CN1106394C - 二氢苯并吡喃和二氢苯并噻喃化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
一种具有结构(I)的化合物,其中(a)X选自O、S;(b)Y各自独立地是氢或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基;(c)Z是具有3至6个碳原子的支链烷基;(d)W是O;(e)R是1至4个碳原子的直链、支链烷基或烯基或3-4个碳原子的环烷基并可以含卤素或羟基取代基,或是3-四氢呋喃基。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物及其在制备治疗炎症或疼痛的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及非甾体类消炎药,具体地说是取代二氢苯并吡喃和二氢苯并噻喃及其相关化合物。
技术背景
二氢苯并吡喃和二氢苯并噻喃化合物和其它一些结构上与之相关的化合物被发现具有显著的抗病活性。以下参考文献披露了此类化合物、它们的制造方法及用途:Bernardon,Jean-Michel,“二芳香丙炔基化合物,含此类化合物的药物组合物和化妆品及其用途”
(Biaromatic propynyl compounds,pharmaceutical compositions and cosmetics containing them,and their use)。EP 661258 A1950705;Yoshimura,Hiroyuki;Nagai Mitsuo;Hibi,Shigeki;Kikuchi,Kouichi;Abe,Shinya;Hida,Takayuki;Higashi,Seiko;Hi shinuma,Ieharu;Yamanaka,Takashi,“新型视黄酸受体的拮抗剂:含杂环苯甲酸衍生物的合成方法和结构-活性关系”(A Novel Type of retinoic Acid Receptor Antagonist:Synthesis andStructure-Activity Relationships of Heterocyclic Ring-Containing BenzoicAcid Derivatives),J.Med.Chem.(1995),38(16),3163-73;Yoshimura,Hiroyuki;Nagai,Mitsuo;Hibi,Shigeki;Kikuchi,Koichi;Hishinuma,Ieharu;Nagakawa,Junichi;Asada,Makoto;Miyamoto,Norimasa;Hida,Takayuki;等,“与类维生素A受体(RAR)结合的杂环羧酸衍生物”(Heterocyclic carboxylic acid derivativeswhich bind to retinoid receptors(RAR))。WO 9414777 A1 940707;Klaus,Michael;Mohr,Peter,“免疫调节剂苯并噻庚英、苯并噻喃和苯并噻吩的制备与制剂方法”(Preparation and formulation of benzothiepins,-thiopyrans,and-thiophenes as immunomodulators)。EP 568898 A1 931110;Bernardon,Jean Michel,“药物4-(2-芳基-2-羟基乙氧基)水杨酸酯及其类似物的制备与制剂方法”(Preparation and formulation of 4-(2-aryl-2-hydroxyethoxy)salicylates andanalogs as drugs)。EP514264 A1 921119;Spruce,Lyle W.;Gale,Jonathan B.;Berlin,K.Darrell;Verma,A.K.;Breitman,Theodore R.;Ji,Xinhua;Vander Helm,Dick,“新的杂芳类维生素A:合成方法和生物活性”(Novelheteroarotinoids:synthesis and biological activity).J.Med.Chem.(1991),34(1),430-9;Kagechika,Hiroyuki;Kawachi,Emiko;Hashimoto,Yuichi;Shudo,Koichi,“视黄苯甲酸。2.查尔酮-4-羧酸和黄酮-4’-羧酸的结构-活性关系”(Retinobenzoic acids.2.Structure-activity relationships ofchalcone-4-carboxylic acids and flavone-4’-carboxylic acids).J.Med.Chem.(1989),32(4),834-40;Shuto,Koihi,“抗癌药苯并吡喃和苯并噻喃衍生物的制备方法”(Preparation of benzopyran and benzothiopyranderivatives as antitumor agents)。JP 62053981 A2 870309 Showa;Waugh,Kristy M.;Berlin,K.Darrelil;Ford,Warren T.;Holt,Elizabeth M.;Carrol,John P.;Schomber,Paul R.;Thompson,M.Daniel;Schiff,Leonard J.,“几种选定的杂芳类维生素A的合成方法和特征鉴定及其在维生素A缺陷型仓鼠气管器官培养物中评价的药理学活性。”(Synthesis and characterization ofselected heteroarotinoids.Pharmacological activity as assessed invitamin A deficient hamster tracheal organ culture.)“4,4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基甲基酮1,1-二氧化物和乙基(E)-p[2-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)丙烯基苯甲酸酯的单晶X光衍射分析”(Single-crystal x-raydiffraction analysis of 4,4-dimethylthiochroman-6-yl methyl ketone1,1-dioxide and ethyl(E)-p[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)propenylbenzoate.)。J.Med.Chem.(1985),28(1),116-24;Chandraratna,Roshantha A.S.,“具有类维生素A活性的(苯并二氢吡喃基乙炔基)杂环基羧酸酯的制备方法”(Preparation of(chromanylethynyl)heterocyclyl-carboxylates having retinoid-like activity).US5089509 A 920218;Chandraratna,Roshanta A.S.,“视黄酸酯类似物6-(芳基炔基)苯并(噻喃)吡喃的制备”(Preparation of 6-(arylalkynyl)benzo(thio)pyrans as retinoateanalogs.)EP 419132 A2 910327;Berlin,Kenneth D.;Ford,Warren T.;Rajadhyaksha,Shirish N.;Gale,Jonathan B.;Spruce,Lyle W.,“用作抗癌药的杂芳基类维生素A类似物的制备方法”(Preparation of heteroarylretinoid analogs as anticancer agents).US 4977276 A 901211;Berlin,Kenneth D.;Ford,Warren T.;Rajadhyaksha,Shirish N.;Gale,Jonathan B.;Spruce,Lyle W.,“抗癌药杂芳类维生素A”(Anticacer heteroarotinoids).US4833254 A 890523;Berlin,Kenneth D.;Holt Elizabeth M.;Ford,Warren T.;Thompson,Mark D.,“用作抗癌药的杂芳类维生素A”(heteroarotinoidcompounds as anticancer agents).US 4826984 A 890502;Chandraratna,Roshantha A.S.“(苯并二氢噻喃基乙炔基)-和(苯并二氢吡喃基乙炔基)苯甲酸衍生物作为视黄酸类药物:它们的制备方法和含有它们的制剂”((Thiochromanylethynyl)-and(chromanylethynyl)acid derivatives asretinoid acid-like drugs,their preparation and formulation containingthem).EP 29013 A1 881109;Chandraratna,Roshantha A.S.“具有杂芳基和杂二环基的具有类维生素A活性的二取代乙炔的制备方法”(Preparation ofdisubstituted acetylenes bearing hteroaromatic and heterobicyclic groupshaving retinoid-like activity).EP284288 A1 880928;Klaus,Michael;Loeliger,Peter,“用作肿瘤抑制剂和用于治疗皮肤病的(苯基丙烯基)杂环化合物的制备与制剂方法”(Preparation and formulation of(Phenylpropenyl)hterocyles usefulas neoplasm inhibitors and fortreatment of dermatoses).US 4678793 A 870707;Spruce,Lyle W.;Rajadhyaksha,Shirish N.;Berlin K Darrell;Gale,Jonathan B.;MirandaEdgar T.;Ford Warren T.;Blossey,Erich C.;Verma A.K.;Hossain,M.B.等,“杂芳类维生素A.合成、鉴定、以及就该***抑制鸟氨酸脱羧酶活性和诱导HL-60细胞最终分化所评价的生物活性”(heteroarotinoids.Synthesis,characterization,and biological activity in terms of an assessment ofthese systems to inhibit theinduction of ornithine decarboxylase activityand to induce terminaldifferentiation of HL-60 cells).J.Med.Chem.(1987),30(8),1474-82;Shuto,Koichi,“作为抗癌药物的苯并吡喃和苯并噻喃衍生物的制备方法”(Preparation of benzopyran and benzot hiopyran derivatiyesas antitumor agents.)JP 62053981 A2 870309 Showa;Chan,Rebecca LeungShun;Chan,Rebecca leung-shun;Hobbs,Peter D.,“苯并降冰片基-、苯并吡喃基-和苯并噻喃基-视黄酸类似物”(Benzonorborneyl-,benzopyranyl-andbenzothiopyranylretinoic acid analogs.)WO8500806 Al 850228;Waugh,Kristy M;Berlin,K.Darrell;Ford Warren T.;Holt,Elizabeth M.;Carrol,John P.;Schomber,Paul R.;Tompson,M.Daniel;Schiff,Leonard J.,“几种选定的杂芳类维生素A的合成方法和鉴定。在维生素A缺陷型仓鼠气管器官培养物中评价的药理学活性。”(Synthesis and characterization of selectedheteroarotinoids.Pharmacological activity as assessed in vitamin Adeficient hamster tracheal organ cultures.)“4,4二甲基二氢苯并噻喃-6-基甲基酮1,1-二氧化物和乙基(E)-p[2-(4,-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)丙烯基苯甲酸酯的单晶X-光衍射分析”(Single-crystal x-ray diffractionanalysis of 4,4-dimethylthiochroman-6-yl methyl ketone 1,1-dioxide andethyl(E)-p[2-(4,4-dimethylthi ochroman-6-yl)propenylbenzoate.)J.Med.Chem.(1985),28(1),116-24;Dawson,Marcia I.;Hobbs,Peter D.;Derdzinski,Krzysztof;Chan Rebecca L.S.;Gruber,John;Chao,Wanru;Smith,Saundra;Thies,Richard W;Schiff,Leonard J.“构象性限制的类维生素A”(Conformationally restricted retinoids).J.Med.Chem.(1984),27(11),1516-31;Klaus,Michael;Loeliger,Peter,“杂环化合物”(Heterocyclic componds).DE 3316932 A1 831117;Dauksas,V.;Gaidelis,P.;Petrauskas,O.;Udrenaite,E.;Gasperaviciene,G.;Raguotiene,N.;“酰基取代的苯并噁-和苯并二噁-杂环化合物及其无环类似物的合成与消炎活性”(Sythesis and antiflammatory activity of acyl-substituted benzoxa-andbenzodioxaheterocycles and their acylic analogs).Khim.-Farm.Zh.(1987),21(5)569-73;Dauksas,V.;Gaidelis P.;Udrenaite,E.;Petrauskas,O.;Brukstus,A.,“6-酰基取代的苯并-1,4-二噁烷和苯并二氢吡喃的合成与消炎活性”(Sythesis and antiflammatory activity of 6-acylsubstituted benzo-1,4-dioxanes and chromans.)Khim-Farm.Zh.(1985),19(9)1069-71;Yoshimura,Hiroyuki;Nagai,Mitsuo;Hibi,Shigeki;Kikuchi,Kiochi;Hishinuma,Ieharu;Nagakawa,Junichi;Asada.Makoto;Miyamoto,Norimasa;Hida,Takayuki;等,“与类维生素A受体(RAR)结合的杂环羧酸衍生物”(Heterocyclic carboxylic acid derivatives which bind to retinoidreceptors(RAR)).WO9414777 A1 940707;Chandraratna,Roshantha A.S.,“具有类维生素A活性的苯并二氢吡喃羧酸苯酯及其类似物的制备方法”(Preparation of phenyl chromancarboxylates and analogs haying retinoidactivity).US 5006550 A 910409;Chandraratna,Roshantha A.S.“具有类维生素A活性的被一个苯基和一个2-取代苯并二氢吡喃基或苯并二氢噻喃基二取代的乙炔的制备”(Preparation of acetylenes disubstituted with a phenyl groupand a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity).US 4980369 A 901225;Chandraratna,Roshantha A.S.“具有类维生素A活性的苯并二氢吡喃羧酸苯酯及其类似物的制备”(Preparation ofphenylchromancarboxylates and analogs having retinoid activity).US5006550 A 910409;Berlin,Kenneth D.;Holt,Elizabeth M.;Ford,WarrenT.;Thompson,Mark D.,“作为抗癌药物的杂芳类维生素A化合物”(Heteroarotinoid compounds as antiancer agents).US4826984 A 890502;Lang,Gerard;Solladie,Guy;Forestier,Serge;Lagrange,Alain,“用于化妆品和药物组合物的新的苯并二氢吡喃和苯并二氢噻喃衍生物的制备方法”(Preparation of new chroman and thiochroman derivatiyes useful incosmetics and medicinal compositions).GB2188634 Al 871007;Shroot,Braham;Eustache,Jaques;Bernardon,Jean Michel,“芳基吲哚及其氧和硫类似物”(Arylbenzazoles and their oxygen and sulfer analogs).DE 3533308A1 860327;可用作制备杀虫剂的中间体的此类化合物中的其它化合物(othercompounds in this class have use as intermediates in the preparation ofincecticides);Sugizaki,Hiroyasu;Totani,Tetsuya;Yanagi,Mikio,“苯并二氢吡喃羧酸衍生物的制备方法”(Method for preparation ofchromancarboxylic acid drivative.)JP07010866 A2 950113 Heisei;Sugizaki,Hiroyasu;Totani,Tetsuya;Yanagi,Mikio,“乙酰苯衍生物及其制备方法”(Acetophenone derivatives and method for its preparation).JP06329661 A2941129 Heisei;Sugizaki,Hiroyasu;Totani,Tetsuya;Yanagi,Mikio,“新的苯甲酸衍生物及其制备方法”(Novel benzoic acid derivative and method forits preparation).JP 06329660 A2 941129 Heisei。
发明内容
本发明目的之一是提供一种新的具有有效消炎和/或镇痛活性的化合物。
本发明进一步的目的是提供副作用小的此类化合物。
本发明的另一目的是提供所述新的化合物在制备治疗炎症和/或疼痛的药物中的用途。
其中
(a)X选自O、S;
(b)Y各自独立地是氢或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基;
(c)Z是具有3至6个碳原子的支链或环烷基;
(d)W是O;
(e)R是1至4个碳原子的直链、支链或环烷基或烯基,并可以含卤素、羟基和杂环取代基。。
除非另作说明,“烃基”和“烷基”在此表示直链、支链或环形烃链,它可以是饱和或不饱和的,是非取代或取代的。较好的烃基是直链的。较好的支链烃基具有一个或两个分枝,以一个分枝为佳。较好的环烃基是单环或直链与单环组合而成,具体地说是具有一个环末端的直链。较好的烃基是饱和的。不饱和的烃基具有一个或多个双键或/和一个或多个三键。较好的不饱和烃基具有一个或两个双键,或具有一个三键,更好的是具有一个双键的。较好的烃基是非取代的。较好的取代烃基是单取代、二取代或三取代的,以单取代的更好。较好的烃基的取代基包括卤素、羟基、氧代、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基)、芳氧基(例如苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、甲氧基苯氧基、苄氧基、烷氧基羰基苯氧基、酰氧基苯氧基)、酰氧基(例如丙酰氧基、苯甲酰氧基、乙酰氧基)、氨基甲酰氧基、羧基、巯基、烷基硫代基、酰基硫代基、芳基硫代基(例如苯基硫代基、氯苯硫代基、烷基苯硫代基、烷氧基苯硫代基、苄基硫代基、烷氧基羰基苯硫代基)、芳基(例如苯基、甲苯基、烷氧基苯基、烷氧基羰基苯基、卤苯基)、杂环基、杂芳基、氨基(例如氨基、单和双C1-C3烷基氨基、甲基甲基氨基、甲基苄基氨基)、C1-C3烷基酰胺基、氨基甲酰氨基、脲基、N’-烷基脲基、N’,N’-二烷基脲基、N’,N’,N-三烷基脲基、胍基、N’-烷基胍基、N’,N″-二烷基胍基或烷氧基羰基。较好的烃基还包括具有选自氧、硫、氮或其组合的杂原子的烃基。
“烷基”在此指饱和烃基。
“烷氧基”表示-O-烃基。
“末端碳原子”表示烃链中只与一个除氢以外的原子结合的碳原子;“非末端碳原子”表示烃链中与两个或更多个除氢以外的原子结合的碳原子。
“芳基”在此表示具有一个非取代或取代的6至约10个碳原子的芳香环的部分;较好的芳基是苯基和萘基;最好的芳基是苯基。较好的芳基是非取代的。较好的取代芳基是单取代、二取代或三取代的,更好的是单取代的。较好的芳基的取代基包括烃基、烷氧基、羟基、巯基、氨基、卤素。较好的烃基取代基是甲基、乙基和丙基。
“杂环”在此指具有一个饱和或不饱和、含有3至约8个环原子的非芳香环,其中包括2至约6个碳原子和1至约4个选自O、S和N的杂原子。较好的杂环是饱和的。较好的杂环具有5至6个环原子,其中包括一个或2个杂原子,环中有一个杂原子也较好。具体的较好的杂环包括哌啶基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、氧杂噻唑烷基、异噻唑烷基、吖庚因基、噁庚基、***烷基。这些杂环是非取代的或取代的,以非取代的为好。较好的取代杂环是单取代、二取代或三取代的,更好的是单取代的。较好的杂环的取代基包括烷基、卤素、羟基、烷氧基、硫代基、氨基、酰胺基、脲基、胍基、硫代氨基甲酰胺基、硫脲基。
“杂芳基”在此指具有一个具有5至6个环原子的芳香环的部分,环原子中包括1至5个碳原子和1至4个选自O、S和N的杂原子。较好的杂芳基在环中具有1个或2个杂原子,环中有1个杂原子的也较好。具体的较好的杂芳基包括吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、吡喃基、噻吩基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、氧杂噻唑基。杂芳基是非取代或取代的,以非取代的为佳。较好的取代的杂芳基是单取代、二取代或三取代的,更好的是单取代的。较好的杂芳基的取代基包括烷基、卤素、羟基、烷氧基、硫代基、氨基、酰胺基、脲基、胍基、硫代氨基甲酰胺基、硫脲基。
“卤素”在此指氟、氯、溴或碘。较好的卤素是氟、氯和溴;更好的是氯和溴,尤其是氯。
本发明涉及具有以下结构的化合物:
在以上结构中,X是O或S,最好是O。
在以上结构中,Y各自独立地是氢或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基 。各Y以氢、甲基、乙基或环丙基为佳;氢或甲基更好;以甲基为最佳。
在以上结构中,Z是具有3至6个碳原子的支链或环烷基。Z以具有约4至约6个碳原子的有支链的烷基为佳。Z以具有2个或更多个分枝的支链烷基为佳,2分枝的更好。较好的支链烷基Z包括叔丁基、异丙基、新戊基;最好的是叔丁基。较好的环烷基Z包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基;最好的是环戊基。
在以上结构中,W是O。
在以上结构中,R是1至4个碳原子的直链、支链或环烷基或烯基,并可以含卤素、羟基和杂环取代基。
较好的直链烃基R是烷基,包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。较好的直链烷基R是非取代或取代的;如果是取代的,它们以被羟基或卤素(特别是氯)单取代为佳。
较好的有支链的烃基R是烷基,以具有单个烷基支链为佳,以有单个甲基支链为更好。较好的支链烷基R是非取代或取代的;如果是取代的,它们以被羟基或卤素(特别是氯)单取代为佳。
较好的环烃基R是烷基,以环丙基、环丁基或环戊基为佳,或者是具有一个末端环丙基、环丁基或环戊基(以环丙基为佳)的C1至C4直链烷基。较好的环烷基R是非取代的。
较好的不饱和烃基R具有双键,以位于与羰基碳原子结合的碳原子与相邻的非末端碳原子之间为佳。较好的不饱和烃基R是非取代的。较好的不饱和烃基R是直链或具有单个分枝(以单个甲基分枝为佳)的支链。
较好的环芳基R是苯基或萘基,以苯基为佳。较好的环芳基R是非取代的。
较好的本发明化合物包括如下的具有以上结构的那些:其中W是O,X、R、两个Y、以及Z如下表所示:化合物
No. R X Y Z
1 丁基 O 甲基,甲基 叔丁基
2 3-环丙基丙基 O 甲基,甲基 叔丁基
3 2-羟基-2-甲基丙基 O 甲基,甲基 叔丁基
4 2-羟基-2-甲基丙基 O H,H 叔丁基
5 2-甲基-1-丙烯基 O H,H 叔丁基
6 2-氯-2-甲基丙基 O H,H 叔丁基
7 丁基 S 甲基,甲基 叔丁基
8 3-四氢呋喃基 S 甲基,甲基 叔丁基
为了测定和评价药理活性,利用各种本领域的已知试验在动物体内对标题化合物进行了测试。利用测试标题化合物消除局部浮肿(炎性反应的特征)能力的试验可方便地证明标题化合物的消炎活性。此类已知测试的实例包括:大鼠角叉菜胶浮肿测试,噁唑酮诱导的小鼠耳炎测试,和小鼠花生四烯酸诱导的耳炎测试。可用本领域已知模型进行镇痛活性测试,例如小鼠内的苯基苯醌诱导的绞痛测试和大鼠内的Randall和Sellitto测试。另一可用的已知测试是大鼠辅佐性(adjuvant)关节炎测试,这是一个用来在慢性而不是急性模型中评价消炎活性、抗关节炎和抗吸收活性的模型。
以上及其它药理活性测试在以下文献中公开和/或涉及:1978年12月19日授权于Moore等的美国专利4,130,666;1984年2月14日授予Katsumi等的美国专利4,431,656;1984年4月3日授予Katsumi等的美国专利4,440,784;1985年3月28日公开的Katsumi等的日本专利申请85/54315;1982年9月1日公开的Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd.的欧洲专利申请No.0,059,090;Opas,E.V.,R.J.Bonney &J.L. Humes,“花生四烯酸诱导发炎的小鼠耳内的***素和白细胞三烯的合成”,
The Journal of Investigative Dermatology,Vol. 84,No. 4(1985),pp. 253-256; Swingle,K.F.,Bell和G.G.I.Moore,“抗氧化剂的消炎活性”,
Anti-inflammatorv and Antirheumatic Drugs,Vol.III,第4章,K.D.Rainsford编辑,CRC Press Inc.,(1985),pp.105-126;Adamkiewicz,V.W.,W.B.Rice和J.D.McColl,“胰蛋白酶在正常和切除了肾上腺的大鼠体内的消炎活性”,
Canadian Jounal of Biochemistry & Physiology,Vol. 33(1955),pp. 332-339;Sellye,H.,“有关肾上腺皮质参与关节炎病理作用的进一步研究”,
British Medical Journal, Vol. 2,(1949),pp.1129-1135;和Winter,C.A.,E.A.Risley和G.W.Nuss,“作为消炎药试验的角叉菜胶诱导的大鼠后足浮肿”,
Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine,Vol.111(1962),pp. 544-547;Otterness,I.,和M.L. Bliven,“非甾体类消炎药的实验室测试方法”,
Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,第3章,J.G.Lombardino编辑,John Wiley & Sons,Inc.(1985),pp.111-252。Hitchens,J.T.,S.Goldstein,L.Shemano &J.M.Beiler,“刺激物在三个实验性诱导疼痛模型中的镇痛作用”
Arch.Int. Pharmacodyn. Vol.169,No.2(1967)pp. 384-393;Milne,G.M.和T.M. Twomey,“吡罗昔康在动物内的镇痛特性及其与实验测定的血浆水平的关系”
Agents and Actions,Vol.10,No.1/2(1980),pp. 31-37;Randall,L.O.和J.J.Selitto,“在发炎的组织上测定消炎活性的方法”
Arch.Int.Pharmacodyn.,Vol.111,No.4(1957),pp.409-419;Winter,C.A.和L.Faltaker,“由腹膜内给以刺激物和各种抗伤害感受药物导致的伤害感受阈值”
J. Pharmacol. Exp. Ther.,Vol.148,No.3(1965),pp.373-379;本文引用全部以上内容作为参考。
许多消炎药,尤其是非甾体类消炎药(NSAIDs)会导致胃肠道副作用,特别是在口服的时候,所述的副作用包括溃疡和侵蚀。这些通常无症状的副作用可能变得严重到需要住院治疗,甚至致命。与其它NSAIDs相比,标题化合物一般导致较轻的所述胃肠道副作用。本发明化合物中有些甚至是胃保护性的,它们能够保护胃及肠道免于特别是由乙醇或其它NSAIDs引起的溃疡和侵蚀。
某些NSAIDs在全身性给药时会导致不利的某些肝酶的全身性水平升高。本发明化合物一般导致极小或不导致肝酶副作用。
本发明所用的化合物可以利用以下总反应方案来制备:
方案1
在方案1中,R、Y和Z的定义如前文所述。其中作为起始物的取代酚或者是已知并市售的,或者可由本领域一般技术人员通过已知方法方便地制得。可以如方案1所示将酚起始物溴化。例如,通过2-叔丁基苯酚与溴在MeOH中反应得到2,4-二溴-6-叔丁基苯酚。
在方案1的第二步中显示的是用烯丙基卤将上述溴化取代酚烯丙基化。利用有机化学熟练技术人员众所周知的反应条件,将烯丙基卤例如4-溴-2-甲基-2-丁烯、5-溴-3-乙基-3-戊烯或亚环戊基甲基氯与适当溴化的取代酚反应。例如,在碳酸钾和催化剂碘化四正丁基铵存在下,在丙酮中,4-溴2-甲基-2-丁烯与取代酚反应生成相应的烯丙基化化合物。
烯丙基化化合物通过相应的醇中间体环化成二氢苯并吡喃。相应的醇是在卤素-锂置换2-溴基团再经质子化后处理之后,用乙酸汞和硼氢化钠经过羟汞化得到的。可利用多种Lewis酸将所述的醇闭环成二氢苯并吡喃。以上显示的是使用氯化铝的硝基甲烷溶液。去除剩余的溴取代基可以利用本领域已知的方法来进行,例如以钯炭等无机催化剂的氢解或经卤-锂置换后用水之类质子源淬灭反应。
本发明化合物由稠环化合物制得,后者可由数种方法制得。在本领域众所周知的反应条件下,可如方案所示用合适的羧酸酰化所述的稠环。例如,该反应可以无溶剂或在惰性卤化溶剂例如CH2Cl2中,以例如三氟乙酸酐为激活剂,在合适的温度下进行。或者,同样的转化可以用氯化铝之类Lewis酸催化剂和酰基氯完成,酰基氯利用众所周知的方法由合适的有机羧酸制得。一般,该反应所需的合适的有机羧酸是已知的、市售的、或可由本领域一般技术人员方便地制得。
方案2
方案2概括了Y=H的那些化合物的合成方法。以方案1中所示的同样的二溴苯酚为起始物。用1,3-二溴丙烷烷基化得到三溴醚。用过量的丁基锂一步完成闭环和4-溴基的去除。以方案1中所示的相同方法完成酰化步骤。
方案3概括了在8位具有一个Z基团的二氢苯并噻喃的合成方法。用4-溴-2-甲基-2-丁烯烷基化起始物取代苯硫酚,用磷酸和五氧化磷将所得的硫醚闭合成环。用常规方法酰化取代二氢苯并噻喃,例如,利用与酰基氯和四氯化锡反应。
以下非限定性实施例提供了有关本发明化合物合成方法的进一步信息。
具体实施方式
实施例1
1-(8-叔丁基-4,4-二甲基-2,3-二氢苯并吡喃-6-基)-1-戊酮
2,4-二溴-6-叔丁基酚。在一个配备有Ar入口、回流冷凝器、加液漏斗和高效磁力搅拌棒的2L三颈烧瓶中,加入2-叔丁基酚(150.2g,1.00mol)和MeOH(300ml)。搅拌溶液并在冰浴中冷却,费时0.5小时滴加纯Br2(321.6g,2.01mol,2.01当量(eq))(注意:这是一放热反应。利用滴加速度来控制。)用TLC(2%EtOAc/己烷)监测反应,2小时后反应完全。将反应混合物转移到一个1L烧杯中,再加上20ml洗涤反应烧瓶后的洗涤液。红色溶液迅速固化成亮橙色的晶体。在蒸汽浴上加热重新溶解晶体,然后加入Na2S2O5(1.45g,5.4mmol)在40ml水中形成的溶液,紧接着加入MeOH(60ml)。所得的悬浮液在蒸汽浴上再加热10分钟(混合物不再重新溶解),然后在剧烈搅拌下冷却至室温。0.5小时后,黄色基本上完全消失,沉淀出浅橙-白色晶体。经过滤和自然风干后得到浅橙-白色片晶状的标题化合物。
2,4-二溴-6-叔丁基-1-(2-丁烯基氧基-3-甲基)苯。在2,4-二溴-6-叔丁基酚(10.00g,32.5mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入K2CO3(6.73g,48.7mmol,1.5eq)、催化量的n-Bu4NI和4-溴-2-甲基-2-丁烯(5.80ml,39.0mmol,1.2eq)。所得的悬浮液在室温下搅拌48小时,过滤并浓缩。残留物经二氧化硅(己烷)快速柱色谱纯化后得到油状标题化合物(12.40g,100%)。
4-溴-2-叔丁基-1-(2-丁烯基氧基-3-甲基)苯。在2,4-二溴-6-叔丁基-1-(3-甲基-2-丁烯基氧基)苯(12.47g,33.15mmol)的低温(-78℃)THP/己烷(100ml/25ml)溶液中滴加n-BuLi(13.3ml,2.5M/己烷,33.15mmol,1.0eq)。所得的浅黄色溶液在-78℃搅拌15分钟,然后缓慢加水以淬灭反应,以己烷稀释,以水洗涤,再用盐水洗涤。用己烷萃取水层;干燥(MgSO4)合并后的有机层,将其过滤并浓缩。残留物经二氧化硅(己烷)上的快速柱色谱纯化得油状标题化合物(9.35g,95%)。
4-溴-2-叔丁基-1-(3-羟基-3-甲基丁氧基)苯。在THF/水(25ml/30ml)中的Hg(OAc)2(6.36g,19.94mmol,1.0eq)黄色悬浮液中滴加4-溴-2-叔丁基-1-(-3-甲基-2-丁烯基氧基)苯(5.93g,19.94mmol)的THF(5ml)溶液,并在室温下搅拌4小时。在所得的浅黄色溶液中加入NaOH(15ml,3M),然后加入NaBH4(0.75g,19.94mmol,1.0eq)在NaOH(5ml,3M)中的溶液。所得的灰色悬浮液在室温下搅拌30分钟,以己烷稀释,用水、饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤。用己烷萃取水层,将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤和浓缩。残留物经二氧化硅(己烷/EtOAc;10/1→3/1)上的快速柱色谱纯化得油状标题化合物(4.21g,67%)。
6-溴-8-叔丁基-4,4-二甲基-2,3-二氢苯并吡喃。在AlCl3(1.67g,12.51mmolleq)的硝基甲烷(20ml)低温(0℃)悬浮液中加入4-溴-2-叔丁基-1-(3-羟基-3-甲基丁氧基)苯(3.94g,12.51mmol)的硝基甲烷(5ml)溶液。在0℃搅拌所得的红色溶液。1小时后,缓慢加水淬灭反应,以己烷稀释,用水和盐水洗涤。用己烷萃取水层,将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤和浓缩。残留物经二氧化硅(己烷)上的快速柱色谱纯化得标题化合物(2.87g,77%),用己烷重结晶而得白色晶体。
8-叔丁基-4,4-二甲基-2,3-二氢苯并吡喃。在6-溴-8-叔丁基-4,4-二甲基-2,3-二氢苯并吡喃(2.29g,7.72mmol)的THF/己烷(28ml/7ml)低温(-78℃)溶液中滴加n-BuLi(3.70ml,2.5M/己烷,9.26mmol,1.2eq)。所得的浅黄色溶液在-78℃搅拌30分钟,缓慢加水淬灭反应,以己烷稀释,用1N的HCl、水和盐水洗涤。用己烷萃取水层,将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤和浓缩。残留物经二氧化硅(己烷)上的快速柱色谱纯化得标题化合物(1.60g,95%),用己烷重结晶而得白色晶体。
1-(8-叔丁基-4,4-二甲基-2,3-二氢苯并吡喃-6-基)-1-戊酮。在纯8-叔丁基-4,4-二甲基-2,3-二氢苯并吡喃(0.40g,1.83mmol)中加入戊酸(0.20g,1.93mmol,1.05eq)和三氟乙酸酐(0.28ml,2.02mmol,1.1eq)。所得的红色溶液在室温下搅拌2小时,以己烷稀释,用水(×2)和盐水洗涤。用己烷萃取水层,将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤和浓缩。残留物经二氧化硅(己烷,己烷/EtOAc;20/1)上的快速柱色谱纯化得油状物,经蒸馏而得油状标题化合物(0.44g,79%)。
利用基本相同于实施例1所述方法的最后一步,并就合适的羧酸进行相应的替代,可以制得以下实施例2和5的标题化合物。
实施例2
1-(8-叔丁基-4,4-二甲基-2,3-二氢苯并吡喃-6-基)-4-环丙基-1-丁酮
实施例3
1-(8-叔丁基-4,4-二甲基-2,3-二氢苯并吡喃-6-基)-3-羟基-3-甲基-1-丁
酮
1-(8-叔丁基-4,4-二甲基-2,3-二氢苯并吡喃-6-基)-1-乙酮。在AlCl3(0.32g,2.39mmol,1.2eq)的CH2Cl2(6ml)悬浮液中加入乙酰氯(0.15ml,2.19mmol,1.1eq)。所得的悬浮液在室温下搅拌5分钟,然后冷却至-78℃。滴加8-叔丁基-2,3-二氢-4,4-二甲基苯并吡喃(0.44g,1.99mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液。滴加完毕后,反应混合物在-78℃搅拌2小时,然后在-78℃缓慢加水淬灭反应。任所得的悬浮液温热至室温,以己烷稀释,用水(×2)和盐水洗涤。用己烷萃取水层,将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤和浓缩。残留物经二氧化硅(己烷,己烷/EtOAc;20/1)上的快速柱色谱纯化得到一种固体,用己烷重结晶而得白色固体标题化合物(0.40g,76%)。
1-(8-叔丁基-4,4-二甲基-2,3-二氢苯并吡喃-6-基)-3-羟基-3-甲基-1-丁 酮。在1-(8-叔丁基-4,4-二甲基-2,3-二氢苯并吡喃-6-基)-1-乙酮(0.35g,1.36mmol)的CH2Cl2(3.0ml)的低温(-78℃)溶液中滴加TMSOTf(0.32ml,1.63mmol,1.2eq)和(i-Pr)2NEt(0.28ml,1.63mmol,1.2eq)。所得的红色混合物在-78℃搅拌30分钟,然后在1小时内任其温热至室温。将所得的浅红色溶液再次冷却至-78℃,并滴加丙酮(0.12ml,1.63mmol,1.2eq)和TiCl4(0.15ml,1.36mmol,1.0eq)。任所得的深红色溶液在3.5小时内温热至室温,加入0.5N的HCl,将混合物搅拌30分钟。用己烷稀释反应混合物,用水和盐水洗涤。用己烷萃取水层,将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤和浓缩。残留物经二氧化硅(己烷,己烷/EtOAc;10/1)上的快速柱色谱纯化得标题化合物(0.30g,70%),用戊烷重结晶而得浅黄色固体。
实施例4
1-(8-叔丁基-2,3-二氢苯并吡喃-6-基)-3-羟基-3-甲基-1-丁酮
1,5-二溴-2-(3-溴丙氧基)-3-叔丁基苯。在2,4-二溴-6-叔丁基酚(5.00g16.24mmol)的浅棕色丙酮(70ml)溶液中加入1,3-二溴丙烷(3.30ml,32.47mmol,2eq)和K2CO3(6.70g,48.72mmol,3eq),进行回流。14小时后,将混合物过滤,浓缩,残留物经二氧化硅(己烷)上的快速柱色谱纯化得米色油状物,经短径蒸馏,得淡黄色油状标题化合物(6.13g,88%)。
8-叔丁基-2,3-二氢苯并吡喃。在1,5-二溴-2-(3-溴丙氧基)-3-叔丁基苯(5.00g,11.66mmol)的THF/己烷(100ml/20ml)低温(-95℃,MeOH/Et2O,液氮)溶液中滴加丁基锂(11.60ml,29.14mmol,2.5eq),并在-95℃搅拌30分钟,任其温热至-80℃。4小时后,将反应混合物倒入饱和NH4Cl中,用EtOAc萃取,用水(2×)和盐水洗涤。用EtOAc萃取水层,将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤和浓缩。残留物经二氧化硅(己烷)上的快速柱色谱纯化得米色油状物,经短径蒸馏,得米色油状标题化合物(1.92g,87%)。
1-(8-叔丁基-2,3-二氢苯并吡喃-6-基)-1-乙酮。在AlCl3(0.54g,4.05mmol,1.1eq)的CH2Cl2(20ml)悬浮液中加入乙酰氯(0.28ml,4.05mmol,1.1eq)。所得的悬浮液在-78℃搅拌30分钟,用加液漏斗滴加8-叔丁基-2,3-二氢苯并吡喃(0.70g,3.68mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液。滴加完毕后,任反应混合物(浅黄色沉淀)在4小时内温热至室温。将所得的悬浮液冷却至0℃,用水淬灭,用水和盐水洗涤。用CH2Cl2萃取水层,将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤和浓缩。所得的灰白色固体用己烷重结晶后得到呈白色晶体的标题化合物(0.67g,79%)。
1-(8-叔丁基-2,3-二氢苯并吡喃-6-基)-3-羟基-3-甲基-1-丁酮。在1-(8-叔丁基-2,3-二氢苯并吡喃-6-基)-1-乙酮(0.45g,1.93mmol)的CH2Cl2(4.0ml)低温(-78℃)溶液中滴加TMSOTf(0.45ml,2.31mmol,1.20eq)和(i-Pr)2NEt(0.40ml,2.31mmol,1.2eq)。所得的浅黄色混合物在-78℃搅拌15分钟,然后任其在1小时内温热至室温。将所得的无色溶液冷却至-78℃,滴加丙酮(0.17ml,2.31mmol,1.2eq)和TiCl4(0.21ml,1.93mmol,1.0eq)。任所得的深红色溶液在2小时内温热至室温,加入1N的HCl,将混合物搅拌30分钟。用CH2Cl2稀释反应混合物,用水和盐水洗涤。用CH2Cl2萃取水层,将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤和浓缩。所得的残留物经二氧化硅(己烷,己烷/EtOAc;10/1,8/1,4/1)上的快速柱色谱纯化得一种粗制油,经蒸馏后得到无色油状标题化合物(0.40g,72%)。
实施例5
1-(8-叔丁基-2,3-二氢苯并吡喃-6-基)-3-甲基-2-丁烯-1-酮使用实施例1的方法。
实施例6
1-(8-叔丁基-2,3-二氢苯并吡喃-6-基)-3-氯-3-甲基-1-丁酮
在1-(8-叔丁基-2,3-二氢苯并吡喃-6-基)-3-甲基-2-丁烯-1-酮(0.62g,2.26mmol)的Et2O(10ml)中通15分钟氯化氢气体。所得的溶液在室温下搅拌1小时,然后浓缩。所得的灰白色油经二氧化硅(己烷,己烷/EtOAc;10/1)上的快速柱色谱纯化得浅黄色油状标题化合物(0.425g,61%)。
实施例7
8-叔丁基-4,4-二甲基-6-(1-氧戊基)-二氢苯并噻喃
2-叔丁基苯基-1-(3’-甲基丁-2’-烯基)硫醚:2g(69mmol)氢化钠在矿物油中的80%分散物在氩气下用己烷洗涤两次。在其中加入20ml无水四氢呋喃。将混合物冷却至0℃。另外,将10g(60mmol)2-叔丁基苯硫酚溶解在60ml无水四氢呋喃中。将此溶液缓慢加入氢化钠混合物中。在0℃搅拌40分钟。然后加入6.9ml(60mmol)4-溴-2-甲基-2-丁烯在20ml无水四氢呋喃中的溶液。在0℃搅拌30分钟,在室温下搅拌15分钟。用500ml***稀释反应物,用1M的NaOH洗涤。有机相用硫酸钠干燥,减压浓缩得到13.5g(得率96%)2-叔丁基苯基-1-(3’-甲基丁-2’-烯基)硫醚,这是一种棕褐色液体,无需进一步纯化即可使用。
8-叔丁基-4,4-二甲基二氢苯并噻喃:11g(47mmol)2-叔丁基苯基-1-(3’-甲基丁-2’-烯基)硫醚和8.25g(71.6mmol)85%H3PO4在110ml苯中所成的溶液在回流温度搅拌16小时。然后,在8小时内,在回流混合物中分3次加入P2O5,每次5.5g(116mmol)。反应物在回流温度再搅拌16小时。任混合物冷却至室温。滗出溶液,将红色残留物倒入分液漏斗内的10%氯化钠溶液中。残留物用***和10%氯化钠洗涤,两种洗液都加入分液漏斗。将产物萃取入苯/***层,该层再次用盐溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥,减压浓缩,得到6.5g(得率60%)8-叔丁基-4,4-二甲基二氢苯并噻喃。
8-叔丁基4,4-二甲基-6-(1-氧戊基)-二氢苯并噻喃:在0℃,在500mg(2.1mmol)8-叔丁基-4,4-二甲基-二氢苯并噻喃和0.29ml(2.34mmol)戊酰氯在10ml苯中所成的溶液中加入0.27ml(2.34mmol)四氯化锡。反应物在0℃搅拌1小时,然后用***稀释,用水和10%氯化钠溶液洗涤。产物经快速硅胶色谱纯化,用7∶3的己烷∶乙酸乙酯洗脱,得到250g(得率37%)标题产物。
实施例8
8-叔丁基-4,4-二甲基-6-(1-氧代-1(3-四氢呋喃基))甲基二氢苯并噻喃
在0℃,在600mg(2.56mmol)8-叔丁基-4,4-二甲基-二氢苯并噻喃和0.38g(2.84mmol)(+/-)四氢-3-糠酰氯[由1.5g(12.9mmol)(+/-)四氢-3-糠酸与1.38ml(15.5mmol)草酰氯在40ml苯中于50℃反应1小时,然后减压浓缩挥发物而制得]在10ml苯中所成的溶液中,加入0.32ml(2.73mmol)四氯化锡。反应物在0℃搅拌1小时,然后用***稀释,用水和氯化钠溶液洗涤。产物经快速硅胶色谱纯化,用7∶3的己烷∶乙酸乙酯洗脱,得到257mg8-叔丁基-4,4-二甲基-6-(1-氧代-1(3-四氢呋喃基))甲基二氢苯并噻喃。
本发明组合物含有安全有效量的标题化合物和药学上可接受的载体。“安全有效量”在此指一定量的化合物,足以明显诱导受治病情的改善,但是足够低以致没有严重的副作用(具有合理的利益/风险比),并在为医药界所确认范围内。某化合物的安全有效量将根据受治病情、受治病人年龄和身体状况、病情的严重程度、疗程长短、合用疗法的性质、具体所用的药学上可接受的载体等因素而不同,这属于医疗界专业人员的常识。
本发明组合物宜包含约0.1重量%至约99.9重量%本发明化合物,约20%至约80%更好,约40%至约70%最好。
除化合物之外,本发明组合物还包含药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”在此表示一种或多种适合给人或其它低级动物给药的相容性固体或液体填料稀释剂或胶囊化物质。“相容性”在此表示组合物的各组份能够与标题化合物,以及它们彼此之间混合在一起,这种混合方式没有相互作用以致严重削弱组合物在常规使用时的药效。
可作为药学上可接受的载体或组份的物质的例子有糖类,如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、纤维素乙酸酯;黄蓍胶粉;麦芽;明胶;滑石粉;固体润滑剂,如硬脂酸、硬脂酸镁;硫酸钙;植物油,如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油;多元醇,如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇;藻酸;乳化剂,如Tween(吐温);保湿剂,如十二烷基硫酸钠;色素;调味剂,赋形剂;制片剂;稳定剂;抗氧化剂;防腐剂;无热原水;等渗盐水;和磷酸盐缓冲液。
挑选与标题化合物合用的药学上可接受的载体主要取决于化合物的给药方式。
如果标题化合物用于输注,宜采取非静脉输注;优选的药学上可接受的载体是无菌生理盐水,其中加有与血液相容的悬浮剂,其pH被调节至约7.4。这样的输注用组合物宜包含约1%至约50%标题化合物,约5%至约25%更好,每剂约10mg至约600mg也是较好的。
就局部使用而言合适的药学上可接受的载体包括洗剂、霜剂和凝胶等中的适用者。局部使用的组合物宜包含约1%至约50%柔润剂,约5%至约25%柔润剂更好。这样的局部使用组合物宜包含约0.1%至约50%标题化合物,约0.5%至约10%更好,每剂约5mg至约1000mg也是较好的。
标题化合物较好的给药方式是口服。所以,较好的单位剂型是片剂、胶囊之类,其中包含安全有效量的化合物,以约5mg至约3500mg为佳,约10mg至约1000mg更好,约25mg至约600mg最好。
标题化合物中许多是疏水性的。如果需要提供水基组合物、或可溶于或混溶于水性介质的组合物,可在组合物中加入助溶剂。所述助溶剂的非限制性的例子有聚乙二醇、丙二醇、乙醇和聚氧乙烯(35)蓖麻油。
特别适合本发明组合物的口用组合物载体可参见1993年2月23日授予Kelm和Bruns的美国专利5,189,066,其标题为“Tebufelon药物组合物”和1994年1月25日授予Kelm和Dobrozsi的美国专利5,281,420,标题为“Tebufelon固相分散组合物”,本文引用上文作为参考。
本发明另一方面的内容是治疗或防治以炎症为特征的疾病的方法,即给需要治疗的人或其它低级动物使用安全有效量的标题化合物。“以炎症为特征的疾病”表示那些已知的涉及发炎的病症,包括关节炎(例如类风湿关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年性关节炎、Reiter氏综合征、感染性关节炎和关节强硬性脊椎炎、全身性红斑狼疮、红斑和痛风),还有与已经确诊的疾病相关或不相关的炎症。以炎症为特征的疾病可能还包括口腔炎(例如与牙龈或牙周病有关的炎症);胃肠道炎症(例如与溃疡或过敏性胃碗疾病相关的炎症);与皮肤病相关的炎症(例如牛皮癣、粉刺、和其它皮肤炎症);与呼吸道有关的炎症(例如哮喘、支气管炎和过敏);和中枢神经***内的炎症(例如Alzheimer氏病)。
本发明的另一内容是治疗或防治疼痛的方法,即给需要治疗的人或其它低级动物使用安全有效量的标题化合物。可以通过使用标题化合物得以治疗或防止的疼痛包括外周痛、痛经、牙痛和背根痛。
本发明的另一内容是防止发炎部位氧化性损伤的方法,即给需要治疗的人或其它低级动物使用安全有效量的标题化合物。除了具体的机制以外,据信,本发明化合物抑制白细胞三烯的合成,由此降低了发炎部位嗜中性粒细胞的积聚。
本发明的另一内容是治疗或防止胃及十二指肠溃疡和侵蚀的方法,即给需要治疗的人或其它低级动物使用安全有效量的标题化合物。具体地说,通过使用优选的标题化合物可以治疗和/或防止因乙醇或非甾体类消炎药引起的诸如此类的溃疡和侵蚀。
测定标题化合物的胃肠道安全性或胃保护性的方法是已知的。
测定急性胃肠道安全性的方法可参见以下文献:Unangst,P.C.,G.P.Shrum,D.T.Connor,R.D.Dyer和D.J.Schrier,“新的1,2,4-噁二唑和1,2,4-硫杂二唑作为5-脂肪氧化酶和环加氧酶的双重抑制剂”,
J. Med. Chem. Vol.35(1992),pp.3691-3698;和Segawa,Y,O.Ohya,T.Abe,T.Omata等,“新的消炎药N-{3-[3-(哌啶基甲基)苯氧基]丙基}-氨基甲酰胺基甲基硫]乙基-1-(对氯苯甲酰基)5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酸酯”,
Arzneim.-Forsch./Drug Res.,Vol.42(1992)pp.954-992。以上所述的方法中,提出在服药后两小时检查动物的胃。测定亚慢性胃肠道安全性的方法可参见以下文献:“萘丁美酮或其活性代谢物,6-甲氧基-2-萘基乙酸(6MNA)的消炎和对胃肠道的作用”,
Dig.Dis. Sci.,Vol.37(1992),pp.1847-1852;和Wong,S.,S.J.Lee等,“BF-389-种低致溃疡性新消炎药”,
Agents Actions,Vol.37(1992),pp.90-91。
测定急性胃保护作用的方法可参见以下文献:Playford,R.J.,D.A.Versey,S.Haldane,M.R.Alison和J.Calan,“芬太尼对吲哚美辛诱发的胃损伤的剂量依赖性作用”,
Digestion,Vol.49(1991),pp.198-203。以上方法中,在服用造成胃损伤剂量的吲哚美辛前2小时或就在就在服药之前,给雌性Lewis大鼠(130-175g)口服标题化合物(40mg/kg b.i.d.)或媒质。4小时后,将大鼠CO2窒息致死。利用数字造影技术测定胃标本的损伤情况(出血损伤位置的毫米数(mm))。
优选的标题化合物的给药形式是口服,但也可考虑使用其它已知的给药方法,例如皮肤粘膜给药(例如皮肤给药、直肠给药等),肠胃外给药(例如皮下注射、肌内注射、动脉注射、静脉注射等)。眼内给药和吸入也包括在内。这样,具体的给药方式不限于口服、透皮、粘膜、舌下、鼻内、肌内、静脉内、腹膜内、皮下和局部使用。
标题化合物的优选剂量是约0.2%mg/kg至约70mg/kg,约0.5mg/kg至约12mg/kg更好。较好的输注剂量是约0.1mg/kg至约10mg/kg标题化合物。优选的局部使用剂量包括约1mg/cm2至约200mg/cm2用在皮肤上的标题化合物。优选的口服剂量包含约0.5mg/kg至约50mg/kg标题化合物,约1mg/kg至约20mg/kg更好,约2mg/kg至约10mg/kg还有好。上述剂量宜每日一次至约六次给药,每日约两次至约4次更好。这样的日用剂量宜持续至少1周,至少两周也较好,至少一个月也较好,至少2个月也较好,至少6个月、1年、2年或更长也较好。
以下非限定性实施例进一步说明了本发明。
实施例A
利用常规技术,例如混合和直接压片,制备片剂形式的药物组合物,其配方如下:
成份 量(mg/片)
化合物1 200
微晶纤维素 100
淀粉乙醇酸钠 30
硬脂酸镁 3
每日口服两次时,上述组合物显著减轻了一类风湿关节炎患者的炎症。一骨关节炎患者通过每日口服两次该组合物也获得明显改善。
实施例B利用常规技术制备胶囊形式的药物组合物,配方如下:
成份 量(mg/胶囊)
化合物2 200
乳糖 充满胶囊
每日口服一次上述胶囊,显著缓解了一类风湿关节炎或骨关节炎患者的症状。
实施例C利用常规技术制备液体形式的药物组合物,配方如下:
成份 量
化合物3 200mg
EtOH 4ml
甲基纤维素 0.4mg
蒸馏水 76ml
Tween 80 1.6ml
每日口服一次50ml上述组合物显著缓解了一类风湿关节炎或骨关节炎患者的症状。
实施例D利用常规技术制备液体形式的药物组合物,配方如下:
成份 量
微晶(微化过的)化合物4 200mg
Avicel(微晶纤维索) 50mg
Tween 80 1.6ml
甲基纤维素 0.4mg
蒸馏水 80ml
每日口服两次50ml上述组合物显著缓解了一类风湿关节炎或骨关节炎患者的症状。
实施例E利用常规技术制备口服固体形式的药物组合物,配方如下:
成份 量(重量%)
化合物5 20
Pluronic F108 40
Tween 80 40
实施例F利用常规技术制备口服固体形式的药物组合物,配方如下:
成份 量(重量%)
化合物6 50
甘油三酯及其衍生物 45
Cremaphor EL 5
虽然以上说明了本发明的具体实施方式,但是对本领域技术人员来说显而易见的是,在本发明宗旨和范围内,可以进行各种改动和修改。所附的权利要求书意欲包括所有这些本发明范围之内的修改。
Claims (17)
2.根据权利要求1所述的化合物,其中各Y各自独立地选自氢、甲基和乙基;Z选自具有2个分枝的非取代C4-C6支链烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物,其中两个Y都是氢或甲基;而Z是叔丁基。
4.根据权利要求3所述的化合物,其中的W是氧而Z是叔丁基。
5.根据权利1所述的化合物,其中的R选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、环丙基、3-环丙基丙基、2-氯-2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-甲基-1-丙烯基、3-四氢呋喃基。
6.根据权利要求5所述的化合物,其中X是氧。
7.根据权利要求6所述的化合物,其中R选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、环丙基、3-环丙基丙基、2-氯-2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-甲基-2-丙烯基、和2-甲基-1-丙烯基。
8.根据权利要求7所述的化合物,其中两个Y都是氢,R选自2-羟基-2-甲基丙基、2-甲基-1-丙烯基和2-氯-2-甲基-丙基。
9.根据权利要求7所述的化合物,其中两个Y都是甲基,R选自正丁基、3-环丙基丙基和2-羟基-2-甲基丙基。
10.根据权利要求5所述的化合物,其中X是硫。
11.根据权利要求10所述的化合物,其中R选自丁基和3-四氢呋喃基。
12.根据权利要求11所述的化合物,其中两个Y都是甲基,R是3-四氢呋喃基或丁基。
13.一种组合物,包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
14.权利要求1所述化合物在制备治疗炎症和疼痛的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途,所述的炎症是关节炎。
16.根据权利要求13所述的组合物,包含权利要求7所述的化合物和药学上可接受的载体。
17.根据权利要求13所述的组合物,包含权利要求11所述的化合物和药学上可接受的载体。
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US20030212138A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-11-13 | Pharmacia Corporation | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor |
US20030220374A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-11-27 | Pharmacia Corporation | Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors |
CA2482510A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-30 | Pharmacia Corporation | Monotherapy for the treatment of parkinson`s disease with cyclooxygenase-2 (cox 2) inhibitor(s) |
EP1494664A2 (en) * | 2002-04-18 | 2005-01-12 | Pharmacia Corporation | Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease |
US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
US20040204411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-10-14 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
US20040235925A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-11-25 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
ES2335849B1 (es) * | 2008-10-03 | 2011-03-22 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) | Derivados de cromano y sus usos como inhibidores de la actividad de las proteinas desacoplantes. |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4341792A (en) * | 1979-09-15 | 1982-07-27 | Pfizer Inc. | Heterobicyclic keto- and amino-acids, esters and amides |
US4545993A (en) * | 1981-08-12 | 1985-10-08 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co. Ltd. | 1,2-Benzopyran-6-yl acetic acid compound and pharmaceutical compositions containing said compounds |
US4680404A (en) * | 1983-01-13 | 1987-07-14 | Pfizer Inc. | Benzopyrans |
US4829080A (en) * | 1986-03-12 | 1989-05-09 | L'oreal | Aromatic benzopyranyl and benzopyranyl compounds; their preparation; and their use in cosmetic compositions and human and veterinary medicine |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3245421B2 (ja) * | 1992-08-18 | 2002-01-15 | 出光興産株式会社 | シクロヘキサンジオン誘導体 |
US5466861A (en) * | 1992-11-25 | 1995-11-14 | Sri International | Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors |
GB9316111D0 (en) * | 1993-08-04 | 1993-09-22 | Pfizer Ltd | Benzopyrans |
US5675024A (en) * | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
WO1997046548A1 (en) * | 1996-06-07 | 1997-12-11 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzopyran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
US5919817A (en) * | 1996-10-28 | 1999-07-06 | Novo Nordisk A/S | Cis-3, 4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
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---|---|---|---|---|
US4341792A (en) * | 1979-09-15 | 1982-07-27 | Pfizer Inc. | Heterobicyclic keto- and amino-acids, esters and amides |
US4545993A (en) * | 1981-08-12 | 1985-10-08 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co. Ltd. | 1,2-Benzopyran-6-yl acetic acid compound and pharmaceutical compositions containing said compounds |
US4680404A (en) * | 1983-01-13 | 1987-07-14 | Pfizer Inc. | Benzopyrans |
US4829080A (en) * | 1986-03-12 | 1989-05-09 | L'oreal | Aromatic benzopyranyl and benzopyranyl compounds; their preparation; and their use in cosmetic compositions and human and veterinary medicine |
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