CN110448694B - 一种含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平组合物及其制备方法和应用。属于药物制剂技术领域。其中，所述含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平组合物包括苯磺酸左氨氯地平、抗氧剂和药学上允许使用的药用辅料。其中，所述抗氧剂包括枸橼酸、DL‑酒石酸、硫脲、依地酸二钠、L‑半胱氨酸、维生素E、维生素C、无水亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、BHT、BHA中的一种或多种。本发明药物组合物中通过添加抗氧剂实现对苯磺酸左氨氯地平的有效保护，降低氧化降解杂质的产生，提高苯磺酸左氨氯地平在制剂制备过程和制剂贮藏期间药物的稳定性，确保与原研制剂(络活喜)的质量一致性及生物等效性，具有良好的实际应用之价值。

Description

一种含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平组合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平组合物及其制备方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
苯磺酸左氨氯地平片最先由辉瑞制药公司开发，于1992年美国FDA批准上市，商品名为络活喜。苯磺酸左氨氯地平是我国拥有独立知识产权的抗高血压药物，该药采用手性药物拆分技术，去除了苯磺酸氨氯地平中右旋成分，仅保留了其左旋体，右旋氨氯地平几乎无疗效，因此，等量的左氨氯地平的疗效是氨氯地平的2倍。因其去掉了苯磺酸氨氯地平的右旋体，减轻了不良反应，安全性更高。
苯磺酸左氨氯地平和人血清白蛋白相互作用，人血清白蛋白作为载体固有的特异性比和特异度都较高，具有高的亲和力和特异性，并且能进行有效的药物释放使其履行特定的生物学活性。目前，苯磺酸左氨氯地平临床上已经被广泛应用，通过国内外基础及临床研究发现能同时舒张肾出球及入球小动脉，能有效控制老年性高血压，特别是肾性高血压。
目前文献报道苯磺酸左氨氯地平对高湿、高温环境不稳定，温度超过40℃就容易变色，易被氧化，主要为氧化降解杂质I。发明人发现，现有苯磺酸左氨氯地平片采用主药和辅料干法压片工艺、喷雾干燥工艺或采用包合工艺等方法制备增加制剂的稳定性，但是原料药难以完全被辅料包裹，原料药与空气接触还是比较充分，不能避免苯磺酸左氨氯地平在空气中的暴露，在制剂制备过程或贮藏过程中质量不稳定，有关物质增加明显。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平组合物及其制备方法和应用，本发明药物组合物中通过添加抗氧剂实现对苯磺酸左氨氯地平的有效保护，降低氧化降解杂质的产生，提高苯磺酸左氨氯地平在制剂制备过程和制剂贮藏期间药物的稳定性，因此具有良好的实际应用之价值。
为了实现上述技术目的，本发明的技术方案如下：
本发明的第一个方面，提供一种含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平组合物，所述组合物包括苯磺酸左氨氯地平、抗氧剂和药学上允许使用的药用辅料。
其中，所述抗氧剂包括枸橼酸、DL-酒石酸、硫脲、依地酸二钠、L-半胱氨酸、维生素E、维生素C、无水亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、BHT、BHA中的一种或多种。
本发明的第二个方面，提供上述含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平组合物的制备方法，所述制备方法包括：取苯磺酸左氨氯地平和抗氧剂混合均匀，然后与其他药学上允许使用的药用辅料混合制备。
本发明的第三个方面，提供上述含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平组合物在制备苯磺酸左氨氯地平片中的应用。
本发明的第四个方面，提供一种苯磺酸左氨氯地平片，所述苯磺酸左氨氯地平片包括上述含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平组合物。
本发明的第五个方面，提供上述苯磺酸左氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括将上述含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平组合物制粒压片。
本发明有益技术效果：本发明制备得到的含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平制剂组合物，制剂过程有关物质含量基本不增加，制剂贮藏过程有关物质增加缓慢，大大提高了药物的稳定性。影响因素试验证明本发明的制剂组合物与原研制剂(络活喜)有关物质、溶出行为一致，确保了与原研制剂(络活喜)的质量一致性，因此具有良好的实际应用价值。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
如前所述，目前文献报道苯磺酸左氨氯地平对高湿、高温环境不稳定，温度超过40℃就容易变色，易被氧化，主要为氧化降解杂质I。发明人发现，现有苯磺酸左氨氯地平片采用主药和辅料干法压片工艺、喷雾干燥工艺或采用包合工艺等方法制备增加制剂的稳定性，但是原料药难以完全被辅料包裹，原料药与空气接触还是比较充分，不能避免苯磺酸左氨氯地平在空气中的暴露，在制剂制备过程或贮藏过程中质量不稳定，有关物质增加明显。
有鉴于此，本发明的一个具体实施方式中，提供一种含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平组合物，所述组合物包括苯磺酸左氨氯地平、抗氧剂和药学上允许使用的药用辅料；
所述抗氧剂包括枸橼酸、DL-酒石酸、硫脲、依地酸二钠、L-半胱氨酸、维生素E、维生素C、无水亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、BHT和BHA中的一种或多种。
本发明的又一具体实施方式中，所述抗氧剂包括维生素C、L-半胱氨酸、枸橼酸、无水亚硫酸钠、硫代硫酸钠、DL-酒石酸、BHA和BHT中的一种或多种。本发明通过优选抗氧剂并调整其用量关系，实现对苯磺酸左氨氯地平的有效保护，降低氧化降解杂质的产生，提高苯磺酸左氨氯地平在制剂制备过程和制剂贮藏期间药物的稳定性。
本发明的又一具体实施方式中，苯磺酸左氨氯地平和抗氧剂的重量比为1:0.1-10。
本发明的又一具体实施方式中，苯磺酸左氨氯地平和抗氧剂的重量比优选为1:0.2-5。
本发明的又一具体实施方式中，所述药学上允许使用的药用辅料包括但不限于微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、糊精、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或多种。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平组合物的制备方法，所述制备方法包括：取苯磺酸左氨氯地平和抗氧剂混合均匀，然后与其他药学上允许使用的药用辅料混合制备即得。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平组合物在制备苯磺酸左氨氯地平片中的应用。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种苯磺酸左氨氯地平片，所述苯磺酸左氨氯地平片包括上述含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平组合物。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述苯磺酸左氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括将上述含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平组合物或上述制备方法制备得到含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平组合物进行制粒压片。
本发明的又一具体实施方式中，所述制粒压片方法包括但不限于干法制粒压片法、湿法制粒压片法和粉末直压工艺。
以下通过实施例对本发明做进一步解释说明，但不构成对本发明的限制。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件进行。
实施例1
苯磺酸左氨氯地平片处方：规格2.5mg(以左氨氯地平计)，处方量为1000片，抗氧剂为无水亚硫酸钠，苯磺酸左氨氯地平和抗氧剂的重量比为1:0.2。
名称 g/1000片
苯磺酸左氨氯地平 3.662
微晶纤维素 53.007
预胶化淀粉 41.001
羧甲基淀粉钠 18.005
无水亚硫酸钠 0.745
胶态二氧化硅 2.441
硬脂酸镁 1.223
制备方法：
(1)分别取苯磺酸左氨氯地平、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、无水亚硫酸钠过80目筛，备用；
(2)按照处方比例称取苯磺酸左氨氯地平、无水亚硫酸钠手工混合均匀，加入到三维混合机内，再加入处方比例的微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠，混合均匀，得混合料；
(3)将所得混合料与处方比例的胶态二氧化硅混合，再与硬脂酸镁混合均匀，取总混料采用粉末直压工艺进行压片，即得苯磺酸左氨氯地平片。
实施例2
苯磺酸左氨氯地平片处方：规格2.5mg(以左氨氯地平计)，处方量为1000片，抗氧剂为维生素C，苯磺酸左氨氯地平和抗氧剂的重量比为1:0.5。
Figure BDA0002181907000000051
Figure BDA0002181907000000061
制备方法：
(1)分别取苯磺酸左氨氯地平、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、维生素C过80目筛，备用；
(2)按照处方比例称取苯磺酸左氨氯地平、维生素C混合均匀，加入到高速混合制粒机内，再加入处方比例的微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠，混合均匀混合均匀后进行干法制粒、整粒；
(3)将所得颗粒与处方比例的硬脂酸镁混合均匀，取总混颗粒进行压片，即得苯磺酸左氨氯地平片。
实施例3
苯磺酸左氨氯地平片处方：规格2.5mg(以左氨氯地平计)，处方量为1000片，抗氧剂为L-半胱氨酸，苯磺酸左氨氯地平和抗氧剂的重量比为1:1。
名称 g/1000片
苯磺酸左氨氯地平 3.661
玉米淀粉 51.005
糊精 36.021
羧甲基淀粉钠 25.006
L-半胱氨酸 3.711
硬脂酸镁 1.002
制备方法：
(1)分别取苯磺酸左氨氯地平、玉米淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠、L-半胱氨酸过60目筛，备用；
(2)按照处方比例称取苯磺酸左氨氯地平、L-半胱氨酸混合均匀，加入到高速混合制粒机内，再加入处方比例的玉米淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠混合均匀，使用纯化水进行湿法制粒、干燥、整粒；
(3)将所得颗粒与处方比例的硬脂酸镁混合均匀，取总混颗粒进行压片，即得苯磺酸左氨氯地平片。
实施例4
苯磺酸左氨氯地平片处方：规格2.5mg(以左氨氯地平计)，处方量为1000片，抗氧剂为枸橼酸、无水亚硫酸钠，苯磺酸左氨氯地平和抗氧剂的重量比为1:2。
名称 g/1000片
苯磺酸左氨氯地平 3.665
微晶纤维素 47.005
预胶化淀粉 41.003
羧甲基淀粉钠 18.002
无水亚硫酸钠 7.208
胶态二氧化硅 2.447
硬脂酸镁 1.219
制备方法：
(1)分别取苯磺酸左氨氯地平、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、无水亚硫酸钠过80目筛，备用；
(2)按照处方比例称取苯磺酸左氨氯地平、无水亚硫酸钠混合均匀，加入三维混合机中，再加入处方比例的微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠，混合均匀，得混合料；
(3)将所得混合料与处方比例的胶态二氧化硅混合，再与硬脂酸镁混合均匀，取总混料采用粉末直压工艺进行压片，即得苯磺酸左氨氯地平片。
实施例5
苯磺酸左氨氯地平片处方：规格5mg(以左氨氯地平计)，处方量为1000片，抗氧剂为硫代硫酸钠，苯磺酸左氨氯地平和抗氧剂的重量比为1:0.5。
名称 g/1000片
苯磺酸左氨氯地平 7.316
微晶纤维素 104.002
预胶化淀粉 82.006
羧甲基淀粉钠 36.003
硫代硫酸钠 3.704
胶态二氧化硅 4.881
硬脂酸镁 2.445
制备方法：
(1)分别取苯磺酸左氨氯地平、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、硫代硫酸钠过80目筛，备用；
(2)按照处方比例称取苯磺酸左氨氯地平、硫代硫酸钠混合均匀，加入到三维混合机中，再加入处方比例的微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠，混合均匀，得混合料；
(3)将所得混合料与处方比例的胶态二氧化硅混合，再与硬脂酸镁混合均匀，取总混料采用粉末直压工艺进行压片，即得苯磺酸左氨氯地平片。
实施例6
苯磺酸左氨氯地平片处方：规格5mg(以左氨氯地平计)，处方量为1000片，抗氧剂为DL-酒石酸，苯磺酸左氨氯地平和抗氧剂的重量比为1:1。
名称 g/1000片
苯磺酸左氨氯地平 7.330
微晶纤维素 120.006
无水磷酸氢钙 60.002
羧甲基淀粉钠 4.007
DL-酒石酸 7.358
硬脂酸镁 2.003
制备方法：
(1)分别取苯磺酸左氨氯地平、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、DL-酒石酸过80目筛，备用；
(2)按照处方比例称取苯磺酸左氨氯地平、DL-酒石酸混合均匀，加入到高速混合制粒机中，再加入处方比例的微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠混合均匀后，进行干法制粒、整粒；
(3)将所得颗粒与处方比例的硬脂酸镁混合均匀，取总混颗粒进行压片，即得苯磺酸左氨氯地平片。
实施例7
苯磺酸左氨氯地平片处方：规格5mg(以左氨氯地平计)，处方量为1000片，抗氧剂为BHT，苯磺酸左氨氯地平和抗氧剂的重量比为1:1。
名称 g/1000片
苯磺酸左氨氯地平 7.316
玉米淀粉 100.002
糊精 74.005
羧甲基淀粉钠 50.004
BHT 7.402
硬脂酸镁 2.006
制备方法：
(1)分别取苯磺酸左氨氯地平、玉米淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠、BHT过60目筛，备用；
(2)按照处方比例称取苯磺酸左氨氯地平、BHT混合均匀，加入到高速混合制粒机中，再加入处方比例的玉米淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠混合均匀后，使用纯化水进行湿法制粒、干燥、整粒；
(3)将所得颗粒与处方比例的硬脂酸镁混合均匀，取总混颗粒进行压片，即得苯磺酸左氨氯地平片。
实施例8
苯磺酸左氨氯地平片处方：规格5mg(以左氨氯地平计)，处方量为1000片，抗氧剂为BHA、BHT，苯磺酸左氨氯地平和抗氧剂的重量比为1:1。
名称 g/1000片
苯磺酸左氨氯地平 7.324
微晶纤维素 100.009
预胶化淀粉 82.006
羧甲基淀粉钠 36.007
BHA 3.687
BHT 3.658
胶态二氧化硅 4.876
硬脂酸镁 2.436
制备方法：
(1)分别取苯磺酸左氨氯地平、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、BHA、BHT过80目筛，备用；
(2)按照处方比例称取苯磺酸左氨氯地平、BHA、BHT混合均匀，加入到三维混合机中，再加入处方比例的微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠，混合均匀，得混合料；
(3)将所得混合料与处方比例的胶态二氧化硅混合，再与硬脂酸镁混合均匀，取总混料采用粉末直压工艺进行压片，即得苯磺酸左氨氯地平片。
比较例1
苯磺酸左氨氯地平片处方：规格2.5mg(以左氨氯地平计)，处方量为1000片，无抗氧剂。
Figure BDA0002181907000000101
Figure BDA0002181907000000111
制备方法：
(1)分别取苯磺酸左氨氯地平、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠过80目筛，备用；
(2)按照处方比例称取苯磺酸左氨氯地平、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠加入到三维混合机中，混合均匀，得混合料；
(3)将所得混合料与处方比例的胶态二氧化硅混合，再与硬脂酸镁混合均匀，取总混料采用粉末直压工艺进行压片，即得苯磺酸左氨氯地平片。
比较例2
苯磺酸左氨氯地平片处方：规格2.5mg(以左氨氯地平计)，处方量为1000片，无抗氧剂。
名称 g/1000片
苯磺酸左氨氯地平 3.663
微晶纤维素 63.005
无水磷酸氢钙 30.006
羧甲基淀粉钠 2.002
硬脂酸镁 1.007
制备方法：
(1)分别取苯磺酸左氨氯地平、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠过80目筛，备用；
(2)按照处方比例称取苯磺酸左氨氯地平、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠加入到高速混合制粒机内，混合均匀后进行干法制粒、整粒；
(3)将所得颗粒与处方比例的硬脂酸镁混合均匀，取总混颗粒进行压片，即得苯磺酸左氨氯地平片。
比较例3
苯磺酸左氨氯地平片处方：规格5mg(以左氨氯地平计)，处方量为1000片，无抗氧剂。
名称 g/1000片
苯磺酸左氨氯地平 7.322
微晶纤维素 108.005
预胶化淀粉 82.001
羧甲基淀粉钠 36.007
胶态二氧化硅 4.882
硬脂酸镁 2.446
制备方法：
(1)分别取苯磺酸左氨氯地平、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠过80目筛，备用；
(2)按照处方比例称取苯磺酸左氨氯地平、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠加入到三维混合机中，混合均匀，得混合料；
(3)将所得混合料与处方比例的胶态二氧化硅混合，再与硬脂酸镁混合均匀，取总混料采用粉末直压工艺进行压片，即得苯磺酸左氨氯地平片。
比较例4
苯磺酸左氨氯地平片处方：规格5mg(以左氨氯地平计)，处方量为1000片，无抗氧剂。
名称 g/1000片
苯磺酸左氨氯地平 7.316
玉米淀粉 107.002
糊精 74.005
羧甲基淀粉钠 50.004
硬脂酸镁 2.006
制备方法：
(1)分别取苯磺酸左氨氯地平、玉米淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠过60目筛，备用；
(2)按照处方比例称取苯磺酸左氨氯地平、玉米淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠加入到高速混合制粒机中，混合均匀后，使用纯化水进行湿法制粒、干燥、整粒；
(3)将所得颗粒与处方比例的硬脂酸镁混合均匀，取总混颗粒进行压片，即得苯磺酸左氨氯地平片。
实验例1
有关物质对比研究：取实施例1～实施例8，比较例1～比较例4所得苯磺酸左氨氯地平片，采用高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)进行有关物质测定。杂质I不得过1.0％，其他最大单杂不得过0.5％，总杂不得过1.5％。同时进行影响因素试验(高温60℃、高温40℃/75％RH)考察，并与原研制剂(络活喜)进行质量对比。
结果表明，实施例1～实施例8所得苯磺酸左氨氯地平片在制剂制备过程中有关物质基本不增加，比较例1～比较例4所得苯磺酸左氨氯地平片在制剂制备过程中有关物质略有增加；制剂高温40℃/75％RH 30天，与0天相比，实施例1～实施例8所得苯磺酸左氨氯地平片有关物质增加缓慢，比较例1～比较例4所得苯磺酸左氨氯地平片有关物质增加明显；制剂高温60℃30天，与0天相比，实施例1～实施例8所得苯磺酸左氨氯地平片有关物质增加趋势与原研制剂(络活喜)一致，比较例1～比较例4所得苯磺酸左氨氯地平片有关物质增加显著，杂质Ⅰ及总杂含量均超过产品质量标准要求；不同用量的抗氧剂制得的样品稳定性会略有差异，随着抗氧剂用量增加，稳定性会有提高，相同用量的抗氧剂制得的样品稳定性基本一致。结果见表1、表2。
表1：高温40℃/75％RH影响因素试验有关物质检测结果
Figure BDA0002181907000000141
Figure BDA0002181907000000151
表2：高温60℃影响因素试验有关物质检测结果
Figure BDA0002181907000000152
Figure BDA0002181907000000161
实验例2
溶出曲线对比研究：取实施例1～实施例8，比较例1～比较例4所得苯磺酸左氨氯地平片，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)进行溶出曲线测定，采用高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)进行溶出定量测定。同时进行影响因素试验(高温60℃、高温40℃/75％RH)考察，并与原研制剂(络活喜)进行质量对比。
结果表明，实施例1～实施例8，比较例1～比较例4所得苯磺酸左氨氯地平片剂与原研制剂(络活喜)在盐酸溶液(0.9→1000)中溶出曲线15min的累积溶出量均大于85％，与原研制剂(络活喜)溶出行为一致；制剂高温60℃、高温40℃/75％RH 30天，与0天相比，实施例1～实施例8，比较例1～比较例4所得苯磺酸左氨氯地平片溶出曲线均无降低趋势，与原研制剂(络活喜)溶出行为一致。结果见表3。
表3：溶出曲线检测结果
Figure BDA0002181907000000162
Figure BDA0002181907000000171
综上，本发明的含抗氧剂的苯磺酸左氨氯地平制剂组合物，制剂制备过程有关物质稳定，影响因素试验30天考察，有关物质、溶出行为均与原研制剂(络活喜)一致，符合产品质量标准要求，抗氧剂的加入提高了苯磺酸左氨氯地平片的稳定性，确保了产品质量可靠、安全有效。
应注意的是，以上实例仅用于说明本发明的技术方案而非对其进行限制。尽管参照所给出的实例对本发明进行了详细说明，但是本领域的普通技术人员可根据需要对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (6)

1.一种苯磺酸左氨氯地平片，其特征在于，苯磺酸左氨氯地平片处方：规格2.5mg，以左氨氯地平计，处方量为1000片，抗氧剂为无水亚硫酸钠，苯磺酸左氨氯地平和抗氧剂的重量比为1:0.2；
名称 g/1000片 苯磺酸左氨氯地平 3.662 微晶纤维素 53.007 预胶化淀粉 41.001 羧甲基淀粉钠 18.005 无水亚硫酸钠 0.745 胶态二氧化硅 2.441 硬脂酸镁 1.223
制备方法：
(1)分别取苯磺酸左氨氯地平、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、无水亚硫酸钠过80目筛，备用；
(2)按照处方比例称取苯磺酸左氨氯地平、无水亚硫酸钠手工混合均匀，加入到三维混合机内，再加入处方比例的微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠，混合均匀，得混合料；
(3)将所得混合料与处方比例的胶态二氧化硅混合，再与硬脂酸镁混合均匀，取总混料采用粉末直压工艺进行压片，即得苯磺酸左氨氯地平片。
2.一种苯磺酸左氨氯地平片，其特征在于，苯磺酸左氨氯地平片处方：规格2.5mg，以左氨氯地平计，处方量为1000片，抗氧剂为维生素C，苯磺酸左氨氯地平和抗氧剂的重量比为1:0.5；
Figure FDA0002972366610000011
Figure FDA0002972366610000021
制备方法：
(1)分别取苯磺酸左氨氯地平、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、维生素C过80目筛，备用；
(2)按照处方比例称取苯磺酸左氨氯地平、维生素C混合均匀，加入到高速混合制粒机内，再加入处方比例的微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠，混合均匀混合均匀后进行干法制粒、整粒；
(3)将所得颗粒与处方比例的硬脂酸镁混合均匀，取总混颗粒进行压片，即得苯磺酸左氨氯地平片。
3.一种苯磺酸左氨氯地平片，其特征在于，苯磺酸左氨氯地平片处方：规格2.5mg，以左氨氯地平计，处方量为1000片，抗氧剂为L-半胱氨酸，苯磺酸左氨氯地平和抗氧剂的重量比为1:1；
名称 g/1000片 苯磺酸左氨氯地平 3.661 玉米淀粉 51.005 糊精 36.021 羧甲基淀粉钠 25.006 L-半胱氨酸 3.711 硬脂酸镁 1.002
制备方法：
(1)分别取苯磺酸左氨氯地平、玉米淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠、L-半胱氨酸过60目筛，备用；
(2)按照处方比例称取苯磺酸左氨氯地平、L-半胱氨酸混合均匀，加入到高速混合制粒机内，再加入处方比例的玉米淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠混合均匀，使用纯化水进行湿法制粒、干燥、整粒；
(3)将所得颗粒与处方比例的硬脂酸镁混合均匀，取总混颗粒进行压片，即得苯磺酸左氨氯地平片。
4.一种苯磺酸左氨氯地平片，其特征在于，苯磺酸左氨氯地平片处方：规格5mg，以左氨氯地平计，处方量为1000片，抗氧剂为无水亚硫酸钠，苯磺酸左氨氯地平和抗氧剂的重量比为1:0.5；
名称 g/1000片 苯磺酸左氨氯地平 7.316 微晶纤维素 104.002 预胶化淀粉 82.006 羧甲基淀粉钠 36.003 硫代硫酸钠 3.704 胶态二氧化硅 4.881 硬脂酸镁 2.445
制备方法：
(1)分别取苯磺酸左氨氯地平、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、硫代硫酸钠过80目筛，备用；
(2)按照处方比例称取苯磺酸左氨氯地平、硫代硫酸钠混合均匀，加入到三维混合机中，再加入处方比例的微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠，混合均匀，得混合料；
(3)将所得混合料与处方比例的胶态二氧化硅混合，再与硬脂酸镁混合均匀，取总混料采用粉末直压工艺进行压片，即得苯磺酸左氨氯地平片。
5.一种苯磺酸左氨氯地平片，其特征在于，苯磺酸左氨氯地平片处方：规格5mg，以左氨氯地平计，处方量为1000片，抗氧剂为BHT，苯磺酸左氨氯地平和抗氧剂的重量比为1:1；
名称 g/1000片 苯磺酸左氨氯地平 7.316 玉米淀粉 100.002 糊精 74.005 羧甲基淀粉钠 50.004 BHT 7.402 硬脂酸镁 2.006
制备方法：
(1)分别取苯磺酸左氨氯地平、玉米淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠、BHT过60目筛，备用；
(2)按照处方比例称取苯磺酸左氨氯地平、BHT混合均匀，加入到高速混合制粒机中，再加入处方比例的玉米淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠混合均匀后，使用纯化水进行湿法制粒、干燥、整粒；
(3)将所得颗粒与处方比例的硬脂酸镁混合均匀，取总混颗粒进行压片，即得苯磺酸左氨氯地平片。
6.一种苯磺酸左氨氯地平片，其特征在于，苯磺酸左氨氯地平片处方：规格5mg，以左氨氯地平计，处方量为1000片，抗氧剂为BHA、BHT，苯磺酸左氨氯地平和抗氧剂的重量比为1:1；
Figure FDA0002972366610000041
Figure FDA0002972366610000051
制备方法：
(1)分别取苯磺酸左氨氯地平、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、BHA、BHT过80目筛，备用；
(2)按照处方比例称取苯磺酸左氨氯地平、BHA、BHT混合均匀，加入到三维混合机中，再加入处方比例的微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠，混合均匀，得混合料；
(3)将所得混合料与处方比例的胶态二氧化硅混合，再与硬脂酸镁混合均匀，取总混料采用粉末直压工艺进行压片，即得苯磺酸左氨氯地平片。
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