CN110603043B - 可变尺寸的疏水改性聚合物 - Google Patents
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Abstract
在各个方面，本发明提供了可变长度的疏水改性聚合物的组合物。这些沿亲水性聚合物主链布置的可变长度的疏水物提供了先进的特性，并且允许精确控制所得两亲性聚合物的行为，包括在水溶液中的行为。相对于标准的单一长度的疏水物接枝设计，这样的控制允许所述两亲性聚合物具有增强的功能，包括增强的止血功能。
Description
优先权
本申请要求保护2017年4月13日提交的美国临时申请第62/484,985号的权益，该临时申请的内容特此通过引用整体并入。
背景技术
已经制取了各种各样的疏水改性(hm)聚合物用于各种用途，例如：油漆、工业增稠剂、药物递送基质和止血剂。水中疏水基团之间的缔合使聚合物自我组装成3维网络。这些缔合倾向于使由这些生物聚合物产生的所得水溶液增稠。
然而，疏水改性(hm)聚合物一般具有一种长度的疏水接枝物接枝到聚合物主链上。尚未研究具有可变接枝结构、尺寸和密度的聚合物的特性。
发明内容
在各个方面，本发明提供了可变长度的疏水改性聚合物的组合物。这些沿亲水性聚合物主链布置的可变长度的疏水物提供了先进的特性，并且允许精确控制所得两亲性聚合物的行为，包括在水溶液中的行为。相对于标准的单一长度的疏水物接枝设计，这样的控制允许所述两亲性聚合物具有增强的功能，包括增强的止血功能。
在各个实施方案中，本发明提供了hm聚合物或其组合物，其中所述改性聚合物具有附接于所述聚合物主链的至少两种不同尺寸的疏水基团。这些可变长度的hm聚合物是一类新的缔合聚合物，其包括用于水处理、化妆品和个人护理组合物、药物递送、伤口护理、止血、工业油漆/涂料以及其它用途的缔合聚合物。
在一些实施方案中，所述聚合物或组合物是两亲性的改性聚合物。在一些实施方案中，所述聚合物基于多糖主链，例如壳聚糖、藻酸盐、纤维素、果胶、结冷胶、黄原胶、葡聚糖和透明质酸等。在一些实施方案中，所述聚合物是合成(即，非天然)聚合物，例如聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚ε-己内酯、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯和硅酮等。在一些实施方案中，所述聚合物为壳聚糖。
所述聚合物可以具有2至约10个不同的疏水基团，任选地2至约5个不同的疏水基团(例如，2、3或4个不同的疏水基团)。所述疏水基团可以独立地选自直链、支化或环状烃基。例如，所述疏水基团可以包括至少一种饱和烃，其任选地为酰基(例如，脂肪醛或脂肪酸酐)。
在一些实施方案中，所述聚合物具有以下的至少一种或至少两种：
(a)任选地被非烃部分取代的C1至C5烃基；
(b)任选地被非烃部分取代的C6至C12烃基；
(c)任选地被非烃部分取代的C13至C28烃基；
(d)任选地被非烃部分取代的尺寸大于C28的疏水基团。非烃部分包括杂原子或包含诸如O、N、S或卤素的杂原子的基团。
所述聚合物组合物可以被配制成固体、液体、凝胶、泡沫或油灰。例如，所述聚合物可以是固体，所述固体可以被冻干或者可以是脱水溶液或脱水泡沫。在一些实施方案中，所述聚合物用一种或多种溶剂配制。所述溶剂可以包含水。在一些实施方案中，所述溶剂包含工业溶剂，所述工业溶剂可以是有机溶剂。在一些实施方案中，所述溶剂为油漆或工业涂料。
在一些实施方案中，改性聚合物以0.1重量％至约5重量％存在于所述组合物中，或在一些实施方案中，以0.5％至2.0％(例如，约0.5％、约1.0％、1.5％或约2％)存在。在一些实施方案中，所述聚合物用至少一种合成聚合物配制。示例性的合成聚合物包括聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚酰胺、聚酯、聚氨酯、聚硫化物和聚碳酸酯。在一些实施方案中，所述合成聚合物为聚乙烯醇。
改性聚合物可以提供抗细菌和/或抗真菌特性，这些特性是许多类型的服装和面料，以及化妆品和个人护理组合物所需的。
在一些实施方案中，所述组合物是用于控制出血的止血装置或敷料。功能良好的止血材料需要有多种材料特征。例如，这种材料应该易于施加(理想的是，可流动以与表面、空腔和/或小区域相符合)，在与出血组织接触时能够产生快速密封，在面对高压血流时能保持其机械完整性，易于去除，并且如果使用后留在体内可安全地被生物吸收。本申请提供了用于创建特定疏水设计的框架，所述疏水设计采用多种不同接枝长度和密度的疏水基团来实现在流动性、组织粘附力、内聚力、生物降解性和可去除性方面的优化特性。
在一些实施方案中，改性聚合物(例如，壳聚糖或本文公开的其它聚合物)具有共价附接到生物聚合物主链上的C8酰基和C18酰基，所述生物聚合物既由于C8基团而可粘接于组织，又由于C18基团而在渗出物流下也具有内聚性。C8基团在室温和体温下均为流体，使得聚合物能够更有效地扩散到细胞表面，而相邻聚合物链上的C18即使在高渗出物或血流量的存在下也能使聚合物分子强有力地凝聚在一起。因此，这些实施方案可以平衡粘接和内聚特性。
可替代地，或另外，小的疏水基团，例如C1至C4酰基链的掺入使得壳聚糖能够更加可预测地因体内的溶菌酶活性而降解。这对于制取可以在伤口处理后留在体内的材料非常重要。更具体地，低于C6长度的疏水基团对改善止血效果没有帮助。然而，在C1至C6范围内的疏水改性允许框架优化该材料经由溶菌酶在体内的降解。特别是在外科用止血剂的情况下，理想的是止血生物材料在实现止血后迅速降解。
在一些方面，本发明提供了一种处理伤口的方法，该方法包括向出血的伤口施加具有止血特性的聚合物或组合物。在一些实施方案中，伤口具有高的渗出物或血流量。在一些实施方案中，所述聚合物组合物在组织粘附力以及材料内聚力方面具有优势(以便即使在高血流量存在下也能产生屏障)。在一些实施方案中，所述材料在两个月内、在一个月内、在两周内，或在一周内，或在约2天内在体内降解。在一些实施方案中，所述材料可从伤口处机械地去除而不会损伤下层组织。在各个实施方案中，所述改性聚合物(以所用的量)在水性环境中是可溶的。
用于掺入到水溶液或有机溶液或悬浮液中的疏水改性(hm)生物聚合物材料可以基于hm生物聚合物的溶液，所述hm生物聚合物相对于所述组合物的总重量为约0.1重量％至约5.0重量％，或在一些实施方案中，为所述组合物总重量的约0.5％至约4％，或约0.5％至约3％，或为所述组合物总重量的约0.5％至约2％。
疏水部分可以独立地选自饱和烃(例如，烷烃)和不饱和烃(例如，烯烃、炔烃)，这些烃可为直链、支化或环状烃。在一些实施方案中，疏水部分包括芳烃。在一些实施方案中，疏水部分是与包括胺或羟基在内的聚合物官能团共轭的脂肪酸。示例性的共轭化学物是脂肪酸酐。
从以下详细描述中，本发明的其它方面和实施方案将变得明显。
附图说明
图1示出了可变尺寸的疏水改性(hm)壳聚糖，从顶部开始包括：天然壳聚糖(零级(0级)hm-壳聚糖)、沿主链具有接枝密度为5摩尔％可用胺的C8疏水物的壳聚糖(一级(1级)hm-壳聚糖)，以及二级(2级)、三级(3级)和四级(4级)hm-壳聚糖，意指沿聚合物主链发现了尺寸和结构不同的两种、三种和四种类型的疏水物质。
图2示出了施加于不同尺寸的聚合物主链的可变尺寸的疏水改性聚合物。
图3示出了可变长度的接枝hm-壳聚糖与单一长度的接枝hm-壳聚糖对肝素化牛血的影响的比较。(左)5摩尔％C6、5摩尔％C10可变长度的疏水改性壳聚糖(凝胶)。(右)10摩尔％C8单一长度的疏水改性壳聚糖(可流动)。这两种聚合物具有相同的疏水密度，但胶凝特性显著不同，这突出了就止血或伤口处理功能而言，疏水接枝设计的重要性。
图4示出了血液胶凝实验。将各1.0mL的hm-壳聚糖溶液样品(2重量％)与各0.5mL的血液级分混合，并充分涡旋。改性聚合物组合物包括5摩尔％C12、1摩尔％C18，1.5重量％；5摩尔％C12、1摩尔％C18，1.0重量％；以及5摩尔％C12，1.0重量％。
图5示出了沿壳聚糖主链的各种疏水接枝设计的血液胶凝能力的结果。所有疏水设计接枝物均附接于中等分子量的壳聚糖(Primex hqg 400)。hm-壳聚糖溶液是将1.5重量％的聚合物溶解在0.2M乙酸水溶液中。通过沿壳聚糖主链的胺的摩尔％来描述了几种2级、3级和4级接枝设计。胶凝定义为2:1(v/v)比率的聚合物与血液(柠檬酸化牛血(Lampire))的混合物在小瓶倒置时保持自身重量的能力。
图6示出了用5种不同的hm-壳聚糖构建体以不同的重量％(0.5重量％和1.0重量％)并且以不同的比率与血液进行的血液胶凝实验。掺入有C12和C18疏水接枝物的样品4和5显示出最强的胶凝特性。
图7示出了hm-壳聚糖泡沫的稳态剪切流变学评估。向hm-壳聚糖中添加血液(三角形)会使粘度大大增加而高于泡沫本身(圆形)。这对于未改性的壳聚糖而言也是显而易见的。也将盐水泡沫与血液混合作为对照。
图8示出了hm-壳聚糖泡沫(包括基于低分子量和高分子量壳聚糖的泡沫)的稳态剪切流变学的评估。
图9示出了鸡蛋清溶菌酶在hm-壳聚糖(壳聚糖主链为中等分子量(Primex hgq400))上的初始降解速率的对数图。样品A到G是沿壳聚糖主链的不同疏水接枝设计。由于在疏水接枝设计中包含大量C1，样品E、F和G的初始降解速度要快得多。
具体实施方式
在各个方面，本发明提供了可变长度的疏水改性聚合物的组合物，其用于诸如伤口处理、药物递送、化妆品、织物等应用中。尽管接枝密度不同，但是已知的疏水改性聚合物一般具有一种长度的疏水接枝物接枝到聚合物主链上。根据本发明的实施方案，沿亲水性聚合物主链布置的可变长度的疏水物允许精确控制所得两亲性聚合物的行为。相对于标准的单一长度的疏水物接枝设计，这样的控制允许两亲性聚合物具有增强的功能。所述增强的功能可以产生于由这些聚合物形成的新型三维结构。
在各个实施方案中，本发明提供了一种疏水改性聚合物或其组合物，其中所述改性聚合物具有附接至所述聚合物主链的至少两种不同尺寸的疏水基团。这些可变长度的疏水改性聚合物是一类新的缔合聚合物。这些聚合物对这些聚合物如何与自身以及与水性或有机环境中的其它实体相互作用提供了更高水平的控制。这产生了一种新的功能体系，该体系可以用于水处理、化妆品和个人护理组合物、药物递送、伤口护理、止血、工业油漆/涂料以及其它用途。
在一些实施方案中，所述聚合物或组合物是两亲性的改性聚合物。在一些实施方案中，所述聚合物基于多糖主链，例如壳聚糖、藻酸盐、纤维素、果胶、结冷胶、黄原胶、葡聚糖和透明质酸等。在一些实施方案中，所述聚合物是合成(即，非天然)聚合物，例如聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚ε-己内酯、聚氨酯、硅酮等。
在一些实施方案中，所述聚合物是脱乙酰化水平为约40至约90％，或约50至约80％的壳聚糖，其中约10％至约50％的官能团被疏水基团占据。如本文所用，术语疏水基团的“摩尔％”是指疏水基团所占据的可用胺的％，假定脱乙酰化水平(例如，在壳聚糖的情况下)为85％。例如，改性聚合物可具有每摩尔聚合物约5至约100摩尔的疏水基团。聚合物的分子量为约40,000至约500,000道尔顿。
所述聚合物可以具有2至约10个不同的疏水基团，任选地2至约5个不同的疏水基团(例如，2、3或4个不同的疏水基团)。所述疏水基团可以独立地选自直链、支化或环状烃基。例如，所述疏水基团可以包括至少一个饱和烃，其任选地为酰基。在一些实施方案中，所述疏水基团包括至少一种不饱和烃、芳烃和/或聚芳烃。
在各个实施方案中，所述疏水基团各自具有1至约100个碳原子，或1至约50个碳原子。在一些实施方案中，所述疏水基团各自具有1至约28个碳原子。在一些实施方案中，所述聚合物(例如，壳聚糖)具有以下的至少一种或至少两种：
(a)任选地被非烃部分取代的C1至C5烃基；
(b)任选地被非烃部分取代的C6至C12烃基；
(c)任选地被非烃部分取代的C13至C28烃基；
(d)任选地被非烃部分取代的尺寸大于C28的疏水基团。非烃部分包括杂原子或包含诸如O、N、S或卤素的杂原子的基团。
在一些实施方案中，所述疏水基团包含C8烃基，所述C8烃基与C14、C16或C18烃基中的至少一者以5:1至20:1，例如5:1至15:1的比率，或者在一些实施方案中，以约10:1的比率(C8:C14/C16/C18)一起存在。
在一些实施方案中，所述疏水基团包含C10或C12烃基，所述C10或C12烃基与C14、C16或C18烃基中的至少一者以2:1至10:1，例如2:1至8:1的比率，或者在一些实施方案中以约5:1的比率(C10/C12:C14/C16/C18)一起存在。
在一些实施方案中，所述疏水基团包含C1至C4烃和C6至C12烃。在一些实施方案中，所述疏水基团包含C6至C12烃和C16至C28烃。在一些实施方案中，所述疏水基团包含C1至C4烃、C6至C12烃，和C16至C28烃。
在一些实施方案中，C1至C4烃基(例如C1)相对于其它较大的疏水接枝物(例如C6或更大)以5:1至25:1存在。在一些实施方案中，C1至C4烃基相对于较大的疏水接枝物(例如C6或更大)以5:1至约20:1，或约5:1至约15:1，或约5:1至约10:1存在。在一些实施方案中，C1至C4烃基(例如C1)连同C6至C12(例如，C8或C10或C12)以及C13至C28烃基(例如，C16或C18)一起掺入到聚合物中。
所述聚合物组合物可以被配制成固体、液体、凝胶、泡沫或油灰。例如，所述聚合物可以是固体，所述固体可以被冻干或者可以是脱水溶液或脱水泡沫。因此，所述聚合物可以形成固体基质。在一些实施方案中，所述聚合物用一种或多种溶剂配制。所述溶剂可以包含水。在一些实施方案中，所述溶剂包含工业溶剂，所述工业溶剂可以是有机溶剂。在一些实施方案中，所述溶剂为油漆或工业涂料。
在一些实施方案中，改性聚合物以0.1重量％至约5重量％存在于所述组合物中，或在一些实施方案中，以0.5％至2.0％(例如，约0.5％、约1.0％、1.5％或约2％)存在。在一些实施方案中，所述聚合物用至少一种合成聚合物配制。示例性的合成聚合物包括聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚酰胺、聚酯、聚氨酯、聚硫化物和聚碳酸酯。在一些实施方案中，所述合成聚合物为聚乙烯醇。
所述改性聚合物可以提供抗细菌和/或抗真菌特性，从而提供独特的优势。例如，所述组合物可以是特此通过引用整体并入的PCT/US2017/56887中描述的纤维或织物。例如，抗微生物特性是许多类型的服装和面料所需的。在一些实施方案中，所述组合物为化妆品、个人护理组合物或药物递送基质，如WO 2017/177027中所述，其特此通过引用整体并入。
在一些实施方案中，所述组合物为油漆、工业涂料或工业增稠剂。在此类实施方案中，所述聚合物为所述组合物提供独特的物理特性，所述组合物可以提供改进的功能。
在一些实施方案中，所述组合物是用于控制出血的止血装置或敷料。功能良好的止血材料需要有多种材料特征，包括：(1)该材料应该易于施加(理想的是，可流动以与表面、空腔和/或小区域相符合)，(2)在与出血组织接触时能够产生快速密封，(3)在面对高压血流时能保持其机械完整性，(4)易于去除，并且(5)如果使用后留在体内可安全地被生物吸收。传统上，由于假定单一材料无法提供所有关键特征，因此通过将多种不同的组分(例如聚合物、纳米颗粒和蛋白质)混合在一起来评估这些属性。虽然在这些类别中的每一种中提供可调谐性的单一材料是理想的，但此种材料难以设计，因为往往在一个方面(例如，粘附力)产生有利属性的化学物质会导致另一方面(例如，内聚力)的属性失调。在这里，我们描述了一种框架，该框架(例如)利用沿壳聚糖主链的可用化学物经由游离胺基团创建特定的疏水设计，所述疏水设计采用多种不同接枝长度和密度的疏水基团以实现在流动性、组织粘附力、内聚力、生物降解性和可去除性方面的优化特性。
在一些实施方案中，改性聚合物(例如，壳聚糖或本文公开的其它聚合物)具有共价附接至生物聚合物主链的C8酰基和C18酰基，所述生物聚合物既由于C8基团而可粘接于组织，又由于C18基团而在渗出物流下也具有内聚性。C8基团在室温和体温下均为流体，使得聚合物能够更有效地扩散到细胞表面上，而相邻聚合物链上的C18即使在高渗出物或血流量的存在下也能使聚合物分子强有力地凝聚在一起。因此，这些实施方案可以平衡粘接和内聚特性。传统壳聚糖敷料由于对伤口部位缺乏粘附性或者一旦实现初始密封就缺乏内聚性而失效。更具体地说，天然壳聚糖特别善于粘附到湿润的、出血组织上。然而，壳聚糖在高压血流下凝聚在一起的能力一般有限。
根据本发明的实施方案，某些疏水物对于优化粘附性(例如，对组织或伤口部位的粘附性)具有优势，而其它疏水物对于改善内聚性(例如，人工凝块的内聚性)更有利。如本文所用，术语“人工凝块”是指疏水改性聚合物、血细胞和周围组织细胞的物理网络，其有效地充当防止进一步失血的固体屏障。在C6-C12长度范围内，疏水接枝物可用于改善敷料的粘附力。在C13-C22长度范围内，疏水接枝物可用于改善敷料的内聚力。通过混合疏水接枝物，例如，附接于组合物的C12和C18与天然壳聚糖、仅5％的C12壳聚糖或仅1％的C18壳聚糖相比，具有改善的特征。在一些实施方案中，所述聚合物具有1摩尔％至20摩尔％的C12疏水基团，或2摩尔％至约10摩尔％的C12疏水基团，或约5摩尔％的C12疏水基团。在一些实施方案中，该聚合物具有0.5摩尔％至5摩尔％的C18疏水基团，例如0.5摩尔％至2摩尔％(例如，约1摩尔％)的C18疏水基团。这些疏水基团可以例如存在于中等分子量的壳聚糖(MW～250kDa)上。
例如，在一些实施方案中，止血剂组合物是可注射的凝胶。C12组分允许凝胶牢固地附着在粘膜表面，而在血液开始浸润凝胶时C18组分允许表现出内聚基质特性。
在一些实施方案中，止血剂组合物是冻干的海绵。敷料不但强有力地粘附于出血组织(相对于天然壳聚糖)，而且在相当大的血压存在下也能凝聚在一起。虽然5摩尔％的单一长度的C12比天然壳聚糖显著更大程度地粘附于湿润组织上，但在施加远高于100mmHg的血压后，它就失效。特别是在创伤后复苏期间，在复苏压力下可能存在再次出血的重大风险。
在一些实施方案中，止血剂组合物是透明膜。该膜不但强有力地粘附于出血组织(相对于天然壳聚糖而言)，而且在相当大的血压存在下也能凝聚在一起。虽然5摩尔％的单一长度的C12比天然壳聚糖显著更大程度地粘附于湿润组织上，但在施加远高于30mmHg的血压后，它就失效。承受此类压力的能力在大多数临床出血情况下都会产生问题。
在一些实施方案中，止血剂组合物是粉末。该粉末不但强有力地粘附于出血组织(相对于天然壳聚糖)，而且在相当大的血压存在下也能凝聚在一起。虽然5摩尔％的单一长度的C12比天然壳聚糖显著更大程度地粘附于湿润组织上，但在施加远高于100mmHg的血压后，它就失效。同样，在创伤后复苏期间，在复苏压力下可能存在再次出血的重大风险。
在一些实施方案中，止血剂组合物是泡沫，包括通过在罐中于压力下将hm-壳聚糖溶液与液化气体混合而制取的可喷雾泡沫。在将罐阀打开至大气压力后，气体使hm-壳聚糖从罐中迅速排出。该制剂的C12组分允许泡沫相对于初始凝胶体积大大膨胀，而C18组分允许最终泡沫产物具有机械完整性。本文所述的泡沫也可以是可注射的泡沫，其中利用了连接到混合尖端的双筒注射器***。在将一个筒中的材料，即溶于稀乙酸水溶液中的hm-壳聚糖与另一个筒中的材料，即溶于含有低浓度碳酸氢钠的水中的中性或带负电荷的聚合物混合在一起之后，气体释放出来。在与乙酸混合后，碳酸氢盐释放出二氧化碳气体，使hm-壳聚糖发泡和膨胀。这些和相关实施方案在PCT/US2018/025742中进行了公开，其特此通过引用整体并入。
在一些实施方案中，止血剂组合物是可模压油灰。呈可模压油灰组合物形式的疏水改性壳聚糖在US 9,616,088中有描述，其特此通过引用整体并入。例如，1.0重量％(在0.15M乳酸水溶液中)的凝胶较稠，但是能够与聚乙烯醇和四硼酸钠混合产生油灰样机械特征。该制剂的C12组分允许油灰牢牢地附着在粘膜表面，而在血液开始浸润油灰时C18组分允许表现出内聚基质特性。
可替代地，或另外，小的疏水基团，例如C1至C4酰基链的掺入使得壳聚糖能够更加可预测地因体内的溶菌酶活性而降解。这对于制取可以在伤口处理后留在体内的材料非常重要。更具体地，低于C6长度的疏水基团对改善止血效果没有帮助。然而，在C1至C6范围内的疏水改性允许框架优化该材料经由溶菌酶在体内的降解。特别是在外科用止血剂的情况下，理想的是止血生物材料在实现止血后迅速降解。例如，附接于中等分子量壳聚糖(MW～250kDa)的5摩尔％的C12和30摩尔％的C1产生了相对于天然壳聚糖、仅5摩尔％的C12壳聚糖或仅30摩尔％的C1壳聚糖具有改善的生物降解特征的组合物。本文描述了其它变型，包括具有C6至C12(例如，C8或C10或C12)和C13至C28(例如，C16或C18)的变型。在一些实施方案中，掺入10摩尔％至80摩尔％，例如10摩尔％至60摩尔％的C1至C4酰基链。在一些实施方案中，掺入20摩尔％至60摩尔％，或20摩尔％至50摩尔％，或20摩尔％至40摩尔％的C1至C4酰基链。
在一些方面中，本发明提供了一种处理伤口的方法，该方法包括向出血的伤口施加具有止血特性的聚合物或组合物。在一些实施方案中，伤口具有高的渗出物或血流量。在一些实施方案中，所述聚合物组合物在组织粘附力以及材料内聚力方面具有优势(以便即使在高血流量下也能产生屏障)。在一些实施方案中，所述材料在约两个月内、在约一个月内，或在约两周内，或在约一周内，或在约2天内在体内降解。在一些实施方案中，所述材料可从伤口机械地去除而不会损伤下层组织。在各个实施方案中，所述改性聚合物(以所用的量)在水性环境中是可溶的。
在一些实施方案中，该组合物具有抗微生物特性。虽然尚不太清楚壳聚糖作为抗微生物剂的作用机理，但可能有两个关键的作用机理起作用：(1)渗透到细菌细胞中并***质粒DNA，从而防止复制，以及(2)由于细菌物理性结合成坚固的内聚网络而使得细胞物理固定化。较小的疏水物(例如，C1-C12)有助于与细胞膜和/或细胞壁接合，而较大的疏水物(例如，C13-C22)可以有助于细菌物理结合成固定的网络。因此，沿着大跨度的聚合物(例如，壳聚糖)主链长度的可变长度设计框架允许创建许多独特的分子，这些分子可以根据临床情况放大导致细菌死亡的给定机制。某些细菌更易于穿透细胞壁(通常为革兰氏阴性)；强力细菌引起的感染可能局限于利用仅通过物理抑菌作用而起作用的分子进行治疗(例如多重耐药细菌)。
在一些实施方案中，并且如图1所示，聚合物组合物是二级(2级)、三级(3级)或四级(4级)hm聚合物，如hm-壳聚糖。进一步地，并且如图2所示，2级、3级或4级生物聚合物可以基于低分子量聚合物(例如，50-200kDa)、中等分子量的生物聚合物(200-400kDa)或高分子量聚合物(400至1,500kDa)。
示例性的hm聚合物材料是hm-壳聚糖。壳聚糖是由β-(1-4)-连接的D-葡萄糖胺和N-乙酰基-D-葡萄糖胺组成的直链、无规共聚物的常用名称。壳聚糖的分子结构是由用糖苷键连接的直链主链组成的。壳聚糖是甲壳类动物外壳，例如蟹、虾、磷虾和小龙虾外壳的主要组分。另外，壳聚糖是仅次于纤维素的第二最丰富的天然生物聚合物。商业壳聚糖样品通常是通过甲壳质在碱性条件下化学脱N-乙酰化来制备的。根据天然甲壳质的来源(提取自外壳中)及其生产工艺，壳聚糖在尺寸(平均分子量Mw)和N-乙酰化程度(％DA)上可能不同。虽然壳聚糖在水和常见有机溶剂中的溶解性差限制了它的应用，但是壳聚糖主链中的反应性氨基使得将壳聚糖与各种分子化学共轭并调节其用在织物中的性能成为可能。
甲壳质的脱乙酰化程度可在约40-100％的范围内，或在一些实施方案中，在60至100％的范围内，这决定了电荷密度。式1中描绘了壳聚糖(脱乙酰化)的结构：
式1
这些重复的单体单元包括游离氨基，该游离氨基使含有壳聚糖或其衍生物的分子或化合物易于反应。壳聚糖主链的疏水改性是通过两亲性化合物与氨基的缔合，使得两亲性化合物的疏水性尾部与亲水性主链结构结合。
在一些实施方案中，所述聚合物是一种或多种hm多糖，包括但不限于纤维素、壳聚糖、藻酸盐、果胶、结冷胶、黄原胶、葡聚糖和透明质酸，所有这些都是丰富的天然生物聚合物。在一些实施方案中，hm生物聚合物含阳离子基团。hm-壳聚糖例如是稳定、坚固且耐用的生物聚合物，其能够在室温下在极长的存储期内保持其功能。这些多糖的天然来源各不相同；纤维素是在植物中发现的，而壳聚糖和藻酸盐是在各种活体生物的外骨骼或外膜中发现的。在一些实施方案中，hm-壳聚糖源自脱乙酰化甲壳质，脱乙酰化甲壳质可以源自蟹、虾、磷虾和小龙虾中的一种或多种。
所用天然聚合物的形式可以不同，以便包括标准状态、衍生物及其它各种制剂。例如，hm-纤维素可以由(但不限于)羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或氢乙基甲基纤维素形成。Hm-壳聚糖可以由(但不限于)以下壳聚糖的盐制备：壳聚糖乳酸盐、壳聚糖水杨酸盐、壳聚糖吡咯烷酮羧酸盐、壳聚糖衣康酸盐、壳聚糖烟酸盐、壳聚糖甲酸盐、壳聚糖乙酸盐、壳聚糖没食子酸盐、壳聚糖谷氨酸盐、壳聚糖马来酸盐、壳聚糖天冬氨酸盐、壳聚糖乙醇酸盐和季胺取代的壳聚糖及其盐。Hm-藻酸盐可以由(但不限于)藻酸钠、藻酸钾、藻酸镁、藻酸钙和/或藻酸铝制备。应理解，在不背离本发明范围和精神的前提下，可以采用提供适当功能能力的这些天然多糖中任一种的各种其它形式。
在一些实施方案中，聚合物组分是多糖的混合物。例如，该混合物可以具有单一聚合物类别的各种不同子类。可替代地，该混合物可以包括两种或更多种不同类别的聚合物，例如纤维素和壳聚糖、藻酸盐和壳聚糖，以及藻酸盐和纤维素。
在各个实施方案中，生物聚合物是hm-壳聚糖，该hm-壳聚糖可以由脱乙酰化水平为约40％至约90％，例如约50％至约80％，例如约60％至约75％的壳聚糖制备。在一些实施方案中，生物聚合物(例如，壳聚糖)上疏水性取代基的取代度为每摩尔生物聚合物约1至约100摩尔的疏水性取代基。在一些实施方案中，多糖上疏水性取代基的取代度为每摩尔生物聚合物约20至约100摩尔取代基，或每摩尔生物聚合物约40至约100摩尔取代基，或每摩尔生物聚合物约40至约65摩尔疏水性取代基。在一些实施方案中，生物聚合物上疏水性取代基的取代度为每摩尔生物聚合物(例如，壳聚糖)约1至约30摩尔的疏水性取代基。在一些实施方案中，聚合物的分子量为每摩尔约25,000至约1,500,000克。在各个实施方案中，生物聚合物的分子量在每摩尔约40,000至约500,000克，或每摩尔约50,000至约250,000克，或每摩尔约50,000至约100,000克的范围内。如本文所用，术语“分子量”意指重均分子量。测定生物聚合物平均分子量的方法包括低角度激光散射(LLS)和尺寸排阻色谱法(SEC)。在进行低角度LLS时，将多糖的稀溶液(通常为2％或更低)置于单色激光器的路径中。从样品散射的光射到被定位成相对于激光源处于低角度的检测器。散射光随时间的波动与溶液中多糖的平均分子量相关。在进行SEC测量时，同样将生物聚合物的稀溶液(通常为2％或更低)注入到填充柱中。根据溶解的聚合物分子的尺寸分离多糖，并与一系列标准品进行比较以得出分子量。
用于掺入到水溶液或有机溶液或悬浮液中的疏水改性生物聚合物材料可以基于hm-生物聚合物的溶液，所述hm-生物聚合物相对于所述组合物总重量为约0.1重量％至约5.0重量％，或在一些实施方案中，为所述组合物总重量的约0.5％至约4％，或约0.5％至约3％，或为所述组合物总重量的约0.5％至约2％。在一些实施方案中，生物聚合物相对于生物聚合物组合物的总重量为约1.0重量％至约5.0重量％，或在一些实施方案中，为所述组合物总重量的约1.5％至约5％，或约2.0％至约4％。在一些实施方案中，将hm-生物聚合物溶液干燥或冻干。
疏水部分可以独立地选自饱和烃(例如，烷烃)和不饱和烃(例如，烯烃、炔烃)，它们可以是直链，支化或环状的。在一些实施方案中，疏水部分包括芳族烃。在一些实施方案中，疏水部分选自具有1至约100个碳原子，或约1至约60个碳原子，或约1至约28个碳原子，或约1至约18个碳原子的烃。
疏水取代基可包含至少一个具有约8至约18个碳原子的烃基，该烃基附接至所述一种生物聚合物的主链，并且在一些实施方案中，C8至C18基团为烷基。在一些实施方案中，烃基包含芳烷基。如本文所用，术语“芳烷基”意指同时含有芳族结构和脂肪族结构的基团。
改性生物聚合物包含这样的生物聚合物主链(例如壳聚糖)，其包含亲水反应性官能团(例如，氨基)，所述亲水反应性官能团与两亲性化合物(例如醛)的亲水反应性头基(例如，羰基官能团)结合以形成hm-壳聚糖或其它hm-聚合物。头基与疏水尾基进一步缔合。在当前实施方案中，疏水尾部可以是例如烃。因此，疏水尾部与生物聚合物主链缔合，从而为从主链延伸的分子提供疏水改性，并且可以以多种方式，例如通过与材料的疏水相互作用而与周围环境相互作用。
使聚合物改性的程序的实例如下。
可以通过使用磺化离子交换树脂，使叔丁基铵(TBA)离子与藻酸盐的带正电荷的抗衡离子(例如Na+)交换来对藻酸盐进行疏水改性。将所得TBA-藻酸盐溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，在这里烷基(或芳基)溴化物与沿着藻酸盐主链的羧酸酯基团之间发生反应。也可以用脂肪胺基(例如十二烷基胺)，然后添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，经由EDC偶联来使藻酸盐改性。
可以通过先用大量过量的高碱性水溶液(例如，20重量％的氢氧化钠水溶液)处理纤维素材料来对纤维素材料进行疏水改性。然后从溶液中移出碱性纤维素，并将其与含有反应物的乳化溶液(例如，油酸)剧烈混合，所述反应物是烷基(或芳基)卤化物(例如十二烷基溴化物)。
可以通过在50/50(v/v)％的0.2M乙酸水溶液和乙醇中使烷基(或芳基)醛与沿着藻酸盐主链的伯胺基团反应来对壳聚糖进行疏水改性。反应后，通过滴加还原剂氰基硼氢化钠将所得席夫碱(Schiff base)或亚胺基还原为稳定的仲胺。可替代地，如本文所述，可以使用脂肪酸酐化学物。
聚合物上疏水性取代基的取代度高达可用官能团(例如，在壳聚糖的情况下为胺)的50％。例如，可以将疏水性取代基添加至10％至50％的可用胺，或20至50％的可用胺，或30至50％的可用胺中。
在一些实施方案中，疏水性取代基源自两亲性化合物，意味着它是由亲水性头基和疏水性尾基组成的。头基与聚合物结合并将尾基定位成从聚合物支架的主链延伸。这使得疏水性尾基可用于疏水相互作用。尾基是各种形式的烃。
可根据本公开使用的烃可以分为饱和烃、不饱和烃和芳烃。根据这种基本分类***，存在许多衍生物以及由此构建的进一步类型的化合物。例如，许多不同的化合物包括多于一个的芳环，并且一般被称为聚芳烃(PAH)。在一些实施方案中，疏水部分为脂肪族。对于脂肪族化合物，碳原子可以以直链、支链或环(在这种情况下，它们称为脂环族)连接在一起。它们可以通过单键(烷烃)、双键(烯烃)或三键(炔烃)连接。除氢以外，其它元素也可以与碳链结合，最常见的是氧、氮、硫和氯。本领域的普通技术人员将认识到，其它分子也可以与碳链结合，并且此种杂原子结构的化合物被认为落入本发明的范围内。
与本发明的聚合物主链结合的两亲性化合物的疏水尾基能够在其碳主链上支化和/或允许在其碳主链上包含侧链。可以理解的是，疏水相互作用的强度基于可以在它们自身或彼此之间相互作用的“疏水物”的可用量。因此，可以通过增加相互作用的疏水尾基的量和/或疏水性质来进一步促进疏水效应。例如，疏水尾基(其原始形式可包括烃链)，可以通过使疏水性侧链附接到其碳主链的其中一个碳上来促进其疏水性(疏水键的能力和疏水相互作用的强度)的增加。
侧链可以是直链、芳族、脂肪族、环状、多环疏水侧链或本领域技术人员所考虑到的任何其它类型的疏水侧链。一些考虑到的疏水侧链可以包括以下。
表1：直链烷烃
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II.环状化合物
a.脂环族化合物/环烷烃/环烯烃：脂肪族和环状的、有或无侧链附接的有机化合物。通常包括一个或多个全碳环(可以是饱和的或不饱和的)，但不具有芳香性。
b.芳烃/多环芳烃/杂环化合物：其环结构除了含有碳以外还含有诸如氮、氧、硫、氯的原子作为环的一部分的有机化合物。可以是简单芳环、非芳族环。一些实例为吡啶(C5H5N)、嘧啶(C4H4N2)和二噁烷。
表2：环状化合物
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实施例
材料和方法
壳聚糖的疏水改性；使用十二酸酐和棕榈酸酐合成hm-壳聚糖
下面描述了通过酸酐化学物制取可变长度的hm-壳聚糖的通用方法。将2克壳聚糖通过在盖有铝箔的烧杯中搅拌30分钟而溶解在100mL的0.2M乙酸中。使用真空过滤器过滤该溶液。一将壳聚糖溶液从烧瓶中倒入600mL烧杯中，就逐渐向烧瓶内添加100mL乙醇并旋转以去除烧瓶侧面上的剩余壳聚糖。将乙醇和剩余壳聚糖倒入装有其余壳聚糖的烧杯中，并将该溶液加热至60℃；通过滴加0.5M NaOH将pH调至6.0。在单独的烧杯中，将20mL乙醇添加到十二酸酐(0.24g用于0.5％改性)和棕榈酸酐(0.061g用于1％改性)的混合物中；也将该溶液加热至60℃以使脂肪酸酐完全溶解，然后将该溶液缓缓倒入壳聚糖溶液中。在加热下搅拌混合物24小时，然后通过滴加0.2M氢氧化钠，使hm-壳聚糖从溶液中沉淀出来。
血液和壳聚糖溶液的流变学
对于本公开的实验，使用具有锥体和平板几何结构的AR2000高级流变仪来测量动态粘弹性能。锥体的直径为40毫米，角度为2度。为了确保所有测量都在线性粘弹区内，进行了第一应力幅度扫描。在将人血抽入到含肝素的试管中后，使用移液管将1mL血液添加到流变仪的平板上。然后向平板上的血液中加入1mL壳聚糖(或hm-壳聚糖)溶液(或泡沫)。一将溶液合并，就设置流变仪的参数并开始运行。使锥体降低至与溶液接触，随着振荡频率的增加受试物将经受正弦应变。在0.01Hz至10Hz的频率范围内获得了弹性模量和粘性模量。使用未改性的壳聚糖和可变长度的疏水改性壳聚糖进行动态流变学实验。
泡沫罐
通过使十二烷基酸酐(5摩尔％的可用胺)和油酸酐(1摩尔％的可用胺)附接至壳聚糖主链(使用与上面描述的工艺相似的工艺)来制备可变长度的hm-壳聚糖。使用的所有hm-壳聚糖溶液都含有1.25％的在乳酸盐溶液中的改性壳聚糖，其具有C-12尾部以及高或低浓度的C-18尾部。然后将hm-壳聚糖溶液、未改性的溶液和生理盐水溶液装到具有AB-46推进剂及丙烷和丁烷气体混合物的喷雾罐中，之后它们可供使用。罐中溶液与推进剂的比率大约为70/30，该比率用于计算试验期间要添加的血液和盐水的比率。
将泡沫样品直接喷到流变仪测试平板上，达到大约500克的质量。血液试验均使用1μg:1μL比率的溶液(罐质量差的70％)与肝素化牛全血进行。如果要添加血液(在没有血液试验的情况下)，则通过每添加500μL血液就向混合物中添加400μL的0.9重量％NaCl溶液，或者每500μL血液添加400μL生理盐水溶液来进行使用生理盐水的试验。使用α-CD的试验使用与使用生理盐水的试验相同的比率：每500μL血液添加400μL 100μM在0.9重量％NaCl溶液中的α-CD。在向泡沫中添加血液或处理剂之后，然后使用微量移液管尖端搅拌混合物，以确保血液或处理剂在整个泡沫混合物中均匀分布。
所有稳态和动态流变学分析均在TA Instruments AR2000流变仪上进行，其椎体和平板几何结构的直径为40mm且锥角为4°。所有测试均在37℃的生理温度下使用118μm的测试间隙进行。使用动态应变扫描确定样品的线性粘弹区，以便勾勒出动态频率测试的谱线。
生物降解
为了测量材料的初始降解速率，我们测量了暴露于鸡蛋溶菌酶(1重量％)的1重量％hm-壳聚糖溶液(0.2M乙酸)的水溶液在1小时后的粘度。在添加溶菌酶之前，通过边搅拌边滴加NaOH(1.0M)，将hm-壳聚糖溶液的pH调至5.5pH。通过AR 2000应力控制流变仪，将时间＝0时的零剪切粘度与时间＝1h时的零剪切粘度进行了比较。初始降解速率表示为(初始粘度-最终粘度)/(最终粘度)。
结果
在图3中，将0.5mL的1.5重量％的改性hm-壳聚糖溶液与0.5mL肝素化牛血混合。在图3所示的左侧小瓶中，将5摩尔％C6、5摩尔％C10可变长度疏水改性壳聚糖的可变长度设计物与血液混合。所得混合物是在小瓶倒置后保持其自身重量的凝胶。在右侧小瓶中，将1.5重量％的10摩尔％C8疏水改性壳聚糖溶液与肝素化牛血混合。天然壳聚糖是中等分子量的壳聚糖(来自Primex(Iceland)的hqg 400)。
这是该实验中的单一长度接枝设计，其疏水密度与先前描述的可变长度组合物完全相同。但是，这两种溶液在与血液混合时的胶凝特性明显不同。虽然这两种聚合物具有相同的疏水密度，但它们具有显著不同的胶凝特性。这是沿着壳聚糖主链的可变长度设计如何在最终的材料处理和性能特征方面实现优化结果的基本实例。本文公开的疏水改性聚合物可用作止血生物材料，用于治疗出血，从手术中的少量渗血到创伤事件中的严重撕裂。
将泡沫(在胶凝实验之前)与胶凝泡沫进行比较，以确保流变学结果是由于血液胶凝而引起的而不是泡沫初始特性的结果。如图7所示，在添加血液之前，hm-壳聚糖泡沫似乎具有某种结构。为了证明泡沫结构不会影响血液的胶凝，对hm-壳聚糖(附接有C12(5摩尔％)和C18(1摩尔％))和未改性的壳聚糖的稳态剪切粘度进行了比较。图7显示，虽然改性和未改性的泡沫(罐中初始浓度均为1.25重量％)的粘度都大于生理盐水溶液的粘度，但是由于壳聚糖聚合物的胶凝化，血液的添加使粘度大大增加。
图8还展示了可变长度的疏水改性尾部的添加如何改善壳聚糖使血液胶凝的能力。将疏水尾部添加到壳聚糖主链(附接有C12(5摩尔％)和C18(2.5摩尔％))显著增加了泡沫和血液混合物的粘度和屈服应力。如果不添加尾部，壳聚糖泡沫则无法成功地使血液胶凝，类似于可变长度的hm-壳聚糖溶液的结果。罐中壳聚糖和hm-壳聚糖的初始浓度均为1.25重量％。
血液胶凝化的其它优选的多变量实施方案如下面表3所示。“％”是指如本文别处所述的摩尔％。所有疏水设计接枝物均附接至中等分子量的壳聚糖(Primex hqg 400)。以下可变长度的hm-壳聚糖的优选浓度为0.1重量％至2.5重量％。优选的抗衡酸是乙酸、盐酸、L-乳酸、柠檬酸和谷氨酸，每种酸在水中的浓度均为1重量％至2重量％。由于脂肪酸酐混合物的自由反应，不同尺寸的接枝沿着主链随机分布。
表3：血液胶凝化的示例性实施方案
构建了平衡组织粘接特性和材料内聚特性的疏水改性聚合物。一般而言，生物聚合物止血敷料(包括基于壳聚糖的敷料)必须首先快速且强有力地粘附到出血部位以便形成牢固的密封。此外，为了阻止出血，敷料还必须具有足够的内聚性以免在高压血流下塌陷。通常，壳聚糖敷料由于对伤口部位缺乏粘附性或一旦实现初始密封就缺乏内聚性而失效。天然壳聚糖特别善于粘附到湿润的、出血组织上。然而，天然壳聚糖在高压血流下凝聚在一起的能力一般有限。
根据本公开，发现某些疏水物对于优化粘附性更有利，而其它疏水物对于改善内聚性更有利。例如，在C6-C12长度范围内，疏水接枝物可用于改善壳聚糖敷料的粘附力，而在C13-C22长度范围内，疏水接枝物可用于改善敷料的内聚力。通过混合疏水接枝物，例如在优选实施方案中，混合附接于中等分子量壳聚糖(MW～250kDa)的5摩尔％C12和1.0摩尔％C18的疏水接枝物，制取了与以下任一物质相比具有改善的特征的组合物：(1)天然壳聚糖；(2)仅5％的C12壳聚糖；或(3)仅1.0％的C18壳聚糖。该组合物与单一长度的疏水改性壳聚糖相比实现以下改善：
(A)呈可注射凝胶形式：用1.0重量％的可变长度的改性hm-壳聚糖(5摩尔％C12和1.0摩尔％C18)(在0.15M乳酸水溶液中)的溶液制备凝胶。该凝胶较稠，但具有通过注射器分配的流动性。制剂中的C12组分允许凝胶牢固地附着在粘膜表面，而在血液开始浸润凝胶时C18组分允许表现出内聚基质特性。
(B)呈冻干海绵形式：通过在-40℃和50微巴(μbar)下冻干1.0重量％的可变长度的改性hm-壳聚糖(5摩尔％C12和1.0摩尔％C18)(在0.2M乙酸水溶液中)的溶液来制取海绵，其外观和手感与天然壳聚糖冻干海绵或单一长度的疏水改性壳聚糖海绵相似。然而，当与出血伤口接触时，该敷料不但强有力地粘附到出血组织上(相对于天然壳聚糖而言)，而且即使在相当大的血压的存在下也能凝聚在一起。因此，虽然单一长度的5摩尔％C12比天然壳聚糖显著更大程度地粘附于湿润组织上，但在施加远高于100mmHg的血压后，它就失效。特别是在创伤后复苏期间，在复苏压力下可能存在再次出血的重大风险。
(C)呈透明薄膜形式：通过在60℃和1个大气压下烘干1.0重量％的可变长度的改性hm-壳聚糖(5摩尔％C12和1.0摩尔％C18)(在0.2M乙酸水溶液中)的溶液来制取透明薄膜，其外观和手感与天然壳聚糖薄膜或单一长度的疏水改性壳聚糖薄膜相似。然而，当与出血伤口接触时，该薄膜不但强有力地地粘附到出血组织上(相对于天然壳聚糖而言)，而且在相当大的血压的存在下也能凝聚在一起。因此，虽然单一长度的5摩尔％C12比天然壳聚糖显著更大程度地粘附于湿润组织上，但在施加远高于30mmHg的血压后，它就失效。承受此类压力的能力在大多数临床出血情况下都会产生问题。
(D)呈粉末形式：通过对在-40℃和50μbar下用1.0重量％的可变长度的改性hm-壳聚糖(5摩尔％C12和1.0摩尔％C18)(在0.2M乙酸水溶液中)的溶液制备的冻干海绵进行研磨来制取粉末，其外观和手感与天然壳聚糖粉末或单一长度的疏水改性壳聚糖粉末相似。然而，当与出血伤口接触时，该粉末不但强有力地粘附于出血组织(相对于天然壳聚糖而言)，而且在相当大的血压存在下也能凝聚在一起。因此，虽然单一长度的5摩尔％C12粉末比天然壳聚糖显著更大程度地粘附于湿润组织上，但在施加远高于100mmHg的血压时，它就失效。同样，在创伤后复苏期间，在复苏压力下可能存在再次出血的重大风险。
(E)呈可喷雾泡沫形式：使用由1.0重量％的可变长度的改性hm-壳聚糖(5摩尔％C12和1.0摩尔％C18)(在0.15M乙酸水溶液中)的溶液制得的凝胶制取可喷雾泡沫，该泡沫较稠，但可分配到铝罐中。然后用液化气体(例如异丁烯、异戊烷、二甲醚)对罐加压，并且将该罐与阀压接在一起，该阀允许该罐打开至大气。该制剂的C12组分允许泡沫相对于初始凝胶体积大大膨胀，而C18组分允许最终泡沫产物具有机械完整性。
(F)呈可注射泡沫形式：使用由1.0重量％的可变长度的改性hm-壳聚糖(5摩尔％C12和1.0摩尔％C18)(在0.2M乙酸水溶液中)的溶液制得的凝胶制取可喷雾泡沫，该泡沫较稠，但可装入双筒注射器的一侧。在注射器的另一侧装入0.3M碳酸氢钠水溶液。通过混合尖端将两侧的材料进行混合，该混合尖端同时吸入来自两个筒的输出物。混合时，乙酸和碳酸氢钠之间发生反应，产生二氧化碳气体。该制剂的C12组分允许泡沫相对于初始凝胶体积大大膨胀，而C18组分允许最终泡沫产物具有机械完整性。
(G)呈可模压油灰形式：由1.0重量％的可变长度的改性hm-壳聚糖(5摩尔％C12和1.0摩尔％C18)(在0.15M乙酸水溶液中)的溶液制得的凝胶较稠，但能够与聚乙烯醇和四硼酸钠混合从而产生油灰样机械特征。该制剂的C12组分允许油灰牢固地附着在粘膜表面，而在血液开始浸润油灰时C18组分允许表现出内聚基质特性。
根据本公开，制备了具有改变的生物降解特性的疏水改性壳聚糖。低于C6长度的疏水基团对改善壳聚糖多糖的止血效果没有帮助。然而，在C1至C6范围内的疏水改性确实允许框架优化该材料经由溶菌酶在体内的降解。特别是在外科用止血剂的情况下，理想的是止血生物材料在实现止血后迅速降解。
通过混合疏水接枝物，例如在优选实施方案中，混合附接于中等分子量壳聚糖(MW～250kDa)的5％C12和30％C1的疏水接枝物，制取了相对于以下物质具有改善的生物降解特征的组合物：(1)天然壳聚糖；(2)仅5％的C12壳聚糖；或(3)仅30％的C1壳聚糖。
在其它实施方案中，基于壳聚糖的材料由于具有抑菌作用而可以用作抗微生物剂。虽然尚不太清楚壳聚糖作为抗微生物剂的作用机理，但可能有两个关键的作用机理起作用：(1)渗透到细菌细胞中并***质粒DNA，从而防止复制，以及(2)由于细菌物理结合成坚固的内聚网络而使得细胞物理固定化。较小的疏水物C1-C12有助于与细胞膜和/或细胞壁接合；较大的疏水物C13-C22有助于细菌物理结合成固定化的网络。因此，沿着大跨度的壳聚糖主链长度的可变长度设计框架允许创建许多独特的分子，这些分子可以根据临床情况放大导致细菌死亡的给定机制。某些细菌更易于穿透细胞壁(通常为革兰氏阴性)；强力细菌引起的感染可能局限于利用仅通过物理抑菌作用而起作用的分子进行治疗(例如遗传突变而变得对传统小分子抗生素药剂有抗性的细菌)。
Claims (22)
1.一种疏水改性聚合物组合物，其中所述改性聚合物具有附接于所述聚合物主链的至少两种不同尺寸的疏水基团，
其中，所述改性聚合物具有以下的至少两种：
(a)C1至C5烃基；
(b)C6至C12烃基；
(c)C13至C28烃基，
其中，所述疏水基团包含C1至C4烃以及大于C6的烃，并且其中，所述C1至C4烃基相对于C6或更大的烃基以5:1至25:1存在；
其中，所述聚合物为壳聚糖，并且疏水基团通过脂肪酸酸酐化学物掺入，并且
其中，所述聚合物具有10％至50％的被疏水基团占据的官能团。
2.如权利要求1所述的聚合物组合物，其中所述改性聚合物为两亲性的。
3.如权利要求1所述的聚合物组合物，其中所述改性聚合物具有每摩尔聚合物5至100摩尔的疏水基团。
4.如权利要求3所述的聚合物组合物，其中所述聚合物的分子量为40,000至500,000道尔顿。
5.如权利要求1至4中任一项所述的聚合物组合物，其具有2至5个不同的疏水基团。
6.如权利要求5所述的聚合物组合物，其中所述疏水基团各自具有1至28个碳原子，或1至18个碳原子。
7.如权利要求5所述的聚合物组合物，其包含C6至C12的烃基以及C16或C18的烃基。
8.如权利要求1所述的聚合物组合物，其中所述疏水基团包含C1至C4烃、C6至C12烃和C16至C28烃。
9.如权利要求1至4和6至8中任一项所述的聚合物组合物，其被配制成固体、液体、凝胶、泡沫或油灰。
10.如权利要求9所述的聚合物组合物，其中所述聚合物用一种或多种溶剂配制。
11.如权利要求10所述的聚合物组合物，其中所述溶剂为水。
12.如权利要求10和11中任一项所述的聚合物组合物，其中所述改性聚合物以0.1重量％至5重量％存在。
13.如权利要求12所述的聚合物组合物，其中所述聚合物用至少一种合成聚合物配制。
14.如权利要求13所述的聚合物组合物，其中所述合成聚合物为聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚酰胺、聚酯、聚氨酯、聚硫化物或聚碳酸酯。
15.如权利要求13所述的聚合物组合物，其中所述合成聚合物为聚乙烯醇。
16.如权利要求1至4、6至8、10、11和13至15中任一项所述的聚合物组合物，其中所述改性聚合物是抗细菌和/或抗真菌的。
17.如权利要求1所述的聚合物组合物，其中所述组合物为止血剂。
18.如权利要求17所述的聚合物组合物在制备用于处理伤口的药物中的用途。
19.如权利要求18所述的用途，其中所述伤口具有高的渗出物或血流量。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述聚合物包含C6至C12烃基以及C16至C28烃基。
21.如权利要求18所述的用途，其中所述伤口为内部伤口。
22.如权利要求21所述的用途，其中所述聚合物包含C1至C4烃基以及C6至C12烃基。
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