CN110491455A - 地骨皮乙素在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及地骨皮乙素在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其涉及地骨皮乙素在制备PD‑1/PD‑L1轴抑制剂中的应用，属于生物医药领域。本发明提供一种抑制PD‑1/PD‑L1结合的抑制剂，其有效成分包括地骨皮乙素。本发明首次提供了中药小分子药地骨皮乙素作为PD‑1/PD‑L1轴抑制剂，通过抑制PD‑1/PD‑L1的结合，发挥免疫细胞，尤其是T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤，进而实现抗肿瘤的作用，为肿瘤的预防和/或治疗提供新的药物选择。

Description

地骨皮乙素在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及地骨皮乙素在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其涉及地骨皮乙素在制备PD-1/PD-L1轴抑制剂中的应用，属于生物医药领域。
背景技术
恶性肿瘤是我国居民的第一大死亡原因。尽管手术、化疗、放疗和靶向治疗等治疗手段对于延长肿瘤病人生活期、提高肿瘤病人生活质量做出了重要贡献，但是这些治疗方法的应答率较低、伴随的副作用依然显著，治疗效果仍存在很大的提高空间。在肿瘤病灶微环境中，肿瘤等细胞表面的PD-L1能通过与免疫细胞表面的PD-1结合，使得免疫细胞失活，从而帮助肿瘤细胞逃脱免疫监视。PD-1/PD-L1轴抑制剂可通过阻断PD-1通路，重新激活免疫细胞(尤其是T细胞)对肿瘤细胞的识别和杀伤。近期，PD-1/PD-L1轴抑制剂在黑色素瘤、肺癌、膀胱癌，以及一些高突变的恶性肿瘤的治疗中取得了喜人效果，一些已转移的肿瘤病人甚至达到了临床治愈的状态。目前，五种PD-1/PD-L1轴抑制性单抗已完成三期临床并通过美国FDA认证，另外还有二十余种PD-1/PD-L1轴抑制性单抗正在临床研究中。与单抗相比，小分子PD-L1抑制剂具有在肿瘤内穿透能力强、免疫原性弱、价格低、可以口服等优点，目前还没有PD-L1小分子抑制剂能被用于临床实验，也没有中药PD-L1小分子抑制剂的报道。
地骨皮(Cortex Lycii)为茄科植物枸杞(Lyciumchinese Mill.)或宁夏枸杞(Lycium barbarum L.)的干燥根皮，又称“杞根”“地节”“地骨”“地辅”等，主产于山西、河北、浙江、江苏、宁夏等地。地骨皮味甘淡，性寒，入肺、肾二经，具有清热、凉血的功效，因此被广泛应用于治疗潮热盗汗、肺热咳喘、上膈吐血、消渴、恶疮等病症，现代药理学研究表明其具有降血压、降血糖、调血脂、解热、抗菌及抗病毒等活性。地骨皮乙素是一种从地骨皮中分离出的生物碱类物质，具有降压及抗脓毒症的药理活性作用。目前还未见地骨皮乙素用于制备抗肿瘤药物的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了地骨皮乙素作为PD-1/PD-L1轴抑制剂的用途，通过抑制PD-1/PD-L1的结合，发挥免疫细胞，尤其是T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤，进而实现抗肿瘤的作用，因此可将其应用于制备抗肿瘤药物中，也可应用于PD-1/PD-L1轴抑制剂中。
本发明的另一目的是提供一种抑制PD-1/PD-L1结合的抑制剂，其有效成分包括地骨皮乙素。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：地骨皮乙素在制备抗肿瘤药物中的应用。
另外，本发明还提供地骨皮乙素在制备PD-1/PD-L1轴抑制剂中的应用。
另外，本发明还提供一种抑制PD-1/PD-L1结合的抑制剂，所述抑制剂的有效成分包括地骨皮乙素。
优选地，所述地骨皮乙素在所述抑制剂中的重量百分含量为10％～95％。
优选地，所述地骨皮乙素在所述抑制剂中的重量百分含量为50％～90％。
优选地，所述抑制剂还包括药学上可接受的辅料。
优选地，所述辅料选自淀粉、滑石粉、轻质液体石蜡、玉米淀粉、甘露醇、丙二醇、注射用水、微晶纤维素、糊精、对羟基苯甲酸甲酯、蔗糖、乙二醇-400中的至少一种。
优选地，所述抑制剂的剂型包括但不限于片剂、胶囊、注射剂、颗粒剂、口服液、软胶囊。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明首次提供了中药小分子药地骨皮乙素作为PD-1/PD-L1轴抑制剂，通过抑制PD-1/PD-L1的结合，发挥免疫细胞，尤其是T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤，进而实现抗肿瘤的作用；
(2)以地骨皮乙素为有效成分的药物抑制剂可有效抑制PD-1/PD-L1的结合，其中，地骨皮乙素对PD-1/PD-L1结合的半数抑制率为1.75μM，地骨皮乙素与PD-L1结合的亲和力常数为150μM；
(3)本发明首次提供的PD-1/PD-L1轴抑制剂为中药小分子药地骨皮乙素，为肿瘤的预防和/或治疗提供新的药物选择。
附图说明
图1为HTRF法检测地骨皮化学组分地骨皮乙素对PD-1/PDL1结合的抑制作用；
图2为PD-L1与地骨皮化学组分地骨皮乙素的结合解离曲线示意图；
图3为PD-L1与地骨皮化学组分地骨皮乙素的分子对接图示意图；
图4为生物膜干涉技术鉴定BMS202与PD-L1的相互作用；
图5为BMS202对PD-1/PD-L1结合的抑制作用；
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
一、制剂实施例
实施例1
本实施例为本发明的一种抑制PD-1/PD-L1结合的片剂，以重量百分含量计，所述片剂包括如下成分：
10％地骨皮乙素、0.8％滑石粉、0.02％轻质液体石蜡、淀粉补足至100％。
上述片剂的制备方法：地骨皮提取物冻干粉(含地骨皮乙素50g)，滑石粉4g，轻质液体石蜡0.1g，淀粉补足至总质量为500g制成软材，低温烘干制粒，过筛，压制2000片，每片含有25mg地骨皮乙素，即可制得上述片剂。
实施例2
本实施例为本发明的一种抑制PD-1/PD-L1结合的胶囊，以重量百分含量计，所述胶囊包括如下成分：
95％地骨皮乙素、4％玉米淀粉、1％甘露醇
上述胶囊的制备方法：地骨皮乙素285g，与甘露醇3g、玉米淀粉12g，充分混匀后装入1000个胶囊中，每颗胶囊含地骨皮乙素285mg，即可制得上述胶囊。
实施例3
本实施例为本发明的一种抑制PD-1/PD-L1结合的注射剂，以重量/体积百分含量计，所述注射剂包括如下成分：
50％地骨皮乙素、20％丙二醇、注射用水补足至100％
上述注射剂的制备方法：地骨皮提取物500ml(含地骨皮乙素10g)，将地骨皮乙素10g溶于200ml的丙二醇中，加注射用水至1000ml，滤过，装瓶灭菌，每瓶100ml，即可制得上述注射剂，用于静脉滴注。
实施例4
本实施例为本发明的一种抑制PD-1/PD-L1结合的颗粒剂，以重量百分含量计，所述颗粒剂包括如下成分：
90％地骨皮乙素、5％微晶纤维素、5％糊精
上述颗粒剂的制备方法：地骨皮乙素1800g、100g微晶纤维素与100g糊精混合，制粒，低温烘干，过筛，即可制得上述颗粒剂。
实施例5
本实施例为本发明的一种抑制PD-1/PD-L1结合的口服液，以重量/体积百分含量计，所述口服液包括如下成分：
40％地骨皮乙素、4％对羟基苯甲酸甲酯、蔗糖补足至100％。
上述口服液的制备方法：地骨皮提取物10000ml(含地骨皮乙素200g)，加蔗糖296g，4g的对羟基苯甲酸甲酯，混匀装瓶，得1000支，每支含地骨皮乙素200mg，即可制得上述口服液。
实施例6
本实施例为本发明的一种抑制PD-1/PD-L1结合的软胶囊，以重量/体积百分含量计，所述软胶囊包括如下成分：
70％地骨皮乙素、0.04％对羟基苯甲酸甲酯，29.96％乙二醇-400
上述软胶囊的制备方法：地骨皮乙素700g，溶于29.96g总体积为1000ml的聚乙二醇-400中，加0.4g的对羟基苯甲酸甲酯混匀，经全自动软胶囊机制备成1000个胶囊，每个胶囊含地骨皮乙素700mg，即可制得上述软胶囊。
二、效果实验例
效果例1
用时间分辨荧光(HTRF)检测地骨皮化学组分对PD-1/PD-L1结合的抑制
实验方法：将地骨皮药效团模型里评分比较高的化合物，根据Cisbio均相时间分辨荧光试剂盒(HTRF)的内容，用稀释缓冲液倍比稀释化合物，加入PD-1、PD-L1的重组蛋白混合物中，室温孵育15分钟后，加入1.83nM的anti-PDL1-EuK和66.7nM的anti-PD-1-XL665混合物，室温孵育后用全波长酶标仪检测各样本665nm和620nm的值，应用软件GraphpadPrism绘制OD665/OD620比值与化合物浓度关系曲线，并在Graphpad Prism上根据浓度拟合曲线计算该化合物的半数抑制率(IC50)，实验结果如图1所示。
实验结果：由图1可知，HTRF法检测地骨皮化学组分地骨皮乙素抑制PD-1/PD-L1结合的IC50为1.75μM。
效果例2
用生物膜层干涉技术(BLI)检测地骨皮化学组分与PD-L1的结合作用
实验方法：将Super Streptavidin(SSA)探针(传感器)浸入生物素化的PD-L1中孵育，从而将PD-L1固定在SSA探针上。然后将地骨皮化学组分的化合物，进行倍比稀释，将固定有PD-L1的SSA探针分别放入不同浓度的化合物中，探针同时在Pall Fortebio光谱仪上进行实时检测仪干涉光谱的位移，通过位移的变化，由Pall Fortebio仪绘制曲线，并计算化合物与PD-L1结合的亲和力常数(KD值)。
实验结果：由图2的PD-L1与地骨皮化学组分地骨皮乙素的结合解离曲线可知，地骨皮乙素能结合PD-L1，通过计算地骨皮乙素结合PD-L1的KD值为150μM。
效果例3
用分子对接研究地骨皮化学组分抑制PD-1/PD-L1结合的结构模型
实验方法：将从PDB数据库(http://www.rcsb.org/)下载的PD-L1的晶体结构用PyMol软件去水、去配体，并导入autodock软件后，加氢加电荷，保存。化合物的三维结构从TCMSP、ZINC网站下载，或者用ChemDraw软件绘制后，导入AutoDock软件，加氢加电荷加Root，保存，用AutoDock的Grid确定晶格后，用Docking进行分子对接。根据对接结果，通过频数分析得到出现频率较高的残基结合模式，并且对照文献中和晶体结构中PD-1和PD-L1结合位点，分析地骨皮乙素与PD-L1的结合位点和抑制PD-L1/PD-1结合的结构模型以及氨基酸残基证据。接着以PDB:5O45为受体结构，叠合5N2F的小分子，定义结合位点的中心点，采用Autodock 4.2.6进行小分子与靶蛋白的分子对接。小分子在蛋白质活性位点的构象优化利用拉马克遗传算法(Lamarckian genetic algorithm)进行。Autodock对接参数如下：位点定义为的立方体，能量格点间隔遗传算法种群数量(size of the population)设定为150，能量优化最大迭代次数设定为2.5×106作为优化终止条件，对接结果化合物构象分析均方根背离容忍度设定为对于每一个化合物，对接过程重复采样次数设定为100。
实验结果：由图3可知，分子对接结果地骨皮乙素与PD-L1结合的位点同样是晶体结构中PD-1与PD-L1结合的位点，并且地骨皮乙素靠近氨丙基一端的苯环及两个酚羟基对地骨皮乙素(Kukoamine B)与PD-L1的结合贡献不大，另一端的两个酚羟基、羰基及氨基与受体的残基形成了氢键，由此说明，地骨皮化学组分地骨皮乙素抑制了PD-1/PD-L1结合。
对比例1
用生物膜层干涉技术(BLI)检测BMS202与PD-L1的结合作用
实验方法：将Super Streptavidin(SSA)探针(传感器)浸入生物素化的PD-L1中孵育，从而将PD-L1固定在SSA探针上。然后将BMS202化合物，进行倍比稀释，将固定有PD-L1的SSA探针分别放入不同浓度的BMS202化合物中，探针同时在Pall Fortebio光谱仪上进行实时检测仪干涉光谱的位移，通过位移的变化，由Pall Fortebio仪绘制曲线，并计算化合物与PD-L1结合的亲和力常数(KD值)。
实验结果：由图4可知，HTRF法检测BMS202抑制PD-1/PD-L1结合的IC50为18.7nM。
对比例2
本对比例为BMS202对PD-1/PD-L1结合的抑制作用
用时间分辨荧光(HTRF)检测BMS202对PD-1/PD-L1结合的抑制
实验方法：根据Cisbio均相时间分辨荧光试剂盒(HTRF)的内容，用稀释缓冲液倍比稀释BMS202，加入PD-1、PD-L1的重组蛋白混合物中，室温孵育15分钟后，加入1.83nM的anti-PDL1-EuK和66.7nM的anti-PD-1-XL665混合物，室温孵育后用全波长酶标仪检测各样本665nm和620nm的值，应用软件Graphpad Prism绘制OD665/OD620比值与化合物浓度关系曲线，并在Graphpad Prism上根据浓度拟合曲线计算BMS202的半数抑制率(IC50)，实验结果如图5所示。
实验结果：由图5的PD-L1与BMS202的结合解离曲线可知，BMS202能结合PD-L1，通过计算地骨皮乙素结合PD-L1的KD值为30nM。
对比例3
本对比例为BMS202和地骨皮乙素的药物代谢动力学分析
使用Discovery Studio 2.5软件中的ADMET功能，导入地骨皮乙素和BMS202化合物文件，“small molecules”下选定“calculate molecular properties”，点击ADMETdescriptors进行预测项目选择和参数设置，对化合物的吸收、分布、代谢、***和毒性(Absorption、Distribution、Metabolism、Excretion、Toxicity)进行评价，获得这些化合物的被动肠内吸收性(human intestinal absorption)、25℃以下的水溶性(ADMETsolubility)、血脑屏障穿透性(BBB)、人细胞色素P4502D6酶结合(CYP2 D6 binding)、肝毒性(hepatotoxicity)、血浆蛋白结合(Plasma Protein Binding)等方面的数据，实验结果如表1所示。
表1 BMS202与地骨皮乙素成药性比较表
注：Solubility值越大，表示水溶性越强；CYP2D6以True/False为判定形式判定是否是CYP2D6的抑制剂；Hepatotoxic以True/False为判定形式判定是否具有肝毒性；PPB越大代表血浆蛋白结合能力越强、有效的游离型药物分子越少。
实验结果：由表1可知，中药小分子地骨皮乙素水溶性好，对细胞色素P4502D6酶没有抑制作用，没有肝毒性，血浆结合能力弱；而BMS202水溶性差、有肝毒性、血浆结合能力强；因此与阳性对照药BMS202相比，地骨皮乙素成药性高、副作用小。
尽管效果例1-2和对比例1-2的实验结果显示，地骨皮乙素的IC50为1.75μM、KD值为150μM，分别大于阳性对照药BMS202的IC50和KD值，即地骨皮乙素抑制PD-1/PD-L1结合的活性低于BMS202，但地骨皮乙素为中药小分子药而BMS202为合成药，通过对比例3说明了地骨皮乙素与阳性对照药BMS202相比，地骨皮乙素成药性高、副作用小。
综上所述，本发明首次提供了中药小分子药地骨皮乙素作为PD-1/PD-L1的轴抑制剂，为肿瘤的预防和/或治疗提供新的药物选择。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (8)

1.地骨皮乙素在制备抗肿瘤药物中的应用。
2.地骨皮乙素在制备PD-1/PD-L1轴抑制剂中的应用。
3.一种抑制PD-1/PD-L1结合的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂的有效成分包括地骨皮乙素。
4.如权利要求3所述的抑制剂，其特征在于，所述地骨皮乙素在所述抑制剂中的重量百分含量为10％～95％。
5.如权利要求4所述的抑制剂，其特征在于，所述地骨皮乙素在所述抑制剂中的重量百分含量为50％～90％。
6.如权利要3所述的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂还包括药学上可接受的辅料。
7.如权利要求6所述的抑制剂，其特征在于，所述辅料选自淀粉、滑石粉、轻质液体石蜡、玉米淀粉、甘露醇、丙二醇、注射用水、微晶纤维素、糊精、对羟基苯甲酸甲酯、蔗糖、乙二醇-400中的至少一种。
8.如权利要求3～7任一项所述的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂的剂型为片剂、胶囊、注射剂、颗粒剂、口服液或软胶囊。
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