CN110638799A - 一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的组合物及其应用 - Google Patents
一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的组合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了用于预防和治疗缺血性脑卒中的组合物，包括如下质量份数的原料：10‑50份丁香酚、10‑50份榄香素、0.5‑3份麝香酮和10‑30份西红花苷Ⅰ；通过配伍协同作用，能够有效预防和治疗对脑缺血再灌注引起的脑损伤；并且公开了上述组合物可以用于制备药物，能为临床防治和治疗缺血性脑卒中提供了新的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药学技术领域，更具体的说是涉及一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药物组合物及其制备方法。
背景技术
目前，缺血性脑卒中是临床中最为常见的脑血管疾病之一，由各种原因所致的局部脑组织区域血液供应障碍，导致脑组织缺血缺氧性病变坏死，进而产生临床上对应的神经功能缺失表现。目前缺血性脑卒中在老年人中具有发病率高，死亡率高，致残率高以及并发症多的特点，已经成为严重影响我国中老年生存质量的多发疾病。
对于缺血性脑卒中的治疗而言，目前的治疗方式主要包括手术治疗和药物治疗，其中改善脑血循环和神经保护是对缺血损伤病理干预的主要手段，但疗效均不显著，且都伴随着一定程度的副作用。所以，开发新的可以预防治疗缺血性脑卒中的药物具有十分重要的意义。
因此，如何提供一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药物组合物及其制备方法是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的组合物及其应用，通过配伍协同作用，能够有效预防和治疗对脑缺血再灌注引起的脑损伤，为临床防治和治疗缺血性脑卒中提供了新的药物。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种组合物，包括如下质量份数的原料：10-50份丁香酚、10-50份榄香素、0.5-3份麝香酮和10-30份西红花苷Ⅰ；
所述丁香酚的结构式为：
所述榄香素的结构式为：
所述麝香酮的结构式为：
所述西红花苷Ⅰ的结构式为：
优选的，包括如下质量份数的原料：35份丁香酚、31份榄香素、1.3份麝香酮和20份西红花苷Ⅰ。
本发明的另一个目的在于提供所述组合物的制备方法，具体包括如下步骤：将丁香酚、榄香素、麝香酮和西红花苷Ⅰ依照上述比例混合。
上述优选技术方案的有益效果是：本发明将丁香酚、榄香素、麝香酮和西红花苷Ⅰ按照指定比例混合能够有效保护缺血再灌注引起的脑损伤，并且能够有效改善神经功能评分和脑梗死面积，而且丁香酚、榄香素、麝香酮和西红花苷Ⅰ相互配合发挥协同作用，能够显著提高作用效果。
本发明还提供了一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药物组合物，包括如上述的组合物，还包括药学上可接受的辅料，所述组合物与所述辅料的质量比为1:99～99:1；所述辅料包括溶剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、吸收促进剂、防腐剂或轿味剂中的任意一种或多种组合。
优选的，所述溶剂选自常用的水、乙醇、丙二醇或注射用蓖麻油。
优选的，所述稀释剂包括常用的淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维或无机钙盐中的任意一种或多种组合。
优选的，所述无机钙盐包括常用的硫酸钙、磷酸氢钙或甘露醇。
优选的，所述粘合剂包括常用的水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素或羟丙甲纤维素中的任意一种或多种组合。
优选的，所述崩解剂包括常用的干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠中的任意一种或多种组合。
优选的，所述润滑剂包括常用的硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类或月桂醇硫酸镁中的任意一种或多种组合。
优选的，所述吸收促进剂包括常用的芳香族酸性化合物或脂肪族酸中的任意一种或多种组合。
优选的，所述表面活性剂包括最常见的十二烷基磺酸钠。
优选的，所述防腐剂包括常用的苯甲酸、羟丙丁酯、羟丙甲酯、苯酚或间甲酚中的任意一种或多种组合；所述轿味剂包括蔗糖或甜菊素中的任意一种或多种组合。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明公开提供了一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的组合物及其应用，具有如下有益效果：
(1)本发明将丁香酚、榄香素、麝香酮和西红花苷Ⅰ相互配合发挥协同作用，能够显著提高防治和治疗缺血性脑卒中的效果；
(2)本发明通过配伍协同作用，能够有效预防和治疗脑缺血再灌注引起的脑损伤，为临床防治和治疗缺血性脑卒中提供了新的药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1附图为本发明提供的各给药组大鼠神经功能评分柱状示意图。
其中“N”为假手术组，“M”为模型组，“P”为阳性药组，“A”为丁香酚组，“B”为榄香素组，“C”为麝香酮组，“D”为西红花苷Ⅰ组，“ABCD”为有效成分组合物组；
###p<0.001，与假手术组“N”相比较；*p<0.05，与模型组“M”相比较；**p<0.01，与模型组“M”相比较；***p<0.001，与模型组“M”相比较。
图2附图为本发明提供的各给药组大鼠TTC染色示意图。
图3附图为本发明提供的各给药组大鼠脑梗死体积柱状示意图。
其中“N”为假手术组，“M”为模型组，“P”为阳性药组，“A”为丁香酚组，“B”为榄香素组，“C”为麝香酮组，“D”为西红花苷Ⅰ组，“ABCD”为有效成分组合物组；
###p<0.001，与假手术组“N”相比较；**p<0.01，与模型组“M”相比较；***p<0.001，与模型组“M”相比较。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例公开了一种组合物，包括如下质量份数的原料：10-50份丁香酚、10-50份榄香素、0.5-3份麝香酮和10-30份西红花苷Ⅰ；
丁香酚的结构式为：
榄香素的结构式为：
麝香酮的结构式为：
西红花苷Ⅰ的结构式为：
为了进一步的优化技术方案，包括如下质量份数的原料：35份丁香酚、31份榄香素、1.3份麝香酮和20份西红花苷Ⅰ。
本发明的另一个目的在于提供组合物的制备方法，具体包括如下步骤：将丁香酚、榄香素、麝香酮和西红花苷Ⅰ依照上述比例混合。
本发明将丁香酚、榄香素、麝香酮和西红花苷Ⅰ按照指定比例混合能够有效保护缺血再灌注引起的脑损伤，并且能够有效改善神经功能评分和脑梗死面积，而且丁香酚、榄香素、麝香酮和西红花苷Ⅰ相互配合发挥协同作用，能够显著提高作用效果。
本发明实施例还提供了一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药物组合物，包括如上述的组合物，还包括药学上可接受的辅料，组合物与辅料的质量比为1:99～99:1；辅料包括溶剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、吸收促进剂、防腐剂或轿味剂中的任意一种或多种组合。
为了进一步的优化技术方案，溶剂选自水、乙醇、丙二醇或注射用蓖麻油。
为了进一步的优化技术方案，稀释剂包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维或无机钙盐中的任意一种或多种组合。
为了进一步的优化技术方案，无机钙盐包括硫酸钙、磷酸氢钙或甘露醇。
为了进一步的优化技术方案，粘合剂包括水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素或羟丙甲纤维素中的任意一种或多种组合。
为了进一步的优化技术方案，崩解剂包括干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠中的任意一种或多种组合。
为了进一步的优化技术方案，润滑剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类或月桂醇硫酸镁中的任意一种或多种组合。
为了进一步的优化技术方案，吸收促进剂包括芳香族酸性化合物或脂肪族酸中的任意一种或多种组合。
为了进一步的优化技术方案，表面活性剂包括十二烷基磺酸钠。
为了进一步的优化技术方案，防腐剂包括苯甲酸、羟丙丁酯、羟丙甲酯、苯酚或间甲酚中的任意一种或多种组合；轿味剂包括蔗糖或甜菊素中的任意一种或多种组合。
实施例1
本发明实施例1公开了一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药物组合物，具体包括如下质量份数的组分：10份丁香酚，10份榄香素、0.5份麝香酮和10份西红花苷Ⅰ；还包括2000份淀粉、900份糊精、50份低取代羟丙基纤维素、10份硬脂酸镁、10份十二烷基磺酸钠、5份羟丙丁酯和5份50％乙醇水溶液。
具体的制备方法是：
取丁香酚10份，榄香素10份、麝香酮0.5份和西红花苷Ⅰ10份，混匀后，继续加入2000份淀粉和900份糊精，50份低取代羟丙基纤维素，10份硬脂酸镁和10份十二烷基磺酸钠和5份羟丙丁酯，混匀后，以50％乙醇水溶液为粘合剂，湿法制粒，经低温40℃干燥后14目筛整粒，得本发明所述的药物组合物颗粒。
实施例2
本发明实施例2公开了一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药物组合物，具体包括如下质量份数的组分：50份丁香酚，50份榄香素、3份麝香酮和30份西红花苷Ⅰ；还包括1800份和900份乳糖，80份羧甲基淀粉钠，5份硬脂酸镁和5份水杨酸和5份水。
具体的制备方法是：
取丁香酚50份，榄香素50份、麝香酮3份和西红花苷Ⅰ30份，混匀后，继续加入1800份和900份乳糖，80份羧甲基淀粉钠，5份硬脂酸镁和5份月桂氮卓酮，混匀后，以水溶液为粘合剂，湿法制粒，经低温干燥后14目筛整粒，压片，即得本发明所述的药物组合物片剂。
实施例3
本发明实施例3公开了一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药物组合物，具体包括如下质量份数的组分：30份丁香酚，30份榄香素、1份麝香酮和15份西红花苷Ⅰ；还包括1800份、900份乳糖、80份羧甲基淀粉钠、5份硬脂酸镁和5份水杨酸。
具体的制备方法是：
取丁香酚30份，榄香素30份、麝香酮1份和西红花苷Ⅰ15份，混匀后，继续加入2000份注射用蓖麻油，50份聚乙二醇，30份月桂氮卓酮和10份羟丙甲酯，混匀，即得本发明所述的药物组合物注射剂。
实施例4本发明组合物对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用
1.实验试剂及药品
丁香酚(纯度≥98％；批次：AF8032802)、榄香素(纯度≥98％；批次：AF8032804)、麝香酮(纯度≥98％；批次：AF8032803)、西红花苷Ⅰ(纯度≥98％；批次：AF8061502)均购自成都埃法生物科技有限公司；2,3,5-氯化三苯基四氮唑(TTC)购自美国Sigma公司；水合氯醛购买于天津大茂试剂有限公司；羧甲基纤维素钠购买于天津大茂试剂有限公司；生理盐水购于辰欣药业有限公司。
2.动物模型的建立及分组给药
健康的SPF级雄性SD大鼠，体重约220g-250g，购自宁夏医科大学动物实验中心(实验动物许可证编号SCXK(宁)2015-0001)，饲养于SPF级标准实验室。各组动物饲养条件相同：环境温度(25℃)相对湿度(50％-60％)。自由进食进水。采用线栓法制备大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)模型。
SD大鼠在接受MCAO手术前连续给药14天(每日一次)，于末次给药后禁食12小时，用7％水合氯醛腹腔注射麻醉，仰卧位固定，于颈部正中位置碘伏消毒，沿中线切约1.5-2cm切口，逐层分离皮下肌肉组织和筋膜，使颈总动脉充分暴漏，即明显可见搏动的颈总动脉，仔细分离颈总动脉表面膜组织，在颈总动脉近心端置一丝线结扎备用，继续向远心端分离颈外动脉和颈内动脉，在颈外动脉备一丝线用于结扎。沿颈内动脉继续向颅底方向分离，可见血管在到达鼓泡处略为膨大并发出一较大分支即翼腭动脉，此时结扎位于颈外动脉近心端的丝线，使用微小动脉夹暂时夹闭颈内、颈总动脉。用显微手术剪在颈总动脉上剪一切口，该切口至颈内动脉与颈外动脉分叉处的距离约3-4mm，将准备好的线栓(头部呈球形，且距头部1.8-2.0cm处有明显标记)缓慢***，进线长度约为距颈总动脉分叉处18.5±0.5mm，此时进线有轻微阻力，即线栓正好插至颅内的大脑动脉起始端，成功阻塞大脑中动脉的开口。阻断2h后，轻轻拔出线栓约1cm并剪断，扎紧动脉残端，逐层缝合皮下肌肉组织和皮肤并消毒。造模结束后注射青霉素以避免感染，至此大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)模型建立完成。造模术中及术后使用保温垫和电烤灯以维持大鼠体温。假手术组操作和MCAO模型组相同，只是不需要***线栓。将恢复活动后的大鼠按照Zea Longa 5级进行评分，舍弃各组中神经功能损伤为0分和4分(即造模不成功)的大鼠，选择模型制作成功的大鼠进行后续实验。
取上述造模成功的120只大鼠随机分为假手术组，模型组，阳性药组，丁香酚组，榄香素组，麝香酮组，西红花苷Ⅰ组和有效成分组合物组共8组，每组15只。给药方式采用灌胃给药。假手术组和模型组给予等体积0.5％CMC-Na(100g/1ml)；阳性药尼莫地平组给药剂量为36mg/kg/d；丁香酚组给药剂量为35mg/kg/d；榄香素组给药剂量为31mg/kg/d；麝香酮组给药剂量为1.3mg/kg/d，西红花苷Ⅰ组给药剂量为20mg/kg/d；有效成分组合物组给药剂量为35mg/kg/d丁香+31mg/kg/d榄香素+1.3mg/kg/d麝香酮+20mg/kg/d西红花苷Ⅰ。以上阳性药尼莫地平和受试药物丁香酚、榄香素、麝香酮、西红花苷Ⅰ、有效成分组合物分别用0.5％羧甲基纤维素纳(0.5％CMC-Na)作溶剂配成需要的灌胃浓度药物。各组大鼠均在每日上午9:00-12:00依次给药，MCAO造模前连续给药14天。
3.观察指标
3.1神经功能评分
造模手术结束(即缺血再灌注)24h后进行神经功能评分，评分标准按照Zea Longa5级标准进行。无神经功能缺损症状，0分；前肢弯曲，病灶对侧前爪不能完全伸展，1分；向病灶对侧自发性旋转，2分；站立不稳，向病灶对侧倾倒，3分；无自发性行走且出现意识丧失，4分。评分越低神经功能越趋于正常，相反评分越高神经功能损伤越严重。
3.2脑梗死面积(TTC)比值
造模手术结束(即缺血再灌注)24h后，对大鼠进行快速断头取脑，将完整的脑组织置于-20度冰箱中20min后常规切片，自极开始切取冠状脑片,平均切成5片，置于2％预热的TTC染液37度避光孵育45min，每15min翻一次，确保脑切片均匀染色。缺血区呈白色，非缺血区呈玫瑰红色，根据脑组织各冠状切片梗死面积总和占全脑面积百分比测定大鼠脑组织梗死面积。每只大鼠取5张切片的均值作为该大鼠的脑梗死面积比值。
4.统计分析
数据以平均值+标准差表示,采用SPSS 18.0进行分析,组间样本均数的比较采用t检验,P<0.05视为有显著性差异。
5.实验结果
5.1各组大鼠神经功能评分比较
如附图1所示，假手术组神经功能行为正常，行为学评分为0分，。模型组大鼠出现了对侧前爪不能完全伸展，或向对侧转圈或者倾倒的神经功能障碍，其神经功能缺失评分显著高于假手术组(p<0.001)。与模型组相比，各给药组神经功能评分均降低(p<0.05)，说明各指标性成分都有一定程度神经功能损伤保护作用，且四种指标性成分的组合物的保护效果较各有效成分更明显(p<0.001)，说明四种指标性成分混合后存在协同作用。
5.2各组大鼠脑梗死体积比较
如附图2和3所示，假手术组脑组织染色呈均匀红色,未见有苍白梗死区域。模型组出现较大范围的苍白梗死灶，表明脑梗死模型建立成功(p<0.001)。与模型组比较，各指标性成分给药组的脑梗死体积不同程度缩小(p<0.01)，其中本发明的四种指标性成分组合物最为明显(p<0.001)，说明四种指标性成分组合使用后存在协同作用。
6.实验结论
本发明利用整体动物研究，发现丁香、肉豆蔻、麝香、西红花的指标性成分丁香酚、榄香素、麝香酮、西红花苷Ⅰ配伍组合后具有协同作用，能够最大程度的发挥神经保护作用，有效预防缺血性脑卒中。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种组合物，其特征在于，包括如下质量份数的原料：10-50份丁香酚、10-50份榄香素、0.5-3份麝香酮和10-30份西红花苷Ⅰ；
所述丁香酚的结构式为：
所述榄香素的结构式为：
所述麝香酮的结构式为：
所述西红花苷Ⅰ的结构式为：
2.一种如权利要求1所述的组合物在制备预防和治疗缺血性脑卒中药物中的应用。
3.一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1所述的组合物，还包括药学上可接受的辅料，所述组合物与所述辅料的质量比为1:99～99:1；所述辅料包括溶剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、吸收促进剂、防腐剂或轿味剂中的任意一种或多种组合。
4.根据权利要求3所述的一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述溶剂选自水、乙醇、丙二醇或注射用蓖麻油。
5.根据权利要求3所述的一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述稀释剂包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维或无机钙盐中的任意一种或多种组合。
6.根据权利要求3所述的一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂包括水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素或羟丙甲纤维素中的任意一种或多种组合。
7.根据权利要求3所述的一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂包括干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠中的任意一种或多种组合。
8.根据权利要求3所述的一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类或月桂醇硫酸镁中的任意一种或多种组合。
9.根据权利要求3所述的一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述吸收促进剂包括芳香族酸性化合物或脂肪族酸中的任意一种或多种组合。
10.根据权利要求3所述的一种用于预防和治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述防腐剂包括苯甲酸、羟丙丁酯、羟丙甲酯、苯酚或间甲酚中的任意一种或多种组合；所述轿味剂包括蔗糖或甜菊素中的任意一种或多种组合。
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