CN110642866A - 二氢呋喃喹啉衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

二氢呋喃喹啉衍生物及其合成方法和应用 Download PDF

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CN110642866A CN201910842550.0A CN201910842550A CN110642866A CN 110642866 A CN110642866 A CN 110642866A CN 201910842550 A CN201910842550 A CN 201910842550A CN 110642866 A CN110642866 A CN 110642866A
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Abstract

本发明公开了一类二氢呋喃喹啉衍生物及其合成方法和应用。所述的二氢呋喃喹啉衍生物具有如下式(I)所示结构，其合成方法为：取如下式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和碱性物质置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标化合物粗品。本发明所述方法简单易控，周期短；所得部分二氢呋喃喹啉衍生物在具有显著抗肿瘤活性的同时还具有更低的毒性。所述式(I)、式(II)和式(III)所示结构的化合物分别如下：

Description

二氢呋喃喹啉衍生物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及二氢呋喃喹啉衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
喹啉和呋喃是两类重要的杂环化合物，是调节化合物生物活性的药效团。二氢呋喃[3,2-b]喹啉骨架是一类新型的杂环骨架，它是呋喃和喹啉两类重要杂环的稠合体。尽管合成喹啉化合物以及呋喃化合物的方法较多，但有关二氢呋喃[3,2-b]喹啉骨架的化合物合成目前尚未见有报道。因此，研究二氢呋喃[3,2-b]喹啉骨架的化合物的合成方法及其应用是非常有意义的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的二氢呋喃喹啉衍生物，以及它们的合成方法和应用。
本发明所述的二氢呋喃喹啉衍生物为二氢呋喃[3,2-b]喹啉衍生物，具体为具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002194180860000011
其中：
R1表示氢原子、卤原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R2表示氢原子、卤原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R3表示氢原子、卤原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R4表示氢原子、卤原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R5表示氢原子、C1～4的烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R6表示氢原子、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烯基或C1～6的羰基，或者是未取代、单取代或多取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；
R7表示氢原子、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烯基或C1～6的羰基，或者是未取代、单取代或多取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；
R8表示氢原子、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烯基或C1～6的羰基，或者是未取代、单取代或多取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子。
上述化合物中：
R1进一步优选为氢原子、卤原子、C1～4烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基；
R2进一步优选为氢原子、卤原子、C1～4烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基；
R3进一步优选为氢原子、卤原子、C1～4烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基；
R4进一步优选为氢原子、卤原子、C1～4烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基；
R5进一步优选为氢原子、C1～4烷基或苯基；
R6进一步优选为氢原子、卤原子、C1～4烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基；
R7进一步优选为氢原子、卤原子、C1～4烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基；
R8进一步优选为氢原子、卤原子、C1～4烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基。
上述式(I)所示化合物的合成方法，主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和碱性物质置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标化合物粗品；
Figure BDA0002194180860000021
其中：
R1表示氢原子、卤原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R2表示氢原子、卤原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R3表示氢原子、卤原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R4表示氢原子、卤原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R5表示氢原子、C1～4的烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R6表示氢原子、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烯基或C1～6的羰基，或者是未取代、单取代或多取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；
R7表示氢原子、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烯基或C1～6的羰基，或者是未取代、单取代或多取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；
R8表示氢原子、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烯基或C1～6的羰基，或者是未取代、单取代或多取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子。
上述合成方法中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、和R8的优选选择如前所述。
上述合成方法中，涉及的原料式(II)所示化合物为N-(2-氯甲基)苯基-4-甲基苯磺酰胺衍生物，可参考现有文献(Q-Q.Yang,C.Xiao,L-Q.Liu,J.An,F.Tan,B-J.Li,W-J.Xiao,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,9137-9140.或L.Chen,G.Yang,J.Wang,Q.F.Jia,J.Wei,Z.Y.Du,RSC Adv,2015,5,76696-76699)进行合成，也可自选设计合成路线进行合成，在此不再详述。涉及的原料式(III)所示化合物为呋喃衍生物，其中部分式(III)所示化合物可以直接从市场上购买得到(如呋喃、2-甲基呋喃、2,5-二甲基呋喃等)，对于无法从市场上买到的式(III)所示化合物(如2-((苄氧基)甲基)呋喃、2-((烯丙氧基)甲基)呋喃、2-苄基呋喃等)，可以参考现有文献(Y.Bao,J.-Y.Wang,Y.-X.Zhang,Y.Li,X-S.Wang,Tetrahedron Letters,2018,59,3147-3150、L.C.Finney,L.J.Mitchell,C.J.Moody,GreenChem,2018,20,2242-2249.或A.Skrzynska,A.Przydacz,L.Albrech,Org.Lett.2015,17,5682-5685)进行合成，也可自行设计合成路线进行合成，在此不再详述。
上述合成方法中，所述的碱性物质优选为选自磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、吡啶、三乙胺和N,N-二异丙基乙基胺中的一种或两种以上的组合。当碱性物质的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。
上述合成方法中，所述的有机溶剂具体可以是选自苯、甲苯、环己烷、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、***、二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷和二氧六环中一种或两种以上的组合。当有机溶剂的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。所述有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以0.2mmol的式(II)所示化合物为基准，所有参加反应的原料通常用0.5～5mL的有机溶剂来溶解。
上述合成方法中，反应一般选择在空气条件下进行，反应可以在冰浴、加热或不加热的条件下进行，当反应在加热条件下进行时，优选反应温度≤50℃。优选反应是在冰浴或不加热的条件下进行，更优选是20～25℃的条件下进行。反应是否完全可采用TLC跟踪检测。根据申请人的经验，当反应在20～25℃条件下进行时，反应时间控制在4～24h较为适宜。
由上述方法制得的是式(I)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)化合物的纯度。通常采用硅胶柱层析的方式进行纯化，在层析时用的洗脱剂可以是由石油醚和乙酸乙酯按20：1～1：1的体积比组成的混合溶剂，也可以是由正己烷和乙酸乙酯按20：1～1：1的体积比组成的混合溶剂，还可以是由石油醚和二氯甲烷按20:1～1:1的体积比组成的混合溶剂，又或者是由正己烷和二氯甲烷按20：1～1：1的体积比组成的混合溶剂。
本发明还提供上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步包括一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的上述式(I)所示所述化合物或其药学上可接受的盐。
与现有技术相比，本发明提供了一系列结构新颖的二氢呋喃喹啉衍生物及其合成方法，且提供的合成方法简单易控，周期短。申请人的体外试验结果表明，所得部分衍生物在具有显著的抗肿瘤活性(与HCPT相当甚至更显著)的同时对正常细胞的毒性低，为研制新的抗肿瘤活性药物提供了先导化合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述，以更好地理解本发明的内容，但本发明并不限于以下实施例。
以下各实施例中涉及的式(II)所示化合物(即N-(2-氯甲基)苯基-4-甲基苯磺酰胺衍生物1)参照下述合成路线进行合成：
Figure BDA0002194180860000051
其中，
R1表示氢原子、卤原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R2表示氢原子、卤原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R3表示氢原子、卤原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R4表示氢原子、卤原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R5表示氢原子、C1～4的烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R6表示氢原子、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烯基或C1～6的羰基，或者是未取代、单取代或多取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；
R7表示氢原子、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烯基或C1～6的羰基，或者是未取代、单取代或多取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；
R8表示氢原子、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烯基或C1～6的羰基，或者是未取代、单取代或多取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子。
具体的合成方法为：
1)在100mL圆底烧瓶中加入无水二氯甲烷(40mL)，随后将反应物S1(10mmol)和吡啶(12mmol)加入溶液中，搅拌30min,添加对甲苯磺酰氯(12mmol)至溶液中，室温搅拌过夜，加入饱和氯化铵溶液(30ml)，二氯甲烷萃取，重结晶得到固体，石油醚洗涤，得到产物S2；
2)向100mL三颈烧瓶中称入反应物S2(1equiv，即1当量，下同)和无水甲醇(40ml)，添加硼氢化钠(2equiv),待反应完全，TLC监测反应完成后，加入水淬灭，乙酸乙酯(3×30mL)和水(30mL)萃取，无水硫酸钠干燥，得到白色固体。或用(3×40mL)***萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，柱层析分离(V石油醚：V乙酸乙酯＝100：1～10：1)，得到产物S3；
3)在100mL圆底烧瓶中称入反应物S3(10.0mmol)和氯仿(40mL)，在冰浴中滴加二氯亚砜(1.2equiv)，反应30min后移入油浴锅中恒温40℃反应过夜，待反应完全后、加入水淬灭反应，二氯甲烷(3×25mL)和水(30mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，重结晶，得到产物1(白色固体，即式(II)所示化合物N-(2-氯甲基)苯基-4-甲基苯磺酰胺衍生物)。
实施例1
按下述合成路线合成本发明所述的二氢呋喃喹啉衍生物。
Figure BDA0002194180860000061
3a：R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，R8＝H；
3b：R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝Cl，R5＝H，R6＝H，R7＝H，R8＝H；
3c：R1＝H，R2＝H，R3＝MeO，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，R8＝H；
3d：R1＝H，R2＝Cl，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，R8＝H；
3e：R1＝Me，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，R8＝H；
3f：R1＝H，R2＝MeO，R3＝MeO，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，R8＝H；
3g：R1＝Me，R2＝Me，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，R8＝H；
3h：R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝Me，R8＝H；
3i：R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝Bn，R8＝H；
3j：R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝CH2OBn，R8＝H；
3k：R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝CH2OCH2CH＝CH2，R8＝H；
3l：R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝CH2OCH2CCH，R8＝H；
3m：R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝CH2OAc，R8＝H；
3n：R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝COCH3，R8＝H；
3o：R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝CH＝CHCOPh，R8＝H；
3p：R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，R8＝Br；
3q：R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝Me，R6＝H，R7＝H，R8＝H；
3r：R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝H，R6＝Me，R7＝Me，R8＝H；
3s：R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝Me，R6＝H，R7＝Me，R8＝H；
3t：R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，R5＝Me，R6＝Me，R7＝Me，R8＝H。
将N-(2-氯甲基)苯基-4-甲基苯磺酰胺1(0.2mmol)、(其中目标化合物3a-3h采用的碱性物质均为碳酸钠，目标化合物3i-3m采用的的碱性物质均为氢氧化钾和碳酸铯按1：1的摩尔比组成的混合物，目标化合物3n-3t采用的分别为氟化钾、叔丁醇钠、磷酸三钾、氢氧化铯、氢氧化钙、碳酸钾和吡啶)(0.3mmol)置于反应管中，随后加入有机溶剂(其中目标化合物3a-3e采用的有机溶剂均为二氯甲烷，目标化合物3f-3j采用的有机溶剂均为甲苯和四氯化碳按1：1的体积比组成的混合溶剂，目标化合物3k-3t采用的有机溶剂分别为乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、三氯甲烷、苯、环己烷、石油醚、乙腈和***)(2mL)和呋喃衍生物2(4.0mmol)，在25℃下搅拌反应4-20h，待反应完全后，旋干溶剂，所得反应物加入水(15mL),用二氯甲烷萃取(3×10mL),合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20：1～1：1，体积比)，得到目标化合物3。不同的目标化合物及其表征如下：
3a:白色固体,0.063g,96％yield；mp：144-145℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.37-7.32(m,3H),7.27(t,J＝7.2Hz,1H),7.18(t,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.39(s,1H),5.65(d,J＝9.6Hz,1H),5.04(d,J＝9.6Hz,1H),4.89(s,1H),2.65(d,J＝15.2Hz,1H),2.36(s,3H),1.43(d,J＝13.6Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ150.5,144.2,136.9,135.9,132.4,130.4,129.6,128.7,127.6,127.5,127.0,101.4,81.7,62.6,30.5,21.4；IR(thin film)3075,3035,2973,2885,1970,1933,1226,1170,691cm-1；
HRMS(ESI)m/z calcd for C18H17NO3S[M+H]+:328.1022,found 328.1030.其结构式如下：
Figure BDA0002194180860000071
3b:白色固体,0.065g,90％yield；mp:118-119℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.37-7.34(m,4H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),6.43(s,1H),5.68(d,J＝9.6Hz,1H),5.12(d,J＝9.2Hz,1H),4.91(s,1H),3.11(d,J＝14.4Hz,1H),2.38(s,3H),1.34(dd,J＝2.0Hz；2.4Hz,1H)；13C NMR(125MHz,DSMO-d6):δ150.7,144.6,137.7,136.7,133.0,130.5,130.4,128.3,128.0,127.8,127.1,101.3,81.4,62.5,27.5,21.5；IR(thin film)3098,2921,1616,1454,1249,854,659cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C18H16ClNO3S[M+H]+:362.0612,found 362.0638.其结构式如下：
Figure BDA0002194180860000081
3c:白色固体,0.067g,94％yield；mp:125-126℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.43(d,J＝7.5Hz,2H),7.33(d,J＝7.5Hz,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),6.82(dd,J＝2.0Hz；2.0Hz,1H),6.65(s,1H),6.41(s,1Hz),5.61(d,J＝9.5Hz,1H),4.96(d,J＝9.0Hz,1H),4.89(s,1H),3.71(s,3H),2.58(d,J＝15.5Hz,1H),2.36(s,3H),1.26(d,J＝15.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ158.4,150.5,144.1,136.7,133.9,130.4,130.2,128.1,127.1,114.7,112.8,101.3,81.2,62.5,55.6,30.7,21.4；IR(thin film)2928,1626,1498,1261,1215,849,659cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C19H19NO4S[M+H]+:358.1108,found358.1137.其结构式如下：
Figure BDA0002194180860000082
3d:白色固体,0.064g,89％yield,mp:127-128℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.38-7.34(m,3H),7.26-7.24(m,1H),7.14(d,J＝8Hz,1H),6.43(s,1H),5.64(d,J＝9.2Hz,1H),5.06(d,J＝9.2Hz 1H),4.91(s,1H),2.72(d,J＝15.6Hz,1H),2.37(s,3H),1.39(d,J＝14.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DSMO-d6):δ150.7,144.5,137.3,136.5,131.6,131.4,131.2,130.5,128.1,127.5,127.1,101.3,81.6,62.7,29.9,21.4；IR(thinfilm)3069,2929,1913,1623,1598,1262,863,740,659cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd forC18H16ClNO3S[M+H]+:362.0612,found 362.0639.其结构式如下：
Figure BDA0002194180860000083
3e:白色固体,0.067g,98％yield；mp:182-183℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(t,J＝7.0Hz,1H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),6.40(s,1H),6.32(s,1H),5.61(t,J＝9.5Hz,1H),4.89(d,J＝9.0Hz,1H),4.85(s,1H),2.52(s,1H),2.40(s,3H),2.33(s,3H),1.38(d,J＝15.5Hz,1H)；13CNMR(125MHz,DSMO-d6):δ150.7,144.4,138.9,137.0,134.9,134.1,130.5,129.8,127.8,127.5,100.0,81.0,63.3,31.2,21.5,19.2；IR(thin film)2921,1914,1613,1494,1339,1244,1161,1077,979,729cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C19H19NO3S[M+H]+:342.1158,found 321.1599.其结构式如下：
3f:白色固体,0.057g,74％yield；mp:132-133℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(d,J＝7.2Hz,2H),6.91(s,1H),6.67(s,1H),6.41(s,1H),5.60(d,J＝8.8Hz,1H),4.96(d,J＝9.2Hz,1H),4.88(s,1H),3.72(s,3H),3.70(s,3H),2.54(s,1H),2.37(s,3H),1.33(d,J＝14.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DSMO-d6):δ150.5,148.2,147.5,144.1,136.6,130.3,127.8,127.1,124.6,113.0,112.4,101.3,81.5,62.4,56.0,55.9,30.0,21.4；IR(thin film)3087,2923,1611,1509,1452,1281,1019,870,658cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C20H21NO5S[M+H]+:388.1213,found 388.1241.其结构式如下：
Figure BDA0002194180860000092
3g:白色固体,0.0674g,90％yield；mp:67-68℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),6.33(s,1H),5.63(d,J＝9.0Hz,1H),4.84(s,2H),2.46(d,J＝16.0Hz,1H),2.40(s,3H),2.22(s,3H),2.19(s,3H),1.25(d,J＝14.5Hz,1H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ150.8,144.3,137.7,137.0,136.4,134.6,131.2,130.5,129.1,127.5,126.7,100.1,80.8,63.3,31.0,21.5,20.4,16.3；IR(thin film)2924,1925,1736,1616,1351,1247,927,891,669cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C20H21NO3S[M+H]+:356.1315,found 356.1340.其结构式如下：
Figure BDA0002194180860000093
3h:白色固体,0.062g,91％yield；mp:141-142℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.37-7.31(m,3H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(t,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),5.59(d,J＝9.2Hz,1H),5.07(t,J＝9.2Hz,1H),4.57(t,J＝4.0Hz,1H),2.63(d,J＝3.6Hz,1H),2.36(s,3H),1.47(s,3H),1.40(d,J＝15.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ159.4,144.1,137,136.0,132.4,130.3,129.6,128.7,127.5,127.4,127.0,96.8,82.1,63.8,30.8,21.4,13.5；IR(thin film)2925,1672,1651,1532,1484,1247,1024,842,710cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C19H19NO3S[M+H]+:342.1158,found342.1183.其结构式如下：
Figure BDA0002194180860000101
3i:白色固体,0.055g,66％yield；mp.123-124℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.35-7.32(m,3H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.07-7.02(m,4H),6.57(d,J＝7.5Hz,2H),5.67(d,J＝9.5Hz,1H),5.11(d,J＝9.0Hz,1H),4.73(s,1H),3.30(d,J＝16.5Hz,1H),3.17(d,J＝16.0Hz,1H),2.61(d,J＝15.0Hz,1H),2.36(s,3H),1.39(d,J＝15.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ161.1,144.2,137.1,136.9,136.2,132.8,130.4,129.9,128.9,128.5,128.2,127.7,127.6,127.1,126.5,98.8,82.6,63.8,33.5,30.8,21.5；IR(thin film)2923,1671,1598,1494,1348,1170,1091,989,711cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C25H23NO3S[M+H]+:418.1471,found 418.1498.其结构式如下：
Figure BDA0002194180860000102
3j:白色固体,0.075g,82％yield；mp:99-100℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(m,4H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝6.8Hz,2H),5.70(d,J＝9.2Hz,1H),5.17(d,J＝9.2Hz,1H),4.88(s,1H),3.95(q,J＝11.6Hz,2H),3.75(s,2H),2.69(d,J＝14.4Hz,1H),2.37(s,3H),1.46(dd,J＝15.6Hz,2.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.8,144.2,138.0,136.9,136.0,132.5,130.4,129.7,128.7,128.5,128.4,127.9,127.6,127.5,127.0,99.9,82.5,70.6,63.6,63.3,31.1,30.7,21.4；IR(thin film)2928,1639,1532,1488,1269,1094,969,742cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C26H25NO4S[M+H]+:448.1577,found 326.0868.其结构式如下：
Figure BDA0002194180860000103
3k:白色固体,0.064g,81％yield；mp:118-119℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(t,J＝7.0Hz,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),5.68-5.59(m,2H),5.15(d,J＝9.5Hz,1H),5.04-4.98(m,2H),4.84(s,1H),3.72(dd,J＝16.0Hz；14.5Hz,2H),3.45(dd,J＝12.5Hz,5.5Hz,1H),3.38(d,J＝5.5Hz,1H),2.66(d,J＝15.5Hz,1H),2.36(s,3H),1.41(d,J＝15.5Hz,1H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ158.9,144.2,136.9,136.0,135.0,132.5,130.4,129.7,128.7,127.6,127.5,127.0,117.2,99.7,82.5,69.8,63.6,63.2,30.7,21.4；IR(thin film)2924,1665,1596,1484,1342,1164,1091,981,763cm-1；HRMS(ESI)m/z calcdfor C22H23NO4S[M+H]+:398.1421,found 398.1405.其结构式如下：
Figure BDA0002194180860000111
3l:无色油状，0.066g,83％yield；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.37-7.33(m,3H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(t,J＝7.0Hz,1H),7.10(d,J＝7.0Hz,1H),5.68(d,J＝9.0Hz,1H),5.15(d,J＝9.5Hz,1H),3.75(s,2H),3.66(dd,J＝2.0Hz,2.0Hz,1H),3.57(dd,J＝2.5Hz,2.0Hz,1H),3.38(q,J＝2.5Hz,1H),2.66(d,J＝14.5Hz,1H),2.37(s,3H),1.41(d,J＝15.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ158.1,144.3,136.9,135.9,132.5,130.5,129.8,128.7,127.6,127.1,100.4,82.6,80.00,78.0,63.2,63.0,56.2,30.7,21.5；IR(thin film)3293,2929,2344,1651,1350,1166,1089,937,715cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C22H21NO4S[M+H]+:396.1264,found 396.1287.其结构式如下：
Figure BDA0002194180860000112
3m:无色油状，0.066g,82％yield；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.37-7.32(m,3H),7.28(t,J＝7.0Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),5.68(d,J＝9.0Hz,1H),5.16(d,J＝9.5Hz,1H),4.93(s,1H),4.32(dd,J＝14.0Hz,14.0Hz,2H),2.66(d,J＝14.5Hz,1H),2.36(s,3H),1.90(s,3H),1.41(d,J＝14.0Hz,1H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ169.9,157.1,144.2,136.8,135.9,132.2,130.2,129.6,128.7,127.6,127.5,127.0,100.0,82.8,62.9,57.7,30.6,21.4,20.7；IR(thin film)2925,1732,1623,1458,1350,1164,1092,979,760cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C21H21NO5S[M+H]+:400.1213,found 400.1241.其结构式如下：
Figure BDA0002194180860000121
3n:白色固体,0.043g,59％yield；mp:135-136℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.08(d,J＝2.0Hz,1H),5.89(dd,J＝10.0Hz；10.0Hz,1H),5.20(d,J＝9.5Hz,1H),2.71(d,J＝15.0Hz,1H),2.36(s,3H),2.11(s,3H),1.37(d,J＝15.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ190.3,156.5,144.5,136.4,135.5,132.0,130.4,129.8,127.8,127.7,111.7,82.5,62.8,30.2,26.9,21.4；IR(thinfilm)2923,1693,1624,1489,1167,1069,980,752cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd forC20H19NO4S[M+H]+:370.1108,found 370.1122.其结构式如下：
3o:白色固体,0.066g,83％yield；mp:173-174℃；1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.89(d,J＝7.5Hz,2H),7.64(t,J＝7.0Hz,1H),7.52-7.44(m,4H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.12(d,J＝7.0Hz,1H),7.07(d,J＝15.0Hz,1H),7.00(d,J＝15.5Hz,1H),5.83(d,J＝9.5Hz,1H),5.68(s,1H),),5.28(d,J＝10.0Hz,1H),2.77(d,J＝15.5Hz,1H),2.37(s,3H),1.44(d,J＝14.0Hz,1H)；13CNMR(125MHz,DMSO):δ189.3,156.7,144.4,137.3,136.6,135.8,133.8,132.2,131.0,130.4,129.8,129.3,128.7,128.6,127.7,127.1,124.6,110.5,82.5,63.0,30.6,21.5；IR(thin film)2949,1674,1630,1598,1345,1166,1012,951,699cm-1；HRMS(ESI)m/z calcdfor C27H23NO4S[M+H]+:458.1421,found 458.1439.其结构式如下：
Figure BDA0002194180860000123
3p:无色油状，0.019g,23％yield；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51-7.47(m,3H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,3H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.22(s,1H),5.62(d,J＝9.6Hz,1H),5.10(d,J＝9.6Hz,1H),2.66(dd,J＝15.6Hz；1.2Hz,1H),2.40(s,3H),1.74(dd,J＝15.2Hz；2.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ146.8,142.8,135.9,134.0,130.5,128.7,128.1,128.0,126.8,126.6,125.9,93.0,81.4,64.0,30.3,20.5；IR(thinfilm)2975,1633,1487,1350,1229,1165,1089,986,814cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd forC18H16BrNO3S[M+H]+:406.0107,found 406.0071.其结构式如下：
Figure BDA0002194180860000131
3q:白色固体,0.054g,80％yield；mp:152-153℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(d,J＝8.0Hz,3H),7.25-7.20(m,4H),7.12(d,J＝6.8Hz,1H),6.16(s,1H),5.62(d,J＝8.0Hz,1H),4.92(s,1H),4.81(d,J＝9.2Hz,1H),2.40(s,3H)；1.97(d,J＝5.6Hz,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ148.3,142.5,136.4,134.6,134.2,128.6,127.0,126.0,125.9,125.7,124.5,100.1,85.4,61.8,31.7,20.5,12.5；IR(thin film)3075,3035,2941,1970,1933,1226,1170,691cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C19H19NO3S[M+H]+:342.1158,found 342.1183.其结构式如下：
Figure BDA0002194180860000132
3r:白色固体,0.051g,72％yield；mp.151-152℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.23-7.14(m,4H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),5.18(s,1H),4.46(s,1H),2.49(d,J＝14.8Hz,1H),2.40(s,3H),1.61(s,3H),1.51(s,3H),1.47(d,J＝15.2Hz,1H),1.33(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.6,144.3,137.3,135.5,133.5,130.4,129.2,128.7,127.5,127.4,126.9,95.5,89.7,69.5,37.0,26.9,21.4,13.8；IR(thin film)3061,2964,2924,1672,1597,1384,1278,1167,975,761cm-1；HRMS(ESI)m/zcalcd for C19H18NO3S[M+H]+:356.1356,found 321.1337.其结构式如下：
Figure BDA0002194180860000133
3s:白色固体,0.054g,76％yield；mp:152-153℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.53(dd,J＝8.0Hz；8.0Hz,2H),7.36-7.32(m,3H),7.26-7.20(m,2H),7.14(d,J＝7.0Hz,1H),5.57(d,J＝9.5Hz,1H),4.94(dd,J＝2.5Hz；2.5Hz,1H),4.57(s,1H),2.35(s,3H),1.82(d,J＝5.5Hz,1H),1.45(s,3H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),1.10(d,J＝4.0Hz,1H)；13C NMR(500MHz,DMSO-d6):δ159.2,144.0,137.4,135.9,135.6,130.3,127.8,127.1,127.0,126.1,96.9,86.8,64.0,32.8,21.4,13.8,13.6；IR(thin film)3066,2926,1667,1598,1347,934,746,656cm-1；HRMS(ESI)m/z calcd for C20H21NO3S[M+H]+:356.1315,found 356.1338.其结构式如下：
Figure BDA0002194180860000141
3t:白色固体,0.0565g,76％yield；mp:119-120℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.51(d,J＝12.5Hz,2H),7.36-7.32(m,3H),7.26(dd,J＝7.0Hz；7.0Hz,2H),7.13(d,J＝7.0Hz,1H),5.10(s,1H),4.44(s,1H),2.37(s,3H),1.61(q,J＝7.0Hz,1H),1.40(s,3H),1.31(s,3H),1.13(d,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(500MHz,DMSO-d6):δ158.7,144.3,137.8,136.9,136.1,130.5,128.0,127.2,127.0,126.1,95.4,91.7,70.4,37.3,24.4,21.5,13.9,10.4；IR(thin film)3058,2928,1674,1596,1255,1038,891,761cm-1；HRMS(ESI)m/z calcdfor C21H23NO3S[M+H]+:370.1471,found 370.1501.其结构式如下：
Figure BDA0002194180860000142
实验例：本发明所述二氢呋喃喹啉衍生物对多种人肿瘤株进行体外抑制活性实验：
(1)细胞培养：将MGC-803、HepG-2、NCI-H460、SKOV3、T24、HL-7702细胞培养于含10％(体积比)胎牛血清和1％(体积比)双抗(含青霉素和链霉素)的DMEM培养基，在温度37℃、5％CO2及95％空气的培养箱中培养，隔天换液。待细胞长满后进行传代，冻存。
(2)种板：取处于对数生长期的细胞，去掉旧培养基，用PBS洗涤两次，胰蛋白酶消化细胞，待细胞变圆后加入新的培养基终止细胞消化并吹打悬浮细胞，制成单个细胞悬液。取适量的细胞悬液，加入一定量的培养基稀释，接种到96孔板中，每孔180μL，每孔细胞数为20000-40000。
(3)加药：于种有肿瘤细胞的96孔板中加入待测样品(化合物3a-3t以及HCPT(10-羟基喜树碱))，每孔20μL，使样品的最终浓度为10μM，进行初筛。根据初筛的结果，对化合物设置不同的浓度梯度进行筛选，每组设置5个复孔。加化合物后放CO2培养箱培养48h，每孔加入10μL配好的MTT溶液，放CO2培养箱继续培养4～6h。
(4)测试：吸弃96孔板内的培养基，加入100μL的DMSO，放摇床上震荡5～10min，使结晶的甲瓒完全溶解。用酶标仪以570nm的吸收波长，630nm的参比波长双波长测定吸光度(OD)值，计算抑制率。抑制率＝(1-样品组OD值/空白组OD值)×100％，用SPSS软件分别计算各化合物对不同肿瘤细胞株的IC50值。测试结果如下表1所示：
表1：
Figure BDA0002194180860000151
由表1可知，化合物3a-3t对肿瘤细胞具有选择性抑制活性，其中对HepG-2和T-24表现出极为显著的抑制活性，特别是化合物3c,3d,3n和3o，在表现出显著抑制活性的同时对HL-7702的毒性更低；而化合物3k和3l，相对于HCPT对HepG-2表现出更优越的抑制活性且对HL-7702的毒性也更低；而化合物3b,3h和3p，相对于HCPT对T-24表现出更优越的抑制活性且对HL-7702的毒性也更低。

Claims (10)

1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002194180850000011
其中：
R1表示氢原子、卤原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R2表示氢原子、卤原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R3表示氢原子、卤原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R4表示氢原子、卤原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R5表示氢原子、C1～4的烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R6表示氢原子、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烯基或C1～6的羰基，或者是未取代、单取代或多取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；
R7表示氢原子、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烯基或C1～6的羰基，或者是未取代、单取代或多取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；
R8表示氢原子、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烯基或C1～6的羰基，或者是未取代、单取代或多取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1表示氢原子、卤原子、C1～4烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基；
R2表示氢原子、卤原子、C1～4烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基；
R3表示氢原子、卤原子、C1～4烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基；
R4表示氢原子、卤原子、C1～4烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基；
R5表示氢原子、C1～4烷基或苯基；
R6表示氢原子、卤原子、C1～4烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基；
R7表示氢原子、卤原子、C1～4烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基；
R8表示氢原子、卤原子、C1～4烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基。
3.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物、式(III)所示化合物和碱性物质置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标化合物粗品；
Figure FDA0002194180850000021
其中：
R1表示氢原子、卤原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R2表示氢原子、卤原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R3表示氢原子、卤原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R4表示氢原子、卤原子、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R5表示氢原子、C1～4的烷基，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基，氰基或卤原子；
R6表示氢原子、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烯基或C1～6的羰基，或者是未取代、单取代或多取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；
R7表示氢原子、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烯基或C1～6的羰基，或者是未取代、单取代或多取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；
R8表示氢原子、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烯基或C1～6的羰基，或者是未取代、单取代或多取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述的碱性物质为选自磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、吡啶、三乙胺和N,N-二异丙基乙基胺中的一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为选自苯、甲苯、环己烷、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、***、二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷和二氧六环中一种或两种以上的组合。
6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：反应在冰浴、加热或不加热的条件下进行。
7.根据权利要求3～6中任一项所述的合成方法，其特征在于：还包括对制得的目标化合物粗品进行纯化的步骤。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：所述纯化的步骤是将制得的目标化合物粗品进行硅胶柱层析，得到纯化后的目标化合物。
9.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐。
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CN115536664A (zh) * 2022-09-29 2022-12-30 成都大学 一种二氧化碳参与下合成呋喃喹啉类衍生物的方法

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