CN110511391A - 具有光动力治疗效果的共价有机框架材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及合成具有光动力治疗效果的共价有机框架材料的技术领域，具体涉及一种具有光动力治疗效果的共价有机框架材料及其制备方法，具有光动力治疗效果的共价有机框架材料的分子结构式为：或本发明提本发明得到的光动力治疗效果的共价有机框架材料具有高的晶态和比表面积且生物毒性小、粒径为100nm左右非常适合生物实验；本发明将不具有产生活性氧能力的单体组装成对应的二维COF样品后，其产生活性氧的能力显著增强，其产生活性氧性能比经典的卟啉金属有机框架(MOF)，PCN‑224更好，具有优良的光动力治疗效果。

Description

具有光动力治疗效果的共价有机框架材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及合成具有光动力治疗效果共价有机框架材料的技术领域，具体涉及一种具有光动力治疗效果的共价有机框架材料及其制备方法。
背景技术
光动力学治疗(PDT)是最近许多国家批准的一种新型的肿瘤治疗手段，每年为数百万新的癌症患者带来曙光。与传统的治疗方法(如化疗，放射治疗和手术)相比，PDT的具有无创性和操作准确性等优势，从而导致其具有复发率低、副作用小和无放射性优点。PDT的核心是选择合适的光敏剂来实现其在激光照射下高效的产生活性氧(ROS)来成功的杀死癌细胞。其中分子基光敏剂由于具有毒性低和较好的生物兼容性被广泛的运用于PDT，然而传统的分子基光敏剂的种类是非常有限的，并且目前大部分的分子基光敏剂都存在光稳定性较差、易聚集等不足影响其ROS产生的效率从而限制了其应用。
共价有机框架材料(COF材料)是一种有机小分子通过可逆的共价键自组装形成的新型多孔材料，它是由C,H,O,N,B等轻元素组成，由于不含金属离子因此其生物毒性较低。目前大部分研究集中于将传统的分子基光敏剂连接成聚合物或金属有机框架材料(MOF)以此提升其光稳定性和减少聚集现象。然而这些研究都是基于选用本身具有优异产生ROS性能的光敏剂单体，那些本身不具有产生ROS性能的单体分子并没有被研究,这也是目前癌症的光动力学治疗领域的一大难点。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种具有光动力治疗效果的共价有机框架材料，具有高的晶态和比表面积且生物毒性小、粒径为100nm左右非常适合生物实验。
本发明的目的之二在于提供一种具有光动力治疗效果的共价有机框架材料的制备方法，制备工艺简便，易于调节。
本发明实现目的之一所采用的方案是：一种具有光动力治疗效果的共价有机框架材料，其分子结构式为：
优选地，所述共价有机框架材料为COF-808或COF-909。
本发明实现目的之二所采用的方案是：一种具有光动力治疗效果的共价有机框架材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将一定量的单体与对苯二胺溶于一定量的邻二氯苯和正丁醇的混合溶液中，混合均匀，再加入一定量的催化剂，通过溶剂热法制得COF样品；
(2)将所述步骤(1)中制备的COF样品经过活化后即得到所述具有光动力治疗效果的共价有机框架材料；
其中，所述步骤(1)中的单体为
优选地，所述步骤(1)中，溶剂热法的具体操作为：将反应原料置于77-100K的液氮中冷冻然后抽气至30-50Pa的真空度，然后升温至室温后通入氩气再次置于77-100K的液氮中冷冻并抽气至30-50Pa的真空度，如此操作循环多次后密封，最后置于90-120的恒温烘箱中放置3-7天，制备COF样品。
优选地，所述步骤(1)中，苯二胺、单体、邻二氯苯、正丁醇和催化剂的比例为：(0.24-0.25)mmol:(0.12-0.15)mmol:(1-1.5)ml:(1-1.5)ml:0.3ml。
优选地，所述步骤(1)中，所述催化剂为浓度6-10mol/L的醋酸溶液。
优选地，所述步骤(2)中，采用索氏提取的方法对步骤(1)制备的COF样品进行活化，具体操作为：先用四氢呋喃回流24-36小时，再用丙酮回流24-36小时，随后将产物于80-120℃条件下脱气使得COF样品被完全活化，得到所述具有光动力治疗效果的共价有机框架材料。
本发明具有以下优点和有益效果：
(1)本发明提供的合成具有优异光动力治疗效果的COF材料的方法所选的单体是本身不具有活性氧产生能力,即不具备光动力治疗效果的单体；
(2)本发明得到的具有光动力治疗效果的共价有机框架材料具有高的晶态和比表面积且生物毒性小、粒径为100nm左右非常适合生物实验；
(3)本发明将不具有产生活性氧能力的单体组装成对应的二维COF样品后，其产生活性氧的能力显著增强，其产生活性氧性能比经典的卟啉金属有机框架(MOF)，PCN-224更好，具备良好的光动力治疗效果；
(4)本发明的制备工艺简便，易于调节，是一种合成具有优异活性氧产生性能COF材料，使其具备光动力治疗效果的有效方法；
(5)本发明提供了一种新的方法能成功的实现将原本不具有产生活性氧(ROS)能力的单体通过自组装成二维共价有机框架(COF)后实现优异的ROS产生性能，使本身不具备光动力治疗效果的单体具备光动力治疗效果，这种方法提供了一种全新的设计分子基光敏剂来实现优异的肿瘤光动力学治疗效果的思路；
(6)本发明的具有光动力治疗效果的共价有机框架材料应用于肿瘤治疗，结构显示COF-909表现出良好的生物相容性，在黑暗中具有超过90％的细胞活力，在COF-909浓度为50μg/mL时，不到20％的肿瘤细胞存活。
附图说明
图1是COF-808和COF-909的合成路线图；
图2是COF-808和COF-909的X-射线粉末衍射和氮气吸附表征；其中2a为COF-808的X-射线粉末衍射图，2c为COF-808的氮气吸附表征图；其中2b为COF-909的X-射线粉末衍射图，2d为COF-909的氮气吸附表征图；
图3是单体L-3C、L-3N及其对应的COF，COF-808和COF-909以及卟啉MOF，PCN-224的活性氧产生能力对比；
图4是COF-909的光动力治疗效果图。
具体实施方式
为更好的理解本发明，下面的实施例是对本发明的进一步说明，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
步骤1)：称取25.9mg，0.24mmol对苯二胺以及0.12mmol单体L-3C溶于1.5ml邻二氯苯和1.5ml正丁醇的混合溶液于玻璃管中，超声分散均匀；
步骤2)：向玻璃管中加入0.3ml 6M的醋酸水溶液，将玻璃管置于77K的液氮中冷冻然后用双排管抽气至30Pa的真空度，然后升温至室温后通入氩气再次将玻璃管置于77K的液氮中冷冻用双排管抽气至30Pa的真空度如此操作循环3次后用火焰枪将玻璃管封好防止漏气，将密封好的玻璃管置于90℃的恒温烘箱中放置7天；
步骤3)：7天后取出玻璃管等温度降至室温后打开玻璃管将反应液抽滤得到固体后将固体用索氏提取的方法对COF样品进行活化；先用四氢呋喃回流24小时再用丙酮回流24小时，随后将固体转移到脱气站上，在80℃条件下脱气12小时使得COF样品被完全活化，得到COF-808。
实施例2
步骤1)：称取0.25mmol对苯二胺以及0.15mmol单体L-3N溶于1.5ml邻二氯苯和1.5ml正丁醇的混合溶液于玻璃管中，超声分散均匀；
步骤2)：向玻璃管中加入0.3ml 10M的醋酸水溶液，将玻璃管置于100K的液氮中冷冻然后用双排管抽气至50Pa的真空度，然后升温至室温后通入氩气再次将玻璃管置于100K的液氮中冷冻用双排管抽气至50Pa的真空度如此操作循环3次后用火焰枪将玻璃管封好防止漏气，将密封好的玻璃管置于120℃的恒温烘箱中放置3天；
步骤3)：3天后取出玻璃管等温度降至室温后打开玻璃管将反应液抽滤得到固体后将固体用索氏提取的方法对COF样品进行活化；先用四氢呋喃回流36小时再用丙酮回流36小时，随后将固体转移到脱气站上，在120℃条件下脱气8小时使得COF样品被完全活化，得到COF-909。
实施例3
步骤1)：称取0.24mmol对苯二胺以及0.13mmol单体L-3C溶于1ml邻二氯苯和1ml正丁醇的混合溶液于玻璃管中，超声分散均匀；
步骤2)：向玻璃管中加入0.3ml 6M的醋酸水溶液，将玻璃管置于85K的液氮中冷冻然后用双排管抽气至40Pa的真空度，然后升温至室温后通入氩气再次将玻璃管置于85K的液氮中冷冻用双排管抽气至40Pa的真空度如此操作循环多次后用火焰枪将玻璃管封好防止漏气，将密封好的玻璃管置于110℃的恒温烘箱中放置5天；
步骤3)：5天后取出玻璃管等温度降至室温后打开玻璃管将反应液抽滤得到固体后将固体用索氏提取的方法对COF样品进行活化；先用四氢呋喃回流30小时再用丙酮回流30小时，随后将固体转移到脱气站上，在100℃条件下脱气8小时使得COF样品被完全活化，得到COF-808。
对本发明实施例合成出的COF样品，COF-808和COF-909进行X-射线粉末衍射及氮气吸附测试，对其晶态长度进行表征，其表征结果如图2所示，其中2a为COF-808的X-射线粉末衍射图，2c为COF-808的氮气吸附表征图；其中2b为COF-909的X-射线粉末衍射图，2d为COF-909的氮气吸附表征图；由图中可知：所合成的COF-808和COF-909样品晶态好、比表面积高。
实施例4
单体及其对应的COF样品的产生活性氧的能力测试：将含等摩尔量构筑单元的单体和对应的COF样品在相同的条件下进行产生活性氧性能测试，活性氧产生能力测试选用的指示剂为2'，7'-二氯二乙基荧光素二乙酸酯(DCFH-DA)。
将NaOH预处理的DCFH-DA(20μL)与50μg/mL的单体(L-3C、L-3N、TCPP)、COF-808、COF-909和PCN-224一起培育，然后用630nm激光(200mW/cm 2)照射。记录不同照射时间下荧光光谱(Ex：488nm，Em：525nm)。活性氧产生能力计算方法为Ft/F0。F0和Ft是激光照射前后525nm处混合溶液的荧光强度，其结果如图3所示，由图中可知：单体基本不具有产生活性氧的能力，而当其自组装成对应的COF材料(COF-808和COF-909)后，其产生活性氧的能力显著增强，其中COF-909的产生活性氧能力比经典的卟啉MOF，PCN-224还要强。
测试COF-909的光动力治疗效果：通过添加3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑-溴化物(MTT)来测定COF-909的光动力治疗效果。用不同浓度的COF-909处理CT26细胞，然后进行激光照射(200mW/cm 2,5分钟)，而对照实验在没有照射的情况下进行。结构显示COF-909表现出良好的生物相容性，在黑暗中具有超过90％的细胞活力(图4)。相反，在照射后，用COF-909处理的细胞显示出低得多的细胞活力。值得注意的是，在COF-909浓度为50μg/mL时，不到20％的肿瘤细胞存活。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种具有光动力治疗效果的共价有机框架材料，其特征在于：其分子结构式为：
2.根据权利要求1所述的具有光动力治疗效果的共价有机框架材料，其特征在于：所述共价有机框架材料为COF-808或COF-909。
3.一种如权利要求1或2所述的具有光动力治疗效果的共价有机框架材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将一定量的单体与对苯二胺溶于一定量的邻二氯苯和正丁醇的混合溶液中，混合均匀，再加入一定量的催化剂，通过溶剂热法制得COF样品；
(2)将所述步骤(1)中制备的COF样品经过活化后即得到所述具有光动力治疗效果的共价有机框架材料；
其中，所述步骤(1)中的单体为
4.根据权利要求3所述的具有光动力治疗效果的共价有机框架材料的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，溶剂热法的具体操作为：将反应原料置于77-100K的液氮中冷冻然后抽气至30-50Pa的真空度，然后升温至室温后通入氩气再次置于77-100K的液氮中冷冻并抽气至30-50Pa的真空度，如此操作循环多次后密封，最后置于90-120℃的恒温烘箱中放置3-7天，制备COF样品。
5.根据权利要求3所述的具有光动力治疗效果的共价有机框架材料的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，苯二胺、单体、邻二氯苯、正丁醇和催化剂的比例为：(0.24-0.25)mmol:(0.12-0.15)mmol:(1-1.5)ml:(1-1.5)ml:0.3ml。
6.根据权利要求3所述的具有光动力治疗效果的共价有机框架材料的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述催化剂为浓度6-10mol/L的醋酸溶液。
7.根据权利要求3所述的具有光动力治疗效果的共价有机框架材料的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，采用索氏提取的方法对步骤(1)制备的COF样品进行活化，具体操作为：先用四氢呋喃回流24-36小时，再用丙酮回流24-36小时，随后将产物于80-120℃条件下脱气使得COF样品被完全活化，得到所述具有光动力治疗效果的共价有机框架材料。
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