CN110621314A - 包含美洛昔康的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本文公开了组合物，所述组合物包含药物诸如曲坦(例如利扎曲坦)和/或NSAID(例如美洛昔康)与环糊精和/或碳酸盐或碳酸氢盐的组合。这些组合物可以口服施用，例如以改善药物用于治疗诸如疼痛的病症的生物利用度或药代动力学。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年1月4日提交的美国临时专利申请号62/442,136；2017年5月10日提交的美国临时专利申请号62/504,105；和2017年7月25日提交的美国临时专利申请号62/536,466的权益，所有这些专利全文以引用的方式并入本文。
背景技术
持续需要在治疗疼痛、炎症和相关病症方面具有改善功效的疗法。
发明内容
本公开涉及碳酸氢盐和/或环糊精(诸如磺丁基醚β-环糊精(SBEβCD))用于改善药物诸如非甾体抗炎药(NSAID)(例如美洛昔康)、曲坦(triptan)(例如利扎曲坦(rizatriptan))，或它们的组合的药代动力学或生物利用度的用途。
例如，一些实施方式包括包含曲坦(诸如利扎曲坦或夫罗曲坦(frovatriptan))与环糊精(任选地作为曲坦和环糊精的包合复合物)和/或碳酸氢盐的组合的剂型，以及使用该剂型进行治疗的方法。
一些实施方式包括一种剂型，所述剂型包含：美洛昔康；磺丁基醚β-环糊精(SBEβCD)；碳酸氢盐；以及曲坦，其中所述剂型是具有比参考剂型更短的美洛昔康Tmax的口服剂型，所述参考剂型：1)含有相同量的美洛昔康，2)不含有SBEβCD，并且3)不含有碳酸氢盐。
一些实施方式包括曲坦(诸如利扎曲坦或夫罗曲坦)在环糊精中的包合复合物(inclusion complex)。
一些实施方式包括一种剂型，所述剂型包含：1)曲坦(诸如利扎曲坦或夫罗曲坦)和环糊精的包合复合物，或2)曲坦(诸如利扎曲坦或夫罗曲坦)和碳酸盐或碳酸氢盐。
一些方法包括施用含有曲坦与以下物质的组合的产品：1)环糊精，和/或2)缓冲剂。在一些实施方式中，所述方法涉及用包含曲坦(诸如利扎曲坦或夫罗曲坦)和环糊精和/或碳酸盐/碳酸氢盐的药物制剂治疗患者。一些实施方式还可包括与不含环糊精或碳酸盐/碳酸氢盐的制剂相比，在有此需要的受试者中增加曲坦(诸如利扎曲坦或夫罗曲坦)的生物利用度或增加曲坦变得生物可利用的速率。
一些实施方式包括一种改善曲坦或NSAID的药代动力学的方法，所述方法包括向需要用曲坦或NSAID治疗的哺乳动物或人口服施用本文所述的剂型。
治疗疼痛的方法包括向有此需要的哺乳动物或人口服施用本文所述的剂型。
附图说明
图1是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的绘示图。
图2是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
图3是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
图4是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
图5是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
图6是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
图7是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
图8是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
图9是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
图10是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
图11是本文所述剂型的一个实施方式和市售美洛昔康剂型在前24小时中的各个时间点的美洛昔康血浆浓度的曲线图。
具体实施方式
美洛昔康和一些其他NSAID具有不良的水溶性，该不良的水溶性可降低生物利用度并减缓疼痛缓解的开始。一种增强美洛昔康的溶解度和生物利用度的方法是通过使用环糊精与美洛昔康的组合。
通常，这可以使用这样的剂型(诸如口服剂型)来实现，所述剂型含有曲坦(诸如利扎曲坦)任选地与NSAID(诸如美洛昔康)的组合，以及1)环糊精(任选地在包合复合物中)，和/或2)缓冲剂，诸如碳酸氢盐。向患者施用这种剂型可以增加患者中曲坦(诸如利扎曲坦)或NSAID(例如美洛昔康)的生物利用度，或者增加曲坦(诸如利扎曲坦)或NSAID(例如美洛昔康)变得生物可利用的速率，或增加曲坦或NSAID的血浆浓度增加的速率。例如，作为施用这种剂型的结果，曲坦或NSAID可具有较短的Tmax，或者可具有增加的Cmax或血浆浓度曲线下面积(AUC)。
可以使用任何合适的曲坦，诸如舒马曲坦(sumatriptan)、利扎曲坦、那拉曲坦(naratriptan)、依立曲坦(eletriptan)、多尼曲坦(donitriptan)、阿莫曲坦(almotriptan)、夫罗曲坦、阿维曲坦(alvitriptan)、索马曲坦(zolmatriptan)等，包括它们的组合或盐。在一些实施方式中，曲坦包括利扎曲坦，利扎曲坦具有如下所示的结构。
NSAID可包括但不限于赛来昔布(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、CS-502、JTE-522、L-745,337、NS398、阿司匹林、对乙酰氨基酚(被认为是用于本公开目的的NSAID)、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普嗪(oxaprozin)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸、氯诺昔康(lornoxicam)、美洛昔康、吡罗昔康、屈噁昔康(droxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、双氯芬酸(diclofenac)、甲氯芬那酸(meclofenamate)、甲灭酸(mefenamic acid)、二氟尼柳(diflunisal)、舒林酸(sulindac)、痛灭定(tolmetin)、非诺洛芬(fenoprofen)、舒洛芬(suprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、醋氯芬酸(aceclofenac)、托芬那酸(tolfenamic acid)、羟基保泰松(oxyphenbutazone)、阿扎丙宗(azapropazone)、保泰松(phenylbutazone)，或它们的组合。
在一些实施方式中，NSAID是美洛昔康，美洛昔康具有以下结构：
美洛昔康表现出抗炎、镇痛和解热活性。美洛昔康作用机制可与对***素合成酶(环加氧酶，COX)的抑制有关，***素合成酶参与花生四烯酸级联的初始步骤，从而导致***素、血栓素和前列环素的形成减少。
剂型可以经肠给予，包括但不限于口服、舌下或直肠递送；或肠胃外地给予，包括但不限于静脉内、肌内、鼻内或皮下递送。
术语“治疗”广泛地包括任何类型的治疗活动，包括对人或其他动物的疾病的诊断、治愈、缓解或预防，或者以其他方式影响人或其他动物的身体的结构或任何功能的任何活动。
该剂型可用于治疗任何类型的疼痛或提供对任何类型的疼痛的缓解，所述疼痛包括但不限于偏头痛和其他类型的头痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、神经性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、局部疼痛、全身性疼痛、癌症相关的疼痛、急性疼痛，由于损伤引起的疼痛、由于病患(例如，发烧)引起的疼痛、手术后疼痛，等等。在一些情况下，疼痛缓解可以是姑息性的(palliative)，或者疼痛缓解可以被提供而与疾病或病症的改善或疾病或病症的潜在原因无关。例如，虽然潜在疾病可能没有改善或可能继续发展，但是患有该疾病的个体可经历疼痛缓解。在一些实施方式中，疼痛影响肌肉、神经、软骨、骨、韧带、肌腱、腱鞘、滑囊，或关节。
偏头痛是一种头痛疾患，其特征是可为中度至重度的复发性头痛。头痛可影响头部的一半，可为搏动性的，并且可持续2至72小时。相关症状可包括恶心、呕吐和光敏感性(畏光)、声音敏感性(畏声)，或气味敏感性。疼痛可因身体活动而加剧。偏头痛可与先兆有关，先兆可为短期的视觉干扰，其表明头痛很快就会发生。
在一些方法中，可以施用剂型以缓解炎性疼痛，包括炎性肌肉骨骼疼痛，由于损伤引起的疼痛、关节炎疼痛，以及复杂的局部疼痛综合征。在另一些实施方式中，炎性疼痛可以是慢性的或急性的。
在一些实施方式中，还可以施用剂型(例如含有曲坦(诸如利扎曲坦或夫罗曲坦)和/或NSAID(诸如美洛昔康)的剂型)以缓解关节炎疼痛。在一些实施方式中，可以施用剂型以缓解关节炎的其他病征和/或症状。关节炎是指可与疼痛相关的炎性关节疾病。关节炎的示例包括但不限于类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎(少关节和多关节病程)、骨关节炎、侵蚀性骨关节炎、血清阴性(非类风湿性)、关节病、非关节性风湿病、关节周围疾患、中轴型脊柱关节炎、髋关节暂时性骨关节炎、椎体压缩性骨折(vertebral crushfractures)、骨质疏松症，以及包括夏科氏足(Charcot’s foot)的神经性关节病、包括强直性脊柱炎的中轴型脊柱关节炎，以及SAPHO综合征。在另一些实施方式中，关节炎疼痛可以是慢性的或急性的。
在一些实施方式中，还可以施用剂型(例如含有曲坦(诸如利扎曲坦或夫罗曲坦)和/或NSAID(诸如美洛昔康)的剂型)以缓解神经性疼痛，包括糖尿病周围神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、单神经根病、幻肢痛、坐骨神经痛、***神经痛，以及中枢性疼痛。神经性疼痛的其他原因可包括但不限于癌症相关的疼痛、腰神经根压迫、脊髓损伤、中风后疼痛、中枢多发性硬化症疼痛、HIV相关神经病变，以及放射性治疗或化学治疗相关的神经病变。神经性疼痛可以是慢性的或急性的。
对于一些方法，可以施用剂型(例如含有曲坦(诸如利扎曲坦或夫罗曲坦)和/或NSAID(诸如美洛昔康)的剂型)以缓解肌肉骨骼疼痛。肌肉骨骼疼痛的示例可包括但不限于背痛、腰痛(例如，腰骶疼痛)、颈部疼痛、感染、痉挛、肌腱炎、上髁炎(epidondylitis)、腕管综合征、关节疼痛、纤维肌痛、由于损伤引起的疼痛、隧道综合征、与骨折相关的疼痛、扭伤、纤维性结构不良(fibrous dysplasia)、成骨不全、佩吉特骨病(Paget’s disease ofbone)、暂时性骨质疏松症，以及髋关节暂时性骨质疏松症。在另一些实施方式中，肌肉骨骼疼痛可以是慢性的或急性的。
对于一些方法，施用剂型(例如含有曲坦(诸如利扎曲坦或夫罗曲坦)和/或NSAID(诸如美洛昔康)的剂型)可以实现持续至少约一个小时，两个小时、三个小时、四个小时、六个小时，至少约八个小时、约8至约24小时，或约24小时的疼痛减轻。在另一些实施方式中，剂型的施用可实现施用该剂型后在约10分钟时、约30分钟时、约一个小时时、约两个小时时、约三个小时时、约四个小时时、约五个小时时、约六个小时时，在处于或小于约5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟或60分钟时，在两小时或更短时间时，在三小时或更短时间时，或由这些范围限制的其他时间段时观察到疼痛减轻。
用本文所述的任何剂型(例如含有曲坦(诸如利扎曲坦或夫罗曲坦)和/或NSAID(诸如美洛昔康)的剂型)治疗疾病或病症的人可以为任何年龄。例如，该人的年龄可以是约10-90岁、约20-80岁、约30-75岁、约40-70岁、约1-16岁、约80-95岁、约18岁或更大、约20岁或更大、约25岁或更大、约30岁或更大、约40岁或更大、约45岁或更大、约50岁或更大、约55岁或更大、约60岁或更大、约65岁或更大，或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何其他年龄。
在一些实施方式中，用剂型(例如含有曲坦(诸如利扎曲坦或夫罗曲坦)和/或NSAID(诸如美洛昔康)的剂型)治疗疾病或病症的人患有疼痛或与疼痛相关的病症至少1天、至少一周、至少2周、至少1个月、至少6周、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少1年、至少5年、至少10年、至少15年、至少20年、至少30年、至少40年、至少50年，或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何持续时间。
在剂型中与药物(包括美洛昔康或另一种NSAID、利扎曲坦、夫罗曲坦，或另一种曲坦)一起使用的环糊精可包括环糊精、环糊精衍生物，和/或它们的盐。环糊精(也称为环状直链淀粉)通常是形成桶状形状的环状多糖。环糊精有助于提高其他分子的生物利用度，因为环糊精在内部是疏水的并且在外部是亲水的，这有助于促进将疏水性分子运输到亲水性介质中。天然存在的环糊精包括六个、七个和八个葡萄糖单元(分别为α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)。然而，含有更多或更少葡萄糖单元的合成环糊精是可行的。在水溶液中，环糊精可以通过将药物掺入环糊精环的中心/疏水性部分而与药物形成复合物(即，包合复合物)；但是还已知在胶束型结构中环糊精聚集在药物周围。环糊精的这种能力可以允许它们充当溶解度较低的药物的载体，以提高所述药物的生物利用度。
药物(包括美洛昔康或另一种NSAID、利扎曲坦、夫罗曲坦，或另一种曲坦)与环糊精的包合复合物可相对于非复合药物更具水溶性。环糊精可以是天然存在的环糊精(例如，α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精)或合成环糊精。在一些实施方式中，可以使用α-环糊精、其衍生物或盐。α-环糊精可包括但不限于(2,3,6-三-O-乙酰基)-α-环糊精、(2,3,6-三-O-甲基)-α-环糊精、(2,3,6-三-O-辛基)-α-环糊精、6-溴-6-脱氧-α-环糊精、6-碘代-6-脱氧-α-环糊精、(6-O-叔丁基-二甲基甲硅烷基)-α-环糊精、丁基-α-环糊精、琥珀酰-α-环糊精、(2-羟丙基)-α-环糊精，或它们的组合。
在一些实施方式中，可以使用β-环糊精、其衍生物或盐。β-环糊精可包括但不限于羟丙基-β-环糊精、6-单脱氧-6-单氨基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、6-O-α-D-葡糖基-β-环糊精、6-O-α-麦芽糖基-β-环糊精、6-叠氮基-6-脱氧-β-环糊精、(2,3-二-O-乙酰基-6-O-磺基)-β-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精(DMβCD)、三甲基-β-环糊精(TMβCD)、(2,3-二-O-甲基-6-O-磺基)-β-环糊精、(2,6-二-O-甲基)-β-环糊精、(2,6-二-O-乙基)-β-环糊精、(2,3,6-三-O-甲基)-β-环糊精、(2,3,6-三-O-乙酰基)-β-环糊精、-(2,3,6-三-O-苯甲酰基)-β-环糊精、(2,3,6-三-O-乙基)-β-环糊精、6-碘代-6-脱氧-β-环糊精、6-(二甲基-叔丁基甲硅烷基)-6-脱氧-β-环糊精、6-溴-6-脱氧-β-环糊精、单乙酰基-β-环糊精、二乙酰基-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、(3-O-乙酰基-2,6-二-O-甲基)-β-环糊精、(6-O-麦芽糖基)-β-环糊精、(6-O-磺基)-β-环糊精、(6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2,3-二-O-乙酰基)-β-环糊精、琥珀酰-(2-羟丙基)-β-环糊精、(2,6-二-O-)乙基-β-环糊精、(2-羧乙基)-β-环糊精(CMEβCD)、羟乙基-β-环糊精(HEβCD)、(2-羟丙基)-β-环糊精、(2-羟丙基)-β-环糊精(HPβCD)、(3-羟丙基)-β-环糊精(3HPβCD)、(2,3-羟丙基)-β-环糊精(DHPβCD)、丁基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、甲硅烷基((6-O-叔丁基二甲基)-2,3,-二-O-乙酰基)-β-环糊精、琥珀酰-β-环糊精、(2-羟基异丁基)-β-环糊精、无规甲基化-β-环糊精、支链-β-环糊精，或它们的组合。
在另一些实施方式中，β-环糊精可以是磺烷基醚环糊精、其衍生物或盐。磺烷基醚环糊精衍生物的示例可包括但不限于磺丁基醚-β-环糊精(例如，SBEβCD、betadex、)。在一些实施方式中，SBEβCD可以具有每环糊精分子约4-8个、约5-8个、约4-7个、约6-7个，或约6.5个磺丁基醚基团。
在一些实施方式中，可以使用γ-环糊精、其衍生物或盐。γ-环糊精可包括羧甲基-γ-环糊精、(2,3,6-三-O-乙酰基)-γ-环糊精、(2,3,6-三-O-甲基)-γ-环糊精、(2,6-二-O-戊基)-γ-环糊精、6-(二甲基-叔丁基甲硅烷基)-6-脱氧-γ-环糊精、6-溴-6-脱氧-γ-环糊精、6-碘代-6-脱氧-γ-环糊精、(6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-γ-环糊精、琥珀酰-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、(2-羟丙基)-γ-环糊精、乙酰基-γ-环糊精、丁基-γ-环糊精，或它们的组合。
在一些实施方式中，剂型可包含碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾等。碳酸氢盐可有助于增强美洛昔康或另一种药物(诸如利扎曲坦)的药代动力学或生物利用度。
在一些实施方式中，药物(诸如美洛昔康或曲坦(例如利扎曲坦))在剂型中生物利用度的增强可通过以下方式实现：通过产生药物与环糊精的包合复合物和/或通过包含碳酸氢盐来施用包含所述药物的盐形式的剂型。这可以允许与含有所述药物的其他剂型相比，使用减少摩尔量的所述药物来治疗疾病或疾患。
除非另有说明，否则本文中通过结构、名称或任何其他方式对化合物(诸如美洛昔康、NSAID、曲坦、利扎曲坦或环糊精)的任何提及，包括药学上可接受的盐、替代的固体形式(诸如多晶型物)、溶剂化物、水合物、对映异构体、互变异构体，氘改性形式，或可在本文所述化合物的使用条件下快速转化为本文所述化合物的任何其他化学物质(诸如前体、前药)。
在一些实施方式中，与单独施用美洛昔康相比，使用环糊精或碳酸氢盐可以将受试者(人或动物)中美洛昔康的口服生物利用度改善至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、多至约100％、多至约200％，或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。
在一些实施方式中，与单独施用曲坦相比，使用环糊精或碳酸氢盐可以将受试者(人或动物)中的曲坦(诸如利扎曲坦或夫罗曲坦)的口服生物利用度改善至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、多至约100％、多至约200％，或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。
由于如上所述改善的生物利用度，剂型可以含有或者受试者可以接受以摩尔计比单独施用药物的情况更少的所述药物，诸如曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)或NSAID(例如美洛昔康)。例如，剂型可含有或哺乳动物可接受比单独施用美洛昔康的情况少至少约10摩尔％、少至少约20摩尔％、少至少约30摩尔％、少至少约40摩尔％、少至少约50摩尔％、少至少约60摩尔％、少至少约70摩尔％、少至少约80摩尔％、少至少约85摩尔％，和/或少多至约90摩尔％、95摩尔％、98％摩尔％，或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量的美洛昔康。
在另一些实施方式中，与单独施用NSAID、阿片类药物或其他止痛药相比，当与药物(诸如曲坦(例如利扎曲坦)或NSAID(例如美洛昔康)和环糊精和/或碳酸氢盐一起施用时，其他NSAID、阿片类药物或其他止痛药的使用可减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％，或至少约90％、多至约100％，或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。
在一些实施方式中，剂型可含有NSAID，诸如塞来昔布、罗非考昔、罗美昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、依托考昔、CS-502、JTE-522、L-745,337、NS398、阿司匹林、对乙酰氨基酚(被认为是用于本公开目的的NSAID)、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普嗪、依托度酸、吲哚美辛、酮咯酸、氯诺昔康、吡罗昔康、屈噁昔康、替诺昔康、萘丁美酮、双氯芬酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、二氟尼柳、舒林酸、痛灭定、非诺洛芬、舒洛芬、苯噁洛芬、醋氯芬酸、托芬那酸、羟基保泰松、阿扎丙宗、保泰松，其量为约1-1000mg、约1-500mg、约1-400mg、约1-300mg、约1-200mg、约1-100mg、约1-50mg、约1-10mg、约1-5mg、约2-6mg、约3-7mg、约4-8mg、约5-10mg、约7-12mg、约5-15mg、约10-20mg、约15-25mg、约20-30mg、约25-35mg，约30-40mg、约35-45mg、约40-50mg、约50-150mg、约50-100mg、约100-200mg、约150-250mg、约200-300mg、约250-350mg、约300-400mg、约350-450mg、约400-500mg、约100mg、约200mg、约325mg，或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。这些剂量可以是重复施用的安全剂量，诸如每天1次、2次、3次或4次，或以2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、约1周、约4周、约6周、约1-2个月、约6周、约2-3个月、约3-4个月、约4-5个月、约5-6个月、约6-7个月、约7-8个月、约8-9个月、约9-10个月、约10-11个月、约11-12个月、约2年等的间隔重复。
在一些实施方式中，剂型可含有以下量的美洛昔康：约1-50mg；约1-10mg；约1-5mg；约10-40mg；约1-35mg；约2-6mg、约3-7mg、约4-8mg、约5-10mg、约7-12mg、约5-15mg、约10-20mg、约15-25mg、约20-30mg、约25-35mg、约30-40mg、约35-45mg、约40-50mg、约1-25mg；约1-15mg；约5-20mg；约5mg；约7.5mg；约10mg；约15mg；约30mg；或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。这些剂量可以是重复施用的安全剂量，诸如每天1次、2次、3次或4次，或以2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、约1-2个月、约4周、约6周、约2-3个月、约3-4个月、约4-5个月、约5-6个月、约6-7个月、约7-8个月、约8-9个月、约9-10个月、约10-11个月、约11-12个月、约2年等的间隔重复。
对于一些剂型，药物(诸如美洛昔康、夫罗曲坦或利扎曲坦)与取代的β-环糊精或可以配制成固体剂型的其他环糊精形成复合物。这种剂型可适用于口服施用。药物-环糊精包合复合物还可以溶解在水或另一种溶剂中以形成肠胃外制剂。然而，药物和取代的β-环糊精或其他环糊精的物理混合物(非包合复合物)也可以以口服或肠胃外剂型使用。
形成药物(诸如美洛昔康、夫罗曲坦或利扎曲坦)和环糊精的包合复合物可有助于改善剂型的性质。对于一些包合复合物，药物和环糊精(例如，SBEβCD)可具有以下摩尔比率：约0.5-2(摩尔比0.5为0.5摩尔的药物比1摩尔的环糊精)、约0.5-0.7、约0.6-0.8、约0.7-0.9、约0.8-1、约0.9-1.1、约1-1.2、约1.1-1.3、约1.2-1.4、约1.3-1.5、约1.4-1.6、约1.5-1.7、约1.6-1.8、约1.7-1.9、约1.8-2、约1.9-2.1、约2-2.2、约0.8-1.2、约1，或在这些值中的任何值限制的范围内的任何比率。
在一些实施方式中，通过以下方式来形成包合复合物：(1)将药物(诸如美洛昔康或曲坦)的均匀溶液与环糊精的均匀溶液混合以形成药物和环糊精的均匀溶液，以及(2)蒸发所述药物和环糊精的均匀溶液的溶剂以形成复合物，所述复合物包含药物在环糊精中的包合复合物。在一些实施方式中，溶液可以是经pH调节的水溶液。pH可以使用缓冲剂来调节。在一些实施方式中，蒸发包括冻干。在另一些实施方式中，蒸发包括喷雾干燥。在一些实施方式中，蒸发包括真空干燥。
对于一些剂型，环糊精(例如，SBEβCD)可以以在以下范围内的与美洛昔康的重量比采用：约1-1000(例如，1g环糊精/1g美洛昔康为重量比1)；约1-500、约1-5、约1-20；约1-10；约1-15；约2-4、约3-5、约4-6、约5-7、约6-8、约7-9、约8-10、约0.01-1；约0.05-1；约0.1-1；约0.2-1；约0.3-1、约0.4-1、约0.5-1、约0.6-1、约0.7-1、约0.8-1，或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何重量比。所采用的每种类型的环糊精可以与剂型中的美洛昔康具有不同的重量比。
对于一些剂型，环糊精(例如，SBEβCD)可以以在以下范围内的与曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)的重量比采用：约1-1000(例如，10g环糊精/1g利扎曲坦或夫罗曲坦是重量比10)；约1-500；约1-100；约1-50；约1-20；约1-10；约1-15；约1-5、约2-4、约3-5、约4-6、约5-7、约6-8、约7-9、约8-10、约0.01-1；约0.05-1；约0.1-1；约0.2-1；约0.3-1；约0.4-1；约0.5-1；约0.6-1；约0.7-1；约0.8-1；或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何重量比。所采用的每种类型的环糊精可以与剂型中的曲坦具有不同的重量比。
对于一些剂型，环糊精(例如，SBEβCD)可以以在以下范围内的与利扎曲坦的重量比采用：约1-1000(例如，10g环糊精/1g利扎曲坦为重量比10)；约1-500；约1-100；约1-50；约1-20；约1-10；约1-15；约2-4、约3-5、约4-6、约5-7、约6-8、约7-9、约8-10、约9-11、约10-12、约11-13、约12-14、约13-15、约14-16、约15-17、约16-18、约17-19、约18-20、约19-21、约0.001-1；约0.01-1；约0.05-1；约0.1-1；约0.2-1；约0.3-1、约0.4-1、约0.5-1、约0.6-1、约0.7-1、约0.8-1、或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何重量比。所采用的每种类型的环糊精可以与剂型中的利扎曲坦具有不同的重量比。
在一些实施方式中；剂型可含有以下量的利扎曲坦：约1-50mg；约1-10mg；约20-30mg；约30-40mg；或约40-50mg；约10-40mg；约1-35mg；约1-25mg；约1-15mg；约1-10mg；约5-20mg；约1-50mg；约1-5mg；约2-6mg；约3-7mg；约4-8mg；约5-10mg；约6-11mg；约7-12mg；约8-13mg；约9-11mg；约9-14mg；约10-15mg；约11-16mg；约12-17mg；约13-18mg；约14-19mg；约15-20mg；约5-15mg；约10-20mg；约20-30mg；约30-40mg；约40-50mg；约0.5mg；约1mg；约1.5mg；约2mg；约2.5mg；约3mg；约3.5mg；约4mg；约4.5mg；约5mg；约6mg；约7mg；约7.5mg；约10mg；约15mg；约30mg；或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。这些剂量可以是重复施用的安全剂量，诸如每天1次、2次、3次或4次，或以2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、4周、4-6周、约1-2个月、约6周、约2-3个月、约3-4个月、约4-5个月、约5-6个月、约6-7个月、约7-8个月、约8-9个月、约9-10个月、约10-11个月、约11-12个月等的间隔重复。
其他曲坦可以以有效缓解疼痛的任何剂量施用于患者。在一些实施方式中，剂型可含有在由上述值中的任何值限制的范围内的任何量的曲坦。
在一些实施方式中，剂型可含有以下量的夫罗曲坦或另一种曲坦：约1-50mg；约1-10mg；约20-30mg；约30-40mg；或约40-50mg；约10-40mg；约1-35mg；约1-25mg；约1-15mg；约5-20mg；约1-5mg；约2-6mg；约3-7mg；约4-8mg；约5-10mg；约6-11mg；约7-12mg；约8-13mg；约9-11mg；约9-14mg；约10-15mg；约11-16mg；约12-17mg；约13-18mg；约14-19mg；约15-20mg；约5-15mg；约10-20mg；约0.5mg；约1mg；约1.5mg；约2mg；约2.5mg；约3mg；约3.5mg；约4mg；约4.5mg；约5mg；约6mg；约7mg；约7.5mg；约10mg；约15mg；约30mg；或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。这些剂量可以是重复施用的安全剂量，诸如每天1次、2次、3次或4次，或以2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、约4周、约4-6周、约1-2个月、约6周、约2-3个月、约3-4个月、约4-5个月、约5-6个月、约6-7个月、约7-8个月、约8-9个月、约9-10个月、约10-11个月、约11-12个月、约2年等的间隔重复。
对于一些剂型，环糊精可以以以下量存在：约1-200mg；约1-100mg；25-175mg；约50-150mg；约50-100mg；约25-100mg；约75-150mg；约100-175mg；约20-80mg；约25-50mg；约60-100mg；约80-100mg；约80-120mg；约100-120mg；约100-140mg；约120-160mg；约140-180mg；约150-200mg、约100-150mg；约30-90mg；约40-60mg；约40-80mg；约50-70mg，约55-65mg，约60-62mg，或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。
对于一些剂型，药物(诸如美洛昔康或另一种NSAID、或利扎曲坦、夫罗曲坦，或另一种曲坦)和环糊精的包合复合物为所述剂型的总重量的约1-10％、5-20％、5-15％、6-16％、7-17％、8-18％、9-19％、10-20％、15-30％、30-40％、40-50％、50-70％，或70-90％，或在这些值中的任何值限制的范围内的任何百分比。
一些剂型含有碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠)，其量为：约1-2000mg；约1-1000mg；约100-1000mg；约200-800mg；约1-500mg；约1-200mg；约1-100mg；约50-750mg；约500-1000mg；约100-500mg；约100-300mg；约500-1000mg；约300-700mg；约400-600mg；约50-250mg；约50-100mg；约250-750mg；约100-200mg；约200-300mg；约300-400mg；约400-500mg；约410-510mg；约420-520mg；约430-530mg；约440-540mg；约450-550mg；约460-560mg；约470-570mg；约480-580mg；约490-590mg；约500-600mg；约600-700mg；约700-800mg；约800-900mg；约900-1000mg；约150-650mg；约350-850mg；约400mg；约450mg；约500mg、约550mg；约600mg；或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠，可以为所述剂型的总重量的至少约10％、至少约15％、至少约20％、约20-40％、约30-50％、约40-60％、约50-70％、约60-80％、或约70-90％，或在这些值中的任何值限制的范围内的任何百分比。
在一些实施方式中，美洛昔康的日剂量，或在一天内施用的美洛昔康的量(在一次施用中，或通过相加成每日剂量的多于一个分剂量)为约2-5mg、约2-6mg、约2-7mg、约2-8mg、约2-9mg、约2-10mg、约2-11mg、约2-12mg、约2-13mg、约2-14mg、约2-15mg、约2-16mg、约2-17mg、约2-18mg、约2-19mg、约2-20mg、约2-21mg、约2-22mg、约2-23mg、约2-24mg、约2-25mg、约2-26mg、约2-27mg、约2-28mg、约2-29mg、约2-30mg、约2-35mg、约2-40mg、约2-45mg、约2-50mg、约2-55mg、约2-60mg、约2-65mg、约2-70mg、约2-75mg、约3-8mg、约4-9mg、约5-10mg、约6-11mg、约7-12mg、约8-13mg、约9-14mg、约10-15mg、约11-16mg、约12-17mg、约13-18mg、约14-19mg、约15-20mg、约16-21mg、约17-22mg、约18-23mg、约19-24mg、约20-25mg、约21-26mg、约22-27mg、约23-28mg、约24-29mg、约25-30mg、约26-31mg、约27-32mg、约28-33mg、约29-34mg、约30-35mg、约31-36mg、约32-37mg、约33-38mg、约34-39mg、约35-40mg、约36-41mg、约37-42mg、约38-43mg、约39-44mg、约40-45mg、约41-46mg、约42-47mg、约43-48mg、约44-49mg、约45-50mg、约46-51mg、约47-52mg、约48-53mg、约49-54mg、约50-55mg、约51-56mg、约52-57mg、约53-58mg、约54-59mg、约55-60mg、约56-61mg、约57-62mg、约58-63mg、约59-64mg、约60-65mg、约61-66mg、约62-67mg、约63-68mg、约64-69mg、约65-70mg、约66-71mg、约67-72mg、约68-73mg、约69-74mg、约70-75mg、约5-10mg、约10-15mg、约15-20mg、约20-25mg、约25-30mg、约30-35mg，或在这些值中的任何值限制的范围内的任何量。每日剂量可以作为单剂量给予、每天给予一次，或者可以在一天中以2个、3个、4个或更多个分剂量给予。
在一些实施方式中，美洛昔康的周剂量或一周内施用的美洛昔康的量(在一次施用中，或通过相加成周剂量的多于一个分剂量)为约1-1000mg；约1-500mg；约10-250mg；约100-300mg；约10-100mg；约10-150mg；约10-300mg；约20-150mg；约20-60mg；约30-70mg；约40-60mg；约50-70mg；约70-90mg；约90-110mg；约80-450mg；约80-100mg；约90-110mg；约100-120mg；约110-130mg；约120-140mg；约130-150mg；约140-160mg；约150-170mg；约160-180mg；约170-190mg；约180-200mg；约190-210mg；约200-220mg；约210-230mg；约220-240mg；约230-250mg；约240-260mg；约250-270mg；约260-280mg；约270-290mg；约280-300mg；约290-310mg；约300-320mg；约310-330mg；约340-360mg；约350-370mg；约360-380mg；约370-390mg；约380-400mg；约390-410mg；约400-420mg；约410-430mg；约420-440mg；约430-450mg；约50mg；约55mg；约100-150mg；约30-100mg；或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。周剂量可以作为单剂量给予、每周给予一次，或者可以在一周内以2个、3个、4个、5个、6个或7个单独剂量给予。
在一些实施方式中，美洛昔康的月剂量(例如，口服剂量)或在一个月的时段内施用的剂量为约5000mg或更少；约4000mg或更少；约3000mg或更少；约2000mg或更少；约1000mg或更少；约700mg或更少；约600mg或更少；约300-2400mg；约300-350mg；约310-360mg；约320-370mg；约330-380mg；约340-390mg；约350-400mg；约360-410mg；约370-420mg；约380-430mg；约390-440mg；约400-450mg；约410-460mg；约420-470mg；约430-480mg；约440-490mg；约450-500mg；约460-510mg；约470-520mg；约480-530mg；约490-540mg；约500-550mg；约510-560mg；约520-570mg；约530-580mg；约540-590mg；约550-600mg；约560-610mg；约570-620mg；约580-630mg；约590-640mg；约600-650mg；约610-660mg；约620-670mg；约630-680mg；约640-690mg；约650-700mg；约660-710mg；约670-720mg；约680-730mg；约690-740mg；约700-750mg；约710-760mg；约720-770mg；约730-780mg；约740-790mg；约750-800mg；约760-810mg；约770-820mg；约780-830mg；约790-840mg；约800-850mg；约810-860mg；约820-870mg；约830-880mg；约840-890mg；约850-900mg；约860-910mg；约870-920mg；约880-930mg；约890-940mg；约900-950mg；约910-960mg；约920-970mg；约930-980mg；约940-990mg；约950-1000mg；约960-1010mg；约970-1020mg；约980-1030mg；约990-1040mg；约1000-1050mg；约1010-1060mg；约1020-1070mg；约1030-1080mg；约1040-1090mg；约1050-1100mg；约1060-1110mg；约1070-1120mg；约1080-1130mg；约1090-1140mg；约1100-1150mg；约1110-1160mg；约1120-1170mg；约1130-1180mg；约1140-1190mg；约1150-1200mg；约1160-1210mg；约1170-1220mg；约1180-1230mg；约1190-1240mg；约1200-1250mg；约1210-1260mg；约1220-1270mg；约1230-1280mg；约1240-1290mg；约1250-1300mg；约1260-1310mg；约1270-1320mg；约1280-1330mg；约1290-1340mg；约1300-1350mg；约1310-1360mg；约1320-1370mg；约1330-1380mg；约1340-1390mg；约1350-1400mg；约1360-1410mg；约1370-1420mg；约1380-1430mg；约1390-1440mg；约1400-1450mg；约1410-1460mg；约1420-1470mg；约1430-1480mg；约1440-1490mg；约1450-1500mg；约1460-1510mg；约1470-1520mg；约1480-1530mg；约1490-1540mg；约1500-1550mg；约1510-1560mg；约1520-1570mg；约1530-1580mg；约1540-1590mg；约1550-1600mg；约1560-1610mg；约1570-1620mg；约1580-1630mg；约1590-1640mg；约1600-1650mg；约1610-1660mg；约1620-1670mg；约1630-1680mg；约1640-1690mg；约1650-1700mg；约1660-1710mg；约1670-1720mg；约1680-1730mg；约1690-1740mg；约1700-1750mg；约1710-1760mg；约1720-1770mg；约1730-1780mg；约1740-1790mg；约1750-1800mg；约1760-1810mg；约1770-1820mg；约1780-1830mg；约1790-1840mg；约1800-1850mg；约1810-1860mg；约1820-1870mg；约1830-1880mg；约1840-1890mg；约1850-1900mg；约1860-1910mg；约1870-1920mg；约1880-1930mg；约1890-1940mg；约1900-1950mg；约1910-1960mg；约1920-1970mg；约1930-1980mg；约1940-1990mg；约1950-2000mg；约1960-2010mg；约1970-2020mg；约1980-2030mg；约1990-2040mg；约2000-2050mg；约2010-2060mg；约2020-2070mg；约2030-2080mg；约2040-2090mg；约2050-2100mg；约2060-2110mg；约2070-2120mg；约2080-2130mg；约2090-2140mg；约2100-2150mg；约2110-2160mg；约2120-2170mg；约2130-2180mg；约2140-2190mg；约2150-2200mg；约2160-2210mg；约2170-2220mg；约2180-2230mg；约2190-2240mg；约2200-2250mg；约2210-2260mg；约2220-2270mg；约2230-2280mg；约2240-2290mg；约2250-2300mg；约2260-2310mg；约2270-2320mg；约2280-2330mg；约2290-2340mg；约2300-2350mg；约2310-2360mg；约2320-2370mg；约2330-2380mg；约2340-2390mg；约2350-2400mg；约1-4000mg；约1-1000mg；约10-1000mg；约50-1000mg；约10-600mg；约40-600mg；约50-600mg；约40-400mg；约50-200mg；约200-240mg；约240-280mg；约280-320mg；约320-360mg；约360-400mg；约400-450mg；约450-500mg；约500-600mg；约250-350mg；约100-600mg；约40-2000mg；约40-800mg；约100-900mg；约100-800mg；约40-1000mg；约50-1000mg；约100-1000mg；或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何月剂量。月剂量可以作为单剂量给予，或者作为在该月期间施用的两个或更多个单独剂量给予。在一些实施方式中，月剂量以2个或3个分剂量每两周施用。在一些实施方式中，月剂量以4个或5个分剂量每周施用。在一些实施方式中，月剂量以28至31个分剂量或以56至62个分剂量或更多个分剂量每天施用。在一些实施方式中，月剂量在该月期间以5至15个单独剂量施用。月剂量可以施用仅1个月，或者可以重复施用2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更多个月。
在一些实施方式中，夫罗曲坦或另一种曲坦的日剂量(例如，口服剂量、肠胃外剂量，等等)为约0.5-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约2-5mg、约2-6mg、约2-7mg、约2-8mg、约2-9mg、约2-10mg、约2-11mg、约2-12mg、约2-13mg、约2-14mg、约2-15mg、约2-16mg、约2-17mg、约2-18mg、约2-19mg、约2-20mg、约2-21mg、约2-22mg、约2-23mg、约2-24mg、约2-25mg、约2-26mg、约2-27mg、约2-28mg、约2-29mg、约2-30mg、约2-35mg、约2-40mg、约5-10mg、约10-15mg、约15-20mg、约20-25mg、约25-30mg、约30-35mg，或在这些值中的任何值限制的范围内的任何量。
在一些实施方式中，利扎曲坦的日剂量为约0.5-100mg、约5-50mg、约1-10mg、约10-20mg、约20-30mg、约30-40mg、约40-50mg、约1-5mg、约1-6mg、约2-7mg、约3-8mg、约4-9mg、约5-10mg、约6-11mg、约7-12mg、约8-13mg、约9-14mg、约10-15mg、约11-16mg、约12-17mg、约13-18mg、约14-19mg、约15-20mg、约16-21mg、约17-22mg、约18-23mg、约19-24mg、约20-25mg、约21-26mg、约22-27mg、约23-28mg、约24-29mg、约25-30mg、约26-31mg、约27-32mg、约28-33mg、约29-34mg、约30-35mg、约31-36mg、约32-37mg、约33-38mg、约34-39mg、约35-40mg、约36-41mg、约37-42mg、约38-43mg、约39-44mg、约40-45mg、约41-46mg、约42-47mg、约43-48mg、约44-49mg、约45-50mg、约46-51mg、约47-52mg、48-53mg、约49-54mg、约50-55mg，或在这些值中的任何值限制的范围内的任何量。每日剂量可以作为单剂量给予，每天给予一次，或者可以在一天中以2个、3个、4个或更多个分剂量给予。
在一些实施方式中，夫罗曲坦或另一种曲坦的周剂量(例如，口服剂量)为约1-1000mg；约1-500mg；约10-250mg；约100-300mg；约10-100mg；约10-150mg；约10-300mg；约20-150mg；约20-60mg；约30-70mg；约40-60mg；约50-70mg；约70-90mg；约90-110mg；约50mg；约55mg；约100-150mg；约30-100mg；约1-20mg；约1-10mg；约2-10mg；约2-5mg；约5-10mg；约2.5mg；约5mg；约7.5mg；或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。周剂量可以作为单剂量给予，每周给予一次，或者可以在一周内以2个、3个、4个、5个、6个或7个单独剂量给予。
在一些实施方式中，利扎曲坦的周剂量为约1-1000mg；约10-400mg、约50-250mg、约1-500mg；约10-250mg；约100-300mg；约10-100mg；约10-150mg；约10-300mg；约20-150mg；约20-60mg；约30-70mg；约40-60mg；约50-70mg；约70-90mg；约90-110mg；约50mg；约55mg；约100-150mg；约30-100mg；约1-20mg；约1-10mg；约2-10mg；约2-5mg；约5-10mg；约1-50mg；约10-60mg；约20-70mg；约30-80mg；约40-90mg；约50-100mg；约60-110mg；约70-120mg；约80-130mg；约90-140mg；约100-150mg；约110-160mg；约120-170mg；约130-180mg；约140-190mg；约150-200mg；约160-210mg；约170-220mg；约180-230mg；约190-240mg；约200-250mg；约210-260mg；约220-270mg；约230-280mg；约240-290mg；约250-300mg；约260-310mg；约270-320mg；约280-330mg；约290-340mg；约300-350mg；约310-360mg；约320-370mg；约330-380mg；约340-390mg；约350-400mg；约2.5mg；约5mg；约7.5mg；或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量。周剂量可以作为单剂量给予，每周给予一次，或者可以在一周内以2个、3个、4个、5个、6个或7个单独剂量给予。
在一些实施方式中，夫罗曲坦或另一种曲坦的月剂量(例如，口服剂量)或在一个月的时段内施用的剂量为约5000mg或更少；约4000mg或更少；约3000mg或更少；约2000mg或更少；约1000mg或更少；约700mg或更少；约600mg或更少；约1-4000mg；约1-1000mg；约10-1000mg；约50-1000mg；约10-600mg；约40-600mg；约50-600mg；约40-400mg；约50-200mg；约200-240mg；约240-280mg；约280-320mg；约320-360mg；约360-400mg；约400-450mg；约450-500mg；约500-600mg；约250-350mg；约100-600mg；约40-2000mg；约40-800mg；约100-900mg；约100-800mg；约40-1000mg；约50-1000mg；约100-1000mg；约10-80mg；约10-40mg；约20-30mg；或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何月剂量。月剂量可以作为单剂量给予，或者作为在该月期间施用的两个或更多个单独剂量给予。在一些实施方式中，月剂量以2个或3个分剂量每两周施用。在一些实施方式中，月剂量以4个或5个分剂量每周施用。在一些实施方式中，月剂量以28至31个分剂量或以56至62个分剂量或更多个分剂量每天施用。在一些实施方式中，月剂量在该月期间以5至15个单独剂量施用。月剂量可以施用仅1个月，或者可以重复施用2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更多个月。
在一些实施方式中，利扎曲坦的月剂量或在一个月的时段内施用的总剂量为约5000mg或更少；约4000mg或更少；约3000mg或更少；约2000mg或更少；约1000mg或更少；约700mg或更少；约600mg或更少；约1-4000mg；约1-1000mg；约10-1000mg；约50-1000mg；约10-600mg；约40-600mg；约50-600mg；约150-2400mg、约150-200mg；约160-210mg；约170-220mg；约180-230mg；约190-240mg；约200-250mg；约210-260mg；约220-270mg；约230-280mg；约240-290mg；约250-300mg；约260-310mg；约270-320mg；约280-330mg；约290-340mg；约300-350mg；约310-360mg；约320-370mg；约330-380mg；约340-390mg；约350-400mg；约360-410mg；约370-420mg；约380-430mg；约390-440mg；约400-450mg；约410-460mg；约420-470mg；约430-480mg；约440-490mg；约450-500mg；约460-510mg；约470-520mg；约480-530mg；约490-540mg；约500-550mg；约510-560mg；约520-570mg；约530-580mg；约540-590mg；约550-600mg；约560-610mg；约570-620mg；约580-630mg；约590-640mg；约600-650mg；约610-660mg；约620-670mg；约630-680mg；约640-690mg；约650-700mg；约660-710mg；约670-720mg；约680-730mg；约690-740mg；约700-750mg；约710-760mg；约720-770mg；约730-780mg；约740-790mg；约750-800mg；约760-810mg；约770-820mg；约780-830mg；约790-840mg；约800-850mg；约810-860mg；约820-870mg；约830-880mg；约840-890mg；约850-900mg；约860-910mg；约870-920mg；约880-930mg；约890-940mg；约900-950mg；约910-960mg；约920-970mg；约930-980mg；约940-990mg；约950-1000mg；约960-1010mg；约970-1020mg；约980-1030mg；约990-1040mg；约1000-1050mg；约1010-1060mg；约1020-1070mg；约1030-1080mg；约1040-1090mg；约1050-1100mg；约1060-1110mg；约1070-1120mg；约1080-1130mg；约1090-1140mg；约1100-1150mg；约1110-1160mg；约1120-1170mg；约1130-1180mg；约1140-1190mg；约1150-1200mg；约1160-1210mg；约1170-1220mg；约1180-1230mg；约1190-1240mg；约1200-1250mg；约1210-1260mg；约1220-1270mg；约1230-1280mg；约1240-1290mg；约1250-1300mg；约1260-1310mg；约1270-1320mg；约1280-1330mg；约1290-1340mg；约1300-1350mg；约1310-1360mg；约1320-1370mg；约1330-1380mg；约1340-1390mg；约1350-1400mg；约1360-1410mg；约1370-1420mg；约1380-1430mg；约1390-1440mg；约1400-1450mg；约1410-1460mg；约1420-1470mg；约1430-1480mg；约1440-1490mg；约1450-1500mg；约1460-1510mg；约1470-1520mg；约1480-1530mg；约1490-1540mg；约1500-1550mg；约1510-1560mg；约1520-1570mg；约1530-1580mg；约1540-1590mg；约1550-1600mg；约1560-1610mg；约1570-1620mg；约1580-1630mg；约1590-1640mg；约1600-1650mg；约1610-1660mg；约1620-1670mg；约1630-1680mg；约1640-1690mg；约1650-1700mg；约1660-1710mg；约1670-1720mg；约1680-1730mg；约1690-1740mg；约1700-1750mg；约1710-1760mg；约1720-1770mg；约1730-1780mg；约1740-1790mg；约1750-1800mg；约1760-1810mg；约1770-1820mg；约1780-1830mg；约1790-1840mg；约1800-1850mg；约1810-1860mg；约1820-1870mg；约1830-1880mg；约1840-1890mg；约1850-1900mg；约1860-1910mg；约1870-1920mg；约1880-1930mg；约1890-1940mg；约1900-1950mg；约1910-1960mg；约1920-1970mg；约1930-1980mg；约1940-1990mg；约1950-2000mg；约1960-2010mg；约1970-2020mg；约1980-2030mg；约1990-2040mg；约2000-2050mg；约2010-2060mg；约2020-2070mg；约2030-2080mg；约2040-2090mg；约2050-2100mg；约2060-2110mg；约2070-2120mg；约2080-2130mg；约2090-2140mg；约2100-2150mg；约2110-2160mg；约2120-2170mg；约2130-2180mg；约2140-2190mg；约2150-2200mg；约2160-2210mg；约2170-2220mg；约2180-2230mg；约2190-2240mg；约2200-2250mg；约2210-2260mg；约2220-2270mg；约2230-2280mg；约2240-2290mg；约2250-2300mg；约2260-2310mg；约2270-2320mg；约2280-2330mg；约2290-2340mg；约2300-2350mg；约2310-2360mg；约2320-2370mg；约2330-2380mg；约2340-2390mg；约2350-2400mg；约40-400mg；约50-200mg；约200-240mg；约240-280mg；约280-320mg；约320-360mg；约360-400mg；约400-450mg；约450-500mg；约500-600mg；约250-350mg；约100-600mg；约40-2000mg；约40-800mg；约100-900mg；约100-800mg；约40-1000mg；约50-1000mg；约100-1000mg；约10-80mg；约10-40mg；约20-30mg；或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何月剂量。月剂量可以作为单剂量给予，或者作为在该月期间施用的两个或更多个单独剂量施用。在一些实施方式中，月剂量以2个或3个分剂量每两周施用。在一些实施方式中，月剂量以4个或5个分剂量每周施用。在一些实施方式中，月剂量以28至31个分剂量或以56至62个分剂量或更多个分剂量每天施用。在一些实施方式中，月剂量在该月期间以5至15个单独剂量施用。月剂量可以施用仅1个月，或者可以重复施用2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更多个月。
在另一些实施方式中，剂型可以每周施用约一周、两周、三周、四周或更多连续周，每隔一周或每两周施用，或每三周施用一次。该方案可以每周一次、一个月两次、一个月三次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次、或按照医学专业人员的指示重复。
在某些实施方式中，施用药物组合物导致与含有药物(诸如美洛昔康或另一种NSAID、利扎曲坦、夫罗曲坦，或另一种曲坦)但不含环糊精、酸抑制剂或缓冲剂(诸如碳酸氢盐)的剂型相比，剂型中的该药物的药代动力学得到改善，诸如生物利用度增大(例如，降低的Tmax、增大的Cmax、增大的AUC，等等)。在一些实施方式中，药物的生物利用度将随着重复给药而增大。例如，与不含环糊精、酸抑制剂或缓冲剂(诸如碳酸氢盐)的剂型中药物(诸如美洛昔康或另一种NSAID、利扎曲坦、夫罗曲坦，或另一种曲坦)的生物利用度相比，剂型中该药物的生物利用度可在重复给药约1-10天；重复给药约2-6天；重复给药约3-5天；重复给药约4-6天；重复给药约5-8天；重复给药约5天；重复给药约6天；重复给药约7天；重复给药约8天；重复给药约10天；重复给药约15天；或在由这些值中的任何值限制的任何范围中或在这些值中的任何值之间的时间段后增加。
向人类施用所述剂型中的一些剂型可以导致美洛昔康的血浆浓度曲线下面积(AUC)的期望范围。例如，具有美洛昔康的剂型可以导致美洛昔康的AUC为约1-150μg·hr/mL；约10-30μg·hr/mL；约20-40μg·hr/mL；约30-50μg·hr/mL；约40-60μg·hr/mL；约50-70μg·hr/mL；约60-80μg·hr/mL；约70-90μg·hr/mL；约80-100μg·hr/mL；约10-100μg·hr/mL；约50-150μg·hr/mL；约25-125μg·hr/mL；约75-150μg·hr/mL；约20-50μg·hr/mL；约40-70μg·hr/mL；约60-90μg·hr/mL；约80-110μg·hr/mL；约100-130μg·hr/mL；约120-150μg·hr/mL；约100-150μg·hr/mL；或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的的任何AUC。
向人类施用所述剂型中的一些剂型可以导致夫罗曲坦的血浆浓度曲线下面积(AUC)的期望范围。例如，具有夫罗曲坦或另一种曲坦的剂型可导致夫罗曲坦或另一种曲坦的AUC为约1-150μg·hr/mL；约10-30μg·hr/mL；约20-40μg·hr/mL；约30-50μg·hr/mL；约40-60μg·hr/mL；约50-70μg·hr/mL；约60-80μg·hr/mL；约70-90μg·hr/mL；约80-100μg·hr/mL；约10-100μg·hr/mL；约50-150μg·hr/mL；约25-125μg·hr/mL；约75-150μg·hr/mL；约20-50μg·hr/mL；约40-70μg·hr/mL；约60-90μg·hr/mL；约80-110μg·hr/mL；约100-130μg·hr/mL；约120-150μg·hr/mL；或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何AUC。
除非另有说明，否则AUC是指根据最后测量的浓度计算的AUC(AUC0-t)、在24小时的时段内的AUC(AUC0-24)，或外推至无穷大的AUC(AUC0-inf)。
对于一些急性疼痛病症，诸如偏头痛和其他类型的头痛，口服施用后短时段的AUC，诸如6小时内测量的AUC(或AUC0-6)可为特别受关注的，例如以用于快速缓解疼痛。例如，一些剂型可以导致美洛昔康的AUC0-6为至少约6μg·hr/mL；至少约7μg·hr/mL；至少约8μg·hr/mL；至少约9μg·hr/mL；约6-10μg·hr/mL；约7-11μg·hr/mL；约8-12μg·hr/mL；约9-13μg·hr/mL；或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何AUC0-6。
在一些实施方式中，剂型可以导致美洛昔康的Cmax为约10-2500ng/mL；约100-2250ng/mL；约500-2000ng/mL；约1000-2500ng/mL；约1000-2000ng/mL；约100-900ng/mL；约750-1500ng/mL；约1250-2000ng/mL；约1500-2300ng/mL；约800-1200ng/mL；约1900-2400ng/mL；约50-500ng/mL；约400-950ng/mL；约900-1500ng/mL；约1100-2200ng/mL；约1300-1600ng/mL；约1200-1500ng/mL；约1400-2100ng/mL；约1500-1900ng/mL；约1600-2100ng/mL；约1700-2000ng/mL；约1800-2000ng/mL；约1900-2500ng/mL；约150-1700ng/mL；约1600-1800ng/mL；约1700-1900ng/mL；约1800-2000ng/mL；约1900-2100ng/mL；约2000-2200ng/mL；约2100-2300ng/mL；约2200-2400ng/mL；约2300-2500ng/mL；约2500-3000ng/mL；或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何Cmax。
在一些实施方式中，剂型可以导致夫罗曲坦的Cmax为约10-2500ng/mL；约100-2250ng/mL；约500-2000ng/mL；约1000-2500ng/mL；约1000-2000ng/mL；约100-900ng/mL；约750-1500ng/mL；约1250-2000ng/mL；约1500-2300ng/mL；约800-1200ng/mL；约1900-2400ng/mL；约50-500ng/mL；约400-950ng/mL；约900-1500ng/mL；约1100-2200ng/mL；约1300-1600ng/mL；约1200-1500ng/mL；约1400-2100ng/mL；约1500-1900ng/mL；约1600-2100ng/mL；约1700-2000ng/mL；约1800-2000ng/mL；约1900-2500ng/mL；约150-1700ng/mL；约1600-1800ng/mL；约1700-1900ng/mL；约1800-2000ng/mL；约1900-2100ng/mL；约2000-2200ng/mL；约2100-2300ng/mL；约2200-2400ng/mL；约2300-2500ng/mL；约2500-3000ng/mL；或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何Cmax。
例如，本文描述的方法可以降低美洛昔康的Tmax。在一些实施方式中，该方法可包括治疗患者以在施用上述剂型之后以下时间内实现患者体内美洛昔康的Tmax：约10分钟；约20分钟；约30分钟；约40分钟；约50分钟；约60分钟；约70分钟；约80分钟；约90分钟；约100分钟；约110分钟；约120分钟；约180分钟；约10-30分钟；约20-40分钟，约30-50分钟，约40-60分钟；约50-70分钟；约60-90分钟；约70-100分钟；约80-110分钟；约90-120分钟；约1-10小时；约2-9小时；约3-7小时；约4-6小时；约1-5小时；约2-7小时；约3-8小时；约4-9小时；约1-4小时；约2-5小时；约3-6小时；约4-7小时；约5-8小时；约6-9小时；约7-10小时；或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何Tmax。
在一些实施方式中，口服剂型具有美洛昔康的Tmax可短于通过肌内注射施用美洛昔康所实现的美洛昔康的Tmax。在一些实施方式中，口服剂型具有的美洛昔康的Tmax可比通过肌内注射时观察到的美洛昔康的Tmax短至少约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约12倍、约15倍、约20倍、或约1.1-2倍、约1.5-3倍、约2-4倍、约3-5倍、约4-6倍、约1.5-1000倍、约2-100倍、约3-100倍、约4-100倍、约5-100倍、约6-100倍、约7-100倍、约8-100倍、约9-100倍、约10-100倍、约12-100倍、约15-100倍、约20-100倍，或在这些值中的任何值限制的范围内的倍数；或可以以比通过肌内注射时观察到的速率快至少约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约12倍、约15倍、约20倍、或约1.1-2倍、约1.5-3倍、约2-4倍、约3-5倍、约4-6倍、约1.5-1000倍、约2-100倍、约3-100倍、约4-100倍、约5-100倍、约6-100倍、约7-100倍、约8-100倍、约9-100倍、约10-100倍、约12-100倍、约15-100倍、约20-100倍，或在这些值中的任何值限制的范围内的倍数的速率增大美洛昔康血浆水平。
例如，本文描述的方法可以降低夫罗曲坦的Tmax。在一些实施方式中，该方法可包括治疗患者以在施用之后以下时间内实现患者体内夫罗曲坦的Tmax：约10分钟；约20分钟；约30分钟；约40分钟；约50分钟；约60分钟；约70分钟；约80分钟；约90分钟；约100分钟；约110分钟；约120分钟；约180分钟；约10-30分钟；约20-40分钟；约30-50分钟；约40-60分钟；约50-70分钟；约60-80分钟；约70-90分钟；约0.1-1小时；约0.1-0.5小时；约0.5-1小时；约1-10小时；约2-9小时；约3-7小时；约4-6小时；约1-5小时；约2-7小时；约3-8小时；约4-9小时；约1-4小时；约2-5小时；约3-6小时；约4-7小时；约5-8小时；约6-9小时；约7-10小时；或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何Tmax。
在一些实施方式中，包含美洛昔康的剂型可以导致在12小时时美洛昔康血浆浓度为约0.01-0.5μg/mL；约0.5-0.7μg/mL；约0.6-0.8μg/mL；约0.7-0.9μg/mL；约0.8-1μg/mL；约0.9-1.1μg/mL；约1-1.2μg/mL；约1.1-1.3μg/mL；约1.2-1.4μg/mL；约1.3-1.5μg/mL；约1.4-1.6μg/mL；约1.5-1.7μg/mL；约1.6-1.8μg/mL；约1.7-1.9μg/mL；约1.8-2μg/mL；约1.9-2.1μg/mL；约2-2.2μg/mL；约2.1-2.3μg/mL；约2.2-2.4μg/mL；约2.3-2.5μg/mL；约2.4-2.6μg/mL；约2.5-2.7μg/mL；约2.6-2.8μg/mL；约2.7-2.9μg/mL；约2.8-3μg/mL；约2.9-3.1μg/mL；约3-3.2μg/mL；约3.1-3.3μg/mL；约3.2-3.4μg/mL；约3.3-3.5μg/mL；约3.4-3.6μg/mL；约3.5-3.7μg/mL；约3.6-3.8μg/mL；约3.7-3.9μg/mL；约3.8-4μg/mL；或在12小时时在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何美洛昔康血浆浓度。
在一些实施方式中，美洛昔康的施用剂量导致以下美洛昔康平均血浆水平(诸如Cave，或平均血浆水平)：约0.01-0.5μg/mL；约0.5-0.7μg/mL；约0.6-0.8μg/mL；约0.7-0.9μg/mL；约0.8-1μg/mL；约0.9-1.1μg/mL；约1-1.2μg/mL；约1.1-1.3μg/mL；约1.2-1.4μg/mL；约1.3-1.5μg/mL；约1.4-1.6μg/mL；约1.5-1.7μg/mL；约1.6-1.8μg/mL；约1.7-1.9μg/mL；约1.8-2μg/mL；约1.9-2.1μg/mL；约2-2.2μg/mL；约2.1-2.3μg/mL；约2.2-2.4μg/mL；约2.3-2.5μg/mL；约2.4-2.6μg/mL；约2.5-2.7μg/mL；约2.6-2.8μg/mL；约2.7-2.9μg/mL；约2.8-3μg/mL；约2.9-3.1μg/mL；约3-3.2μg/mL；约3.1-3.3μg/mL；约3.2-3.4μg/mL；约3.3-3.5μg/mL；约3.4-3.6μg/mL；约3.5-3.7μg/mL；约3.6-3.8μg/mL；约3.7-3.9μg/mL；约3.8-4μg/mL；约0.1-20μg/mL；约0.5-15μg/mL；约0.5-10μg/mL；约5-15μg/mL；约10-20μg/mL；约7.5-15μg/mL；约2-10μg/mL；约1-8μg/mL；约1-6μg/mL；约1-2μg/mL；约0.5-3.5μg/mL；约0.5-7μg/mL；约12-20μg/mL；约8-12μg/mL；约1-4μg/mL；约4-7μg/mL；约7-11μg/mL；约11-15μg/mL；约15-19μg/mL；约16-20μg/mL；或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量的美洛昔康平均血浆水平。
在一些实施方式中，包含夫罗曲坦的剂型可以导致在12小时时夫罗曲坦血浆浓度为约0.01-0.5μg/mL；约0.5-0.7μg/mL；约0.6-0.8μg/mL；约0.7-0.9μg/mL；约0.8-1μg/mL；约0.9-1.1μg/mL；约1-1.2μg/mL；约1.1-1.3μg/mL；约1.2-1.4μg/mL；约1.3-1.5μg/mL；约1.4-1.6μg/mL；约1.5-1.7μg/mL；约1.6-1.8μg/mL；约1.7-1.9μg/mL；约1.8-2μg/mL；约1.9-2.1μg/mL；约2-2.2μg/mL；约2.1-2.3μg/mL；约2.2-2.4μg/mL；约2.3-2.5μg/mL；约2.4-2.6μg/mL；约2.5-2.7μg/mL；约2.6-2.8μg/mL；约2.7-2.9μg/mL；约2.8-3μg/mL；约2.9-3.1μg/mL；约3-3.2μg/mL；约3.1-3.3μg/mL；约3.2-3.4μg/mL；约3.3-3.5μg/mL；约3.4-3.6μg/mL；约3.5-3.7μg/mL；约3.6-3.8μg/mL；约3.7-3.9μg/mL；约3.8-4μg/mL；或在12小时时在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何夫罗曲坦血浆浓度。
在一些实施方式中，夫罗曲坦的施用剂量导致以下夫罗曲坦平均血浆水平(诸如Cave，或平均血浆水平)：约0.01-0.5μg/mL；约0.5-0.7μg/mL；约0.6-0.8μg/mL；约0.7-0.9μg/mL；约0.8-1μg/mL；约0.9-1.1μg/mL；约1-1.2μg/mL；约1.1-1.3μg/mL；约1.2-1.4μg/mL；约1.3-1.5μg/mL；约1.4-1.6μg/mL；约1.5-1.7μg/mL；约1.6-1.8μg/mL；约1.7-1.9μg/mL；约1.8-2μg/mL；约1.9-2.1μg/mL；约2-2.2μg/mL；约2.1-2.3μg/mL；约2.2-2.4μg/mL；约2.3-2.5μg/mL；约2.4-2.6μg/mL；约2.5-2.7μg/mL；约2.6-2.8μg/mL；约2.7-2.9μg/mL；约2.8-3μg/mL；约2.9-3.1μg/mL；约3-3.2μg/mL；约3.1-3.3μg/mL；约3.2-3.4μg/mL；约3.3-3.5μg/mL；约3.4-3.6μg/mL；约3.5-3.7μg/mL；约3.6-3.8μg/mL；约3.7-3.9μg/mL；约3.8-4μg/mL；约0.1-20μg/mL；约0.5-15μg/mL；约0.5-10μg/mL；约5-15μg/mL；约10-20μg/mL；约7.5-15μg/mL；约2-10μg/mL；约1-8μg/mL；约1-6μg/mL；约1-2μg/mL；约0.5-3.5μg/mL；约0.5-7μg/mL；约12-20μg/mL；约8-12μg/mL；约1-4μg/mL；约4-7μg/mL；约7-11μg/mL；约11-15μg/mL；约15-19μg/mL；约16-20μg/mL；或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何量的夫罗曲坦平均血浆水平。
在一些实施方式中，剂型可以被配制用于口服施用，例如用惰性稀释剂或可食用载体配制，或者其可以包封在硬壳或软壳明胶胶囊中、压制成片剂，或直接掺入饮食的食物中。对于口服治疗施用，活性化合物可与赋形剂掺合，并以可摄入片剂、颊含片、包衣片剂、锭剂(troches)、胶囊剂、酏剂、分散体、混悬剂、溶液剂、糖浆剂、糯米纸囊剂(wafer)、贴剂等形式使用。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等也可含有以下中的一种或多种：粘合剂，诸如黄蓍胶、***树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，诸如磷酸二钙；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，诸如硬脂酸镁；甜味剂，诸如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊剂时，除了上述类型的材料外，它还可以含有液体载体。可以存在多种其他材料作为包衣，例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以用虫胶、糖或两者包衣。糖浆剂或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂(诸如樱桃或橙子调味剂)。可期望剂型或药物组合物中的物质为药学上纯的并且在所采用的量下基本上无毒性。
一些组合物或剂型可以是液体，或可以包含分散在液体中的固相。
剂型还可包含另外的治疗活性剂，诸如酸抑制剂或镇痛剂。
在一些实施方式中，所述剂型还可包含酸抑制剂，该酸抑制剂以当施用一个或多个单位剂型时有效地将患者的胃pH升高到至少2、至少2.5、至少3、至少3.5、至少4，以及更高到至少5的量存在。术语“酸抑制剂”是指抑制胃酸分泌和升高胃pH的试剂。可以使用的特异性H2阻断剂，也称为H2拮抗剂或组胺H2阻断剂或拮抗剂，包括但不限于西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、乙溴替丁(ebrotidine)、帕布替丁(pabutidine)、拉呋替丁(lafutidine)、洛克替丁(loxtidine)、法莫替丁(famotidine)，或它们的组合。
可以有效用作酸抑制剂的其他试剂是质子泵抑制剂，诸如奥美拉唑(omeprazole)、艾美拉唑(esomeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、右兰索拉唑(dexlansoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、帕瑞拉唑(pariprazole)、来明拉唑(leminoprazole)和泰妥拉唑(tenatoprazole)。在一些实施方式中，酸抑制剂的日剂量为约1-200mg、约1-100mg、约50-100mg、约1-50mg、约40-80mg、约5-50mg、约20-40mg、约10-50mg、约10-20mg、约20-40mg、约15-50mg、约30-60mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg，或在由这些值中的任何值限制的范围中或在这些值中的任何值之间的任何其他量。
特定质子泵抑制剂的示例包括：艾美拉唑，其以5mg与50mg之间的量在单位剂型中存在；奥美拉唑，其以5mg与50mg之间的量在单位剂型中存在；兰索拉唑，其以5mg与150mg之间(以及优选在5mg与30mg之间)的量在单位剂型中存在；以及泮托拉唑，其以10mg与200mg之间的量在单位剂型中存在。在一些实施方式中，质子泵抑制剂以约10-30mg、约20-40mg、约30-50mg、约40-60mg、约50-70mg、约60-80mg、约70-90mg、或约80-100mg的量在剂型中存在。最近，已开发出一种较新类型的酸抑制剂，该酸抑制剂在酸泵处与钾竞争。这类型中的化合物被称为“可逆质子泵抑制剂”或“酸泵拮抗剂”，并且也可以被使用。示例包括AZD-0865、AR-H047108、CS-526、普马拉唑(pumaprazole)、瑞伐拉赞(revaprazan)和索拉普拉赞(soraprazan)(参见WO9605177和WO9605199)。该组中的其他化合物是H-335/25(AstraZeneca，Dialog文件128，登录号020806)；Sch-28080(Schering Plough，Dialog文件128，登录号009663)；Sch-32651(Schering Plough，Dialog文件128，登录号006883)和SK&F-96067(CAS登记号115607-61-9)。
另外的治疗活性剂可包括镇痛药，诸如第二非甾体抗炎药、阿片类药物、类固醇、曲坦，等等。在一些实施方式中，剂型或治疗还进一步包括以有效减少或消除疼痛或炎症的量施用第二非甾体抗炎药。应当理解，出于本公开的目的，提及酸抑制剂、NSAID或镇痛剂将包括这些化合物的所有常见形式，特别是它们的药学上可接受的盐。由于在酸抑制剂存在下和或在缓冲剂存在下的潜在的正动力学相互作用和NSAID吸收，在当前实施方式中治疗有效的NSAID的量可以低于实践中其他实施方式的量。
在另一些实施方式中，剂型或治疗还可包括以有效减少或消除疼痛或炎症的量施用阿片类药物。阿片类药物可包括但不限于(右旋)丙氧芬、A-甲基芬太尼、阿芬太尼、烯丙罗定(allylprodine)、贝齐米特(bezitramide)、丁丙诺啡、布托啡诺(butorphanol)、卡芬太尼(carfentanyl)、去甲罗定(desmethylprodine)、右旋吗酰胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、二乙酰***(diacetylmorphine)、二氢可待因酮(diacetylmorphine)、二氢埃托啡(dihydroetorphine)、二氢***酮(dimorphone)、地芬诺酯(diphenoxylate)、地匹哌酮(dipipanone)、埃托啡(etorphine)、芬太尼(fentanyl)、凯托米酮(ketobemidone)、利非他明(lefetamine)、左醋美沙朵(levacetylmethadol)、左美沙芬(levomethorphan)、左啡诺(levorphanol)、洛哌丁胺(loperamide)、哌替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、***(methadone)、甲基***(methylmorphine)、***(morphine)、纳布啡(nalbuphine)、纳美芬(nalmefene)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、尼可***(nicomorphine)、羟甲芬太尼(ohmefentanyl)、东罂粟碱(oripavine)、羟考酮(oxycodone)、羟***酮(oxymorphone)、PEPAP、二甲基***(paramorphine)、喷他佐辛(pentazocine)、非那佐辛(phenazocine)、哌腈米特(piritramide)、罗定(prodine)、瑞芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、他喷他多(tapentadol)、替利定(tilidine)、曲马多(tramadol)，或它们的组合。
本文所用的术语“单位剂型”是指用于药物施用的单一实体。例如，组合曲坦和NSAID两者的单一片剂或胶囊剂将为单位剂型。“单位剂型(unit dosage form)”(或“单位剂量形式(unit dose form)”)也可称为“固定剂型(fixed dosage form)”(或“固定剂量形式(fixed dose form)”)或“固定剂量组合(fixed dosage combination)”(或“固定剂量组合(fixed dose combination)”)，并且是可互换的。在一个实施方式中，单位剂型是多层片剂。
在另一个实施方式中，单位剂型适于口服施用于患者。在另一个实施方式中，单位剂型是片剂。在另一个实施方式中，单位剂型是这样的多层片剂，所述多层片剂包含单个核心和在核心外部的一个或多个层。在一些实施方式中，药物组合物可具有有效量的曲坦(诸如利扎曲坦或夫罗曲坦)、环糊精，以及碳酸氢盐，以增大夫罗曲坦的生物利用度。在另一些实施方式中，药物组合物可具有有效量的曲坦、磺丁基醚-β-环糊精(SBEβCD)，以及碳酸氢钠，以增大曲坦的生物利用度或降低曲坦的Tmax。
一些剂型可包含：第一层，所述第一层包含美洛昔康、SBEβCD和碳酸氢盐；以及第二层，所述第二层包含曲坦和碳酸氢盐。
第一层可含有例如在上述范围中的一个范围内的任何量的美洛昔康。例如，剂型中的所有美洛昔康可以存在于第一层中。第二层可含有所有曲坦，使得上述关于曲坦所述的范围内的任何量可适用于第二层。
在一些实施方式中，第一层含有约10-200mg、约50-150mg、约50-100mg、约70-120mg、约90-140mg、或约100mg的碳酸氢盐(诸如碳酸氢钠)，或由在这些值中的任何值限制的范围内的任何量的碳酸氢盐。
在一些实施方式中，第二层含有约100-500mg、约200-500mg、约300-500mg、约350-450mg、约380-420mg，或约400mg的碳酸氢盐(诸如碳酸氢钠)，或由在这些值中的任何值限制的范围内的任何量的碳酸氢盐。
一些口服剂型可具有肠溶包衣或薄膜包衣。在一些实施方式中，剂型可包含具有肠溶包衣的片剂或胶囊剂。在一些实施方式中，剂型可包含具有薄膜包衣的片剂或胶囊剂。
本公开的一个实施方式涉及一种适于向患者施用的单位剂型的药物组合物，其包含：
(a)右旋酮洛芬(dexketoprofen)，其可被肠溶包衣包围或可不被肠溶包衣包围；
(b)碳酸氢钠或碳酸氢钾和/或碳酸钠或碳酸钾；以及
(c)夫罗曲坦，其可与环糊精一起配制或可不与环糊精一起配制，并且其可被肠溶包衣包围或可不被肠溶包衣包围。
在某些实施方式中，药物组合物导致与含有相同药物但不含酸抑制剂或不含缓冲剂的剂型相比，药物(例如美洛昔康或另一种NSAID、利扎曲坦、夫罗曲坦，或另一种曲坦)从剂型中更快地释放或溶解。
考虑了以下实施方式：
实施方式1.一种美洛昔康在环糊精中的包合复合物。
实施方式2.一种剂型，所述剂型包含：1)根据实施方式1所述的包合复合物，或2)美洛昔康和碳酸盐或碳酸氢盐。
实施方式3.根据实施方式2所述的剂型，所述剂型包含所述包合复合物，其中所述环糊精包括取代的β-环糊精。
实施方式4.根据实施方式3所述的剂型，其中所述取代的β-环糊精是磺丁基醚β-环糊精(SBEβCD)或羟丙基β-环糊精(HPBCD)。
实施方式5.根据实施方式4所述的剂型，其中所述环糊精是所述SBEβCD。
实施方式6.根据实施方式5所述的剂型，其中对于每个β-环糊精分子，所述SBEβCD具有约6至约7个磺丁基醚基团。
实施方式7.根据实施方式6所述的剂型，其中所述美洛昔康和所述SBEβCD的摩尔比为约0.8至约1.2。
实施方式8.根据实施方式6所述的剂型，其中所述美洛昔康和所述SBEβCD的摩尔比为约1。
实施方式9.根据实施方式2、3、4、5、6、7或8所述的剂型，所述剂型包含碳酸氢盐。
实施方式10.根据实施方式9所述的剂型，其中所述碳酸氢盐包括碳酸氢钠。
实施方式11.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的剂型，所述剂型为口服剂型。
实施方式12.根据实施方式2、3、4、5、6、9、10或11所述的剂型，其中在所述剂型中存在约50mg至约200mg的SBEβCD。
实施方式13.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的剂型，其中所述碳酸盐或碳酸氢盐以在约400mg至约600mg范围内的量存在。
实施方式14.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的剂型，其中与不具有碳酸盐、碳酸氢盐或环糊精的剂型相比，美洛昔康的Tmax降低。
实施方式15.根据实施方式14所述的方法，其中在施用后约10分钟至约180分钟范围内的时间处在患者中实现美洛昔康的Tmax。
实施方式16.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的剂型，所述剂型具有的美洛昔康的口服生物利用度高于不具有碳酸盐、碳酸氢盐或环糊精的剂型。
实施方式17.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16所述的剂型，所述剂型还包含酸抑制剂。
实施方式18.根据实施方式17所述的剂型，其中所述酸抑制剂是质子泵抑制剂。
实施方式19.根据实施方式18所述的剂型，其中所述质子泵抑制剂是艾美拉唑。
实施方式20.根据实施方式19所述的剂型，其中所述剂型中存在约30mg至约50mg的艾美拉唑。
实施方式21.一种口服施用美洛昔康的方法，所述方法包括向需要治疗的患者口服施用根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20所述的剂型。
实施方式22.根据实施方式21所述的方法，其中施用所述剂型以治疗疼痛。
实施方式23.根据实施方式21所述的方法，其中施用所述剂型以治疗炎性疼痛。
实施方式24.根据实施方式21所述的方法，其中施用所述剂型以治疗骨关节炎、类风湿性关节炎或幼年型类风湿关节炎。
实施方式25.一种静脉内施用美洛昔康的方法，所述方法包括向需要治疗的患者静脉内施用根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14或15所述的剂型。
实施方式26.一种夫罗曲坦在环糊精中的包合复合物。
实施方式2-1.一种剂型，所述剂型包含：1)夫罗曲坦在环糊精中的包合复合物，或2)夫罗曲坦和碳酸盐或碳酸氢盐。
实施方式2-2.根据实施方式2-1所述的剂型，所述剂型包含所述包合复合物，其中所述环糊精包括磺丁基醚β-环糊精(SBEβCD)或羟丙基β-环糊精(HPβCD)。
实施方式2-3.根据实施方式2-2所述的剂型，其中所述环糊精是SBEβCD，并且对于每个β-环糊精分子具有约6至约7个磺丁基醚基团。
实施方式2-4.根据实施方式2-3所述的剂型，所述剂型还包含碳酸氢盐。
实施方式2-5.根据实施方式2-4所述的剂型，其中所述碳酸氢盐包括碳酸氢钠。
实施方式2-6.根据实施方式2-3所述的剂型，其中所述夫罗曲坦和所述SBEβCD的摩尔比为约0.8至约1.2。
实施方式2-7.根据实施方式2-6所述的剂型，所述剂型还包含碳酸氢盐。
实施方式2-8.根据实施方式2-7所述的剂型，其中所述碳酸氢盐包括碳酸氢钠。
实施方式2-9.根据实施方式2-1所述的剂型，所述剂型是口服剂型。
实施方式2-10.根据实施方式2-2所述的剂型，所述剂型包含所述包合复合物，其中所述单位剂型中存在约50mg至约200mg的所述SBEβCD。
实施方式2-11.根据实施方式2-1所述的剂型，所述剂型包含夫罗曲坦和碳酸盐或碳酸氢盐。
实施方式2-12.根据实施方式2-1所述的剂型，其中与不含碳酸盐、碳酸氢盐或环糊精的剂型相比，夫罗曲坦的Tmax降低。
实施方式2-13.根据实施方式2-1所述的方法，其中在施用后约10分钟至约180分钟范围内的时间处在患者中实现夫罗曲坦的Tmax。
实施方式2-14.根据实施方式2-1所述的剂型，所述剂型具有的夫罗曲坦的口服生物利用度高于不含碳酸盐、碳酸氢盐或环糊精的剂型。
实施方式2-15.根据实施方式2-11所述的剂型，其中所述碳酸盐或所述碳酸氢盐以约400mg至约600mg范围内的量在单位剂型中存在。
实施方式2-16.根据实施方式2-15所述的剂型，其中所述碳酸盐或所述碳酸氢盐是碳酸氢钠。
实施方式2-17.根据实施方式2-11所述的剂型，所述剂型还包含NSAID。
实施方式2-18.根据实施方式2-17所述的剂型，其中所述NSAID是右旋酮洛芬或美洛昔康。
实施方式2-19.根据实施方式2-18所述的剂型，其中所述NSAID是右旋酮洛芬。
实施方式2-20.根据实施方式2-19所述的剂型，其中在单位剂型中存在约10mg至约50mg的右旋酮洛芬。
实施方式2-21.一种口服施用夫罗曲坦的方法，所述方法包括向需要治疗的患者口服施用根据实施方式2-1所述的剂型。
实施方式2-22.根据实施方式2-21所述的方法，其中所述剂型包含所述包合复合物，其中所述环糊精是SBEβCD；并且还包含碳酸氢盐。
实施方式2-23.根据实施方式2-22所述的方法，其中所述碳酸氢盐是碳酸氢钠。
实施方式2-24.根据实施方式2-23所述的方法，其中所述单位剂型含有约300mg至约600mg的碳酸氢钠。
实施方式2-25.根据实施方式2-22所述的方法，其中所述剂型还包含NSAID。
实施方式2-26.根据实施方式2-25所述的方法，其中所述NSAID是右旋酮洛芬、美洛昔康、萘普生、布洛芬，或塞来昔布。
实施方式2-27.根据实施方式2-21所述的方法，其中施用所述剂型以治疗疼痛。
实施方式2-28.根据实施方式2-21所述的方法，其中施用所述剂型以治疗炎性疼痛。
实施方式2-29.根据实施方式2-21所述的方法，其中施用所述剂型以治疗骨关节炎、类风湿性关节炎或幼年型类风湿关节炎。
实施方式P-1.一种剂型，所述剂型包含：
美洛昔康；
磺丁基醚β-环糊精(SBEβCD)；
碳酸氢盐；以及
曲坦
其中所述剂型是具有比参考剂型更短的美洛昔康Tmax的口服剂型，所述参考剂型：1)含有相同量的美洛昔康，2)不含有SBEβCD，并且3)不含有碳酸氢盐。
实施方式P-2.根据实施方式P-1所述的剂型，所述剂型包含1)所述美洛昔康或所述曲坦与2)所述SBEβCD的包合复合物。
实施方式P-3.根据实施方式P-1或P-2所述的剂型，所述剂型含有约10mg至约20mg的美洛昔康。
实施方式P-4.根据实施方式P-3所述的剂型，所述剂型含有约15mg的美洛昔康。
实施方式P-5.根据实施方式P-1、P-2、P-3或P-4所述的剂型，其中对于每个β-环糊精分子，所述SBEβCD具有约6至约7个磺丁基醚基团。
实施方式P-6.根据实施方式P-1、P-2、P-3、P-4或P-5所述的剂型，所述剂型含有约50mg至约200mg的所述SBEβCD。
实施方式P-7.根据实施方式P-1、P-2、P-3、P-4、P-5或P-6所述的剂型，其中所述曲坦是利扎曲坦。
实施方式P-8.根据实施方式P-7所述的剂型，所述剂型含有约5mg至约20mg的利扎曲坦。
实施方式P-9.根据实施方式P-8所述的剂型，所述剂型含有约10mg的利扎曲坦。
实施方式P-10.根据实施方式P-6所述的剂型，所述剂型含有约100mg的SBEβCD。
实施方式P-11.根据实施方式P-1、P-2、P-3、P-4、P-5、P-6、P-7、P-8、P-9或P-10所述的剂型，其中所述碳酸氢盐包括碳酸氢钠。
实施方式P-12.根据实施方式P-10所述的剂型，所述剂型含有约400mg至约600mg的所述碳酸氢盐。
实施方式P-13.根据实施方式P-12所述的剂型，所述剂型含有约500mg的碳酸氢钠。
实施方式P-14.根据实施方式P-1、P-2、P-3、P-4、P-5、P-6、P-7、P-8、P-9、P-10、P-11或P-12所述的剂型，其中所述口服剂型已显示为具有短于约3小时的美洛昔康的平均Tmax。
实施方式P-15.根据实施方式P-14所述的剂型，其中所述口服剂型已显示为具有短于约2小时的美洛昔康的平均Tmax。
实施方式P-16.根据实施方式P-14所述的剂型，其中所述口服剂型已显示为具有短于约1小时的美洛昔康的平均Tmax。
实施方式P-17.根据实施方式P-1、P-2、P-3、P-4、P-5、P-6、P-7、P-8、P-9、P-10、P-11、P-12、P-13、P-14、P-15或P-16所述的剂型，其中当施用于哺乳动物时，与所述参考剂型相比，所述口服剂型具有增大的美洛昔康的生物利用度。
实施方式P-18.根据实施方式P-1、P-2、P-3、P-4、P-5、P-6、P-7、P-8、P-9、P-10、P-11、P-12、P-13、P-14、P-15、P-16或P-17所述的剂型，其中当施用于哺乳动物时，与所述参考剂型相比，所述口服剂型具有改善的美洛昔康的药代动力学。
实施方式P-19.根据实施方式P-1、P-2、P-3、P-4、P-5、P-6、P-7、P-8、P-9、P-10、P-11、P-12、P-13、P-14、P-15、P-16、P-17或P-18所述的剂型，其中当施用于哺乳动物时，与所述参考剂型相比，所述口服剂型具有增大的所述曲坦的生物利用度。
实施方式P-20.根据实施方式P-1、P-2、P-3、P-4、P-5、P-6、P-7、P-8、P-9、P-10、P-11、P-12、P-13、P-14、P-15、P-16、P-17、P-18或P-19所述的剂型，其中当施用于哺乳动物时，与所述参考剂型相比，所述口服剂型具有改善的所述曲坦的药代动力学。
实施方式P-21.一种改善曲坦或NSAID的药代动力学的方法，所述方法包括向需要用曲坦或NSAID治疗的哺乳动物或人口服施用根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20所述的剂型。
实施方式P-22.治疗疼痛的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物或人口服施用根据实施方式P-1、P-2、P-3、P-4、P-5、P-6、P-7、P-8、P-9、P-10、P-11、P-12、P-13、P-14、P-15、P-16、P-17、P-18、P-19或P-20所述的剂型。
实施方式P-23.根据实施方式P-22所述的方法，其中所述疼痛是偏头痛。
实施方式P-24.根据实施方式P-22所述的方法，其中所述疼痛是炎性疼痛。
实施例1
测试了不同量的碳酸钾(K2CO3)和碳酸氢钠(NaHCO3)对酸性介质的pH的影响。选择酸性介质以模拟胃条件。将K2CO3或NaHCO3加入到50mL的0.01N HCl溶液(pH 2)中。加入K2CO3或NaHCO3后测量溶液的pH。然后将去离子水(240mL)加入混合物中，并再次测量pH。结果如表1-4所示。
表1.使用K2CO3(0.01N HCl)的结果
| K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>(mg) | pH |
| 25 | 2.84 |
| 35 | 6.29 |
| 45 | 8.05 |
| 50 | 8.29 |
| 100 | 9.43 |
| 200 | 10.14 |
| 300 | 10.39 |
| 400 | 10.55 |
| 450 | 10.58 |
表2.使用K2CO3(0.01N HCl+水)的结果
| K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>(mg) | pH |
| 200 | 10.27 |
| 300 | 10.46 |
| 400 | 10.57 |
| 450 | 10.63 |
表3.使用NaHCO3(0.01N HCl)的结果
表4.使用NaHCO3(0.01N HCl+水)的结果
| NaHCO<sub>3</sub>(mg) | pH |
| 200 | 5.41 |
| 300 | 5.89 |
| 400 | 6.11 |
| 450 | 6.46 |
| 500 | 8.33 |
| 750 | 8.54 |
| 1000 | 8.60 |
实施例2
制造含有美洛昔康以及环糊精、K2CO3或NaHCO3的组合的片剂，并测试其溶出度。购买仅含有美洛昔康的片剂并同样测试其溶出度。测试的片剂列于表5中。在含有美洛昔康和环糊精的片剂中使用美洛昔康/环糊精包合复合物形式的美洛昔康。通过将美洛昔康和环糊精在经pH调节的水溶液中混合来形成包合复合物。使用缓冲剂调节溶液的pH。然后将得到的可溶性美洛昔康/环糊精包合复合物喷雾干燥。将该喷雾干燥的分散体用于制造含有环糊精的片剂。
表5.片剂
通过以下方式在酸性介质(被选择用于模拟胃条件)中执行溶出度测试：将片剂置于0.01N HCl溶液中，搅拌速率为75RPM并且容器温度为约37℃。结果列于表6和图1至图10中。将不同时间点(0、15、30、45、60、90和120分钟)处的结果表示为溶解的美洛昔康的百分比(％)。
表6.溶出度结果
与仅含有美洛昔康的片剂相比，使用含有美洛昔康和环糊精、K2CO3或NaHCO3的多种组合的片剂时，美洛昔康的溶出度更大。例如，120分钟后，含有NaHCO3的片剂的美洛昔康溶出度为95％，而相比之下仅含有美洛昔康的片剂的美洛昔康溶出度为2％。
在不存在环糊精的情况下，美洛昔康的溶出度随着K2CO3量的增加而增大。然而，在环糊精存在下，增加K2CO3的量表现为没有增大美洛昔康的溶出度。在测试的最高剂量的碳酸氢钾下，在120分钟时，与不存在环糊精的情况下的美洛昔康的溶出度相比，在环糊精存在下美洛昔康的溶出度降低了约50％。
在15分钟(50％对照30％)和120分钟(92％对照23％)时，使用NaHCO3时美洛昔康的溶出度显著大于使用最高剂量的K2CO3时观察到的美洛昔康的溶出度。在15分钟(85％对照26％)和120分钟(86％对照12％)时，使用NaHCO3时在环糊精存在下的美洛昔康的溶出度也与使用最高剂量的K2CO3时相比显著更大。与导致溶出度降低的碳酸氢钾相比，在环糊精存在下的NaHCO3在15分钟时增大了美洛昔康的溶出度。
实施例3
制备一种双层片剂(SBEβCD-美洛昔康/碳酸氢盐)，该双层片剂含有1)SBEβCD与美洛昔康的包合复合物，以及2)碳酸氢钠。第一层含有15mg的美洛昔康与100mg的SBEβCD的包合复合物，以及100mg的碳酸氢钠。第二层含有40mg的艾美拉唑和400mg的碳酸氢钠。
将共20名人类受试者以11:1的比率随机分配为在禁食条件下每天一次地用上述SBEβCD-美洛昔康/碳酸氢盐片剂治疗或用片剂(15mg美洛昔康)治疗，持续6天。
在给药的第一天，收集血浆样品，以用于对几个时间点处的美洛昔康进行浓度分析。使用LC-MS/MS测定美洛昔康的浓度。计算药代动力学参数。结果如图11所示。
SBEβCD-美洛昔康/碳酸氢盐片剂的美洛昔康中值Tmax(试验的主要终点)与相比为9倍(分别为0.5小时对照4.5小时，p<0.0001)。
与相比，SBEβCD-美洛昔康/碳酸氢盐片剂还表现为更高的平均最大血浆浓度(Cmax)(p＝0.0018)，达到治疗性血浆浓度的时间更快(p<0.0001)，并且达到半数最大血浆浓度的时间更快(p<0.0001)。
除非另有说明，否则在说明书和权利要求中使用的表示成分的量、性质(诸如分子量)、反应条件等的所有数字在所有情况下都应理解为表示所示的精确值和由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则在说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是近似值，所述近似值可以根据寻求获得的所需性质而变化。无论如何并非试图限制权利要求书范围的等同物的原则的应用，每个数值参数应至少根据报告的有效位的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。
除非在此另外指明或者明显与上下文相矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)不使用数量词修饰时应被解释为涵盖单数和复数两者。除非本文另有说明或明显与上下文相矛盾，否则本文所述的所有方法均可以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有示例、或例示性语言(例如“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对任何权利要求的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何不要求保护的要素对于本发明的实践为必不可少的。
本文公开的替代要素或实施方式的分组不应解释为限制。每个组成员可以单独地或与该组中的其他成员或本文中找到的其他要素任意组合地被提及和要求保护。预期组中的一个或多个成员可以出于方便和/或可专利性的原因而被包括在组中或从组中删除。当发生任何此类包括或删除时，本说明书被视为包含经修改的组，从而满足对所附权利要求书中使用的所有马库什组的书面描述。
本文描述了某些实施方式，包括本发明人已知的用于实现本发明的最佳方式。当然，对于本领域普通技术人员来说，在阅读前面的描述后，这些描述的实施方式的变型将变得显而易见。本发明人希望技术人员适当地采用此类变型，并且本发明人希望以不同于本文具体描述的方式实践本发明。因此，权利要求包括适用法律所允许的权利要求中所述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或明显与上下文相矛盾，否则设想了上述要素的所有可能变型的任何组合。
最后，应理解，本文公开的实施方式是对权利要求的原理的说明。可以采用的其他修改在权利要求的范围内。因此，举例来说而非限制，可以根据本文的教导来利用替代实施方式。因此，权利要求不限于精确地如所示和所述的实施方式。
Claims (24)
1.一种剂型，所述剂型包含：
美洛昔康；
磺丁基醚β-环糊精(SBEβCD)；
碳酸氢盐；以及
曲坦
其中所述剂型是具有比参考剂型更短的美洛昔康Tmax的口服剂型，所述参考剂型：1)含有相同量的美洛昔康，2)不含有SBEβCD，并且3)不含有碳酸氢盐。
2.根据权利要求1所述的剂型，所述剂型包含1)所述美洛昔康或所述曲坦与2)所述SBEβCD的包合复合物。
3.根据权利要求1或2所述的剂型，所述剂型含有约10mg至约20mg的美洛昔康。
4.根据权利要求3所述的剂型，所述剂型含有约15mg的美洛昔康。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的剂型，其中对于每个β-环糊精分子，所述SBEβCD具有约6至约7个磺丁基醚基团。
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的剂型，所述剂型含有约50mg至约200mg的所述SBEβCD。
7.根据权利要求1、2、3、4、5或6所述的剂型，其中所述曲坦是利扎曲坦。
8.根据权利要求7所述的剂型，所述剂型含有约5mg至约20mg的利扎曲坦。
9.根据权利要求8所述的剂型，所述剂型含有约10mg的利扎曲坦。
10.根据权利要求6所述的剂型，所述剂型含有约100mg的SBEβCD。
11.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的剂型，其中所述碳酸氢盐包括碳酸氢钠。
12.根据权利要求10所述的剂型，所述剂型含有约400mg至约600mg的碳酸氢盐。
13.根据权利要求12所述的剂型，所述剂型含有约500mg的碳酸氢钠。
14.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的剂型，其中所述口服剂型已显示为具有短于约3小时的美洛昔康平均Tmax。
15.根据权利要求14所述的剂型，其中所述口服剂型已显示为具有短于约2小时的美洛昔康平均Tmax。
16.根据权利要求14所述的剂型，其中所述口服剂型已显示为具有短于约1小时的美洛昔康平均Tmax。
17.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16所述的剂型，其中当施用于哺乳动物时，与所述参考剂型相比，所述口服剂型具有增大的美洛昔康生物利用度。
18.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17所述的剂型，其中当施用于哺乳动物时，与所述参考剂型相比，所述口服剂型具有改善的美洛昔康药代动力学。
19.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的剂型，其中当施用于哺乳动物时，与所述参考剂型相比，所述口服剂型具有增大的曲坦生物利用度。
20.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的剂型，其中当施用于哺乳动物时，与所述参考剂型相比，所述口服剂型具有改善的曲坦药代动力学。
21.一种改善曲坦或NSAID的药代动力学的方法，所述方法包括向需要用曲坦或NSAID治疗的哺乳动物或人口服施用根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20所述的剂型。
22.治疗疼痛的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物或人口服施用根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20所述的剂型。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述疼痛是偏头痛。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述疼痛是炎性疼痛。
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