肺、脾、肾经。具有利水渗湿，健脾，宁心之功效。

在本发明中，当采用茯苓提取物时，优先采用相应的水提取物、醇提取物、 CO2超临界提取物、水性溶剂提取物、或其组合。在本发明中，对于茯苓提取物而言，含有或富含多糖、三萜和/或甾醇的提取物特别适合用于本发明组合物。典型地，在茯苓提取物中，甾醇类的含量通常≥1wt％，较佳地≥5wt％，按提取物的总重量计算。

山药(Dioscorea opposita)

山药为薯蓣科植物山药的干燥根茎。山药具有滋阴强壮，助消化，敛虚汗，止泻之功效，主治脾虚腹泻、肺虚咳嗽、糖尿病消渴、小便短频等。

在本发明中，当采用山药提取物时，优先采用相应的水提取物、醇提取物、 CO2超临界提取物、水性溶剂提取物、或其组合。在本发明中，对于山药提取物而言，含有或富含多糖的提取物特别适合用于本发明组合物。典型地，在山药提取物中，甾醇类的含量通常≥1wt％，较佳地≥5wt％，按提取物的总重量计算。

养阴生津药材

人参(Panax ginseng C.A.Mey.)

人参为五加科植物人参的干燥根。人参甘、微苦、微温，入脾、肺经，人参味甘能守，微苦补阴，温则助阳，能益脾气，助运化，输精微，化阴液，为扶阳益阴之良品，向为口渴饮消渴之首选药。《本草汇言》说：“人参，补气升血，助精养神之药业。”现代药理研究证实人参对中枢神经***具有双向调节作用，对心肌及血管有直接作用，对不同类型的神经衰弱患者均有一定的治疗作用。

在本发明中，当采用人参提取物时，优先采用相应的水提取物、醇提取物、 CO2超临界提取物、水性溶剂提取物、或其组合。在本发明中，对于人参提取物而言，含有或富含皂苷的提取物特别适合用于本发明组合物。典型地，在人参提取物中，甾醇类的含量通常≥1wt％，较佳地≥5wt％，按提取物的总重量计算。

麦冬(Ophiopogon japonicus(Linn.f.)Ker-Gawl.)

麦冬为百合科沿阶草属植物麦冬的干燥块根。味甘，微苦，微寒。归心、肺、胃经。养阴生津，润肺止咳，用于肺胃阴虚之津少口渴、干咳咯血；心阴不足之心悸易惊及热病后期热伤津液等证。

在本发明中，当采用麦冬提取物时，优先采用相应的水提取物、醇提取物、 CO2超临界提取物、水性溶剂提取物、或其组合。在本发明中，对于麦冬提取物而言，含有或富含甾体皂甙、甾醇和/或多糖的提取物特别适合用于本发明组合物。典型地，在麦冬提取物中，甾醇类的含量通常≥1wt％，较佳地≥5wt％，按提取物的总重量计算。

地黄(Rehmannia glutinosa(Gaetn.)Libosch.ex Fisch.et Mey.)

地黄玄参科植物地黄的新鲜或干燥块根。分为鲜地黄,干地黄和熟地黄。鲜地黄；清热生津，凉血，止血。干地黄:清热凉血,养阴生津。熟地黄:补血滋阴, 益精填髓。

在本发明中，当采用地黄提取物时，优先采用相应的水提取物、醇提取物、 CO2超临界提取物、水性溶剂提取物、或其组合。在本发明中，对于地黄提取物而言，含有或富含甙类的提取物特别适合用于本发明组合物。典型地，在地黄提取物中，甾醇类的含量通常≥1wt％，较佳地≥5wt％，按提取物的总重量计算。

三七(Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen)

三七为五加科植物三七的干燥根和根茎，具有养阴生津、散血化验等功效。

在本发明中，当采用三七提取物时，优先采用相应的水提取物、醇提取物、 CO2超临界提取物、水性溶剂提取物、或其组合。在本发明中，对于三七提取物而言，含有或富含皂苷的提取物特别适合用于本发明组合物。典型地，在三七提取物中，甾醇类的含量通常≥1wt％，较佳地≥5wt％，按提取物的总重量计算。

清热解毒

马齿苋(Portulaca oleracea L.)

马齿苋为石竹目马齿苋科马齿苋的全草。马齿苋性寒，味甘酸，入心、肝、脾、大肠经，能清热解毒，散血消肿，《开宝本草》中记载有消渴功效。

在本发明中，当采用马齿苋提取物时，优先采用相应的水提取物、醇提取物、CO2超临界提取物、水性溶剂提取物、或其组合。在本发明中，对于马齿苋提取物而言，含有或富含有机酸和/或生物碱的提取物特别适合用于本发明组合物。典型地，在马齿苋提取物中，甾醇类的含量通常≥1wt％，较佳地≥5wt％，按提取物的总重量计算

葛根(Puerariae Lobatae Radix)

葛根为豆科植物野葛的干燥根，习称野葛。秋、冬二季采挖，趁鲜切成厚片或小块，干燥。甘、辛、凉。有解肌退热，透疹，生津止渴，升阳止泻之功。常用于表证发热，项背强痛，麻疹不透，热病口渴，阴虚消渴，热泻热痢，脾虚泄泻。

在本发明中，当采用葛根提取物时，优先采用相应的水提取物、醇提取物、 CO2超临界提取物、水性溶剂提取物、或其组合。在本发明中，对于葛根提取物而言，含有或富含甙类和/或酮类提取物特别适合用于本发明组合物。典型地，在葛根提取物中，甾醇类的含量通常≥1wt％，较佳地≥5wt％，按提取物的总重量计算

黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)

黄芩为管状花目唇型科黄芩属黄芩的根。味苦、性寒，有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎等功效。主治温热病、上呼吸道感染、肺热咳嗽、湿热黄胆、肺炎、痢疾、咳血、目赤、胎动不安、高血压等症。

在本发明中，当采用黄芩提取物时，优先采用相应的水提取物、醇提取物、 CO2超临界提取物、水性溶剂提取物、或其组合。在本发明中，对于黄芩提取物而言，含有或富含黄酮和/或甙类的提取物特别适合用于本发明组合物。典型地，在黄芩提取物中，甾醇类的含量通常≥1wt％，较佳地≥5wt％，按提取物的总重量计算

组合物

本发明提供了一种可用于预防、治疗和/或改善糖尿病和/或其并发症的组合物。

本发明的组合物包括但不限于：药物组合物、食品组合物或保健品组合物，只要含有黄精、黄芪、党参、灵芝、茯苓、山药、人参、麦冬、地黄、三七、马齿苋、葛根、黄芩的一种或多种药材或它们的提取物；或基本上由黄精、黄芪、党参、灵芝、茯苓、山药、人参、麦冬、地黄、三七、马齿苋、葛根、黄芩的一种或多种药材或它们的提取物组成。在所述的组合物中，所述的原料药材或其提取物的含量可以为0.1-99.9wt％，以组合物的重量计。所述的组合物还可以含有药学上、食品上或保健品上可接受的载体。

在上述的原料药材中，(i)黄精、黄芪、党参属于补中益气药；(ii)灵芝、茯苓、山药属于滋肝健脾药；(iii)人参、麦冬、地黄、三七属于养阴生津药；(iv) 马齿苋、葛根、黄芩属于清热解毒药。

在本发明中，应当理解的是，所述的提取物不仅包含原料药材混合后，经提取得到的浓缩液(如浸膏)或有效成分(如粉末)，也包含原料药材中，单个药材提取得到的浓缩液(如浸膏)或有效成分的混合(包括浓缩液与浓缩液之间、有效成分与有效成分，或浓缩液与有效成分之间的混合)所得。原料药材的有效成分包含单一成分或混合成分。

在本发明的一个优选例中，本发明的组合物中，所述的原料药材或其提取物包括黄精、灵芝、人参皂苷和马齿苋的一种或多种。

人参皂苷是人参提取物的重要成分，人参皂苷可存于人参的不同部位如根、茎和叶等部位，按存在部位不同，人参皂苷可包括人参总皂苷、人参茎叶总皂苷、人参花蕾总皂苷等等。例如，人参总皂苷为人参的干燥根及根茎经加工制成的总皂苷。人参茎叶总皂苷为人参的干燥茎叶经加工制成的总皂苷。典型地，所述的人参皂苷包括人参总皂苷，人参茎叶总皂苷中的一种或多种。

作为本发明的优选方式，用于配制本发明的组合物的各原料药材的用量如表1所示：

表1

补中益气药材	500-1500重量份：
		滋肝健脾药材	100-500重量份；
养阴生津药材	100-500重量份；和
		清热解毒药材	0-1000重量份。

作为本发明的优选方式，所述的原料药材或其提取物可包括：黄精、灵芝、人参和马齿苋。更优选地，所述的黄精、灵芝、人参和马齿苋用量如表2所示：

表2

黄精	500-1500重量份：
		灵芝	100-500重量份；
人参	100-500重量份；和
		马齿苋	300-700重量份。

作为本发明的一个优选方式，本发明所述组合物中，原料药材或其提取物包含：

(a)一种或多种选自下组的补中益气药材：黄精、黄芪、党参；

(b)一种或多种选自下组的滋肝健脾药材：灵芝、茯苓、山药；

(c)一种或多种选自下组的养阴生津药的提取物：人参提取物、麦冬提取物、地黄提取物、三七提取物；和

(d)任选地一种或多种选自下组的清热解毒药材：马齿苋、葛根、黄芩；

作为本发明的优选方式，用于配制本发明组合物的各原料药材或其提取物的用量如表3所示：

表3

作为本发明的优选方式，所述的原料药材或其提取物可包括：黄精、灵芝、人参提取物和马齿苋。更优选地，所述黄精、灵芝、人参提取物和马齿苋的用量如表4所示：

表4

黄精	500-1500重量份：
		灵芝	100-500重量份；
人参提取物	10-50重量份；和
		马齿苋	0-1000重量份。

作为本发明的另一优选方式，所述的原料药材或其提取物可包括：黄精、灵芝、人参皂苷和任选地马齿苋。更优选地，所述黄精、灵芝、人参皂苷和任选地马齿苋的用量如表5所示：

表5

黄精	600-1200重量份：
		灵芝	200-400重量份；
人参皂苷	15-40重量份；和
		马齿苋	300-700重量份。

在另一个优选方式中，所述的原料药材或其提取物包括：黄精提取物、灵芝提取物、人参皂苷和任选地马齿苋提取物。

作为本发明的一个优选方式，在制备的所述的组合物中，分别将所述的黄精、灵芝和任选地齿苋进行提取，分别获得含有有效成分的提取物，然后将黄精提取物、灵芝提取物和任选地马齿提取物与人参皂苷和载体，得到本发明的组合物。

对于本发明所述的组合物的剂型并没有特别的限制，可以是任何适用于哺乳动物的剂型。优选地，所述的剂型可包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、口服液、***片、或气雾剂。从易于制备，给药或服用的立场上看，优选的组合物是固态组合物。口服给药是优选的。

本发明的组合物中可以加入制备不同剂型时所需要的各种常规载体和或辅料，如填充剂(如淀粉、纤维素、糊精)、崩解剂(羧甲基淀粉钠)、润滑剂(硬脂酸镁)、溶剂(纯化水)、助溶剂(乙醇)、包衣材料。可采用常规的中药制剂的方法制备成任何一种常用的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、散剂。

药学可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、明胶、滑石粉、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、缓冲剂、螯合剂、增稠剂、pH调节剂、透皮促进剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抑菌剂、无热原水等。

此外，在一个优选方式中，以所述原料药材的总干重量计算，每克或每毫升所述的组合物对应5-50克，较佳地10-20克总药材。

制备方法

在得到本发明的组合物所用的原料药材或其提取物及其配方后，本领域的技术人员可采用常规方法将所述原料药材或其提取物加工成药物。所述的加工包括但不限于：粉碎、水提取、水性溶剂提取、有机溶剂提取、二氧化碳超临界提取或用多种不同的溶剂依次提取。

所述的各原料药材可在混合后，利用适当的方法提取有效成分(即药材的提取物)，与载体混合制成本发明所述的组合物；此外，各个原料药材也可分别提取(如分别采用相同或不同的提取或加工方法)有效成分(即药材的提取物)，合并后与载体混合制成本发明的组合物。应当理解的是，提取得到有效成分可以以多种形式存在，例如原料药材经提取纯化得到单一或混合纯有效成分粉末，或原料药材经溶剂提取浓缩后得到浸膏(有效成分存在浸膏中)，或其他形式存在。

在一个优选例中，原料药材可直接添加到组合物中或者进行粉碎加工后添加到组合物中。

此外，本领域的技术人员也可直接采用所述原料药材的有效部位进行加工 (如粉碎、提取等)，从而制成本发明的组合物。还有，本领域的技术人员可从各原料药中提取有效成分，混合加成工本发明的组合物。

在本发明的一个优选方式中，本发明的组合物通过原料药材提取物与载体混合制备，所述的药材提取物的可通过各个原料药材的提取物混合而成。

在本发明的另一个优选方式中，所述的原料药材或其提取物包括：黄精提取物、灵芝提取物、人参皂苷和任选地马齿苋提取物。

在另一优选例中，所述的黄精提取物包括黄精浸膏。

在另一优选例中，所述的灵芝提取物包括灵芝的水提取物。

在另一优选例中，所述的灵芝的水提取物是用水提醇沉法制备的分子量在 5KDa和500KDa的提取物。

在另一优选例中，所述的马齿苋提取物包括乙醇提取物。

优选地，黄精提取物、灵芝提取物和马齿苋提取物可通过以下方法制备：

黄精提取物

黄精用先用水提取，浓缩后，再加入有机溶剂提取后，除去有机溶剂得到黄精浸膏(即黄精提取物)。

在另一优选例中，所述的有机溶剂为醇。典型地，所述的醇包括(但不限于)C1-C6醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、或其组合。

在黄精提取物制备过程中，先用水提取时，多次提取能够可有效提取有效成分，水提取的次数优选为1-5次。在用水多次提取时，每次提取的时间优选为0.5-4h。在一个优选例中，在加入有机溶剂提取前，将水提取液浓缩，得到浸膏(在60℃下，浸膏的相对密度为1.0-1.60，优选为1.0-1.40)。在另一优选例中，加入有机溶剂后，有机溶剂的含量为50-80wt％。在另一优选例中，所述黄精浸膏的相对密度为1.0-1.80，优选为1.0-1.50。

灵芝提取物

灵芝先用水提取，浓缩后，再加入有机溶剂，分离得到沉淀，加水复溶，超滤，收集500Kda-5KDa的超滤液，浓缩得到灵芝浸膏(灵芝提取物)。

在另一优选例中，所述的有机溶剂为醇。典型地，所述的醇包括(但不限于)C1-C6醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、或其组合。

在灵芝提取物制备过程中，先用水提取时，多次提取能够可有效提取有效成分，水提取的次数优选为1-5次。在用水多次提取时，每次提取的时间优选为0.5-4h。在一个优选例中，在加入有机溶剂提取前，将水提取液浓缩，得到水浸膏(在60℃下，浸膏的相对密度为1.0-1.60，优选为1.0-1.40)。在另一优选例中，加有机溶剂的重量为水浸膏的1-6倍。

在另一优选例中，所述灵芝浸膏的相对密度为1.0-1.80，优选为1.0-1.60。

马齿苋提取物

马齿苋用有机溶剂和水的混合液提取，减压浓缩除去有机溶剂，得到马齿苋浸膏(即马齿苋)

在另一优选例中，所述的有机溶剂为醇。典型地，所述的醇包括(但不限于)C1-C6醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、或其组合。

在一个优选例中，有机溶剂和水的混合液中，有机溶剂的含量为为40-80wt％，优选为50-80wt％。

在另一优选例中，有机溶剂和水的混合液提取的次数为1-6次。

在另一优选例中，有机溶剂和水的混合液每次提取的时间为0.5-4小时。

在另一优选例中，所述马齿苋浸膏的相对密度为1.0-1.80，优选为1.0-1.60。

用途、给药方式和治疗方法

本发明的组合物可直接制备用于预防和/或治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的药物。本发明的组合物还可以含有来自于其他任选药材或其提取物或含有其他对于治疗和/或预防糖尿病和/或糖尿病并发症有效的药物。

通常本发明的组合物每天以0.001-20g/kg的动物体重的剂量给药，较佳的每天的以1-4次分开的剂量给药，或以缓释形式给药。对于大部分哺乳动物，每天的总剂量为0.05-600g。当然，具体剂量还要随着给药的模式、剂型和治疗疾病的严重程度而变化药途径，这些都在熟练医师的技能范围之内的。可通过常规途径进行给药，其中包括(但不限于)：口服、肌内、皮肤、或局部给药。优选口服给药。

本发明还提供一种预防和/或治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的方法，所述的方法包括步骤：给予所需对象本发明所述的组合物。给药对象可以为人或非人哺乳动物(例如狗、猪、猫、猴、羊、马、牛等)。

本发明的主要优点包括：

1、从传统古方中草药中优选补中益气药材、滋肝健脾药材、滋肝健脾药材与养阴生津药材进行科学配伍，所组的新方降糖效果显著的同时还可预防、治疗和/或改善糖尿病和/或糖尿病并发症。

2、本发明复方的基源药材包括黄精、马齿苋、灵芝和人参，其中，复方中的药材均已列入国家卫生计生委员会颁布的既是食品又是药品的中药材名单目录，说明本发明复方的安全性已得到广泛认可。

3、本发明复方的基源药材包括黄精、马齿苋、灵芝和人参，配伍合理，无任何配伍禁忌。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例1散剂1的制备

1.1配方1：

黄精1200重量份、马齿苋600重量份、灵芝子实体400重量份和人参总皂苷 40重量份；

其中人参总皂苷为市售产品(人参总皂苷含量≥90％)，40重量份的人参总皂苷相当于330重量份人参药材。

1.2原料药材提取物制备

(a)、药材粉碎工艺

将黄精1200重量份、马齿苋600重量份、灵芝子实体400重量份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，经粉碎机进行粉碎。

(b)、提取物制备

将黄精1200重量份加水煎煮提取2次，每次2小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏。加入乙醇至乙醇的含量达65wt％，精提，再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的黄精浸膏，即得到黄精提取物。

将马齿苋600重量份用50％乙醇回流提取2次，每次2小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的马齿苋浸膏，即得到马齿苋提取物。

将灵芝子实体400重量份加水煎煮提取2次，每次2小时，水提液过滤后滤液经减压浓缩至相对密度1.10(60℃)的浓缩液，加3倍量乙醇醇沉静置12小时，过滤或离心，取沉淀用水复溶，水溶液先后用500KDa和5KDa分子量级别的超滤膜超滤，取5KDa和500KDa中间部位的超滤液减压浓缩成相对密度1.30(60℃) 的灵芝浸膏，即得到灵芝提取物。

1.3散剂1制备

将人参总皂苷、上述制备的黄精浸膏、马齿苋浸膏和灵芝浸膏及适量羧甲基淀粉钠、糊精、纯化水混合搅拌均匀，干燥成细粉，过筛即得散剂。

实施例2散剂2的制备

1.1配方1：

黄精1200重量份、马齿苋600重量份、灵芝子实体400重量份和人参茎叶总皂苷40重量份；

其中，人参茎叶总皂苷从市场购买(人参茎叶总皂苷含量≥90％)，人参茎叶总皂苷40重量份相当于400重量份人参药材。

1.2原料药材提取物制备

(a)、药材粉碎工艺

将黄精1200重量份、马齿苋600重量份、灵芝子实体400重量份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，经粉碎机进行粉碎。

(b)、提取物制备

将黄精1200重量份加水煎煮提取3次，每次1小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇至乙醇的含量达65wt％，精提，再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的黄精浸膏，即得到黄精提取物。

将马齿苋600重量份用60％乙醇回流提取3次，每次1小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.25(60℃)的马齿苋浸膏，即得到马齿苋提取物。

将灵芝子实体400重量份加水煎煮提取3次，每次1小时，水提液过滤后滤液经减压浓缩至相对密度1.10(60℃)的浓缩液，加3倍量乙醇醇沉静置24小时，过滤或离心，取沉淀用水复溶，水溶液先后用500KDa和5KDa分子量级别的超滤膜超滤，取5KDa和500KDa中间部位超滤液减压浓缩成相对密度1.30(60℃) 的灵芝浸膏，即得到灵芝提取物。

1.3散剂2制备

将人参茎叶总皂苷、黄精浸膏、马齿苋浸膏和灵芝浸膏及适量羧甲基淀粉钠、糊精、纯化水混合搅拌均匀，干燥成细粉，过筛即得散剂。

实施例3颗粒剂1的制备

1.1配方1：

黄精600重量份、马齿苋300重量份、灵芝子实体200重量份和人参茎叶总皂苷20重量份；

其中，人参茎叶总皂苷从市场购买(人参茎叶总皂苷含量≥90％)，人参茎叶总皂苷20重量份相当于200重量份人参药材。

1.2原料药材提取物制备

(a)、药材粉碎工艺

将黄精600重量份、马齿苋300重量份、灵芝子实体200重量份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，经粉碎机进行粉碎。

(b)、提取物制备

将黄精600重量份加水煎煮提取2次，每次2小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏、加入乙醇至乙醇的含量达65wt％，精提、再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的黄精浸膏，即得到黄精提取物。

将马齿苋300重量份用50％乙醇回流提取2次，每次2小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的马齿苋浸膏，即得到马齿苋提取物。

将灵芝子实体200重量份加水煎煮提取2次，每次2小时，水提液过滤后滤液经减压浓缩至相对密度1.10(60℃)的浓缩液，加3倍量乙醇醇沉静置12小时，过滤或离心，取沉淀用水复溶，水溶液先后用500KDa和5KDa分子量级别的超滤膜超滤，取5KDa和500KDa中间部位的超滤液减压浓缩成相对密度1.30(60℃) 的灵芝浸膏，即得到灵芝提取物。

1.3颗粒剂1制备

将人参茎叶总皂苷、黄精浸膏、马齿苋浸膏和灵芝浸膏及适量羧甲基淀粉钠、糊精、纯化水混合搅拌制粒，干燥，整粒，混匀后经颗粒包装机密封包装，制成颗粒剂。

实施例4颗粒剂2的制备

1.1配方

黄精600重量份、马齿苋300重量份、灵芝子实体200重量份和人参总皂苷 20重量份；

其中，人参总皂苷从市场购买(人参总皂苷含量≥90％)，人参总皂苷20重量份相当于167重量份人参药材。

1.2原料药材提取物制备

(a)、药材粉碎工艺

将黄精600重量份、马齿苋300重量份、灵芝子实体200重量份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，经粉碎机进行粉碎。

(b)、提取物制备

将黄精600重量份加水煎煮提取3次，每次1.5小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏、加入乙醇至乙醇的含量达65wt％，精提、再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的黄精浸膏，即得到黄精提取物。

将马齿苋300重量份用70％乙醇回流提取2次，每次3小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的马齿苋浸膏，即得到马齿苋提取物。

将灵芝子实体200重量份加水煎煮提取2次，每次3小时，水提液过滤后滤液经减压浓缩至相对密度1.10(60℃)的浓缩液，加3倍量乙醇醇沉静置24小时，过滤或离心，取沉淀用水复溶，水溶液先后用500KDa和5KDa分子量级别的超滤膜超滤，取5KDa和500KDa中间部位减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的马齿苋浸膏，即得到马齿苋提取物。

1.3颗粒剂2的制备

将人参总皂苷、黄精浸膏、马齿苋浸膏和灵芝浸膏及适量羧甲基淀粉钠、糊精、纯化水混合搅拌制粒，干燥，整粒，混匀后经颗粒包装机密封包装，制成颗粒。

实施例5片剂1的制备

1.1配方

黄精850重量份、马齿苋540重量份、灵芝子实体220重量份和人参茎叶总皂苷40重量份；

其中，人参茎叶总皂苷从市场购买(人参茎叶总皂苷含量≥90％)，人参茎叶总皂苷40重量份相当于400重量份人参药材。

1.2原料药材提取物制备

(a)、药材粉碎工艺

将黄精850重量份、马齿苋540重量份、灵芝子实体220重量份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，经粉碎机进行粉碎。

(b)、提取物制备

将黄精850重量份加水煎煮提取2次，每次2小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏、加入乙醇至乙醇的含量达65wt％，精提、再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的黄精浸膏，即得到黄精提取物。

将马齿苋540重量份用50％乙醇回流提取2次，每次2小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的马齿苋浸膏，即得到马齿苋提取物。

将灵芝子实体220重量份加水煎煮提取2次，每次2小时，水提液过滤后滤液经减压浓缩至相对密度1.10(60℃)的浓缩液，加3倍量乙醇醇沉静置12小时，过滤或离心，取沉淀用水复溶，水溶液先后用500KDa和5KDa分子量级别的超滤膜超滤，取5KDa和500KDa中间部位减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的灵芝浸膏，即得到灵芝提取物。

1.3片剂1制备

将人参茎叶总皂苷、黄精浸膏、马齿苋浸膏和灵芝浸膏及适量羧甲基淀粉钠和纯化水混合均匀后制粒，干燥，加入硬脂酸镁混匀后压片，即得片剂。

实施例6片剂2的制备

1.1配方

黄精850重量份、马齿苋540重量份、灵芝子实体220重量份和人参总皂苷 40重量份；

其中，人参总皂苷从市场购买(人参总皂苷含量≥90％)，人参总皂苷40重量份相当于330重量份人参药材。

1.2原料药材提取物制备

(a)、药材粉碎工艺

将黄精850重量份、马齿苋540重量份、灵芝子实体220重量份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，经粉碎机进行粉碎。

(b)、提取物制备

将黄精850重量份加水煎煮提取3次，每次2小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇至乙醇的含量达65wt％，精提，再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的黄精浸膏，即得到黄精提取物。

将马齿苋540重量份用80％乙醇回流提取2次，每次2小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的马齿苋浸膏，即得到马齿苋提取物。。

将灵芝子实体220重量份加水煎煮提取2次，每次3小时，水提液过滤后滤液经减压浓缩至相对密度1.10(60℃)的浓缩液，加3倍量乙醇醇沉静置24小时，过滤或离心，取沉淀用水复溶，水溶液先后用500KDa和5KDa分子量级别的超滤膜超滤，取5KDa和500KDa中间部位减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的灵芝浸膏，即得到灵芝提取物。

1.3片剂2制备

将人参总皂苷、黄精浸膏、马齿苋浸膏和灵芝浸膏及适量羧甲基淀粉钠、糊精、纯化水混合搅拌制粒，干燥，加入硬脂酸镁混匀后压片，即得片剂。

实施例7胶囊剂1的制备

1.1配方

黄精800重量份、马齿苋350重量份、灵芝子实体300重量份和人参茎叶总皂苷25重量份；

其中人参茎叶总皂苷从市场购买(人参茎叶总皂苷含量≥90％)，人参茎叶总皂苷25重量份相当于250重量份人参药材。

1.3原料药材提取物制备

(a)、药材粉碎工艺

将黄精800重量份、马齿苋350重量份、灵芝子实体300重量份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，经粉碎机进行粉碎。

(b)、提取物制备

将黄精850重量份加水煎煮提取2次，每次2小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇至乙醇的含量达65wt％，再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的黄精浸膏，即得到黄精提取物。

将马齿苋540重量份用50％乙醇回流提取2次，每次2小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的马齿苋浸膏，即得到马齿苋提取物。

将灵芝子实体220重量份加水煎煮提取2次，每次2小时，水提液过滤后滤液经减压浓缩至相对密度1.10(60℃)的浓缩液，加3倍量乙醇醇沉静置12小时，过滤或离心，取沉淀用水复溶，水溶液先后用500KDa和5KDa分子量级别的超滤膜超滤，取5KDa和500KDa中间部位减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的灵芝浸膏，即得到灵芝提取物。

1.3胶囊1剂制备

将人参茎叶总皂苷、黄精浸膏、马齿苋浸膏和灵芝浸膏及及适量羧甲基淀粉钠、糊精、纯化水混合搅拌制粒，干燥，装入空胶囊，即得胶囊剂。

实施例8胶囊剂2的制备

1.1配方

黄精800重量份、马齿苋350重量份、灵芝子实体300重量份和人参总皂苷 25重量份；

其中，人参总皂苷从市场购买(人参总皂苷含量≥90％)，人参总皂苷25重量份相当于208重量份人参药材。

1.2原料药材提取物制备

(a)、药材粉碎工艺

将黄精800重量份、马齿苋350重量份、灵芝子实体300重量份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，经粉碎机进行粉碎。

(b)、提取物制备

将黄精850重量份加水煎煮提取3次，每次2小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇至乙醇的含量达65wt％，再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的黄精浸膏，即得到黄精提取物。

将马齿苋540重量份用80％乙醇回流提取2次，每次2小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的马齿苋浸膏，即得到马齿苋提取物。

将灵芝子实体220重量份加水煎煮提取2次，每次3小时，水提液过滤后滤液经减压浓缩至相对密度1.10(60℃)的浓缩液，加3倍量乙醇醇沉静置24小时，过滤或离心取沉淀用水复溶，水溶液先后用500KDa和5KDa分子量级别的超滤膜超滤，取5KDa和500KDa中间部位减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的灵芝浸膏，即得到灵芝提取物。

1.3胶囊2剂制备

将人参总皂苷、黄精浸膏、马齿苋浸膏和灵芝浸膏及适量羧甲基淀粉钠、糊精、纯化水混合搅拌制粒，干燥，装入空胶囊，即得胶囊剂。

实施例9丸剂1的制备

1.1配方

黄精840重量份、马齿苋630重量份、灵芝子实体250重量份和人参茎叶总皂苷30重量份；

其中，人参茎叶总皂苷从市场购买(人参茎叶总皂苷含量≥90％)，人参茎叶总皂苷30重量份相当于300重量份人参药材。

1.2原料药材提取物制备

(a)、药材粉碎工艺

将黄精840重量份、马齿苋630重量份、灵芝子实体250重量份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，经粉碎机进行粉碎。

(b)、提取物制备

将黄精840重量份加水煎煮提取2次，每次2小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇至乙醇的含量达65wt％，再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的黄精浸膏，即得到黄精提取物。

将马齿苋630重量份用50％乙醇回流提取2次，每次2小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的马齿苋浸膏，即得到马齿苋提取物。

将灵芝子实体250重量份加水煎煮提取2次，每次2小时，水提液过滤后滤液经减压浓缩至相对密度1.10(60℃)的浓缩液，加3倍量乙醇醇沉静置12小时，过滤或离心，取沉淀用水复溶，水溶液先后用500KDa和5KDa分子量级别的超滤膜超滤，取5KDa和500KDa中间部位减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的水提浸膏。

1.3丸剂1制备

将人参茎叶总皂苷、黄精浸膏、马齿苋浸膏和灵芝浸膏及适量糊精泛制成丸，即得丸剂。

实施例10丸剂2的制备

1.1配方

黄精840重量份、马齿苋630重量份、灵芝子实体250重量份和人参总皂苷 30重量份；

其中，人参总皂苷从市场购买(人参总皂苷含量≥90％)，人参总皂苷30重量份相当于250重量份人参药材。

1.2原料药材提取物制备

(a)、药材粉碎工艺

将黄精840重量份、马齿苋630重量份、灵芝子实体250重量份经净选、水洗、灭菌、干燥处理，经粉碎机进行粉碎。

(b)、提取物制备

将黄精840重量份加水煎煮提取3次，每次3小时，水提液过滤后经减压浓缩至相对密度1.20(60℃)的浸膏，加入乙醇至乙醇的含量达65wt％，再减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的黄精浸膏，即得到黄精提取物。

将马齿苋630重量份用60％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，醇提液减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的马齿苋浸膏，即得到马齿苋提取物。

将灵芝子实体250重量份加水煎煮提取2次，每次3小时，水提液过滤后滤液经减压浓缩至相对密度1.10(60℃)的浓缩液，加3倍量乙醇醇沉静置24小时，过滤或离心，取沉淀用水复溶，水溶液先后用500KDa和5KDa分子量级别的超滤膜超滤，取5KDa和500KDa中间部位减压浓缩成相对密度1.30(60℃)的灵芝浸膏，即得到灵芝提取物。

1.3丸剂2制备

将人参总皂苷、黄***提浸膏、马齿苋醇提浸膏和灵芝水提醇沉5KDa～ 500KDa部位浸膏及适量糊精泛制成丸，即得丸剂。

在实施例1-10中，灵芝子实体浸膏中多糖含量为5％～10％，蛋白含量为 25％～35％。

实施例11药理实验研究

1.主要试剂及药物

二甲双胍(格华止，中美上海施贵宝制药有限公司，0.85g/片，批号1609076)，罗格列酮(葛兰素史克有限公司，4mg/片，批号1608051)，链脲佐菌素(STZ)：美国sigma公司产品(s-0130)，购自上海美济生物技术有限公司。柠檬酸，乌拉坦等。

2.供试动物

1)Sprague-Dawley(SD)大鼠，清洁级，雄性，体重200～250g，70只，由上海中医药大学动物实验中心提供。

2)db/db糖尿病小鼠，清洁级，雌雄各半，体重20～25g，5～8周龄，28 只，由中科院上海药物所实验中心提供。

3)C57BL/6J遗传工程小鼠，清洁级，雄性，体重20～25g，5～8周龄，10 只，由中科院上海药物所实验中心提供。

3.动物模型的构建

1)链脲佐菌素(STZ)致2型糖尿病大鼠

10只正常SD大鼠正常饮食作为对照组，60只(给药期间小鼠有死亡现象)大鼠摄取高脂肪高能量饮食，动物所处环境温度22～25℃，以40mg/kg腹腔注射STZ(STZ溶于0.1M，pH4.5的柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液中)造模，STZ注射大鼠 FBG≧16.7mmol/L视为2型糖尿病模型大鼠。将成模大鼠随机分为模型组(不给任何药物)、实施例4制备的降糖颗粒低剂量组(150mg/kg)、实施例4制备的降糖颗粒高剂量组(450mg/kg)、二甲双胍组(250mg/kg)和罗格列酮组(3mg/kg)。各组大鼠每天可自由饮水和正常进食，每天灌胃给药一次，持续30天，每10天尾静脉取血测血糖，并同时测体重。实验结束前每组半数腹腔注射10U/kg胰岛素，半数注射等量生理盐水，10min后用5mL/kg的乌拉坦麻醉，腹腔取血，离心取血清，放射免疫法测血清胰岛素浓度，葡萄糖氧化酶法测血糖浓度。

2)db/db基因型2型糖尿病小鼠

db/db 2型糖尿病小鼠按照空腹血糖随机分为5组，分组后空腹血糖均值差异不超过2mmol/L，10只正常的C57BL/6J小鼠作为对照组，28只(给药期间小鼠有死亡现象)db/db2型糖尿病小鼠平均分成4组，模型组(不给任何药物)，实施例4制备的降糖颗粒低剂量组(300mg/kg)、实施例4制备的降糖颗粒高剂量组 (900mg/kg)，二甲双胍组(250mg/kg)。每天给药1次，连续给药4周。每周测体重，每周剪尾法测空腹血糖。实验结束前每组半数腹腔注射13U/kg胰岛素，半数注射等量生理盐水，10min后断颈椎处死，摘眼球取血，离心取血清，用放射免疫法测血清胰岛素浓度，葡萄糖氧化酶法测血糖浓度。

3)对血清胰岛素浓度、抵抗指数及分泌指数的影响

检测原理：利用液相竞争抑制原理，先将待测样品或标准品与限量的抗血清一起反应，一段时间后，再加入标记抗原进行竞争性结合反应，反应完全后，加入免疫分离剂，分离抗原-抗体复合物，测定复合物的放射性，计算各标准管的结合率，作出标准曲线，查出样品浓度。

4.实验结果

1)STZ致2型糖尿病大鼠血糖影响

STZ致2型糖尿病大鼠血糖值见表6。

表6 STZ致2型糖尿病大鼠30天血糖

结果以平均值±SD表示，对照组n＝10，降糖颗粒组n＝8，二甲双胍组n＝8，罗格列酮组n＝7，*p<0.05vs.模型组，**p<0.01vs.模型组。

给药前，与正常组比较，模型组大鼠血糖明显升高(p<0.01)，从表6中可以看出，灌胃给药30天后，450mg/kg实施例4制备的降糖颗粒治疗组与模型组大鼠相比，血糖显著降低(p<0.01)，且降血糖效果与250mg/kg二甲双胍和 3mg/kg罗格列酮降血糖效果相当。而且450mg/kg实施例4制备的降糖颗粒治疗组血糖降低效果优于150mg/kg降糖颗粒处理组，且呈现剂量依赖关系，而且 450mg/kg降糖颗粒治疗组大鼠血糖随时间而降低，呈时间依赖关系。

2)db/db基因型2型糖尿病小鼠血糖影响

db/db由于是自发性2型糖尿病小鼠，在5周龄血糖将达到糖尿病水平 (11.1mmol/L)，然后逐渐升高，到12周龄时能达25mmol/L左右，到16周龄能达到33mmol/L。db/db小鼠给药4周血糖变化见表7。

表7 db/db 2型糖尿病小鼠4周血糖

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结果以平均值±SD表示，对照组n＝10，模型组n＝7，300mg/kg降糖颗粒组n＝7，900mg/kg降糖颗粒组n＝6，二甲双胍组n＝6，*p<0.01vs.对照组， *p<0.05vs.模型组，**p<0.01vs.模型组。

从表7中可以看出，900mg/kg实施例4制备的降糖颗粒治疗组与模型组相比，血糖明显减低(p<0.01)，且降血糖效果与250mg/kg二甲双胍降血糖效果相当。而且900mg/kg降糖颗粒治疗组血糖降低效果优于300mg/kg降糖颗粒治疗组，且呈现剂量依赖关系，与STZ致2型糖尿病大鼠模型不同的是，由于db/db 小鼠本身的特性是随时间增加血糖亦增加，所以在本试验中随试验时间延长，各组小鼠血糖都有所升高，但各组间的差异仍然存在。

3)STZ致2型糖尿病大鼠血清胰岛素浓度、抵抗指数及分泌指数的影响

给药30天后，大鼠血清胰岛素浓度，胰岛素抵抗指数，胰岛素分泌指数如表8所示。

表8.STZ致2型糖尿病大鼠各组血清胰岛素浓度、抵抗指数及分泌指数

结果以平均值±SD表示，对照组n＝10，降糖颗粒组n＝8，二甲双胍组n＝8，罗格列酮组n＝7，*p<0.01vs.对照组，**p<0.01vs.模型组，^#p<0.05vs.模型组。

从表8中可以看出，与正常对照组相比，2型糖尿病模型大鼠胰岛素浓度和胰岛素分泌指数明显降低，表示造模成功。与模型组相比，经降糖颗粒治疗后胰岛素浓度和胰岛素分泌指数明显升高，且呈剂量依赖关系，增加效果与二甲双胍和罗格列酮增加效果相当。临床证明，二甲双胍和罗格列酮均有很好的改善胰岛素抵抗的作用，与正常对照组相比，2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗指数显著升高，经降糖颗粒治疗后胰岛素抵抗指数明显降低，与二甲双胍和罗格列酮胰岛素抵抗指数降低效果相当。

4)db/db基因型2型糖尿病小鼠血清胰岛素浓度、抵抗指数及分泌指数的影响

给药4周后，db/db 2型糖尿病小鼠血清胰岛素浓度，胰岛素抵抗指数，胰岛素分泌指数见表9 。

表9.db/db 2型糖尿病小鼠各组血清胰岛素浓度、抵抗指数及分泌指数

结果以平均值±SD表示，对照组n＝10，模型组n＝7，300mg/kg降糖颗粒组n＝7，900mg/kg降糖颗粒组n＝6，二甲双胍组n＝6，*p<0.05vs.模型组，**p<0.01vs.模型组。

从表9中可以看出，db/db小鼠模型组胰岛素浓度比正常对照组略有增加，但无显著性差异，但分泌指数却比对照组明显降低。与模型组相比，降糖颗粒组能够明显降低胰岛素抵抗指数，即降糖颗粒明显提高db/db 2型糖尿病小鼠受体对胰岛素的敏感性，从而降低了血液中胰岛素浓度含量。胰岛素抵抗指数和胰岛素浓度呈现剂量依赖关系，降糖颗粒剂量越高，胰岛素抵抗指数越低，胰岛素浓度越低，剂量越低，胰岛素抵抗指数越高，胰岛素浓度越高。胰岛素分泌指数与模型组无差异，而二甲双胍组与模型组相比，胰岛素浓度和胰岛素分泌指数都明显升高。模型组胰岛素抵抗指数与对照组相比，明显升高，经降糖颗粒治疗后胰岛素抵抗指数明显降低，有显著性差异，且呈剂量依赖关系，与二甲双胍组胰岛素抵抗指数降低效果相当。

上述实验结果表明，本发明的组合物(尤其是药物组合物)可有效地用于预防、治疗和/或改善糖尿病和/或糖尿病并发症。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.一种降血糖的组合物，其特征在于，所述组合物的活性成分由(i)至(iv)的原料药材的提取物构成：

(i)补中益气药材：黄精；

(ii)滋肝健脾药材：灵芝；

(iii) 养阴生津药材：人参；和

(iv)清热解毒药材：马齿苋；

且所述的原料药材的重量份如下：

，

其中，所述黄精的提取通过以下方法制备得到，包括步骤：黄精先用水提取，浓缩后，再加入C1-C6醇提取后，除去有机溶剂得到黄精提取物；所述灵芝的提取物通过以下方法制备得到，包括步骤：灵芝先用水提取，浓缩后，再加入C1-C6醇，分离得到沉淀，加水复溶，超滤，收集500KDa- 5KDa的超滤液，浓缩得到灵芝提取物；

所述人参的提取物为人参茎叶总皂苷；

并且，所述马齿苋的提取物通过以下方法制备得到，包括步骤：马齿苋用C1-C6醇和水的混合液提取，减压浓缩除去有机溶剂，得到马齿苋提取物。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的原料药材由下构成：

。

3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，各C1-C6醇独立地为甲醇、乙醇、丙醇、或其组合。

4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述原料药材或提取物为：

。

5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，各C1-C6醇都为乙醇。

6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、口服液、或气雾剂。

7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物的剂型为***片。

8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物为药物组合物。

9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括药学上可接受的载体。

10.一种制备如权利要求1所述的组合物的方法，其特征在于，所述的方法包括：将所述的原料药材的提取物以及任选的载体进行混合，从而形成如权利要求1所述的组合物。

11.如权利要求1所述的组合物的用途，其特征在于，用于制备预防、治疗和/或改善糖尿病的药物。