CN1105557A - 减肥药的制造方法及产品 - Google Patents

Abstract

一种减肥药的制造方法及其产品，在2—10℃温 度下从鲜山楂汁中通过盐析、透析、离心分离等过程 提取山楂脂肪酶和山楂酸，以白平子、姜黄、生首乌、 决明子、泽泻、地骨皮、虎杖、丹参、生地黄、茵陈、生大 黄、厚朴、枳实、玄参、苍术、甜叶菊、枸杞子、当归、僵 蛹、菊花、生甘草为原料水提取有效药物，山楂脂肪酶 为药芯，其他药为包层，分别以蜂蜡、虫胶、肠溶胶囊 为肠溶衣依次制成胃溶和肠溶两部分组成的丸、片、 胶囊剂，本发明的药药效突出、持久，显效率达到 52.5％，总有效率达到95％以上。

Description

本发明涉及一种主治单纯性肥胖症的减肥药的制造方法及产品。

随着人们生活水平的不断提高，肥胖人群不断增多，肥胖不仅影响人体美观，而且还能引发出糖尿病、脂肪肝、冠心病、脑动脉硬化、高血脂症等病，对人类身体健康带来威胁。因此减肥是人们普遍关注并急于解决的问题，随之而来的则是种类繁多的减肥制品、方法和药物等。关于减肥药物种类也很多，大体上可分为外用药和口服药，外用药如国产的洁士苗条霜、夙珠减肥精等外用型擦剂对局部脂肪堆积处有一定的疗效，但是使用范围局限，不能达到体内深层脂肪组织，对大网膜、肠系膜及脂肪合成部位无作用。现有的口服药大都以食欲抑制剂为基础，例如从六十年代欧美盛行的***类，以芬氟拉明为代表，通过5-羟色胺抑制食欲中枢，减少机体对食物的摄求而实现减肥的，同时还可以降低血糖，减肥应用原则是堵，其副作用为厌食、嗜睡、乏力、口干，有成瘾性，且停药后体重易复发原位，疗效不巩固，药物依赖性强。中国专利90109713号公开了“一种健美减肥药的制备方法”该药以人体不易接收和消化的植物蛋白及纤维物质来产生饱腹感，从而达到少食、抑制食欲，以导便排泻药物作为削减脂肪的动力性药物，该药为堵泻相结合的药物，在堵的同时，运用泻来达到消减机体和***脂肪的目的，虽然有一定减肥效果，但是对机体脂肪三大合成***及内分泌***无调节作用，起不到原则治疗目的。

本发明的目的在于提供一种减肥药的制造方法及产品，使该药的配方及生产工艺力求从人体中脂肪细胞形成的原因入手，对脂肪合成的各个***和代谢途径加以调整，使肥胖者的脂肪代谢达到新的平衡，由表及里，由此及彼加以治疗，以保证作用显著，疗效持久。

本发明的目的是依次按如下方法实现的：

1、山楂脂肪酶及山楂酸复合物的提取

a.将除去杂质并洗净的鲜山楂进行粉碎、去核、磨浆过滤，得鲜山楂汁;

b.将山楂汁冷却至2-10℃，加硫酸铵至其浓度为30%，调PH值为6-7搅匀，进行盐析;

c.待盐析完全后进行过滤，沉淀物中加10倍（重量）经离子交换处理的水溶解，然后进行透析，经多次换水沉淀完全后离心分离得山楂脂肪酶;

d.经盐析过滤后的母液中，加入该母液重60%的硫酸铵，按上述方法进行盐析和透析，并进行离心分离得山楂脂肪酶;

e.d工序盐析，过滤后的母液中，加入该母液重量80%的硫酸铵，再重复盐析，透析，离心分离过程得山楂脂肪酶;

f.将上3次获得的山楂脂肪酶合并之后进行冷冻干燥得干粉末;

g.将e工序获得的母液进行脱盐，透析，换多次水，并保持液面平衡，得山楂酸复合物，将山楂酸复合物浓缩至稠粘状或将进一步烘干研成粉末;

2、其他药物的提取

a.按重量份称取白平子9-20份、姜黄3-15份、生首乌6-15份、决明子9-20份、泽泻6-15份、地骨皮9-20份、虎杖9-20份、丹参9-20份、生地黄9-20份、茵陈9-20份、生大黄3-30份、厚朴3-15份、枳实3-15份、玄参9-20份、苍术3-15份、甜叶菊9-20份、枸杞子6-20份、当归5-15份、僵蛹5-15份、菊花9-20份、生甘草2-15份用50℃热水浸泡24小时，然后用武火煎沸1小时，后文火煎煮2小时，共煎煮二次，去掉药滓，合并二次药液;

b.将药液浓缩至在50℃时比重为1.14-1.21，冷却到20℃后加乙醇含量达到65-75%（含量）搅拌均匀，静置24小时，抽取上清液减压回收乙醇至无醇味，将稠膏在80℃温度下干燥之后粉碎成粉;

3、按山楂脂肪酶粉重：其他药物提取物粉重＝1∶2的比例，以山楂脂肪酶为药芯和其他药物提取物为包层，药芯中加入其重量0.1倍山楂酸复合物药汁、1倍山楂酸复合物粉、0.1倍填充物，依次分别以蜂蜡、虫胶、肠溶胶囊作为肠溶衣泛制成丸芯、片芯、胶囊芯，然后包层药中分别按包层药重0.1倍山楂酸复合物药汁、1倍山楂酸粉、0.1倍填充物包制药芯的包层制成丸药或片药或胶囊。

本发明是一个大型综合性治疗单纯性肥胖症的配方，其作用机理是抓住致胖的主要原因，通过调整人体内分泌***及脂肪合成***，充分保证脂肪分解酶的活性，促使机体代谢量增加，分解各脂肪库堆积的多余脂肪，使机体能量代谢和物质代谢促于负平衡状态，从而达到消除多余能量，分解多余脂肪而达到减肥目的，主要以三个途径进行调整而确定配方。

1、从脂肪组织的主要三大合成途径加以调整。

人体脂肪有三个来源：A、来自食物中的脂肪;B、来源于肝脏合成的内源性甘油三酯;C、脂肪细胞本身和用糖类或氨基酸合成甘油三酯。本发明药中主要有效成分之一为从山楂原汁中提纯的山楂脂肪酶和山楂酸复合物，山楂脂肪酶对以上三种途径形成的脂肪起催化分解和消减作用，且功能专一性强，山楂酸复合物可提高蛋白质分解酶的活性，对机体内部蛋白质分解转化为各种氨基酸，起激活促进作用，而且山楂与当归、丹参、姜黄、白平子同用能加强物质代谢、血液循环、脂肪分解转化及能量挥发过程。丹参、姜黄二者均有降血脂、降胆固醇作用，丹参还可降血糖，白平子中含有不饱和脂肪酸、亚油酸、磷酯、维生素、甾醇类成份，对肥胖有预防和治疗作用。

2、从肥胖病机的脏器定位及机体物质代谢和体液代谢加以调节。

祖国医学对肥胖症认为，肥胖症多虚实相兼，本虚标实基本定位为肝、脾、肾三脏，其本多为气虚，其标多为痰湿与瘀血，脾肾与消化吸收，内分泌机能以及植物神经调节和水盐代谢等有关，是全身代谢的重要环节。本药配方中泽泻可利水而清湿热，补阴之不足，降糖降脂，对水钠潴留性肥胖有效，何首乌可减少脂肪在肝内沉积，抑制脂肪发生，减轻脂肪肝内合成途径，草决明能清肝益胃，清热明目，与茵陈同用可增强利肝效果，生地黄清热凉血，养阴生津，所含梓醇具有降血糖作用，虎杖活血定痛，清热利湿，化痰止咳，肥人多痰，肥人多湿，生大黄能泻实热而通便秘，除痰实，对脾肾虚亏，痰湿阻络有效，地骨皮降脂、降糖，并清虚热，枸杞子滋补精血，甜叶菊所含甜叶菊B、C、D、E等利于减肥，使药剂不酸不涩，苍术理气止痛，燥热散寒，可降糖利胆，枳实、厚朴化痰、散结，玄参可降血糖。

3、从脂类偏畸加以调节

姜蛹能参与脂肪代谢，所含白姜菌素、蛋白质、维生素A₁、B₂、D等能补充肥胖者的多种物质不足，从而纠正脂类偏畸，菊花与其他二十一味药合用，共奏清热祛痰、化浊散湿、活血通瘀、降脂减肥及扶正祛邪之效，生甘草用以调和诸药，缓和药物毒性，清热解毒，化痰补脾。

以上配方有主有辅，有消有补，既有兼并协同作用，又有相辅主攻功能。其中，以山楂脂肪酶、山楂酸复合物、白平子、丹参、姜黄等为抑制脂肪在体内沉积，减轻脂肪合成速度，加速脂肪降解分化过程，是增加机体的新陈代谢、使能量转换挥发的主攻药物，辅以消积导滞，祛湿化痰、键脾益肾、舒肝解郁、调整代谢的药物，有生大黄、生首乌、枳实、厚补、茵陈、玄参、地骨皮等，对肥胖进行调节;佐以调节神经及内分泌***，纠正脂类含量偏畸药物，有姜蛹、枸杞子、甜叶菊、菊花等，对肥胖予以调整。

本发明的主要成分之一的山楂脂肪酶及山楂酸复合物，山楂脂肪酶在高温环境中易被破坏，因此从山楂原汁中提纯时在低于10℃的温度下进行，一般在2-10℃温度较适宜，山楂中提取山楂脂肪酶和山楂酸复合物主要通过盐析和透析的方法，将这些有效成份分离出来，为了保持山楂脂肪酶活性，必须在冷冻条件下干燥，用此方法提取的山楂脂肪酶粉中酶含量可达到80%左右，灰分在20%以下，山楂酸复合物中主要含山楂酸，还含有一些苹果酸、齐墩果酸、抗坏血酸、槲皮素、维生素B₂、B₆等。

本发明药物为了充分发挥山楂脂肪酶的活性，并延长药效将药制成胃、肠二部分分别崩解吸收的两相型药物。山楂脂肪酶在高温或胃内酸性环境中易被破坏，易失去活性，而在碱性环境中其药物性能最强，药效能得到充分的发挥，酶类最活跃，且效用专一，将药物科学地分为肠溶部分和胃溶部分，肠溶部分为药芯，将山楂脂肪酶分别用蜂蜡、虫胶、肠溶胶囊作为肠溶衣泛制成丸芯、片芯及胶囊芯，然后将其他药物提取物为包层把药芯包起来。本药按上述方法制成之后尽可能的保证了山楂脂肪酶安全通过胃部，到达肠道之后崩解，使全部小肠吸收药物而准确发挥山楂脂肪酶的药效。

用本发明的药进行动物试验情况如下：

1、材料与方法：实验用雌性3月龄纯种新西兰白兔30只，均由哈尔滨医科大学药理实验室提供，体重均选在1.80-2.00kg，随机分成3组，每组10只。

2、用药量及给药方法：按成人临床常用剂量（按动物与人体的每公斤体重剂量折算系数表（1）换算），给药方法为灌服。

A、治疗组：服本发明的药0.35mg/公斤，每日3次，食前15分钟服用。

B、比较组：服安非拉酮片0.20mg/公斤，每日2次，食前30分钟服用。

C、观察组：服大黄散0.24mg/公斤，每日2次，食后20分钟服用。

3、用药及观察时间：以上3组均为30天。

4、实验评定方法：

①30天体重下降10-16g为显效，下降6-12g为有效，下降3-5g为无效。

②其余观察药物对兔的精神状态、反应、活动、毛发、便次、食量等的敏感程度。

观察结果见表1.

表1

组别        数量        显效        有效        无效        总有效率        其它表现

治疗组        10只        3        6        1        90%        活动进食正常,便次略多,毛色光洁

比较组        10只        1        7        2        80%        活动少,食少,嗑睡,毛色暗

观察组        10只        无        6        4        60%        便次多,溏稀,活动少,毛色暗

以上动物实验表明，三种药物对肥胖的治疗都有效，但本发明药的显效和总有效率最高，而且服用本发明药之后没有异常现象，本药的效果明显优于安非拉酮片。

本发明药临床试验情况如下：

用本发明药从1988年3月至1994年5月共治疗肥胖病人5500例。

为了进一步考察本药的药效随机抽样80例，分为两组进行对比试验。

1、病例选择

治疗组（A组）共40例，其中男20例，女20例，年龄范围25-52岁，平均年龄37.3岁，对照组（B组）共40例，其中男29例，女11例，年龄范围16-47岁，平均年龄26.6岁，两组平均年龄间无显著性差异〈P〉0.05＞，治疗组中轻度肥胖20例，平均超重10-20%，中度肥胖10例，平均超重30-40%，重度肥胖10例，平均超重50斤以上，对照组轻度、中度、重度肥胖各15、10、15例，两组超重情况无明显差异〈P〉0.05＞。

治疗组中，伴脂肪肝患者2例，高脂血症5例，动脉硬化10例，糖尿病2例，对照组按治疗组病症顺序分别为2、4、9、2例，两组之间伴有症无明显差异，〈P〉0.05〉。

以上患者均属于单纯性肥胖症。

2、给药剂量及方法：A组用本发明胶囊，每粒35mg，每次1粒，饭前服用，B组用安非拉酮片，每片20mg，每次1片，每日二次，饭前服用。

3、观察指标和疗效评定方法：

①一个疗程体重下降2-3kg为显效，下降1.5-2kg为有效，下降0-1kg为无效。

②体表皮下脂库明显缩小者为显效，略缩小者为有效，无变化略***为无效。

以上80例患者上、下腹部脂库均有较明显增大，所以在疗效评定时可作参考。

观察结果，见表2。

表2

组别        无效例数(%)        有效例数(%)        显效例数(%)        总有效率例数(%)

A        2(5.0)        17(42.5)        21(52.5)        38(95.0)

B        6(3.8)        19(47.5)        15(39.0)        34(86.0)

P        <0.01        >0.05        <0.01        <0.01

从表2看出A组显效数多于B组，无效数A组少于B组，且差异明显，总有效率A组明显高于B组，有效率两组间无显著性差异，从总的治疗效果看本发明的药效优于安非拉酮的药效。

③服药后副反应情况：A组副反应2例，均为轻度腹泻，不需处置，症状随排便而消失。B组副反应8例，其中恶心、嗜睡、厌食各2例，头晕1例，腹泻1例。

④B超及化检：A组高脂血症、脂肪肝好转，临床肝区胀痛消失，检验血脂指数降低，糖尿病好转。B组除1例脂肪肝好转外，其余12例无大变化。

对上述80例患者病愈二年后随访情况如下表3。

二年后随访体重稳定变化用表    表3

体重稳        体重浮动        体重浮动        便秘        月经        油腻        患病

组别        定人数        2Kg人数        5Kg以上人数        人数        失调        甜食        住院

A        32人        31人        7人        5人        2人        19人        1人

B        18人        15人        14人        12人        4人        22人        2人

P        P<0.01        P<0.01        P<0.01        P<0.01        P>0.05        P<0.01        P>0.05

从上表可看出服用本发明药的患者体重稳定数比服安非拉酮组多。

上80例患者经临床试验后定期作随访研究表明，个别患者服用安非拉酮产生成瘾和耐受性，每年需长期服用，一停药就产生头痛、恶心、食欲大增、睡眠不好、便秘等现象，是因为药源依赖性造成，服用本发明药没有发现这种现象。

本发明具有以下优点：

1、药理作用与配方构思上，从肌体脂肪组织形成的原因入手，通过阻碍合成，加强分解，促进代谢等途径达到减肥目的，并且补充机体多种元素及营养物质，以调整肥胖者的脂类瘀积的偏畸现象，因此，既能制标，还能制本，药效突出、持久、药力浑厚，显效率达到52.5%，总有效率达到95%以上。

2、药物制法科学，充分运用生理特点和解剖定位，将药制成胃、肠两相型，因此崩解释放部位准确，有效地发挥山楂脂肪酶的药效。

3、加强血液循环过程，促使体内各职能器官活动量增加，并改变胃肠道蠕动波迟缓，对内分泌、植物神经***及肝、脾、肾都有相应调节作用。

4、本药不仅减肥，还可以治疗由于肥胖所引起的其它疾病，如脂肪肝、冠心病、高脂血症等，毒副作用小。

下面结合实施例进一步说明本发明的技术解决方案。

一、山楂脂肪酶及山楂酸的提取

a.取鲜山楂成熟果实100kg，除去杂质、洗净、进行粉碎，去核、磨浆、过滤，得鲜山楂汁。

b.将山楂汁冷却至2-10℃，加入176克（NH₄）₂SO₄（工业用），并调PH值至6-7搅均，进行盐析。

c.待盐析完全后，进行过滤，将沉淀物用经离子交换处理的水溶解，然后用人工滤膜进行透析，换水多次山楂脂肪酶沉淀完全后取出，用LXT-64-01离心机进行离心分离，得山楂脂肪酶。

d.经盐析过滤后的母液中加入214克（NH₄）₂SO₄，搅匀，按上述方法进行盐析和透析，并离心分离得山楂脂肪酶。

e.d工序盐析，过滤后的母液中，加入171克（NH₄）₂SO₄，再重复盐析，透析，离心分离得山楂脂肪酶。

f.将上3次获得的山楂脂肪酶合并之后放入LGJ-11冷冻干燥机中干燥24小时，得微黄色略呈絮状干山楂脂肪酶粉末450克，用琼脂加羟甲基纤维素电泳鉴定结果纯度80%，灰分19%，含水率1%。

g.将e工序获得的母液进行脱盐，透析，换多次水，并保持液面平衡，得山楂酸复合物，将山楂酸复合物浓缩至稠粘状或将其进一步烘干后研成粉末。

二、其他药物的提取

例1

a.称取白平子、决明子、地骨皮、虎杖、丹参、生地黄、茵陈、玄参、甜叶菊、菊花各9000克，姜黄、厚朴、枳实、苍术各3000克，生首乌、泽泻各6000克，枸杞子6000克，当归、僵蛹各5000克，生甘草2000克，生大黄3000克，用50℃热水浸泡24小时，然后用武火煎1小时，后文火煎2小时，共煎煮2次，去掉药渣，合并2次药液。

b.将药液浓缩至在50℃时比重为1.14，冷却到室温加乙醇搅拌均匀，静止24小时，抽取上清液减压回收乙醇至无醇味，将稠膏在80℃下干燥之后粉碎成粉末状。

例2

a.称取白平子、决明子、地骨皮、虎杖、丹参、生地黄、菌陈、玄参、甜叶菊、菊花、枸杞子各20000克，姜黄、生首乌、泽泻、厚朴、枳实、苍术、当归、僵蛹、生甘草15000克，生大黄30000克，将药液浓缩至在50℃时比重为1.2，其他同例1。

例3

a.称取白平子、决明子、地骨皮、虎杖、丹参、生地黄、菌陈、玄参、甜叶菊、菊花各15000克，姜黄、泽泻、枳实、苍术、当归、僵蛹、生甘草9000克，生大黄20000克，厚朴10000克，生首乌、枸杞子各12000克，其他同例1。

三、成药的制造

1、丸药的制造

a.称取山楂脂肪酶250克、脱乙酰甲壳酯200克及淀粉10克混合拌匀，另取纯蜂蜡（市售）35克加热熔化，同25ml山楂酸复合物药汁（在50℃下比重为1.2）及药粉和充填物混匀泛制成绿豆粒大小的药芯1000粒。

b.称其他药物粉500克、脱乙酰甲壳酯300克及淀粉20克混匀，再称取山楂酸药汁50ml（比重同a）及老蜜5克混匀，然后将已制好的药芯放入药匾内，边撒药粉边喷药汁及老蜜湿润剂，使之粘合成形，直到黄豆粒大小即可，每丸重0.5克，称取25ml黄酒喷于丸剂表面，以防干裂保持柔软。

该药用法：口服每次6粒，一日早晚二次，温开水送服。

2、片药的制造

a.称取山楂脂肪酶1000克，山楂酸复合物粉1000克，脱乙酰甲壳酯300克及硬脂酸镁20克置混合机中混合。

b.称240克虫胶（医用）配成30%乙醇溶液与a混合制成软材料，通过14目铁丝网制粒，在30℃温度下烘干，干粒12目筛整粒，加滑石粉100克混匀后用多层压机压制成10000片片药。

c.称其他药物粉2000克、山楂酸复合物粉1000克、脱乙酰甲壳酯300克及硬脂酸镁20克混匀，称淀粉25克配制成5%浓度的淀粉浆与药粉和充填物混合，在摇摆式颗粒机中通过14目铁丝网制粒，在40-42℃温度下烘干，干粒以12目筛整粒，然后称100克滑石粉和硬脂酸镁20克混匀后包与b中片药外层，用多层压机压制成10000片片药。

3、胶囊的制造

a.称取山楂脂肪酶2500克、脱乙酰甲壳酯2000克、山楂酸复合物粉250克及纯炙豆粉250克混匀，过100目筛后装入10000个肠溶胶囊中（用甲醛蒸汽处理过的明胶胶囊）。

b.称取其他药物粉5000克、脱乙酰甲壳酯4000克、山楂酸粉500克及纯绿豆粉300克混匀过100目筛子后连同肠溶胶囊装入10000个0号大胶囊即可。

本发明药的胃溶、肠溶试验通过如下方法进行：

1、人工胃液的配制：称稀盐酸24ml加蒸馏水至1000ml，使之PH值为1.2-1.4。

2、人工肠液的配制：称取（M/5）磷酸二氢钾250ml，氢氧化钠（M/5）196.7ml，加蒸馏水至1000ml，使PH值为7.2-7.6。

3、取丸或片剂2粒置50ml锥形瓶中，加入20ml人工胃液，在37±2℃温度下，每9分钟振摇一分钟，经2小时后，只溶解胃溶部分，肠溶部分不得崩解。

4、取出3中的丸或片药用蒸馏水洗涤2次，用人工肠液代替胃液，并放入挡板，按3的方法进行，药在1小时内应全部崩解而通过筛网。

本发明的药按上述方法进行试验均满足要求。

Claims (2)

1、一种减肥药的制造方法，其特征在于依次按以下工序制造：

①山楂脂肪酶及山楂酸复合物的提取

a.将除去杂质并洗净的鲜山楂进行粉碎、去核、磨浆过滤，得鲜山楂汁；

b.将山楂汁冷却至2-10℃，加入硫酸铵至其浓度为30%，调PH值为6-7搅均，进行盐析；

c.待盐析完全后进行过滤，沉淀物中加10倍(重量)经离子交换处理的水溶解，然后进行透析，经多次换水透析完全后离心分离得山楂脂肪酶；

d.经盐析过滤后的母液中，加入该母液重60%的硫酸铵，按上述方法进行盐析和透析，并进行离心分离得山楂脂肪酶；

e.d工序盐析，过滤后的母液中，加入该母液重量80%的硫酸铵，再重复盐析，透析，离心分离过程得山楂酸脂肪酶；

f.将上3次获得的山楂脂肪酶合并之后进行冷冻干燥得干粉未；

g.将e工序获得的母液进行脱盐，透析，换多次水，并保持液面平衡，得山楂酸复合物，将山楂酸复合物浓缩至稠粘状或将进一步烘干研成粉末；

②其他药物的提取

a.按重量份称取白平子9-20份、姜黄3-15份、生首乌6-15份、决明子9-20份、泽泻6-15份、地骨皮9-20份、虎杖9-20份、丹参9-20份、生地黄9-20份、茵陈9-20份、生大黄3-30份、厚朴3-15份、枳实3-15份、玄参9-20份、苍术3-15份、甜叶菊9-20份、枸杞子6-20份、当归5-15份、僵蛹5-15份、菊花9-20份、生甘草2-15份用50℃热水浸泡24小时，然后用武火煎沸1小时，后文火煎煮2小时，共煎煮二次，去掉药滓，合并二次药液；

b.将药液浓缩至在50℃时比重为1.14-1.21，冷却到20℃后加乙醇含量达到65-75%(重量)搅拌均匀，静置24小时，抽取上清液减压回收乙醇至无醇味，将稠膏在80℃温度下干燥之后粉碎成粉；

③按山楂脂肪酶粉重：药他药物提取物粉重=1∶2的比例，以山楂脂肪酶为药芯和其他药物提取物为包层，其芯中加入其重量0.1倍山楂酸药汁、1倍山楂酸粉、0.1倍填充物，依次分别以蜂蜡、虫胶、肠溶胶囊作为肠溶衣泛制成丸芯、片芯、胶囊芯，然后包层药中分别按包层药重0.1倍山楂酸药汁、1倍山楂酸粉、0.1倍填充物包制药芯的包层制成丸药或片药或胶囊。

2、一种用权利要求1的方法制造的减肥药。